JP2023536592A - 噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の懸濁液 - Google Patents
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Abstract
噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の懸濁液及びその調製方法が提供される。懸濁液のｐＨは３～８である。懸濁液は、トリアゾール系抗真菌剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、金属錯化剤、ｐＨ調整剤及び水を含み、ここで、トリアゾール系抗真菌剤は１μｍ～１０μｍのＤ５０径を有し、懸濁液の総質量の０．０２５％～１％を占め、トリアゾール系抗真菌剤の界面活性剤に対する質量比は１：１～５０：１である。【選択図】なし
Description
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２０年７月３１日に出願された中国特許出願第２０２０１０７５６１６２．３号の優先権の利益を主張し、その全体が引用することで本明細書の一部をなす。
本出願は、２０２０年７月３１日に出願された中国特許出願第２０２０１０７５６１６２．３号の優先権の利益を主張し、その全体が引用することで本明細書の一部をなす。
本発明は、医薬製剤の分野に属し、特に噴霧器用の液体製剤に関する。
免疫抑制人口の増加に伴い、真菌感染症の罹患率は顕著な上昇傾向を示してきている。真菌感染症は、たいていは気道を通じて真菌の胞子を吸入することにより引き起こされ、肺は侵襲性真菌感染症の高発生率部位であり、このため、肺組織内の高い薬剤濃度の維持、及び肺内の胞子の増殖抑制が、予防的かつ標的化された抗真菌治療の鍵となる。肺組織内で高濃度に維持するためには、従来の経路（点滴／経口投与等）を介して抗真菌剤を適用する場合、抗真菌剤の投与量を増やす必要があるが、同時に有害反応も顕著に増大する。従来の投与モードに比べ、エアロゾル吸入は、肺内のより高い薬剤濃度を実現することができ、真菌の感染症及びコロニー形成を制御し、同時に全身投与により引き起こされる様々な有害反応を回避することができる。そのため、１９９０年代以降、エアロゾル吸入による抗真菌剤の研究が増加してきている。トリアゾール系抗真菌剤は、アムホテリシンよりも気道を通じて血中により容易に吸収されるため、噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の液体製剤は製薬会社及び研究機関の関心を集めてきている。
噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の懸濁液を開発する際に、本発明者は、市販の吸入液体製剤中に使用されている界面活性剤の割合では、この製品の仕様に従って調製したところ、調製された懸濁液が低い安定性を有し、室温で３ヶ月間置いた後には薬剤粒子が明らかに凝集し、したがって、かかる懸濁液が医療用には適さなかったことを見出した。
上記技術的課題を解決するため、本発明は、噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の懸濁液を提供する。本発明の懸濁液は、室温で１年間安定であることができ、粒子径は明らかに増大せず、本発明の懸濁液は医療用の要件を満たす。
上記目的を達成するため、本発明は以下の技術的解決手段を採用する：
トリアゾール系抗真菌剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、金属錯化剤、ｐＨ調整剤及び水を含む、ｐＨが３～８の、噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の懸濁液であって、トリアゾール系抗真菌剤は１μｍ～１０μｍのＤ５０を有し、トリアゾール系抗真菌剤の量は懸濁液の総質量に対して０．０２５％～１％であり、トリアゾール系抗真菌剤の界面活性剤に対する質量比は１：１～５０：１である、懸濁液。
トリアゾール系抗真菌剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、金属錯化剤、ｐＨ調整剤及び水を含む、ｐＨが３～８の、噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の懸濁液であって、トリアゾール系抗真菌剤は１μｍ～１０μｍのＤ５０を有し、トリアゾール系抗真菌剤の量は懸濁液の総質量に対して０．０２５％～１％であり、トリアゾール系抗真菌剤の界面活性剤に対する質量比は１：１～５０：１である、懸濁液。
好ましくは、トリアゾール系抗真菌剤は、１．５μｍ～５．５μｍのＤ５０を有する。
好ましくは、トリアゾール系抗真菌剤の量は、懸濁液の総質量に対して０．２５％～０．５％である。
好ましくは、トリアゾール系抗真菌剤の界面活性剤に対する質量比は、１：１～２０：１である。
好ましくは、トリアゾール系抗真菌剤は、ケトコナゾール、イトラコナゾール、サピコナゾール、フルコナゾール及びボリコナゾールからなる群から選択される１種、又はその薬学的に許容される塩から選択される１種である。
好ましくは、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤からなる群から選択される１種以上である。
好ましくは、非イオン性界面活性剤は、Ｓｐａｎ２０（脱水ソルビトールモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン脱水ソルビトールモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン脱水ソルビトールモノオレエート）、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポロキサマー、グリセロール、ポリエチレングリコール４００、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、グリセロールモノオレエート及びグリセロールモノラウレートからなる群から選択される１種以上から選択される。
好ましくは、両性界面活性剤は、天然レシチン、合成レシチン及びリン脂質からなる群から選択される１種以上である。
より好ましくは、界面活性剤は、Ｓｐａｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０及びＳｐａｎ２０からなる群から選択される１種以上である。
更に好ましくは、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０及びＳｐａｎ２０の混合物であり、Ｔｗｅｅｎ８０のＳｐａｎ２０に対する質量比は、５：１～１００：１である。
最も好ましくは、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０及びＳｐａｎ２０の混合物であり、Ｔｗｅｅｎ８０のＳｐａｎ２０に対する質量比は、２０：１～４０：１である。
好ましくは、懸濁液は、５～７のｐＨを有する。
好ましくは、ｐＨ調整剤は、液体薬のｐＨ値を調整又は維持するための当該技術分野における従来の試薬又はｐＨ緩衝剤である。
更に好ましくは、ｐＨ調整剤は、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム及びｐＨ緩衝剤からなる群から選択される。
ｐＨ緩衝剤は、クエン酸－クエン酸ナトリウム、酢酸－酢酸ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウム－リン酸水素二ナトリウムからなる群から選択される１種である。
好ましくは、浸透圧調整剤の量は、懸濁液の総質量に対して０．７％～１．０％である。
より好ましくは、浸透圧調整剤の量は、懸濁液の総質量に対して０．８％～０．９％である。
好ましくは、浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グルコース、マンニトール、キシリトール及びラクトースからなる群から選択される１種である。
好ましくは、金属錯化剤の量は、懸濁液の総質量に対して０％～０．１％である。
より好ましくは、金属錯化剤の量は、懸濁液の総質量に対して０．０１％～０．０５％である。
好ましくは、金属錯化剤は、エデト酸及びその塩から任意の割合の１種以上で選択される。
好ましい実施の形態として、本発明は、トリアゾール系抗真菌剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、金属錯化剤、ｐＨ調整剤及び水を含む、ｐＨが３～８の、噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の懸濁液を提供し、ここで、トリアゾール系抗真菌剤は１μｍ～１０μｍのＤ５０を有し、トリアゾール系抗真菌剤の界面活性剤に対する質量比は１：１～５０：１であり、懸濁液の総質量に対して、トリアゾール系抗真菌剤の量は０．０２５％～１％であり、浸透圧調整剤の量は０．７％～１．０％であり、金属錯化剤の量は０％～０．１％である。
より好ましい実施の形態として、本発明は、トリアゾール系抗真菌剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、金属錯化剤、ｐＨ調整剤及び水を含む、ｐＨが５～７の、噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の懸濁液を提供し、ここで、トリアゾール系抗真菌剤は１．５μｍ～５．５μｍのＤ５０を有し、トリアゾール系抗真菌剤の界面活性剤に対する質量比は１：１～２０：１であり、懸濁液の総質量に対して、トリアゾール系抗真菌剤の量は０．０２５％～０．５％であり、浸透圧調節剤の量は０．８％～０．９％であり、金属錯形成剤の量は０．０１％～０．０５％である。
上記の好ましい実施の形態において、トリアゾール系抗真菌剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、金属錯化剤及びｐＨ調整剤は、上記で定義された通りである。
本発明の別の目的は、上記の噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の懸濁液を調製する方法であって、該方法は、以下の：
（１）処方に従って各成分を準備する工程と、
（２）界面活性剤を処方された量の水の９０％±５％を用いて溶解させる工程と、
（３）浸透圧調整剤、金属錯化剤及びｐＨ調整剤を含む残りの賦形剤を加え、攪拌して完全に溶解させる工程と、
（４）処方された重量まで水を加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値を測定して、賦形剤溶液を得る工程と、
（５）賦形剤溶液を濾過し、細菌を除去する工程と、
（６）処方量の粉末形態の滅菌トリアゾール系抗真菌剤を加え、攪拌又は均質化してトリアゾール系抗真菌剤を均一に分散させる工程と、
（７）アンプル中に定量的に充填し、密封する工程と、
を含む、方法を提供する。
（１）処方に従って各成分を準備する工程と、
（２）界面活性剤を処方された量の水の９０％±５％を用いて溶解させる工程と、
（３）浸透圧調整剤、金属錯化剤及びｐＨ調整剤を含む残りの賦形剤を加え、攪拌して完全に溶解させる工程と、
（４）処方された重量まで水を加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値を測定して、賦形剤溶液を得る工程と、
（５）賦形剤溶液を濾過し、細菌を除去する工程と、
（６）処方量の粉末形態の滅菌トリアゾール系抗真菌剤を加え、攪拌又は均質化してトリアゾール系抗真菌剤を均一に分散させる工程と、
（７）アンプル中に定量的に充填し、密封する工程と、
を含む、方法を提供する。
特に特定されない限り、用語「水」は、本明細書中で用いられるとき、噴霧器用の液体製剤に適するように処理された水をいい、これには、注射用水、再蒸留水等が含まれる。
室温で１年間置いた後で、本発明により提供される噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の懸濁液の粒子径は、わずかしか増加しないか、又は増加しさえせず、これは医療用の要件を満たしている。
本発明を、図面を参照して更に説明する。
以下に本発明を、具体例を参照して説明する。これらの実施例は本発明の単なる例示に過ぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではないことが当業者には理解されよう。
以下の実施例における実験方法は、特に明示がない限り、全て慣用の方法である。以下の実施例で用いた原材料、試薬等は、特に明示がない限り、いずれも市販品である。
実施例１：１００ｋｇの噴霧器用イトラコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで５００ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで５００ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例２：１００ｋｇの噴霧器用イトラコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで１００ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで１００ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例３：１００ｋｇの噴霧器用イトラコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで２５ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで２５ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例４：１００ｋｇの噴霧器用イトラコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで１２．５ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで１２．５ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例５：１００ｋｇの噴霧器用イトラコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで１０ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで１０ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例６：１００ｋｇの噴霧器用イトラコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで８．３ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで８．３ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例７：１００ｋｇの噴霧器用イトラコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで、２５ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８５０ｇの塩化ナトリウム、２０ｇのエデト酸二ナトリウム、２７ｇのクエン酸一水和物、及び３３０ｇのクエン酸三ナトリウム二水和物をこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９８．８ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして１２００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調製槽に加え、次いで、２５ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８５０ｇの塩化ナトリウム、２０ｇのエデト酸二ナトリウム、２７ｇのクエン酸一水和物、及び３３０ｇのクエン酸三ナトリウム二水和物をこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９８．８ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして１２００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例８：１００ｋｇの噴霧器用イトラコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで、１０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０及び２．１ｇのＳｐａｎ２０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム、及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで、１０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０及び２．１ｇのＳｐａｎ２０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム、及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例９：１００ｋｇの噴霧器用イトラコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで、１２．１９ｇのＴｗｅｅｎ８０及び０．３１ｇのＳｐａｎ２０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム、及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで、１２．１９ｇのＴｗｅｅｎ８０及び０．３１ｇのＳｐａｎ２０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム、及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例１０：１００ｋｇの噴霧器用イトラコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで、１２．３ｇのＴｗｅｅｎ８０及び０．２ｇのＳｐａｎ２０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム、及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで、１２．３ｇのＴｗｅｅｎ８０及び０．２ｇのＳｐａｎ２０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム、及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例１１：１００ｋｇの噴霧器用イトラコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで、１２．３８ｇのＴｗｅｅｎ８０及び０．１２ｇのＳｐａｎ２０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム、及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで、１２．３８ｇのＴｗｅｅｎ８０及び０．１２ｇのＳｐａｎ２０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１０ｇのエデト酸二ナトリウム、１８０ｇのリン酸水素二ナトリウム、及び９４０ｇのリン酸二水素ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌イトラコナゾールを加え、攪拌又は均質化してイトラコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例１２：１００ｋｇの噴霧器用ケトコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで５０ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８５０ｇの塩化ナトリウム、５ｇのエデト酸二ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）希塩酸を加えてｐＨ値を調整し、注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が５．５であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌ケトコナゾールを加え、攪拌又は均質化してケトコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで５０ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８５０ｇの塩化ナトリウム、５ｇのエデト酸二ナトリウムをこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）希塩酸を加えてｐＨ値を調整し、注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が５．５であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌ケトコナゾールを加え、攪拌又は均質化してケトコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例１３：１００ｋｇの噴霧器用ボリコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで２ｇのジパルミトイルレシチンを加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８５０ｇの塩化ナトリウム、１５ｇのエデト酸二ナトリウム、２７ｇのクエン酸一水和物、及び３３０ｇのクエン酸三ナトリウム二水和物をこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を１００ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターで濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５０ｇの滅菌ボリコナゾールを加え、攪拌又は均質化してボリコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで２ｇのジパルミトイルレシチンを加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８５０ｇの塩化ナトリウム、１５ｇのエデト酸二ナトリウム、２７ｇのクエン酸一水和物、及び３３０ｇのクエン酸三ナトリウム二水和物をこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を１００ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が６．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターで濾過し、次いで、滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５０ｇの滅菌ボリコナゾールを加え、攪拌又は均質化してボリコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
実施例１４：１００ｋｇの噴霧器用フルコナゾール懸濁液
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで、２５ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１３０ｇのクエン酸一水和物、及び１０００ｇのクエン酸三ナトリウム二水和物をこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が５．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌フルコナゾールを加え、攪拌又は均質化してフルコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
（１）約９０ｋｇの注射用水を調整槽に加え、次いで、２５ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、攪拌して完全に溶解させた；
（２）８００ｇの塩化ナトリウム、１３０ｇのクエン酸一水和物、及び１０００ｇのクエン酸三ナトリウム二水和物をこれに加え、攪拌して完全に溶解させた；
（３）注射用水を９９．５ｋｇまで加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値が５．０であった、賦形剤溶液を得た；
（４）賦形剤溶液を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、次いで滅菌貯蔵槽に移した；
（５）クラスＡの層流防止条件下で細菌を濾過除去した賦形剤溶液に、ＡＰＩとして５００ｇの滅菌フルコナゾールを加え、攪拌又は均質化してフルコナゾールを均一に分散させた；
（６）滅菌下で充填し、密封した。
検出実施例
実施例１～実施例１４における調製したばかりの懸濁液は、いずれも白色の懸濁液であり、よく分散しており、平均粒子径は約２．２μｍであった（粒子径は、ＨＥＬＯＳ／ＢＲ－マルチレーザー粒度計（ＳＵＣＥＬＬモジュール、ＳＹＭＰＡＴＥＣ ＧｍｂＨ、ドイツ）を用いて決定した）。
実施例１～実施例１４における調製したばかりの懸濁液は、いずれも白色の懸濁液であり、よく分散しており、平均粒子径は約２．２μｍであった（粒子径は、ＨＥＬＯＳ／ＢＲ－マルチレーザー粒度計（ＳＵＣＥＬＬモジュール、ＳＹＭＰＡＴＥＣ ＧｍｂＨ、ドイツ）を用いて決定した）。
１．安定性試験
実施例１～実施例１４において調製した懸濁液を、それぞれ２５℃±２℃／ＲＨ４０％±５％で１２ヶ月間の条件、及び４０℃±２℃／ＲＨ２５％以下で６ヶ月間の条件にて検討した。取り出した後、サンプルの外観及び振盪分散を観察し、粒子径を検出した。結果を表１に示す。
実施例１～実施例１４において調製した懸濁液を、それぞれ２５℃±２℃／ＲＨ４０％±５％で１２ヶ月間の条件、及び４０℃±２℃／ＲＨ２５％以下で６ヶ月間の条件にて検討した。取り出した後、サンプルの外観及び振盪分散を観察し、粒子径を検出した。結果を表１に示す。
２．安定性試験中の結晶形の検討
実施例２における、調製したばかりの懸濁液、２５℃±２℃／ＲＨ４０％±５％で１２ヶ月間の条件の懸濁液、及び４０℃±２℃／ＲＨ２５％以下で６ヶ月間の条件の懸濁液をそれぞれサンプリングし、０．４５μｍのフィルター膜を通して吸引濾過して懸濁液中の固体成分（主にイトラコナゾール）を得た。固体成分を純水で洗浄して（ＡＰＩ表面に付いた賦形剤を除去するため）、真空乾燥し、回収したサンプルをＸ線粉末回折により検出した。各サンプルのＸ線回折パターンを図１に示す。
実施例２における、調製したばかりの懸濁液、２５℃±２℃／ＲＨ４０％±５％で１２ヶ月間の条件の懸濁液、及び４０℃±２℃／ＲＨ２５％以下で６ヶ月間の条件の懸濁液をそれぞれサンプリングし、０．４５μｍのフィルター膜を通して吸引濾過して懸濁液中の固体成分（主にイトラコナゾール）を得た。固体成分を純水で洗浄して（ＡＰＩ表面に付いた賦形剤を除去するため）、真空乾燥し、回収したサンプルをＸ線粉末回折により検出した。各サンプルのＸ線回折パターンを図１に示す。
図１は、本発明の製剤の製造に用いたＡＰＩの結晶形は変化しておらず、決められた調製工程を通して製剤化された後に、新たな結晶形は何ら形成されなかったことを示す。安定性試験中、例えば、４０℃±２℃／ＲＨ２５％以下で６ヶ月間の条件、及び２５℃±２℃／ＲＨ４０％±５％で１２ヶ月間の条件では、結晶形は変化せず、新たな結晶形は何ら形成されておらず、これは、本発明により調製された懸濁液は安定であり、安定性試験中に結晶形変化の問題は存在しないことを示す。
３．安定性試験中の薬剤分散状態の検討
調製したばかりの懸濁液、及び２５℃±２℃／ＲＨ４０％±５％で３ヶ月の条件の懸濁液をそれぞれサンプリングし、観察のためにスライド上に滴下した（それぞれ図２及び図３の左のパネル参照）：調製したばかりの懸濁液中のＡＰＩはよく分散していたが、安定性試験用のサンプル中ではＡＰＩが凝集し、振盪後でも分散し得ない。次いで、偏光顕微鏡（ＬＶ１００Ｎ ＰＯＬ型、Ｎｉｋｏｎ）を用いて１０００倍の倍率で観察した（それぞれ図２及び図３の右のパネル参照）：調製したばかりの懸濁液中のＡＰＩはよく分散しているが、安定性試験用のサンプル中ではＡＰＩが凝集した。ＡＰＩの界面活性剤に対する質量比が６０：１の場合、懸濁液は不安定であり、医療用の要件を満たさなかった。
調製したばかりの懸濁液、及び２５℃±２℃／ＲＨ４０％±５％で３ヶ月の条件の懸濁液をそれぞれサンプリングし、観察のためにスライド上に滴下した（それぞれ図２及び図３の左のパネル参照）：調製したばかりの懸濁液中のＡＰＩはよく分散していたが、安定性試験用のサンプル中ではＡＰＩが凝集し、振盪後でも分散し得ない。次いで、偏光顕微鏡（ＬＶ１００Ｎ ＰＯＬ型、Ｎｉｋｏｎ）を用いて１０００倍の倍率で観察した（それぞれ図２及び図３の右のパネル参照）：調製したばかりの懸濁液中のＡＰＩはよく分散しているが、安定性試験用のサンプル中ではＡＰＩが凝集した。ＡＰＩの界面活性剤に対する質量比が６０：１の場合、懸濁液は不安定であり、医療用の要件を満たさなかった。
効力についての実験実施例
本発明のイトラコナゾール懸濁液の吸入投与による効力を検討するため、ブレオマイシン２ｍｇ／ｋｇ／マウスにより誘導した肺線維症のマウスモデルを確立し、経口投与によるものと比較した。
本発明のイトラコナゾール懸濁液の吸入投与による効力を検討するため、ブレオマイシン２ｍｇ／ｋｇ／マウスにより誘導した肺線維症のマウスモデルを確立し、経口投与によるものと比較した。
試験動物：ＩＣＲマウス：ＳＰＦグレード、体重２２ｇ～２４ｇ、雄。
試験薬剤：実施例３において調製したイトラコナゾール懸濁液
器具及び装置：
モデル確立：２ｍｇ／ｋｇの注入用ブレオマイシン塩酸塩を各マウスの気道中に噴霧して肺線維症を誘導し、４週間後、マウス肺線維症モデルを確立した。
動物のグループ分け：マウスを無作為に４つの群、すなわち、ブランクコントロール群、モデル群、２．５ｍｇ／ｋｇを３分間吸入したイトラコナゾール吸入群（２．５ｍｇ／ｋｇ吸入群）、及び１５ｍｇ／ｋｇを経口投与したイトラコナゾール経口群（１５ｍｇ／ｋｇ経口群）に分けた。薬剤は１日１回、モデル化後５日目から連続２２日間投与した。
検出指標：投与後、マウスを屠殺し、気管を分離し、左肺を結紮し、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行い、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を白血球カウント及び分類カウントのために採取し、肺組織のホルマリンを用いた固定後、パラフィン包埋、切片作製、Ｈ＆Ｅ染色及びマッソン染色を行った。ＢＡＬＦ上清中の肺組織中のトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ－β１）、マウスＩ型コラーゲン（Ｃｏｌ Ｉ）、及びヒロドキシプロリンの含量をキットによって検出した。その結果を表２に示す。
結果は、２．５ｍｇ／ｋｇ吸入群は、明らかに、肺組織中の炎症細胞浸潤及びコラーゲン形成を低減でき、ＢＡＬＦ中のＴＧＦ－β１及びＣｏｌ Ｉの含量、及び肺組織中のヒドロキシプロリンの含量を減少できることを示した。吸入投与によるイトラコナゾールの投与量（２．５ｍｇ／ｋｇ）は、経口投与によるもの（１５ｍｇ／ｋｇ）の１／６に過ぎなかったが、モデルに対する効果ははるかにより強く、これは、吸入投与によるイトラコナゾールの効力が、経口投与によるものよりも明らかによりよいことを示す。
結果は、２．５ｍｇ／ｋｇ吸入群が、明らかに、肺組織中の炎症細胞浸潤及びコラーゲン形成を低減でき、ＢＡＬＦ中のＴＧＦ－β１及びＣｏｌ Ｉの含量並びに肺組織中のヒドロキシプロリン含量を減少できることを示した。吸入投与によるイトラコナゾールの投与量（２．５ｍｇ／ｋｇ）は、経口投与によるもの（１５ｍｇ／ｋｇ）の１／６に過ぎなかったが、モデルに対する効果ははるかにより強く、これは、吸入投与によるイトラコナゾールの効力が、経口投与によるものよりも明らかによいことを示す。
Claims (10)
- トリアゾール系抗真菌剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、金属錯化剤、ｐＨ調整剤及び水を含む、ｐＨが３～８の、噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の懸濁液であって、該トリアゾール系抗真菌剤は１μｍ～１０μｍのＤ５０を有し、該トリアゾール系抗真菌剤の量は該懸濁液の総質量に対して０．０２５％～１％であり、該トリアゾール系抗真菌剤の該界面活性剤に対する質量比は１：１～５０：１である、懸濁液。
- 前記トリアゾール系抗真菌剤は、１．５μｍ～５．５μｍのＤ５０を有する、請求項１に記載の懸濁液。
- 前記トリアゾール系抗真菌剤の量は、前記懸濁液の総質量に対して０．２５％～０．５％である、請求項１又は２に記載の懸濁液。
- 前記トリアゾール系抗真菌剤の前記界面活性剤に対する質量比は、１：１～２０：１である、請求項１～３のいずれか１項に記載の懸濁液。
- 前記トリアゾール系抗真菌剤は、ケトコナゾール、イトラコナゾール、サピコナゾール、フルコナゾール及びボリコナゾールからなる群から選択される１種、又はその薬学的に許容される塩から選択される１種である、請求項１～４のいずれか１項に記載の懸濁液。
- 前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤からなる群から選択される１種以上であり、
好ましくは、前記非イオン性界面活性剤は、Ｓｐａｎ２０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポロキサマー、グリセロール、ポリエチレングリコール４００、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、グリセロールモノオレエート、及びグリセロールモノラウレートからなる群から選択される１種以上から選択され、
好ましくは、前記両性界面活性剤は、天然レシチン、合成レシチン及びリン脂質からなる群から選択される１種以上であり、
より好ましくは、前記界面活性剤は、Ｓｐａｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０及びＳｐａｎ２０からなる群から選択される１種以上であり、
更に好ましくは、前記界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０及びＳｐａｎ２０の混合物であり、Ｔｗｅｅｎ８０のＳｐａｎ２０に対する質量比は、５：１～１００：１であり、
最も好ましくは、前記界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０及びＳｐａｎ２０の混合物であり、Ｔｗｅｅｎ８０のＳｐａｎ２０に対する質量比は、２０：１～４０：１である、
請求項１～４のいずれか１項に記載の懸濁液。 - 前記懸濁液は、５～７のｐＨを有し、
好ましくは、前記ｐＨ調整剤は、液体薬の前記ｐＨ値を調整又は維持するための当該技術分野における従来の試薬又はｐＨ緩衝剤であり、
好ましくは、前記ｐＨ調整剤は、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム及びｐＨ緩衝剤からなる群から選択され、
好ましくは、前記ｐＨ緩衝剤は、クエン酸－クエン酸ナトリウム、酢酸－酢酸ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウム－リン酸水素二ナトリウムからなる群から選択される１種である、
請求項１に記載の懸濁液。 - 前記浸透圧調整剤の量は、前記懸濁液の総質量に対して０．７％～１．０％であり、
好ましくは、前記浸透圧調整剤の量は、前記懸濁液の総質量に対して０．８％～０．９％であり、
更に好ましくは、前記浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グルコース、マンニトール、キシリトール及びラクトースからなる群から選択される１種である、
請求項１に記載の懸濁液。 - 前記金属錯化剤の量は、前記懸濁液の総質量に対して０％～０．１％であり、
好ましくは、前記金属錯化剤の量は、前記懸濁液の総質量に対して０．０１％～０．０５％であり、
好ましくは、前記金属錯化剤は、エデト酸及びその塩から選択される任意の割合の１種以上である、
請求項１に記載の懸濁液。 - 請求項１～９のいずれか１項に記載の噴霧器用のトリアゾール系抗真菌剤の懸濁液を調製する方法であって、該方法は、以下の：
（１）前記処方に従って各成分を準備する工程と、
（２）前記界面活性剤を処方された量の水の９０％±５％を用いて溶解させる工程と、
（３）前記浸透圧調整剤、前記金属錯化剤及び前記ｐＨ調整剤を含む残りの賦形剤を加え、攪拌して完全に溶解させる工程と、
（４）処方された重量まで水を加え、攪拌して均一に混合し、ｐＨ値を測定して、賦形剤溶液を得る工程と、
（５）前記賦形剤溶液を濾過し、細菌を除去する工程と、
（６）処方量の粉末形態の滅菌トリアゾール系抗真菌剤を加え、攪拌又は均質化して前記トリアゾール系抗真菌剤を均一に分散させる工程と、
（７）アンプル中に定量的に充填し、密封する工程と、
を含む、方法。
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