CN115400082A - 含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂及其制备方法，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂包括尼达尼布或其药学上可接受的盐、药学上可接受的铁离子螯合剂和药学上可接受的辅料，其中，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂经雾化后产生的气溶胶的质量中值空气动力学粒径为0.5～10μm。本发明所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，其粒径小，肺部递送效率高，用量小，不良反应小，能够显著提高患者用药顺应性的同时，使铁负荷过多的患者能够保持一个安全的铁稳态水平。

Description

含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域。更具体地说，本发明涉及一种含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂及其制备方法。
背景技术
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限在肺脏，好发于中老年人群，其肺组织学和/或胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP)，病因不清。据统计，每年整体人群中的患病率约(2～29)/10万，且呈逐渐增长趋势，估计以每年11％的比例增长。在美国特发性肺纤维化患者大约有100000人，欧盟地区大约有110000人，而且每年欧盟地区新增IPF患者35000人。日本每年整体人群中的IPF患病率约(2.23～10)/10万，实际值远高于这个数目。我国作为一个老龄化严重的国家，目前IPF患病人数也是逐年增加，保守估计至少在50万左右。作为一种慢性间质性肺病，IPF起病隐匿、病情逐渐加重，也可表现为急性加重。IPF诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，IPF被称为一种“类肿瘤疾病”。
尼达尼布是由德国勃林格殷格翰公司针对特发性肺纤维化(IPF)开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。该药针对已被证实在肺纤维化病理机制中具有潜在影响的生长因子受体发挥作用，其中最为重要的就是血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。通过阻断这些参与纤维化进程的信号转导通路，尼达尼布被认为有望能够通过减少肺功能下降速度、从而减缓IPF疾病进展。已有的两项全球性III期临床试验(INPULSISTM-1研究和INPULSISTM-2研究)针对尼达尼布治疗IPF的疗效和安全性进行了评估，上述研究所获得的结果已于2014年5月份在全球性学术大会美国胸科学会(ATS)年会上公布、并在NEJM杂志上发表。尼达尼布是获得临床证据一致证实的、可通过显著减少肺功能年下降率(减少幅度达50％)从而延缓IPF疾病进展的首个IPF靶向治疗药物。
尼达尼布乙磺酸盐口服制剂
Figure BDA0003807101550000011
所加辅料较多，经胃肠道吸收降解后，到达有效部位的有效药量较少，且会引发一系列的副作用，诸如恶心、皮症、腹痛、上呼吸道感染、腹泻、乏力、头疼、消化不良、头晕、呕吐、食欲下降、胃食管返流、鼻窦炎、失眠、体重下降和关节痛等，并会出现较为严重的肝肾损伤，长期口服用药将会导致不可逆的器官损伤。
另外，近些年来有研究发现，在多种肺部疾病中观察到肺铁稳态的紊乱，尤其是表现为肺铁过载，如在特发性肺纤维化(IPF)患者中观察到过量的肺铁和肺泡巨噬细胞中含铁血黄素的积累，而严格控制铁稳态对肺中不同细胞的功能至关重要。在一项氯碘喹啉通过铁螯合使成纤维细胞失活来减轻肺纤维化的研究中，作者通过使用两种肺纤维化小鼠模型和人类纤维化肺组织作为研究模型，成功证明了肺部细胞铁离子的显著过载导致了肺纤维化的形成(Yumeng Zhu,et al.Clioquinol Attenuates Pulmonary Fibrosis throughInactivation of Fibroblasts via Iron Chelation.American Journal ofRespiratory Cell and Molecular Biology 2021；65:189-200.)。
综上所述，现有技术中公开的尼达尼布制剂，存在的一定程度上的缺陷，因此开发一种可有效减少肺部细胞铁离子积累，且稳定性好，制备工艺简单的尼达尼布制剂是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂及其制备方法，与其它制剂相比，适应性好，可有效减少肺部细胞铁离子积累，副作用少，且药品稳定性好，给药方便，安全有效。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，本发明提供一种含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，包括：尼达尼布或其药学上可接受的盐、药学上可接受的铁离子螯合剂和药学上可接受的辅料，其中，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂经雾化后产生的气溶胶的质量中值空气动力学粒径为0.5～10μm。
优选的是，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂经雾化后产生的气溶胶的粒径分布：D10为0.5～5μm，D50为0.05～15μm，D90为5～20μm。
优选的是，所述尼达尼布或其药学上可接受的盐的浓度为0.005～50mg/mL。
优选的是，所述铁离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠、去铁胺、去铁酮、地拉罗司或氯碘喹啉中的任意一种或几种，所述铁离子螯合剂的浓度为0.005～25mg/mL。
优选的是，所述辅料包括渗透离子、重量摩尔渗透浓度调节剂、润湿剂及掩味剂。
优选的是，所述渗透离子包括氯化氢、溴化氢、氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化钾、溴化钠、溴化钾、溴化镁和溴化钙中的任意一种或几种，所述渗透离子的渗透压为0～1000mOsm/kg。
优选的是，所述重量摩尔渗透浓度调节剂包括丙二醇、乙醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或丙三醇中的任意一种或几种。
优选的是，所述润湿剂为表面活性剂。
优选的是，所述掩味剂为糖精钠、阿斯巴甜、甜蜜素或安赛蜜中的任意一种或几种。
本发明还提供了一种含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的制备方法，主要包括以下步骤：
步骤一、向纯化水中滴加稀盐酸将pH调节至2，加入尼达尼布或其药学上可接受的盐、以及0％或100％的重量摩尔渗透浓度调节剂和润湿剂，搅拌溶解，制得配制液一；
步骤二、向纯化水中加入铁离子螯合剂、掩味剂、渗透离子、以及100％或0％的重量摩尔渗透浓度调节剂和润湿剂，搅拌溶解，制得配制液二；
步骤三、在搅拌条件下，将配制液二加入至配制液一中，将pH调节至5～10，即得含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂。
本发明至少包括以下有益效果：
第一、本发明所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，联合了尼达尼布和铁离子螯合剂，使铁负荷过多的患者能够保持一个安全的铁稳态的铁水平，最大限度地发挥了尼达尼布和铁离子螯合剂治疗特发性肺纤维化的潜力；
第二、本发明所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，通过雾化吸入给药，其局部给药的方式可以使药物快速、直接地进入肺部发挥药效，从而降低给药剂量，提高药物疗效，且制备方法简单，混悬制剂的pH、渗透压和粒度分布在室温下能保持长期稳定，保证了用药安全性。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为实施例1中制备的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的显微镜测量结果；
图2为实施例1中制备的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的NGI测量结果；
图3为实施例2中制备的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的显微镜测量结果；
图4为实施例2中制备的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的NGI测量结果；
图5为实施例3中制备的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的显微镜测量结果；
图6为实施例3中制备的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的NGI测量结果；
图7为实施例4中制备的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的显微镜测量结果；
图8为实施例4中制备的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的NGI测量结果；
图9为实施例5中制备的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的显微镜测量结果；
图10为实施例5中制备的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的NGI测量结果。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施方式对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得；在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“设置”应做广义理解，例如，可以是固定相连、设置，也可以是可拆卸连接、设置，或一体地连接、设置。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。术语“横向”、“纵向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，并不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
在本文中使用时，术语“空气动力学粒径(aerodynamic diameter,Da)”又称气体动力学当量直径(aerodynamic equivalent diameter)，是表述粒子运动的一种假象粒径(粒子直径)。斯托伯(W.Stober)把它定义为：单位密度(ρ0＝1g/cm3)的球体，在静止空气中作低雷诺数运动时，达到与实际粒子相同的最终沉降速度(Vs)时的直径。也就是将实际的颗粒粒径换成具有相同空气动力学特性的等效直径(或等当量直径)。由于通常不能测得实际颗粒的粒径和密度，而空气动力学粒径则可直接由动力学的方法测量求得，这样可使具有不同形状、密度、光学与电学性质的颗粒粒径有了统一的量度。空气动力学粒径可以参照下面的方法计算：用激光粒度测定仪测得粉末样品的粒径(体积粒径)Dv，根据Da＝(ρ/ρ1)1/2·Dv计算得到空气动力学粒径Da。其中，ρ是粒子的密度，ρ1＝1g/cm3，Dv是粒子的平均粒径，ρ值可以通过振实密度进行估算，ρ约为振实密度的1.26倍。
在本文中使用时，术语“质量中值空气动力学粒径”或“MMAD(mass medianaerodynamic diameter)”是指：当颗粒物中小于某一空气动力学粒径的各种粒度颗粒的总质量占全部颗粒物质量(即全部不同粒度颗粒质量的总和)的50％时，则此粒径称为质量中值空气动力学粒径。
在本文中使用时，术语“有效部位沉积率”或“FPF(fine particle fraction)”是指小于等于5μm的粒子剂量占总递送剂量的百分比，计算方法如下：
Figure BDA0003807101550000051
其中：
FPD为微细粒子剂量，即质量中值空气动力学粒径小于等于5μm的粒子剂量，根据ACI或NGI各层级药物质量和各层级在测试流速下对应的截止粒径来计算；
Emitted Dose为总递送剂量，是指除去胶囊残留和装置残留外进入ACI或NGI各层级药物质量之和。
在本文中使用时。术语“D10，D50，D90”分别是指：
D10是指一个样品的累积粒度分布数达到10％时所对应的粒径，单位为微米。
D50是指一个样品的累积粒度分布数达到50％时所对应的粒径，单位为微米。
D90是指一个样品的累积粒度分布数达到90％时所对应的粒径，单位为微米。
本发明提供一种含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂及其制备方法，包括：尼达尼布或其药学上可接受的盐、药学上可接受的铁离子螯合剂和药学上可接受的辅料，其中，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂经雾化后产生的气溶胶的质量中值空气动力学粒径为0.5～10μm。本技术方案中，药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、溴酸盐、乙磺酸盐。所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5～10μm；优选地，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5～5μm；更优选地，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5～3μm。所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂粒径小，肺部递送效率高，用量小，不良反应小，能够显著提高患者用药的顺应性。
另一种技术方案中，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂经雾化后产生的气溶胶的粒径分布：D10为0.5～5μm，D50为0.05～15μm，D90为5～20μm。在本技术方案中，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液的粒径分布的D10在0.5μm至5μm的范围内，D50在0.05μm至15μm的范围内，D90在5μm至20μm的范围；优选地，所含铁离子螯合剂的述雾化吸入混悬液的粒径分布的D10在0.5μm至3μm的范围内，D50在0.05μm至10μm的范围内，D90在5μm至15μm的范围。
另一种技术方案中，所述尼达尼布或其药学上可接受的盐的浓度为0.005～50mg/mL。在本技术方案中，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂中含有0.005mg/mL至50mg/mL之间的尼达尼布或其药学上可接受的盐；优选地，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂中含有0.005mg/mL至30mg/mL之间的尼达尼布或其药学上可接受的盐；更优选地，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂中含有0.005mg/mL至10mg/mL之间的尼达尼布或其药学上可接受的盐。
另一种技术方案中，所述铁离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠、去铁胺、去铁酮、地拉罗司或氯碘喹啉中的任意一种或几种，所述铁离子螯合剂的浓度为0.005～25mg/mL。药学上可接受的铁离子螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠、去铁胺、去铁酮、地拉罗司和氯碘喹啉；优选地，药学上可接受的铁离子螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠。所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂中含有0.005mg/mL至25mg/mL之间的铁离子螯合剂；优选地，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂中含有0.005mg/mL至10mg/mL之间的铁离子螯合剂；更优选地，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂中含有0.005mg/mL至5mg/mL之间的铁离子螯合剂。
另一种技术方案中，所述辅料包括渗透离子、重量摩尔渗透浓度调节剂、润湿剂及掩味剂。
另一种技术方案中，所述渗透离子包括氯化氢、溴化氢、氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化钾、溴化钠、溴化钾、溴化镁和溴化钙中的任意一种或几种，所述渗透离子的渗透压为0～1000mOsm/kg。本技术方案中，所述渗透离子包括但不限于选自氯化氢、溴化氢、氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化钾、溴化钠、溴化钾、溴化镁和溴化钙及其组合；优选地，药学上可接受的渗透离子选自氯化钠、溴化钠；更优选地，所述药学上可接受的渗透离子选自氯化钠。所述渗透离子在配制液中的渗透压在0mOsm/kg至1000mOsm/kg之间；优选地，所述渗透离子在配制液中的渗透压在0mOsm/kg至500mOsm/kg之间；更优选地，所述渗透离子在配制液中的渗透压在0mOsm/kg至300mOsm/kg之间。
另一种技术方案中，所述重量摩尔渗透浓度调节剂包括丙二醇、乙醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或丙三醇中的任意一种或几种。本技术方案中，所述重量摩尔渗透浓度调节剂包括但不限于选自丙二醇、乙醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和丙三醇及其组合；优选地，药学上可接受的重量摩尔渗透浓度调节剂选自甘露醇、丙二醇、葡萄糖；更优选地，药学上可接受的重量摩尔渗透浓度调节剂选自甘露醇。
另一种技术方案中，所述润湿剂为表面活性剂。本技术方案中，所述润湿剂包括但不限于选自聚山梨酯80、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；更优选地，药学上可接受的润湿剂选自聚山梨酯80。
另一种技术方案中，所述掩味剂为糖精钠、阿斯巴甜、甜蜜素或安赛蜜中的任意一种或几种。本技术方案中，所述掩味剂包括但不限于选自糖精(钠)、阿斯巴甜、甜蜜素、安赛蜜；优选地，药学上可接受的掩味剂选自糖精(钠)。
本发明还提供了一种含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的制备方法，主要包括以下步骤：
步骤一、向纯化水中滴加稀盐酸将pH调节至2，加入尼达尼布或其药学上可接受的盐、以及0％或100％的重量摩尔渗透浓度调节剂和润湿剂，搅拌溶解，制得配制液一；
步骤二、向纯化水中加入铁离子螯合剂、掩味剂、渗透离子、以及100％或0％的重量摩尔渗透浓度调节剂和润湿剂，搅拌溶解，制得配制液二；
步骤三、在搅拌条件下，将配制液二加入至配制液一中，将pH调节至5～10，即得含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂。
本技术方案中，步骤三中利用pH调节剂调节pH，所述pH调节剂可以选自氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、富马酸一钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、磷酸盐、硫酸钙、乳酸钙、乙酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或多种。在本申请的一些实施方式中，pH调节剂可以是氢氧化钠。在步骤三中，可以调节pH至＞5。在本申请的一些实施方式中，可以调节pH至约5-10。在本申请的一些实施方式中，可以调节pH至约5-7.5。在本申请的一些实施方式中，可以调节pH至约7。制备过程中搅拌处理可以为：在约100-10000rpm转速下进行搅拌。在本申请的一些实施方式中，搅拌处理可以为：在约300-5000rpm转速下进行搅拌。在本申请的一些实施方式中，搅拌处理可以为：在约500-1000rpm转速下进行搅拌。
以下实施例中均采用新一代八级撞击器(NGI级联采样器)进行质量中值空气动力学粒径的测量，具体操作流程如下：将各实施例中最终制得的混悬液倒入于PARI雾化杯中，使用PARI雾化杯和装置适配器，连接于撞击器人工喉进气端；开启雾化器，收集一定时间内的药物，收集结束时同时关闭雾化器；用适当的清洗液将撞击器不同层级药液清洗至容量瓶中并定容，取样采用高效液相色谱法检测撞击器各层级药物含量。
<实施例1>
a处方(如表1所示)
表1
Figure BDA0003807101550000081
b工艺
(1)用1M稀盐酸将超纯水调pH至2，称取199.8g已调好pH为2的超纯水，加入200mg乙磺酸尼达尼布，搅拌溶解，得配制液一。
(2)称取72mg聚山梨酯80，糖精钠36mg，乙二胺四乙酸二钠盐(二水)30mg，氯化钠1.35g，加入至98.512g超纯水中，搅拌溶解，得配制液二。
(3)将配制液二缓慢加入至配制液一中，边加边搅拌，得混合液。在搅拌状态下，用1M氢氧化钠溶液缓慢将混合液的pH调至7(约10min)，得含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂。
c结果
1)pH和渗透压检测结果(如表2所示)
表2
检测项目 pH值 渗透压(mOsm/kg)
0天 7.35 156
14天 7.01 /
40天 6.72 160
60天 6.64 161
检测结果显示，最终制得的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的pH和渗透压在60天内基本稳定。
2)粒度分布检测结果(如表3所示)
表3
Figure BDA0003807101550000091
粒径分布检测结果显示，最终制得的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂在常温条件下放置60天内基本稳定。
3)光学显微镜检测结果
光学显微镜检测结果如图1所示，含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液制剂呈针状结晶。
4)NGI检测结果
NGI测量结果如图2所示。经过计算，得到的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液制剂的有效部位沉积率为49.737％，质量中值空气动力学粒径为4.907μm。
<实施例2>
a处方(如表4所示)
表4
Figure BDA0003807101550000101
b工艺
(1)用1M稀盐酸将超纯水调pH至2，称取199.8g已调好pH为2的超纯水，加入200mg乙磺酸尼达尼布，搅拌溶解，得配制液一。
(2)称取72mg聚山梨酯80，糖精钠36mg，乙二胺四乙酸二钠盐(二水)30mg，氯化钠2.55g，加入至97.312g超纯水中，搅拌溶解，得配制液二。
(3)将配制液二缓慢加入至配制液一中，边加边搅拌，得混合液。在搅拌状态下，用1M氢氧化钠溶液缓慢将混合液的pH调至7(约10min)，即得含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂。
c结果
1)pH和渗透压检测结果(如表5所示)
表5
检测项目 pH值 渗透压(mOsm/kg)
0天 7.04 263
12天 6.54 266
39天 6.71 268
60天 6.74 270
检测结果显示，最终制得的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的pH和渗透压在60天内基本稳定。
2)粒度分布检测结果(如表6所示)
表6
Figure BDA0003807101550000111
粒度分布检测结果显示，增大了氯化钠浓度后混悬液粒度分布变大，且在室温放置60天内基本稳定。
3)光学显微镜检测结果
光学显微镜检测结果如图3所示，含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液制剂呈针状结晶。
4)NGI检测结果
NGI测量结果如图4所示。经过计算，得到的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液制剂的有效部位沉积率为37.247％，质量中值空气动力学粒径为5.970μm。
<实施例3>
a处方(如表7所示)
表7
Figure BDA0003807101550000112
b工艺
(1)用稀盐酸将超纯水调pH至2，称取195.228g已调好pH为2的超纯水，加入72mg聚山梨酯80和4.5g丙二醇，搅拌溶解后再加入200mg乙磺酸尼达尼布，搅拌溶解，得配制液一。
(2)称取糖精钠36mg，乙二胺四乙酸二钠盐(二水)30mg，氯化钠1.35g，加入至98.584g超纯水中，搅拌溶解，得配制液二。
(3)将配制液二缓慢加入至配制液一中，边加边搅拌，得混合液。在搅拌状态下，用氢氧化钠溶液缓慢将混合液的pH调至7(约10min)，即得含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液制剂。
c结果
1)pH和渗透压检测结果(如表8所示)
表8
检测项目 pH值 渗透压(mOsm/kg)
0天 7.01 324
12天 6.74 329
39天 6.82 331
60天 6.76 331
检测结果显示，最终制得的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的pH和渗透压在60天内基本稳定。
2)粒度分布检测结果(如表9所示)
表9
Figure BDA0003807101550000121
粒度分布检测结果显示，降低氯化钠浓度并增加了丙二醇用于调节渗透压后，混悬液在常温条件下放置60天内基本稳定。
3)光学显微镜检测结果
光学显微镜检测结果如图5所示，含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液制剂呈针状结晶。
4)NGI检测结果
NGI测量结果如图6所示。经过计算，得到的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液制剂的有效部位沉积率为59.032％，质量中值空气动力学粒径为4.174μm。
<实施例4>
a处方(如表10所示)
表10
Figure BDA0003807101550000131
b工艺
(1)用稀盐酸将超纯水调pH至2，称取190.228g已调好pH为2的超纯水，加入72mg聚山梨酯80和9.5g甘露醇，搅拌溶解后再加入200mg乙磺酸尼达尼布，搅拌溶解，得配制液一。
(2)称取糖精钠36mg，乙二胺四乙酸二钠盐(二水)30mg，氯化钠1.35g，加入至98.584g超纯水中，搅拌溶解，得配制液二。
(3)将配制液二缓慢加入至配制液一中，边加边搅拌，得混合液。在搅拌状态下，用氢氧化钠溶液缓慢将混合液的pH调至7(约10min)，即得含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液制剂。
c结果
1)pH和渗透压检测结果(如表11所示)
表11
检测项目 pH值 渗透压(mOsm/kg)
0天 6.98 313
15天 6.56 /
36天 6.21 344
59天 6.01 344
检测结果显示，最终制得的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的pH和渗透压在60天内基本稳定。
2)粒度分布检测结果(如表12所示)
表12
Figure BDA0003807101550000141
粒度分布检测结果显示，将丙二醇更换成甘露醇用于调节渗透压后，混悬液在常温条件下放置60天内基本稳定。
3)光学显微镜检测结果
光学显微镜检测结果如图7所示，含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液制剂呈针状结晶。
4)NGI检测结果
NGI测量结果如图8所示。经过计算，得到的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液制剂的有效部位沉积率为51.457％，质量中值空气动力学粒径为4.790μm。
<实施例5>
a处方(如表13所示)
表13
Figure BDA0003807101550000151
b工艺
(1)用稀盐酸将超纯水调pH至2，称取199.8g已调好pH为2的超纯水，加入200mg乙磺酸尼达尼布，搅拌溶解，得配制液一。
(2)称取72mg聚山梨酯80，糖精钠36mg，乙二胺四乙酸二钠盐(二水)30mg，氯化钠1.35g，加入至98.512g超纯水中，搅拌溶解，得配制液二。
(3)将配制液二缓慢加入至配制液一中，边加边搅拌，得混合液。在搅拌状态下，用氢氧化钠溶液缓慢将混合液的pH调至8.5(约10min)，即得含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂。
c结果
3)pH和渗透压检测结果(如表14所示)
表14
Figure BDA0003807101550000152
Figure BDA0003807101550000161
检测结果显示，配制液的pH在放置5天后趋向稳定，渗透压基本稳定。
4)粒度分布检测结果(如表15所示)
表15
Figure BDA0003807101550000162
粒度分布检测结果显示，将配制液的pH调至8.5后，混悬液在常温条件下放置30天内基本稳定。
3)光学显微镜检测结果
光学显微镜检测结果如图9所示，含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液制剂呈针状结晶。
4)NGI检测结果
NGI测量结果如图10所示。经过计算，得到的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬液制剂的有效部位沉积率为52.886％，质量中值空气动力学粒径为4.644μm。
这里说明的设备数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的应用、修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (10)

1.含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，其特征在于，包括：尼达尼布或其药学上可接受的盐、药学上可接受的铁离子螯合剂和药学上可接受的辅料，其中，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂经雾化后产生的气溶胶的质量中值空气动力学粒径为0.5～10μm。
2.如权利要求1所述的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，其特征在于，所述含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂经雾化后产生的气溶胶的粒径分布：D10为0.5～5μm，D50为0.05～15μm，D90为5～20μm。
3.如权利要求1所述的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，其特征在于，所述尼达尼布或其药学上可接受的盐的浓度为0.005～50mg/mL。
4.如权利要求1所述的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，其特征在于，所述铁离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠、去铁胺、去铁酮、地拉罗司或氯碘喹啉中的任意一种或几种，所述铁离子螯合剂的浓度为0.005～25mg/mL。
5.如权利要求1所述的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，其特征在于，所述辅料包括渗透离子、重量摩尔渗透浓度调节剂、润湿剂及掩味剂。
6.如权利要求5所述的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，其特征在于，所述渗透离子包括氯化氢、溴化氢、氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化钾、溴化钠、溴化钾、溴化镁和溴化钙中的任意一种或几种，所述渗透离子的渗透压为0～1000mOsm/kg。
7.如权利要求5所述的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，其特征在于，所述重量摩尔渗透浓度调节剂包括丙二醇、乙醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或丙三醇中的任意一种或几种。
8.如权利要求5所述的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，其特征在于，所述润湿剂为表面活性剂。
9.如权利要求5所述的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂，其特征在于，所述掩味剂为糖精钠、阿斯巴甜、甜蜜素或安赛蜜中的任意一种或几种。
10.如权利要求1～9中任一项所述的含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
步骤一、向纯化水中滴加稀盐酸将pH调节至2，加入尼达尼布或其药学上可接受的盐、以及0％或100％的重量摩尔渗透浓度调节剂和润湿剂，搅拌溶解，制得配制液一；
步骤二、向纯化水中加入铁离子螯合剂、掩味剂、渗透离子、以及100％或0％的重量摩尔渗透浓度调节剂和润湿剂，搅拌溶解，制得配制液二；
步骤三、在搅拌条件下，将配制液二加入至配制液一中，将pH调节至5～10，即得含铁离子螯合剂的雾化吸入混悬制剂。
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