CN103717231B - 干粉万古霉素组合物以及相关方法 - Google Patents

干粉万古霉素组合物以及相关方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及干粉万古霉素组合物以及用于给予和制备这种组合物的方法。可通过肺部给药以有效地治疗和/或预防受试对象中细菌感染的量向受试对象给予本发明的组合物。给予有效量的本发明组合物在患有肺炎、囊性纤维化、支气管扩张症、或者其它具有受试对象气道和/或肺的细菌感染的慢性肺病的受试对象中的革兰氏阳性菌感染治疗中是特别有用的。

Description

干粉万古霉素组合物以及相关方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年5月19日提交的美国专利申请序列号61/487,971的优先权，该专利申请的内容以参考的方式并入本文中。
背景技术
万古霉素是一种在预防和治疗由革兰氏阳性菌所引起感染中使用的糖肽类抗生素。万古霉素是对应于具有下式的化合物的国际非专有名称(INN)：
已有人提出万古霉素是通过抑制革兰氏阳性菌中的细胞壁合成而发挥作用。更具体地，一般认为万古霉素防止N-乙酰胞壁酸(NAM)和N-乙酰葡糖胺(NAG)聚糖亚基结合入肽聚糖基质；肽聚糖基质形成革兰氏阳性菌细胞壁的主要结构成分。万古霉素与NAM和NAG-肽的末端D-丙氨酰-D-丙氨酸部分的结合防止它们结合入肽聚糖基质中。
现已通过静脉给药而将万古霉素用于全身治疗，以及在伪膜性结肠炎治疗中口服给予万古霉素。万古霉素也以标示外使用的方式以雾化气雾剂剂型而用于上和下呼吸道各种感染的治疗。然而，以标示外方式使用批准药物可能使患者处于风险中，因为尚未对其安全性和功效进行研究并且/或者可能提供不合适的剂量。此外，通过雾化递送药物会占用长达20分钟的时间，这对患者而言是一个显著的负担。目前，还没有已知的市售的万古霉素干粉吸入剂型。
发明内容
本发明总体上涉及干粉组合物以及给予和制备这种组合物的方法。
在一个实施方式中，本发明提供包含万古霉素或其药学上可接受盐的组合物，其中该组合物是干粉。
在另一个实施方式中，本发明还提供一种包括通过肺部给药向受试对象给予包含万古霉素或其药学上可接受盐的干粉组合物的方法。
在另一个实施方式中，本发明提供一种包括对包含万古霉素或其药学上可接受盐以及疏水性氨基酸的水性组合物进行喷雾干燥从而形成干粉组合物的方法。
本发明的特征和优点对于本领域技术人员将是显而易见的。虽然本领域技术人员可作出许多改变，但这种改变是在本发明的精神内。
附图说明
通过部分地参考以下的说明和附图，可以理解本发明的一些具体示例性实施方式。
图1是显示使用安德森多级撞击器和Monodose RS01Model7吸入器所测量的干粉万古霉素组合物(批号SA010)的空气动力学粒度分布的图。
图2是显示使用快速筛选撞击器和Monodose RS01Model7吸入器所测量的亮氨酸含量对于干粉万古霉素组合物(批号SA002、SA006、SA007、SA008和SA009)的递送效率的影响的图。释放剂量(％)是指干粉中离开吸入器的药物的量，表示为药物在存在于胶囊中的干粉中的初始量的百分比。细颗粒分数(％)是指在具有小于5μm的空气动力学尺寸的干粉中药物的量，表示为释放剂量的百分比。递送效率(％)是指在具有小于5μm的空气动力学直径的干粉中药物的量，表示为胶囊中药物的初始量的百分比。
图3是使用扫描电子显微镜获得的实验室规模干粉万古霉素颗粒((批号SA010)的图像。
图4是显示使用安德森多级撞击器和Monodose RS01 Model7吸入器所测量的在25℃和60％相对湿度(RH)下存放长达6个月的干粉万古霉素组合物(批号SA010)的空气动力学粒度分布的图。
图5是显示与±20％的FDA指导草案规格界限(批号SA010)相比，在3种不同稳定性条件下在长达6个月内通过Monodose RS01Model7吸入器连续10次启动的释放剂量含量均匀性的图。
图6是显示使用第二代撞击器在100L/分钟下达2.4秒(等于4L)从3个Monodose RS01Model7吸入器中所测试的本发明干粉万古霉素组合物(批号G-11-26-1)的空气动力学粒度分布的图。
图7是显示在100L/分钟下达2.4秒(等于4L)对于批号G-11-26-1所测试的10个Monodose RS01Model7吸入器之间的释放剂量含量均匀性的图。±20％和±25％代表FDA指导草案界限。
图8是显示在50℃下为期4周的海藻糖浓度对本发明干粉万古霉素组合物化学稳定性的影响的图。
图9是显示对两个批号的含10％亮氨酸的干粉万古霉素组合物的比较的图。一个批号不含有API或工艺修改(批号SA010)而另一个批号具有更纯的API源，其在氮气下进行处理，采取防止其受到光影响的预防措施并且粉末组合物中的含水量较低(批号G-11-026-1)。
图10是使用扫描电子显微镜获得的中试规模干粉万古霉素颗粒(批号19SA01.HQ00005)的图像。
图11是显示在万古霉素干粉组合物单剂量给药(批号G-11-026-1)或万古霉素静脉给药后随时间变化的血浆浓度(半对数)的图(吸入的万古霉素剂量16mg，圆圈；吸入的万古霉素剂量32mg，三角形；吸入的万古霉素剂量80mg，正方形；在60分钟内静脉输注250mg，带线的圆圈)。
虽然本发明具有各种修改和替代形式，但在附图中已示出了具体示例性实施方式并且在本文中对这些实施方式做出了更详细的描述。然而，应该理解的是对具体示例性实施方式的描述并非意图将本发明局限于所公开的具体形态，但相反本公开将覆盖部分地由所附权利要求说明的所有修改和等同物。
具体实施方式
本发明总体上涉及干粉万古霉素组合物以及给予和制备这种组合物的方法。在一些实施方式中，可通过肺部给药以有效地治疗和/或预防受试对象中细菌感染的量向受试对象给予本发明组合物。给予有效量的本发明组合物在治疗患有肺炎、囊性纤维化病、支气管扩张症或其它具有受试对象气道和/或肺细菌感染的慢性肺病的受试对象中革兰氏阳性菌感染中是特别有用的。
在一个实施方式中，本发明组合物是包含万古霉素或其药学上可接受盐的干粉。本文中使用的术语“万古霉素”包括万古霉素的类似物和衍生物。本文中使用的术语“干”表示该组合物具有使颗粒可容易分散于吸入装置中以形成气溶胶的含水量。在一些实施方式中，该含水量可以在约10重量％以下、约7重量％以下、约5重量％以下或者约3重量％以下。此外，本文中使用的术语“粉末”表示由细散的固体颗粒所组成的组合物，该固体颗粒能够容易地分散于吸入装置中随后由受试对象吸入以便这些颗粒到达肺部从而允许渗透入上气道和下气道。因此，该粉末被称为“可被吸入的”。在一些实施方式中，本发明的干粉组合物可具有大于约0.4g/cm3、大于约0.45g/cm3或大于约0.5g/cm3的振实密度。虽然万古霉素主要用于本公开的描述中，但应理解的是本发明也可用治疗某些革兰氏阳性感染的任何其它糖肽类抗生素(例如万古霉素、替考拉宁、替拉万星、博来霉素、雷莫拉宁、和迪卡拉宁)及其衍生物和类似物以及其它物质而实施。
在某些具体实施方式中，本发明的干粉组合物包含：占所述组合物约90重量％的量的万古霉素或其药学上可接受的盐、具有大于0.4g/cm3的振实密度的粉末，并且还包含占所述组合物约10重量％的量的亮氨酸。
在一些实施方式中，本发明的干粉组合物可包含具有小于或等于约10微米(μm)的由质量中值空气动力学直径(MMAD)所定义的平均粒度的颗粒(利用多级撞击进行测量)。在一些实施方式中，颗粒的至少95％具有小于约10μm的MMAD。在一些实施方式中，直径可小于或等于7μm。在其它实施方式中，直径可小于或等于5μm。在某些具体实施方式中，直径可以在约0.5μm和约5μm之间，特别是在约1μm至约3μm之间。包含具有小于或等于约10μm的平均粒度的颗粒的本发明干粉组合物特别可用于经由口腔吸入装置的药物递送。
在其它实施方式中，本发明的干粉组合物可包含具有由(MMAD)定义的大于或等于约10μm的平均粒度的颗粒(利用多级撞击进行测量)。在一些实施方式中，颗粒中的至少95％具有大于约10μm的MMAD。在某些具体实施方式中，粒度可以是在约10μm和约50μm之间，特别是约20μm至约40μm。包括具有大于或等于约10μm的平均粒度的颗粒的本发明干粉组合物特别可用于鼻部递送。
在一些实施方式中，颗粒可以是空心的。在一些实施方式中，颗粒可以是多孔的。在一些实施方式中，颗粒可具有球形分布，该球形分布可以是相对均匀的。在一些实施方式中，当与未配制的药物相比时，有效地保持利用微生物活性所测量的万古霉素效力(即，在药物的5％以内)。
适合使用于本发明的万古霉素或其药学上可接受盐一般是从各种商业供应商购得。合适的万古霉素药学上可接受盐的例子包括但不限于：万古霉素盐酸盐、万古霉素硫酸盐等。
在一些实施方式中，除了万古霉素或其药学上可接受盐以外，本发明组合物还包含一种或多种添加剂。合适的添加剂的一个例子包括疏水性氨基酸。这种疏水性氨基酸可包括但不限于：色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、三亮氨酸和苯丙氨酸。在一些实施方式中，本发明组合物中可能需要包含疏水性氨基酸用以提高所述组合物物理稳定性和/或分散性、提高万古霉素或其药学上可接受盐的化学稳定性、和/或通过遮盖万古霉素或其盐的苦味而改变组合物的味道、和/或改变所述组合物从肺吸收进入全身循环的速率(例如，增加或减慢速率)。虽然不希望受任意特定理论的限制，但目前认为疏水性氨基酸停留在颗粒的表面并且保护这些颗粒不受水分和光的影响，由此提高制剂的稳定性。
合适的添加剂的另一个例子包括碳水化合物填充剂。这种碳水化合物填充剂可以包括但不限于：乳糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖和麦芽糊精。在一些实施方式中，本发明组合物中可能需要包含碳水化合物填充剂，用以提高组合物的物理稳定性。另外，在一些实施方式中，碳水化合物填充剂也可提高万古霉素或其药学上可接受盐的化学稳定性。也可包括本领域技术人员已知的其它添加剂。
一般而言，适合使用于本发明组合物的添加剂的量可以占所述组合物的约50重量％以下、占所述组合物30重量％以下、或者占所述组合物10重量％以下。在其它实施方式中，适合使用于本发明组合物的添加剂的量可以占所述组合物约10重量％至约30重量％。在其它实施方式中，适合使用于本发明组合物的添加剂的量可以占所述组合物约10重量％至约20重量％。
本发明组合物还可包含药学上可接受的辅助物质或辅助剂，包括但不限于pH调节剂和缓冲剂和/或张力调节剂，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙等。亮氨酸也具有调节pH值的双重益处。类似地，本发明组合物可含有药学上可接受的载体和赋形剂，包括微球、微胶囊、纳米颗粒等。
在某些实施方式中，可以使干粉组合物复原并且所形成的复原粉末具有大于3.0、优选大于3.5、最优选大于4.0的pH值。
如前所述，有效量的干粉万古霉素组合物的给药在缓解症状和/或治疗患有疾病的受试对象中特别有用，所述疾病包括但不限于：革兰氏阳性菌感染引起的肺炎和囊性纤维化、和/或由对万古霉素或其衍生物敏感的细菌或其它病原体对气道和/或肺实质的侵染。其它疾病包括但不限于：支气管炎、支气管扩张症、弥漫性泛细支气管炎、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)、任何原因的肺炎(包括但不限于社区获得性肺炎、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎(VAP))。革兰氏阳性菌感染的例子包括但不限于由肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aoureus)包括甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌引起的细菌感染。
正如本领域技术人员将会认识到的，有效治疗特定疾病或疾病状态所需的量取决于病原体、个体、疾病状态、治疗的长度、治疗的规则性、所使用万古霉素的类型和其它因素，但可以由本领域普通技术人员容易地确定。患者可以通过吸入合适量的本发明组合物而获得期望的剂量。
本发明的干粉组合物可以通过任意方式递送至受试对象，只要干粉组合物的固体颗粒能够被受试对象吸入以便这些颗粒到达肺部从而允许这些颗粒渗入上和下气道。在某些实施方式中，本发明干粉组合物可以通过以充分的量将干粉置于合适的剂量储器中而递送至受试对象。合适的剂量储器包括在储器装置(例如，含有超过一个剂量的装置，其中该装置自身计量剂量)或者工业计量的剂量装置(例如，其中以单一单位或多个单位包含各剂量的装置)中使用的容器。在一个实例中，合适的储器装置可具有剂量储器，该剂量储器嵌入合适的吸入装置中从而能够通过分散入气流中以形成气溶胶而实现干粉的气溶胶化以及然后从附着的喷嘴递送由此产生的用于需要治疗的受试对象随后吸入的气溶胶。这种剂量储器包括本领域中已知的包封组合物的任何容器，诸如具有可移除部分或者能够被切割或刺穿从而允许干粉组合物分散(例如，利用气流或利用离心力引导入容器)的主体的明胶、羟丙基甲基纤维素或塑料胶囊。这种容器的例子如1980年10月14日授权的美国专利号4,227,522、1980年3月11日颁布的美国专利第4,192,309号、以及1978年8月8日颁布的美国专利4,105,027中所示的容器。合适的容器还包括与葛兰素史克(GlaxoSmithKIine)的Ventolin Rotahaler商品名粉末吸入器或福森公司(Fisons)的Spinhaler商品名粉末吸入器结合使用的容器。另一种合适的提供优异阻水性能的单位剂量容器是由铝箔塑料层压体所形成。本发明粉末组合物根据重量或体积填充进入可成形箔中的凹陷中并且用覆盖箔-塑料层压体加以密封。这种使用于粉末吸入装置的容器描述于美国专利第4,778,054号并且被用于葛兰素史克的Diskhaler(美国专利4,627,432、4,811,731和5,035,237)。所有这些参考文献以参考的方式并入本文中。在其它实施方式中，可以利用气管导管将本发明干粉组合物递送至受试对象。
在一些实施方式中，可以通过在足以提供可吸入干粉组合物的条件下对万古霉素或其盐与药学上可接受载体的水溶液混合物进行喷雾干燥，而制备本发明组合物。在一些实施方式中，本发明干粉组合物基本上是无定形的。
一般来说，喷雾干燥一种如下工艺，其中经由喷嘴(例如，双流体喷嘴)、旋转盘或等效装置将万古霉素或其盐与载体的均质水溶液混合物导入热气流中以使该溶液雾化，由此形成随后混合入热气流中的细小液滴。水溶液混合物可以是溶液、悬浮液、浆体等，但应当是均质的以确保各组分在混合物以及最终粉末化组合物中的均匀分布。优选地，水溶液混合物是溶液。在一些实施方式中，水溶液混合物可具有至少1重量％的固体含量。在其它实施方式中，水溶液混合物可具有至少2重量％的固体含量。在其它实施方式中，水溶液混合物可具有至少4重量％的固体含量。溶剂(通常是水)从液滴中快速蒸发从而形成具有1至5μm直径的颗粒的细干粉。
在一些实施方式中，在形成具有均匀组成的基本是无定形粉末的条件下完成喷雾干燥，该粉末具有可吸入的粒径、低含水量和易于实现气溶胶化的特征。在一些实施方式中，所得粉末的粒径为使得多于约95％的物质是以具有约10μm以下直径的颗粒的形式。
就喷雾工艺而言，可以使用如旋转雾化、压力雾化和双流体雾化的喷雾方法。合适装置的例子公开于美国专利第6,372,258号中，该专利的内容以参考的方式并入本文中。
可替换地，可通过其它工艺诸如WO91/16038中公开的冻干和气流粉碎来制备干粉组合物，该专利的公开内容以参考的方式并入本文中。
一些制剂和加工方案可用于改善本发明干粉万古霉素组合物的储存性和稳定性。在某些实施方式中，可将所使用的万古霉素选择成具有较高纯度。在其它实施方式中，可以采取步骤以避免万古霉素的氧化。例如，可以在氮气气氛中加工和包装本发明组合物。类似地，在一些实施方式中，可以在对直射光的暴露最小化的情况下进行加工和包装。这种步骤可减少光引起的万古霉素降解。在一些实施方式中，可采取步骤以减小本发明组合物中的含水量。这种步骤可用于避免万古霉素的水解、脱酰胺和氧化。如上所述，可向本发明组合物中加入碳水化合物填充剂，该填充剂也可提高化学稳定性。
此外，虽然本发明的干粉万古霉素组合物具有许多有利的特性，但在某些实施方式中，一个特别有利的特性是本发明组合物可具有有利于时间依赖性杀菌抗生素(诸如万古霉素)的抗菌功效的药代动力学曲线，该组合物可在肺中提供延长的高浓度的万古霉素，由此延长超过目标病原体最小抑制浓度的时间。
例如，在某些实施方式中，在向受试对象给予干粉万古霉素组合物时，受试对象的血浆水平达到万古霉素最大浓度所需时间的中位量(Tmax)可以大于或等于约30分钟、等于或等于约1小时、或者小于或等于约6小时。在一些实施方式中，Tmax可以为在约1小时和3小时之间。类似地，在某些实施方式中，受试对象的血浆水平减少至万古霉素总最大浓度的一半所需时间的中位量(t1/2)可以是大于6小时。在一些实施方式中，t1/2可以是约8小时。
在某些实施方式中，当向受试对象给予干粉万古霉素组合物时，万古霉素的平均最大血浆浓度(Cmax)可以是在n×620ng/mL的约50％至约150％的范围内，其中n代表被乘的因子并且可以是0.01至10的数值，并且当n＝1时剂量为80mg。
在其中万古霉素或其药学上可接受盐是以约80mg的量存在的一个具体实施方式中，本发明干粉组合物可提供在约620ng/mL的约50％至约150％范围内的万古霉素平均最大血浆浓度、在约6250nghr/mL的约50％至约150％范围内的平均AUC0-24h值、以及在约0.75小时至3小时范围内的中位Tmax值，如单次肺部给药后所测量的。正如本领域技术人员将会认识到的，就含有低于或高于80mg浓度的万古霉素的干粉组合物而言，上述范围可以利用剂量直接地按比例加以调节。因此，在某些实施方式中，本公开还提供如下组合物，其中万古霉素或其药学上可接受盐是以约n×80mg的量存在于本发明干粉组合物中，并且其中本发明干粉组合物提供：在约n×620ng/mL的约50％至约150％的范围内的万古霉素平均最大血浆浓度(Cmax)；在约n×6250nghr/mL的约50％至约150％的范围内的平均AUC0-24h值；在约0.5小时至约6小时范围内的中位Tmax值，其中万古霉素的最大血浆浓度、AUC0-24h值以及Tmax值是在本发明干粉组合物单次肺部给药后进行测量；其中n代表被乘的因子并且可以是0.01至10的值。
在一些实施方式中，本发明干粉组合物可提供40％以上的递送效率。在其它实施方式中，本发明干粉组合物可提供60％以上的递送效率。递送效率(％)是在具有小于5μm的空气动力学直径的干粉在胶囊中的初始量的百分比。递送效率是释放剂量(％)(即，离开吸入器的干粉在胶囊中的初始量的百分比)乘以细颗粒分数(％)(即，可吸入量或具有5μm以下的质量中值空气动力学直径(MMAD)的干粉的量占释放剂量的百分比)。
在一些实施方式中，本发明干粉组合物可提供40％以上的绝对生物利用度。绝对生物利用度是被计算成万古霉素组合物给药后万古霉素的AUC0-inf除以静脉给药后万古霉素的AUC0-inf，并且根据剂量进行调节。
为了便于更好地理解本发明，给出了一些实施方式的某些方面的以下实施例。以下实施例决不应被理解成限制或限定本发明的全部范围。
实施例1
使用Buchi实验室规模喷雾干燥器，以高产率(75-95％)且以两个不同的批次大小(1g和20g)在没有纯度损失的情况下制造干粉万古霉素组合物。这些粉末显示非常高的递送效率和批号间一致性。
将20g批次的完全空气动力粒度分布示于图1，该图显示粒度分布中的绝大多数小于5μm以及很大比例(约59％)是在预测深肺部递送的超细颗粒部分(3μm)内。
初步研究已显示万古霉素粉末的释放剂量含量均匀度易满足气溶胶剂量含量均匀度的FDA的指南草案技术要求。在最近10年内，这已经成为肺部药物递送行业所面临的最大挑战之一。该技术要求中陈述10次中不超过1次应当在标示量的±20％以外且没有1次在标示量的±25％以外。
在一些实施方式中，可通过加入小量亮氨酸来提高干粉万古霉素组合物的递送效率(图2)。向万古霉素粉末中添加亮氨酸显著减少粉末的含水量以及质量中值空气动力学直径。另外，亮氨酸的添加形成具有生理上更加可接受的pH值的粉末。亮氨酸浓度对于粉末含水量、粒度和复原pH值的影响见下面的表1。
表1
用于制备干粉万古霉素组合物的一个例子的方案
溶液制备
表2中包括一个示例的批次配方。将目标质量的亮氨酸称量入烧杯中。添加需要量的去离子水并且用磁力搅拌棒混合。然后添加万古霉素盐酸盐，将溶液搅拌1.0-1.5小时直到明显澄清。在即将进行喷雾干燥前，制备原料溶液。该溶液的浓度约为4w/w％总溶解固体。
表2
标称的90％万古霉素HCl、10％亮氨酸制剂的批次配方(批号SA010)
工艺步骤
使用具有高效率旋风分离器的台式喷雾干燥系统(Buchi191型)来形成和收集粉末。对于19g批次大小，更方便地从4个旋风分离器粉末收集事件的工艺流中回收粉末。使用去离子水建立平衡干燥条件。当获得稳定的操作时，喷嘴输入被切换到原料溶液。将该溶液提供给干燥器直到已使用了四分之一的溶液，然后喷嘴被切换回水达约5分钟以清洗该系统。然后立刻关闭干燥器以便更换收集器，立即重新启动并且在恢复进料溶液之前排出(lined-out)水。
在取出时迅速将填满的收集器加盖，以使对室内湿度的暴露最小化。然后将各收集器转移至在低湿度干手套箱中的单独玻璃样品小瓶中，将整套的小瓶包装在带干燥剂的铝小袋中并且热密封。
图3示出了来自批号SA010的万古霉素-亮氨酸粉末制剂的扫描电子显微镜(SEM)图像。
干粉万古霉素组合物的稳定性
在对批号SA010进行的6个月稳定性研究的结果表明气溶胶粒度分布不随时间而变化(图4)。类似地，释放剂量不改变并且保持在平均值的FDA指导草案界限的±20％内(图5)。来自该初步研究的化学稳定性结果预计组合物将会需要冷冻储存。
实施例2
如前所述，在一些实施方式中，可利用喷雾干燥法制备本发明的干粉万古霉素组合物。这种方法已被证明是非常有效的并且显示优异的批次间一致性。
下面的表3显示在25g至100g范围内批次大小的一次粒度和含水量数据，该批次是用喷雾干燥法制备。X10、X50和X90分别是10％、50％和90％的分布所低于的颗粒的质量直径。ND＝未测定。
另外，对于批号G-11-26-1，图6中示出了完全空气动力粒度分布并且显示所述粒度分布中的绝大多数小于5μm(85％)并且很大部分(约70％)是在预计深肺部递送的超细颗粒部分(＜3μm)内。
表3
图7示出了批号G-11-26-1的释放剂量含量均匀度满足气溶胶剂量含量均匀度的FDA指导草案技术要求(即，10次中不超过1次应在标示量的±20％以外并且没有在标示量的±25％以外)。
稳定性
表4中包括对批号G-11-026-1的6个月稳定性研究的总结。
表4
实施例3
万古霉素-亮氨酸制剂中包含碳水化合物填充剂。在50℃下对该制剂进行4周的化学稳定性研究。图8示出了碳水化合物填充剂(例如，海藻糖)的加入可以提高本发明干粉万古霉素组合物的化学稳定性。
对两个批号的含10％亮氨酸的万古霉素组合物进行了比较。批号中的一个批号不含工艺修改(批号SA010)，另一个批号是在氮气气氛中进行处理，且防止其不受光和水分的影响(批号G-11-026-1)。如图9中所示，这些修改显著地延迟万古霉素的降解。实际上，这些数据的外推表明该组合物在室温下至少在2年内稳定。
实施例4
粉末制造工艺已成功地从实验室放大到中试设备。该工艺可以高产率(75％)每天制造多达1000g的粉末并且没有纯度损失。
图10示出了来自使用Niro移动式小型“2000”喷雾干燥器所制造的1000g批号(批号19SA01.HQ00005)的颗粒的SEM图像。
下面的表5示出了来自两个放大批号的粉末测试数据。表6示出了批号19SA01.HQ00002的相应最终产物的测试结果。
表5
表6
实施例5
在将干粉万古霉素组合物(批号G-11-062-1)向18名健康志愿者的单次给药之后，观察到在缓慢吸收相之后的消除相。将吸入万古霉素组合物和静脉用万古霉素的单剂量给药后的主要药代动力参数示于表7。将相应的24小时内平均血浆浓度曲线示于图11。AUC0-t是指利用线性梯形法则所计算的到最后一个可测量时间点(24小时)的血浆浓度-时间曲线下面积。AUC0-inf是指直到无限的血浆浓度-时间曲线下面积。Cmax是指万古霉素的最大血浆浓度，Tmax是指达到最大血浆水平的万古霉素所需时间的量，t1/2是指与半对数药物浓度-时间曲线的末端斜率(Ke1)相关的消除半衰期，计算成0.693/Ke1。
表7
在所有剂量下中位Tmax值大于1小时，这表明从肺中缓慢吸收万古霉素。存在随着剂量增加Tmax变短的轻微趋势(16mg：2小时(在1-3小时范围内)；32mg：1.5小时(在1-3小时范围内)；80mg：1.25小时(在1-2小时范围内))。观察到的Tmax值显著高于基于吸入抗生素粉末的以前公布结果的期望值(TOBIPodhaler处方信息，在28mg至112mg范围的所有测试剂量的Tmax为1小时)。万古霉素的Cmax在16mg和80mg之间非常紧密地与剂量成比例(R＞0.95)。同样，在不同吸入万古霉素剂量之间的AUC值中观察到非常好的剂量线性(R＞0.95)。基于来自接受万古霉素组合物和静脉输注的各组中受试对象的结果，在万古霉素组合物给药后的万古霉素绝对生物利用度平均为49％±8％(由万古霉素组合物给药后万古霉素的AUC0-inf除以静脉给药后万古霉素的AUC0-inf，并根据剂量进行调节)。
不同万古霉素剂量水平的t1/2是非常一致的，大约为8小时，并且比静脉输注后所观察的t1/2长。t1/2的明显延长还表明在浓度曲线的消除相期间继续向全身循环提供万古霉素的肺部吸收被延长。
该药代动力学曲线非常有利于时间依赖性(并且在超过约1μg/ml的浓度下与浓度无关)杀菌抗生素(诸如万古霉素)的抗菌功效，其提供了在肺中更加延长的高浓度万古霉素，由此增加超过目标病原体的最低抑制浓度的时间。
因此，本发明非常适于实现上述的以及其中所固有的目的和优点。以上公开的具体实施方式只是说明性的，本领域技术人员在阅读本文中的教导之后可以理解，可以许多不同但等效的方式来修改和实施本发明。另外，除了在所附权利要求书中的描述以外，本发明不局限于本文所示的结构或设计的细节内容。因此，显然可以对上面公开的具体说明性实施方式作出改变或修改，所有这种变更均被认为是在本发明的范围和精神内。虽然组合物和方法被描述成“包含”、“含有”或“包括”各种成分或步骤，但组合物和方法也可以“基本上由各种成分或步骤所组成”或者“由各种成分或步骤所组成”。所有上面公开的数字和范围均可有一些量的变化。每当公开具有下限和上限的数值范围时，具体地公开落在该范围内的任意数值和任意包含的范围。特别地，本文中所公开每个范围的数值(形式“从约a至约b”，或者同等地“从约a至b”，或者同等地“从约a-b”)应被理解成陈述包含在更广泛范围内的数值内的每个数字和范围。另外，除非本专利权人另有明确和清晰地规定，权利要求中的术语具有其普遍的、通常的含义。另外，本文定义的权利要求中使用的不定冠词“一个”或“一种”表示其所介绍的一种或多于一种的要素。如果本说明书与可以参考方式并入本文的一个或多个专利或其它文件中的词语或术语的使用存在任何矛盾，则应当采用与本说明书一致的定义。

Claims (28)

1.一种由万古霉素或其药学上可接受盐、亮氨酸和任选的碳水化合物填充剂组成的组合物，其中所述亮氨酸是以少于所述组合物的30重量％的量而存在，并且所述组合物是基本无定形的干粉。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括万古霉素盐酸盐。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，亮氨酸是以所述组合物的10重量％-20重量％的量而存在。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述碳水化合物填充剂选自下组：乳糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖和麦芽糊精。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述碳水化合物填充剂是海藻糖。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉包含具有小于或等于10μm的质量中值空气动力学直径的颗粒。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉包括具有大于或等于10μm的质量中值空气动力学直径的颗粒。
8.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述颗粒中至少95％的所述颗粒具有小于10μm的质量中值空气动力学直径。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉包含具有大于或等于1μm且小于或等于5μm的质量中值空气动力学直径的颗粒。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉被包封在胶囊中。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，以所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素。
12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉的含水量在10重量％以下。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉的含水量在7重量％以下。
14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，复溶粉末的pH值为大于3.0、大于3.5或大于4.0。
15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述干粉具有大于0.4g/cm3的振实密度。
16.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：
所述干粉具有大于0.4g/cm3的振实密度；
其中万古霉素或其药学上可接受的盐是以所述组合物的90重量％的量而存在；并且
其中亮氨酸以所述组合物10重量％的量而存在。
17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供在1和3小时之间的中位Tmax值。
18.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供大于或等于1小时的中位Tmax值。
19.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供大于或等于30分钟的中位Tmax值。
20.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供小于或等于6小时的中位Tmax值。
21.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供在n×620ng/mL的50％至150％范围内的万古霉素的平均最大血浆浓度(Cmax)，其中n为0.01至10的值并且当万古霉素的剂量为80mg时n为1。
22.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供大于6小时的中位t1/2值。
23.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述组合物提供8小时的中位t1/2值。
24.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述干粉组合物提供40％或更大的递送效率。
25.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述干粉组合物提供60％或更大的递送效率。
26.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述干粉组合物提供40％或更大的绝对生物利用度。
27.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述万古霉素或其药学上可接受的盐是以80mg的量存在于所述干粉组合物中，并且其中所述干粉组合物提供：
在620ng/mL的50％至150％范围内的万古霉素平均最大血浆浓度(Cmax)；
在6250nghr/mL的50％至150％范围内的平均AUC0-24h值；以及
在0.75小时至3小时范围内的中位Tmax值，
其中所述的万古霉素最大血浆浓度、所述AUC0-24h值和所述Tmax值是在所述干粉组合物的单次肺部给药后进行测量。
28.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述万古霉素或其药学上可接受的盐是以n×80mg的量存在于所述干粉组合物中，并且其中所述干粉组合物提供：
在n×620ng/mL的50％至150％范围内的万古霉素平均最大血浆浓度(Cmax)；
在n×6250nghr/mL的50％至150％范围内的平均AUC0-24h值；以及
在0.5小时至6小时范围内的中位Tmax值，其中所述的万古霉素最大血浆浓度、所述AUC0-24h值和所述Tmax值是在所述干粉组合物的单次肺部给药后进行测量；
其中n为0.01至10的值。
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