CN111658610B - 一种供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液及其制备方法。所述混悬液的pH＝3～8，包括三氮唑类抗真菌药物、表面活性剂、渗透压调节剂、金属络合剂、pH调节剂和水；其中，所述三氮唑类抗真菌药物的D50直径在1～10μm，占所述混悬液总质量的0.025％～1％，和表面活性剂的质量比为：所述三氮唑类抗真菌药物∶表面活性剂＝1:1～50:1。本发明还提供所述混悬液的制备方法。本发明提供的所述混悬液稳定性好，可常温放置1年而粒径无明显增加。

Description

一种供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种供雾化器用的液体制剂。
背景技术
随着免疫抑制人群的增加，真菌感染发生率呈现明显上升趋势。因真菌感染途径多为气道吸入真菌孢子致病，肺脏为侵袭性真菌感染高发部位，因此保持肺组织内高药物浓度，抑制孢子在肺内的繁殖成为预防性、针对性抗真菌治疗的关键。为维持肺组织高药物浓度，通过常规途径(静脉滴注/口服)应用抗真菌药物时必须增加药物用量，但同时不良反应明显增加。与常规用药方式相比，雾化吸入给药能够在肺内达到更高的药物浓度，控制真菌感染和定植，同时避免全身用药带来的多种不良反应。因此，20世纪90年代以来，抗真菌药物雾化吸入用药的研究增多。三氮唑类抗真菌药较两性霉素更易经气道吸收入血，供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的液体制剂引起企业和研究机构的兴趣。
发明人在开发三氮唑类抗真菌药物的供雾化器用的混悬液时发现，采用已上市吸入液体制剂中表面活性剂的用量比例，按照本品规格制备混悬液时，所制备的混悬液稳定性差，常温放置3个月药物颗粒会出现明显团聚，不适合药用。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液。本发明所述混悬液可常温放置1年稳定，粒径无明显增加，符合药用要求。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液，pH＝3～8，包括三氮唑类抗真菌药物、表面活性剂、渗透压调节剂、金属络合剂、pH调节剂和水；其中，所述三氮唑类抗真菌药物的D50直径在1～10μm，占所述混悬液总质量的0.025％～1％，和表面活性剂的质量比为：
所述三氮唑类抗真菌药物∶表面活性剂＝1:1～50:1。
优选地，所述三氮唑类抗真菌药物的D50直径在1.5～5.5μm。
优选地，所述三氮唑类抗真菌药物占所述混悬液总质量的0.25％～0.5％。
优选地，所述三氮唑类抗真菌药物和表面活性剂的质量比为：
所述三氮唑类抗真菌药物∶表面活性剂＝1:1～20:1。
优选地，所述三氮唑类抗真菌药物选自酮康唑、伊曲康唑、沙派康唑、氟康唑和伏立康唑中的一种，或者它们药学上可以接受的盐中的一种。
优选地，所述表面活性剂选自非离子型表面活性剂和两性表面活性剂中的任意一种或多种。
优选地，所述非离子型表面活性剂选自司盘20(脱水山梨醇单月桂酸酯)、吐温20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)、吐温80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)、聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆、甘油、聚乙二醇400、油酰聚氧乙烯(2)醚、硬脂酰聚氧乙烯(2)醚、月桂酰聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、甘油单油酯和甘油单月桂酸酯中的任意一种或多种。
所述两性表面活性剂选自天然卵磷脂、合成卵磷脂和磷脂中的任意一种或多种。
更优选地，所述表面活性剂选自司盘20、吐温80和司盘20中的一种或多种。
进一步优选地，所述表面活性剂为吐温80和司盘20，两者的质量比为：吐温80∶司盘20＝5:1～100:1。
最优选地，所述表面活性剂为吐温80和司盘20，两者的质量比为：吐温80∶司盘20＝20:1～40:1。
优选地，所述混悬液的pH＝5～7。
优选地，所述pH调节剂为本领域常规的调节或维持药液pH值的试剂或缓冲对。
进一步优选地，所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、氢氧化钠或缓冲对。
所述缓冲对选自柠檬酸-柠檬酸钠、醋酸-醋酸钠、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠。
优选地，所述渗透压调节剂占所述混悬液总质量的0.7％～1.0％。
更优选地，所述渗透压调节剂占所述混悬液总质量的0.8％～0.9％。
优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、木糖醇和乳糖中的一种。
优选地，所述金属络合剂占所述混悬液总质量的0％～0.1％。
更优选地，所述金属络合剂占所述混悬液总质量的0.01％～0.05％。
优选地，所述金属络合剂选自依地酸及其盐中的一种或任意比例的多种。
作为一个优选的实施方案，本发明提供一种供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液，pH＝3～8，包括三氮唑类抗真菌药物、表面活性剂、渗透压调节剂、金属络合剂、pH调节剂和水；其中，所述三氮唑类抗真菌药物的D50直径在1～10μm，所述三氮唑类抗真菌药物和表面活性剂的质量比为1:1～50:1；以所述混悬液的总质量为基准，所述三氮唑类抗真菌药物占0.025％～1％，所述渗透压调节剂占0.7％～1.0％，所述金属络合剂占0％～0.1％。
作为一个更优选的实施方案，本发明提供一种供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液，pH＝5～7，包括三氮唑类抗真菌药物、表面活性剂、渗透压调节剂、金属络合剂、pH调节剂和水；其中，所述三氮唑类抗真菌药物的D50直径在1.5～5.5μm，所述三氮唑类抗真菌药物和表面活性剂的质量比为1:1～20:1；以所述混悬液的总质量为基准，所述三氮唑类抗真菌药物占0.25％～0.5％，所述渗透压调节剂占0.8％～0.9％，所述金属络合剂占0.01％～0.05％。
上述优选的实施方案中，所述氮唑类抗真菌药物、表面活性剂、渗透压调节剂、金属络合剂和pH调节剂如前所定义。
本发明还有一个目的在于提供上述供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照配方准备各组分；
(2)将表面活性剂用90％±5％处方量的水溶解；
(3)加入剩余辅料，包括渗透压调节剂、金属络合剂和pH调节剂，搅拌使溶解完全；
(4)加入水至规定重量，搅拌使混合均匀，测定pH值，得到辅料溶液；
(5)将所述辅料溶液进行除菌过滤；
(6)加入处方量的无菌三氮唑类抗真菌药物粉末，搅拌或均质，使所述三氮唑类抗真菌药物分散均匀；
(7)定量灌装于安瓿瓶中，封口。
本说明书中，如无特殊说明，所述“水”为经过处理的适合供雾化器用液体制剂的水，包括注射用水、重蒸水等。
本发明提供的供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液，常温放置1年，药物粒径仅略有增加，甚至无增加，符合药用要求。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步说明。
图1示出的是实施例2中制剂分别于25℃±2℃/RH40％±5％条件考察12个月、40℃±2℃/不超过RH25％条件考察6个月的药物晶型的X衍射图谱的对比；图中，自上而下地，分别是25℃±2℃/RH40％±5％条件考察12个月的制剂、40℃±2℃/不超过RH25％条件考察6个月的制剂、新鲜配制的制剂和原料药的药物晶型X衍射图谱。
图2的照片示出的是实施例6中新配制剂的活性成分分散状态；其中，左图为混悬液滴到载玻片上肉眼观察到的现象，右图是偏振光显微镜放大1000倍的照片。
图3的照片示出的是实施例6的制剂在25℃±2℃/RH40％±5％条件考察3个月后的活性成分分散状态；其中，左图为混悬液滴到载玻片上肉眼观察到的现象，右图是偏振光显微镜放大1000倍的照片。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1 100kg共雾化器用的伊曲康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入500g吐温80，搅拌使溶解完全；
(2)加入800g氯化钠、10g依地酸二钠、180g磷酸氢二钠和940g磷酸二氢钠，搅拌使溶解完全；
(3)加水至99.5kg，搅拌使混合均匀，测得pH值6.0，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将500g的无菌伊曲康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中；搅拌或均质，使伊曲康唑分散均匀；
(6)无菌灌装，封口。
实施例2 100kg共雾化器用的伊曲康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入100g吐温80，搅拌使溶解完全；
(2)加入800g氯化钠、10g依地酸二钠、180g磷酸氢二钠和940g磷酸二氢钠，搅拌使溶解完全；
(3)加水至99.5kg，搅拌使混合均匀，测得pH值6.0，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将500g的无菌伊曲康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使伊曲康唑分散均匀；
(6)无菌灌装，封口。
实施例3 100kg共雾化器用的伊曲康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入25g吐温80，搅拌使溶解完全；
(2)加入800g氯化钠、10g依地酸二钠、180g磷酸氢二钠和940g磷酸二氢钠，搅拌使溶解完全；
(3)加水至99.5kg，搅拌使混合均匀，测得pH值6.0，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将500g的无菌伊曲康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使伊曲康唑分散均匀；
(6)无菌灌装，封口。
实施例4 100kg共雾化器用的伊曲康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入12.5g吐温80，搅拌使溶解完全；
(2)加入800g氯化钠、10g依地酸二钠、180g磷酸氢二钠和940g磷酸二氢钠，搅拌使溶解完全；
(3)加水至99.5kg，搅拌使混合均匀，测得pH值6.0，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将500g的无菌伊曲康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使伊曲康唑分散均匀；
(6)无菌灌装、封口。
实施例5 100kg共雾化器用的伊曲康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入10g吐温80，搅拌使溶解完全；
(2)加入800g氯化钠、10g依地酸二钠、180g磷酸氢二钠和940g磷酸二氢钠，搅拌使溶解完全；
(3)加水至99.5kg，搅拌使混合均匀，测得pH值6.0，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将500g的无菌伊曲康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使伊曲康唑分散均匀；
(6)无菌灌装、封口。
实施例6 100kg共雾化器用的伊曲康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入8.3g吐温80，搅拌使溶解完全；
(2)加入800g氯化钠、10g依地酸二钠、180g磷酸氢二钠和940g磷酸二氢钠，搅拌使溶解完全；
(3)加水至99.5kg，搅拌使混合均匀，测得pH值6.0，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将500g的无菌伊曲康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使伊曲康唑分散均匀；
(6)无菌灌装，封口。
实施例7 100kg共雾化器用的伊曲康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入25g吐温80，搅拌使溶解完全；
(2)加入850g氯化钠、20g依地酸二钠、27g枸橼酸一水合物和330g枸橼酸三钠二水合物，搅拌使溶解完全；
(3)加水至98.8kg，搅拌使混合均匀，测得pH值6.0，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将1200g的无菌伊曲康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使伊曲康唑分散均匀；
(6)无菌灌装，封口。
实施例8 100kg共雾化器用的伊曲康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入10.4g吐温80和2.1g司盘20，搅拌使溶解完全；
(2)加入800g氯化钠、10g依地酸二钠、180g磷酸氢二钠和940g磷酸二氢钠，搅拌使溶解完全；
(3)加水至99.5kg，搅拌使混合均匀，测得pH值6.0，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将500g的无菌伊曲康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使伊曲康唑分散均匀；
(6)无菌灌装，封口。
实施例9 100kg共雾化器用的伊曲康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入12.19g吐温80和0.31g司盘20，搅拌使溶解完全；
(2)加入800g氯化钠、10g依地酸二钠、180g磷酸氢二钠和940g磷酸二氢钠，搅拌使溶解完全；
(3)加水至99.5kg，搅拌使混合均匀，测得pH值6.0，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将500g的无菌伊曲康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使伊曲康唑分散均匀；
(6)无菌灌装，封口。
实施例10 100kg共雾化器用的伊曲康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入12.3g吐温80和0.2g司盘20，搅拌使溶解完全；
(2)加入800g氯化钠、10g依地酸二钠、180g磷酸氢二钠和940g磷酸二氢钠，搅拌使溶解完全；
(3)加水至99.5kg，搅拌使混合均匀，测得pH值6.0，得到辅料溶液；
(4)然后将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将500g的无菌伊曲康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使伊曲康唑分散均匀；
(6)无菌灌装，封口。
实施例11 100kg共雾化器用的伊曲康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入12.38g吐温80和0.12g司盘20，搅拌使溶解完全；
(2)加入800g氯化钠、10g依地酸二钠、180g磷酸氢二钠和940g磷酸二氢钠，搅拌使溶解完全；
(3)加水至99.5kg，搅拌使混合均匀，测得pH值6.0，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将500g的无菌伊曲康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使伊曲康唑分散均匀；
(6)无菌灌装，封口。
实施例12 100kg共雾化器用的酮康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入50g吐温80，搅拌使溶解完全；
(2)加入850g氯化钠、5g依地酸二钠，搅拌使溶解完全；
(3)加稀盐酸调pH，加水至99.5kg，搅拌使混合均匀，测得pH值5.5，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将500g的无菌酮康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使酮康唑分散均匀。
(6)无菌灌装，封口。
实施例13 100kg共雾化器用的伏立康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入2g二棕榈酰卵磷脂，搅拌使溶解完全；
(2)加入850g氯化钠、15g依地酸二钠、27g枸橼酸一水合物和330g枸橼酸三钠二水合物，搅拌使溶解完全；
(3)加水至100kg，搅拌使混合均匀，测得pH值6.0，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将50g的无菌伏立康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使伏立康唑分散均匀；
(6)无菌灌装，封口。
实施例14 100kg共雾化器用的氟康唑混悬液
(1)在配制罐中加入约90kg的注射用水，加入25g吐温80，搅拌使溶解完全；
(2)加入800g氯化钠、130g枸橼酸一水合物和1000g枸橼酸三钠二水合物，搅拌使溶解完全；
(3)加水至99.5kg，搅拌使混合均匀，测得pH值5.0，得到辅料溶液；
(4)将所述辅料溶液经0.2μm除菌过滤器，然后转移至无菌贮罐中；
(5)将500g的无菌氟康唑原料药在有A级层流保护的条件下投入到除菌过滤后的辅料溶液中。搅拌或均质，使氟康唑分散均匀；
(6)无菌灌装，封口。
检测例
实施例1～14制备得到的混悬液在配制完成时均为白色混悬液，分散良好，平均粒径均约为2.2μm(HELOS/BR-multi激光粒度测定仪(SUCELL模块，德国新帕泰克有限公司)进行粒径测定)。
1.稳定性考察
将实施例1～14制备得到的混悬液分别于25℃±2℃/RH40％±5％条件下考察12个月，40℃±2℃/不超过RH25％条件下考察6个月，取出后观察样品外观、振摇分散情况，并进行粒径检测。结果见表1。
表1各实施例稳定性考察结果
Figure GDA0003547009490000081
Figure GDA0003547009490000091
2.稳定性考察期间药物晶型的考察
将实施例2制备的制剂，在新鲜配制以及于25℃±2℃/RH40％±5％条件下考察12个月时，40℃±2℃/不超过RH25％条件考察6个月时，分别取样，经0.45μm的滤膜抽滤，获得其中的固体组分(主要为伊曲康唑)，纯水冲洗(除去附着在活性成分表面的辅料)，真空干燥，收集样品进行X粉末衍射检测。各样品的X衍射图谱见图1。
图1显示，本品生产用原料药经过确定的生产工艺制备为制剂后，晶型未发生改变，无新晶型生成；在稳定性考察过程中，如40℃±2℃/不超过25％RH条件下6个月和25℃±2℃/40％±5％RH条件下12个月，晶型亦未发生改变，亦无新晶型产生，说明本发明制备的混悬液性质稳定，考察过程中不存在晶型转变问题。
3.稳定性考察期间药物分散状态的考察
将实施例6制备的制剂，在新鲜配制以及于25℃±2℃/40％±5％RH条件下考察3个月时分别取样，将药液滴在载玻片上观察(分别见图2和图3的左图)：新鲜配置药液中的API分散良好，经稳定性考察后样品中的API发生团聚，振摇后亦不能分散。之后采用偏振光显微镜(LV100N POL型，Nikon)放大1000倍观察(分别见图2和图3的右图)：新鲜配置制剂中API分散良好，经稳定性考察制剂中API团聚。当活性成分和表面活性剂的重量比为60:1时，制备的混悬液制剂不稳定，不符合药用要求。
药效试验例
建立博来霉素2mg/kg/只诱导小鼠肺纤维化模型，与口服途径给药对比，考察吸入途径的本发明的伊曲康唑混悬液的药效。
试验动物：ICR小鼠：SPF级别，体重22-24g，雄性
试验药物：实施例3制备的伊曲康唑混悬液
仪器和设备：
Figure GDA0003547009490000101
造模：每只小鼠气道内喷入2mg/kg注射用盐酸博来霉素诱导肺纤维化，每天一次，连续4周，建立小鼠肺纤维化模型。
动物分组：小鼠随机平均分4组，分别为空白对照组、模型组、伊曲康唑2.5mg/kg体重吸入3min组和伊曲康唑15mg/kg体重口服组。造模后第5天开始给药，每天1次，连续给药22天。
检测指标：给药结束后，处死小鼠，分离气管，结扎左肺，进行肺泡灌洗，取灌洗液进行白细胞计数和分类计数，肺组织福尔马林固定后进行石蜡包埋、切片、H&E染色和Masson’s染色。采用试剂盒检测肺泡灌洗液上清中转化生长因子(TGF-β1)、小鼠I型胶原(Col I)和肺组织中羟脯氨酸含量，检测结果见表2。
结果表明，吸入伊曲康唑混悬液2.5mg/kg给药组能明显减少肺组织中炎症细胞浸润以及胶原形成，减少BALF中TGF-β1和Col I含量以及肺组织中羟脯氨酸含量。伊曲康唑吸入给药剂量(2.5mg/kg)为口服给药剂量(15mg/kg)1/6倍的情况下，对模型的作用更强，提示了伊曲康唑吸入给药在疗效上明显优于口服给药。
表2不同给药途径的伊曲康唑对博来霉素诱导的特发性肺纤维化小鼠作用的影响
Figure GDA0003547009490000102
结果表明，吸入伊曲康唑混悬液2.5mg/kg给药组能明显减少肺组织中炎症细胞浸润以及胶原形成，减少BALF中TGF-β1和Col I含量以及肺组织中羟脯氨酸含量。伊曲康唑吸入给药剂量(2.5mg/kg)为口服给药剂量(15mg/kg)1/6倍的情况下，对模型的作用更强，提示了伊曲康唑吸入给药在疗效上明显优于口服给药。

Claims (13)

1.一种供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液，pH=3~8，由三氮唑类抗真菌药物、表面活性剂、渗透压调节剂、金属络合剂、pH调节剂和水组成；其中，所述三氮唑类抗真菌药物的D50直径在1~10μm，占所述混悬液总质量的0.025%~1%，和表面活性剂的质量比为：
所述三氮唑类抗真菌药物∶表面活性剂=1:1~50:1；
所述三氮唑类抗真菌药物选自伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑或氟康唑；
所述表面活性剂选自司盘20、吐温80和二棕榈酰卵磷脂中的一种或多种；
所述渗透压调节剂为氯化钠；
所述金属络合剂为依地酸二钠；
所述pH调节剂选自磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、枸橼酸一水合物-枸橼酸三钠二水合物或盐酸。
2.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述三氮唑类抗真菌药物的D50直径在1.5~5.5μm。
3.根据权利要求1或2所述的混悬液，其特征在于，所述三氮唑类抗真菌药物占所述混悬液总质量的0.25%~0.5%。
4.根据权利要求1或2所述的混悬液，其特征在于，所述三氮唑类抗真菌药物和表面活性剂的质量比为：
所述三氮唑类抗真菌药物∶表面活性剂=1:1~20:1。
5.根据权利要求3所述的混悬液，其特征在于，所述三氮唑类抗真菌药物和表面活性剂的质量比为：
所述三氮唑类抗真菌药物∶表面活性剂=1:1~20:1。
6.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述表面活性剂为吐温80和司盘20，两者的质量比为：吐温80∶司盘20=5:1~100:1。
7.根据权利要求6所述的混悬液，其特征在于，所述表面活性剂为吐温80和司盘20，两者的质量比为：吐温80∶司盘20=20:1~40:1。
8.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述混悬液的pH=5~7。
9.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述渗透压调节剂占所述混悬液总质量的0.7%~1.0%。
10.根据权利要求9所述的混悬液，其特征在于，所述渗透压调节剂占所述混悬液总质量的0.8%~0.9%。
11.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述金属络合剂占所述混悬液总质量的0%~0.1%。
12.根据权利要求11所述的混悬液，其特征在于，所述金属络合剂占所述混悬液总质量的0.01%~0.05%。
13.权利要求1至12中任一项所述供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液的制备方法，包括如下步骤：
（1）按照配方准备各组分；
（2）将表面活性剂用90%±5%处方量的水溶解；
（3）加入剩余辅料，包括渗透压调节剂、金属络合剂和pH调节剂，搅拌使溶解完全；
（4）加入水至规定重量，搅拌使混合均匀，测定pH值，得到辅料溶液；
（5）将所述辅料溶液进行除菌过滤；
（6）加入处方量的无菌三氮唑类抗真菌药物粉末，搅拌或均质，使所述三氮唑类抗真菌药物分散均匀；
（7）定量灌装于安瓿瓶中，封口。
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