JP2023541585A - ニクロサミド粒子およびその使用 - Google Patents
ニクロサミド粒子およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023541585A JP2023541585A JP2023515381A JP2023515381A JP2023541585A JP 2023541585 A JP2023541585 A JP 2023541585A JP 2023515381 A JP2023515381 A JP 2023515381A JP 2023515381 A JP2023515381 A JP 2023515381A JP 2023541585 A JP2023541585 A JP 2023541585A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- approximately
- approx
- particles
- niclosamide
- average
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 198
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 title claims abstract description 161
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 160
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 52
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 claims description 41
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 37
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 37
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 24
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 18
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 17
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 15
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 11
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 8
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940045136 urea Drugs 0.000 claims description 5
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 claims description 4
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 4
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010061 Autosomal Dominant Polycystic Kidney Diseases 0.000 claims description 3
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 3
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 claims description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 3
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 3
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 3
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 claims description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 3
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 3
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 claims description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 claims description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 3
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 claims description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 3
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 claims description 3
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 claims description 3
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022185 autosomal dominant polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 2
- 241001109669 Human coronavirus HKU1 Species 0.000 claims description 2
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 2
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 claims 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 102000003787 Anoctamin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108090000160 Anoctamin-1 Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- -1 basic Chemical compound 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000710942 Ross River virus Species 0.000 description 2
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000016362 Catenins Human genes 0.000 description 1
- 108010067316 Catenins Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229920002177 Icodextrin Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005913 Notch signaling pathway Effects 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 1
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016836 icodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKYUZBFQLWFNOB-UHFFFAOYSA-K trisodium 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate hydrochloride Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].Cl.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O AKYUZBFQLWFNOB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/609—Amides, e.g. salicylamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本開示は、少なくとも３０重量％のニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む粒子を含む、組成物であって、粒子は、（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および／または（ｉｉｉ）少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）の１つ以上を有する、組成物、ならびに組成物を使用するための方法を提供する。【選択図】なし
Description
相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２０年９月８日に出願された米国仮特許出願第６３／０７５４２４号の優先権を主張する。
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２０年９月８日に出願された米国仮特許出願第６３／０７５４２４号の優先権を主張する。
ニクロサミドは、蠕虫感染症を処置するためのＦＤＡに認可された経口薬であり、ＳＡＲＳ－およびＭＥＲＳ－ＣｏＶ、インフルエンザ、エボラ、ラッサ、ジカ、ならびにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられるが、これらに限定されない複数のウイルスを阻害することが示されている。ニクロサミドは、コロナウイルス感染症２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）をもたらすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染する重要な細胞型である気道上皮細胞において発現し、その生理学に影響する、ＴＭＥＭ１６Ａ細胞膜イオンチャネルの強力阻害剤である。ニクロサミドは、ＴＭＥＭ１６Ａ媒介細胞カルシウムシグナルを遮断して気道を強力に拡張させ、粘液分泌を阻害し、気道の炎症を軽減し、適応症の中でも特に制御されていない喘息およびＣＯＰＤの有望な新規治療となる。しかしながら、ニクロサミド治療法に対する大きな制限は、高用量の経口製剤が低い全身薬物濃度しかもたらさず、この経路を呼吸器感染症の処置に扱いにくいものにすることである。
一態様では、本開示は、少なくとも３０重量％のニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む粒子を含む、組成物を提供し、粒子は、
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および／または
（ｉｉｉ）少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
の１つ以上を有する。
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および／または
（ｉｉｉ）少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
の１つ以上を有する。
一実施形態では、粒子は、０．２０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）および０．２０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度を有する。別の実施形態では、粒子は、０．１５ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）および０．１５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度を有する。さらなる実施形態では、粒子は、（ａ）約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度（タッピングなし）および約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均タップ密度、（ｂ）約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度（タッピングなし）および約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均タップ密度、（ｃ）約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度（タッピングなし）および約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均タップ密度、または（ｄ）約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度（タッピングなし）および約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均タップ密度を有する。一実施形態では、粒子は、少なくとも約５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する。別の実施形態では、粒子は、３．６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する。
一実施形態では、粒子は、
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および
（ｉｉｉ）少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する。
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および
（ｉｉｉ）少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する。
別の実施形態では、粒子は、
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および
（ｉｉｉ）少なくとも５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する。
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および
（ｉｉｉ）少なくとも５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する。
さらなる実施形態では、粒子は、約０．１μｍ～約１０．５μｍ、約０．１μｍ～約８μｍ、約０．３μｍ～約７μｍ、約０．５μｍ～約６μｍの体積分布による平均粒子径を有する。
一実施形態では、粒子は、少なくとも３０重量％のニクロサミドを含む。別の実施形態では、粒子は、少なくとも９５重量％のニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。さらなる実施形態では、粒子は、ニクロサミドと、尿素、ニコチンアミド、またはそれらの医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物との共結晶を含み、共結晶は、粒子の少なくとも９５重量％を構成する。一実施形態では、粒子は、ニクロサミドと、尿素またはニコチンアミドとの共結晶を含み、共結晶は、粒子の少なくとも９５重量％を構成する。
一実施形態では、粒子は、
（ａ）ニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
（ｂ）尿素またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と
の共結晶を含み、
共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成し、粒子中に存在する尿素：ニクロサミドのモル比は、３：１～１：３である。
（ａ）ニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
（ｂ）尿素またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と
の共結晶を含み、
共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成し、粒子中に存在する尿素：ニクロサミドのモル比は、３：１～１：３である。
別の実施形態では、粒子は、
（ａ）ニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
（ｂ）ニコチンアミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と
の共結晶を含み、
共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成し、粒子中に存在するニコチンアミド：ニクロサミドのモル比は、３：１～１：３である。
（ａ）ニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
（ｂ）ニコチンアミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と
の共結晶を含み、
共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成し、粒子中に存在するニコチンアミド：ニクロサミドのモル比は、３：１～１：３である。
一実施形態では、組成物は、医薬的に許容される水性担体をさらに含む懸濁液を含み、かつ／または組成物は、ポリソルベート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１つ以上の成分をさらに含む。別の実施形態では、組成物は、経肺投与、筋肉内投与、皮下投与、または腹腔内投与用に製剤化される。さらなる実施形態では、ニクロサミド粒子もしくはその懸濁液は、乾燥粉末吸入エアロゾル剤、噴霧懸濁液として製剤化されるか、またはニクロサミド粒子もしくはその懸濁液は、絞り弁で密閉された加圧容器中の少なくとも１つの液化ガスを含有する好適な噴射剤系（ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）が挙げられるがこれに限定されない）中に懸濁される。
別の態様では、本開示は、寄生虫感染症、ウイルス感染症（コロナウイルス（ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、インフルエンザ、エボラウイルス、ラッサウイルス、ジカウイルス、デングウイルス、ウエストナイルおよび日本脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、シンドビスウイルス、ロスリバーウイルス、セムリキ森林ウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）、黄熱病ウイルス、狂犬病ウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ライノウイルス、ならびにコクサッキーウイルス（ｃｏｘｓａｃｋｉｖｉｒｕｓ）、細菌感染症（薬剤耐性結核菌、マイコバクテリウム・アブセサス、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌およびバイオフィルム、緑膿菌およびバイオフィルム、バンコマイシン耐性腸球菌、多剤耐性グラム陰性菌、ならびに炭疽菌が挙げられるがこれらに限定されない）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺および腎線維症、肺高血圧症、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性食道炎、脳卒中、虚血／再灌流傷害、疼痛、乾癬ならびにアトピー性皮膚炎、関節リウマチ、移植片対宿主病ならびに全身性硬化症、分泌性下痢、糖尿病、腎疾患（ＡＤＰＫＤを含む）、子宮内膜症、ならびに自然早期陣痛の子宮収縮抑制が挙げられるが、これらに限定されない障害を処置するかまたはその発現を制限するための方法を提供し、障害を処置するかまたはその発現を制限するのに有効な量の、本開示のいずれかの実施形態または実施形態の組み合わせの組成物または懸濁液を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、組成物は、経肺、筋肉内、または皮下経路を介して投与される。一実施形態では、経肺投与は、好適な乾燥粉末吸入装置を使用する乾燥粉末吸入を含む。別の実施形態では、経肺投与は、噴霧を含み、噴霧は、対象への粒子またはその懸濁液のエアロゾル液滴の経肺送達をもたらす。さらなる実施形態では、粒子またはその懸濁液は、投与のためにエアロゾル化され、エアロゾル化は、直径約０．５μｍ～約６μｍ、または直径約１μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約４μｍ、約１μｍ～約３μｍ、約２μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約４μｍ、もしくは約２μｍ～約３μｍの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有するエアロゾル液滴をもたらす。
別の態様では、本開示は、化合物粒子を作製するための方法であって、
（ａ）（ｉ）アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロピル（ｈｅｘａｆｌｕｒｏｉｓｏｐｒｏｒｙｏｌ）アルコール、トリフルオロエタノール（ｔｒｉｆｌｕｒｏｅｔｈａｎｏｌ）、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒と、ニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む少なくとも１つの溶質とを含む溶液を、単独で、または尿素、ニコチンアミド、もしくはそれらの医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と混合して、ノズル入口に導入し、（ｉｉ）圧縮流体を、加圧可能チャンバを画定する容器の入口に導入するステップと、
（ｂ）溶液をノズル開口部から加圧可能チャンバ内に通過させて、噴霧液滴の出力ストリームを生成するステップであって、ノズル開口部は、出力ストリーム内に位置する音波エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに位置し、音波エネルギー源は、通過中に１０％～１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成し、ノズル開口部は、２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、ステップと、
（ｃ）噴霧液滴を圧縮流体と接触させて、噴霧液滴から溶媒を枯渇させ、本明細書に開示されたいずれかの実施形態または実施形態の組み合わせの化合物粒子を生成するステップと
を含み、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、圧縮流体の超臨界温度および超臨界圧力下で行われる、
方法を提供する。
（ａ）（ｉ）アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロピル（ｈｅｘａｆｌｕｒｏｉｓｏｐｒｏｒｙｏｌ）アルコール、トリフルオロエタノール（ｔｒｉｆｌｕｒｏｅｔｈａｎｏｌ）、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒と、ニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む少なくとも１つの溶質とを含む溶液を、単独で、または尿素、ニコチンアミド、もしくはそれらの医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と混合して、ノズル入口に導入し、（ｉｉ）圧縮流体を、加圧可能チャンバを画定する容器の入口に導入するステップと、
（ｂ）溶液をノズル開口部から加圧可能チャンバ内に通過させて、噴霧液滴の出力ストリームを生成するステップであって、ノズル開口部は、出力ストリーム内に位置する音波エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに位置し、音波エネルギー源は、通過中に１０％～１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成し、ノズル開口部は、２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、ステップと、
（ｃ）噴霧液滴を圧縮流体と接触させて、噴霧液滴から溶媒を枯渇させ、本明細書に開示されたいずれかの実施形態または実施形態の組み合わせの化合物粒子を生成するステップと
を含み、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、圧縮流体の超臨界温度および超臨界圧力下で行われる、
方法を提供する。
すべての引用文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が特に明確に指示しない限り、複数形を含む。文脈が特に明確に指示しない限り、本開示のいずれかの態様のすべての実施形態を、組み合わせて使用することができる。
本明細書で使用される場合、「約」は、記載された値の±５％を意味する。
一態様では、本開示は、少なくとも３０重量％のニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む粒子の組成物を提供し、粒子は、
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および／または
（ｉｉｉ）少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する。
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および／または
（ｉｉｉ）少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する。
ニクロサミドは、胃腸管から吸収されにくく、静脈内投与されると実質的に有毒である（Andrewsら、1982；Schweizerら、2018）。本開示は、著しく改善された溶解特性、向上した滞留時間、および標的身体部位でのより高い濃度を提供し、所与の疾患を処置するのに適していると見なされるような、例えば経肺、筋肉内、腹腔内、および皮下経路を介して投与することができる、特有の低かさ密度、高表面積のニクロサミド粒子を単独または共結晶で提供する。したがって、本開示は、以前のニクロサミド治療法に対して著しく改善された治療特性を有するニクロサミド粒子およびその懸濁液を提供する。
本明細書で使用される場合、「ニクロサミド」は、塩基性、酸性、および中性状態を含む、ニクロサミドの任意のイオン化状態を含む。一実施形態では、ニクロサミドは、中性状態である。
粒子は、少なくとも３０重量％のニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。様々な実施形態では、粒子は、少なくとも少なくとも３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、または９５重量％のニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。他の実施形態では、粒子は、ニクロサミドと、尿素、ニコチンアミド、またはそれらの医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物との共結晶を含む。これらの実施形態では、共結晶は、粒子の少なくとも９５重量％を構成する。様々な実施形態では、ニクロサミド、またはそれと尿素もしくはニコチンアミドとの共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成する。
一実施形態では、粒子は、
（ａ）ニクロサミド、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
（ｂ）尿素またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と
の共結晶を含み、
共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成する。
（ａ）ニクロサミド、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
（ｂ）尿素またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と
の共結晶を含み、
共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成する。
別の実施形態では、粒子は、
（ａ）ニクロサミドと、
（ｂ）尿素と
の共結晶を含み、
共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成する。
（ａ）ニクロサミドと、
（ｂ）尿素と
の共結晶を含み、
共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成する。
これらの実施形態では、ニクロサミドおよび尿素は、粒子が少なくとも３０重量％のニクロサミドを含む限り、任意のモル比で粒子中に存在してよい。様々な実施形態では、粒子中に存在する尿素：ニクロサミドのモル比は、３：１～１：３であってよく、すなわち１：１、２：２、３：１、３：２、１：２、１：３、または２：３であってよい。
別の実施形態では、粒子は、
（ａ）ニクロサミド、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
（ｂ）ニコチンアミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と
の共結晶を含み、
共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成する。
（ａ）ニクロサミド、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
（ｂ）ニコチンアミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と
の共結晶を含み、
共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成する。
さらなる実施形態では、粒子は、
（ａ）ニクロサミドと、
（ｂ）ニコチンアミドと
の共結晶を含み、
共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成する。
（ａ）ニクロサミドと、
（ｂ）ニコチンアミドと
の共結晶を含み、
共結晶は、粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成する。
これらの実施形態では、ニクロサミドおよびニコチンアミドは、粒子が少なくとも３０重量％のニクロサミドを含む限り、任意のモル比で粒子中に存在してよい。様々な実施形態では、粒子中に存在するニコチンアミド：ニクロサミドのモル比は、３：１～１：３であってよく、すなわち１：１、２：２、３：１、３：２、１：２、１：３、または２：３であってよい。
発明者らは、思いがけなく、０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および／または少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有するニクロサミド粒子を生成することができた。かさ密度は、以前のニクロサミド粒子より著しく低い一方で、ＳＳＡは、以前のニクロサミド粒子より著しく大きい。ニクロサミド粒子の増大した比表面積および／または低下したかさ密度は、比較に使用される微粉化ニクロサミド生成物と比較して溶解速度の著しい増大をもたらす。溶解は、固体／液体界面でのみ起こる。したがって、増大した比表面積は、粒子の表面上のより多数の分子が溶解媒体と接触することにより、溶解速度を増大させることになる。かさ密度は、粒子のマクロ構造および粒子間空間を考慮する。かさ密度に寄与するパラメータは、粒子径分布、粒子形状、および粒子の互いに対する親和性（すなわち凝集）を含む。より低い粉末かさ密度は、より速い溶解速度をもたらす。これは、粒子内または粒子間の空間により容易に浸透し、粒子の表面とより大きく接触する、溶解媒体の能力による。したがって、増大した比表面積および低下したかさ密度の各々は、比較に使用される微粉化ニクロサミド生成物と比較して、本開示のニクロサミド粒子の溶解速度の著しい増大をもたらすことになる。
本明細書で使用される場合、粒子のかさ密度（タッピングなし）は、タッピングされていない粉末試料の（粒子間の空隙の体積を含む）体積に対する質量の比率である。
本明細書で使用される場合、粒子のタップ密度は、試料を含有するメスシリンダーを、さらなる体積変化がほとんど観察されなくなるまで機械的にタッピングすることによって得られる。
一実施形態では、本開示の粒子は、０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）を有する。様々な実施形態では、粒子は、０．３８ｇ／ｃｍ３、０．３５ｇ／ｃｍ３、０．３３ｇ／ｃｍ３、０．３０ｇ／ｃｍ３、０．２８ｇ／ｃｍ３、０．３５ｇ／ｃｍ３、０．２３ｇ／ｃｍ３、０．２０ｇ／ｃｍ３、０．１８ｇ／ｃｍ３、０．１５ｇ／ｃｍ３、０．１３ｇ／ｃｍ３、０．１０ｇ／ｃｍ３、０．０８ｇ／ｃｍ３、または０．０５ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）を有する。様々なさらなる実施形態では、粒子は、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．４０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３８ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２８ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１８ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．０８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．４０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３３ｇ／ｃｍ３、約０．３ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１３ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．０８ｇ／ｃｍ３、０．０４ｇ／ｃｍ３～０．４０ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．３８ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．３５ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．３３ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．２８ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．２５ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．２０ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．１８ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．１５ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．１３ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．１０ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．０８ｇ／ｃｍ３、０．０５ｇ／ｃｍ３～０．４０ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．３８ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．３５ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．３３ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．２８ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．２５ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．２０ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．１８ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．１５ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．１３ｇ／ｃｍ３、または約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．１０ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度（タッピングなし）を有する。
別の実施形態では、本開示の粒子は、０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度を有する。様々な実施形態では、粒子は、０．５３ｇ／ｃｍ３、０．５０ｇ／ｃｍ３、０．４８ｇ／ｃｍ３、０．４５ｇ／ｃｍ３、０．４３ｇ／ｃｍ３、０．４０ｇ／ｃｍ３、０．３８ｇ／ｃｍ３、０．３５ｇ／ｃｍ３、０．３３ｇ／ｃｍ３、０．３０ｇ／ｃｍ３、０．２８ｇ／ｃｍ３、０．２５ｇ／ｃｍ３、０．２３ｇ／ｃｍ３、０．２０ｇ／ｃｍ３、０．１８ｇ／ｃｍ３、０．５３ｇ／ｃｍ３、０．１５ｇ／ｃｍ３、０．１３ｇ／ｃｍ３、０．１０ｇ／ｃｍ３、０．０８ｇ／ｃｍ３、または０．０５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度を有する。様々なさらなる実施形態では、粒子は、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．５５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．５３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．５０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．４７ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．４５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．４３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．４０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３８ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２８ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１８ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．０８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．５５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．５３ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．５０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．４７ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．４５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．４３ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．４０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３３ｇ／ｃｍ３、約０．３ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１３ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．０８ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．５５ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．５３ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．５０ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．４７ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．４５ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．４３ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．４０ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．３８ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．３５ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．３３ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．２８ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．２５ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．２０ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．１８ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．１５ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．１３ｇ／ｃｍ３、約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．１０ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．５５ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．５３ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．５０ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．４７ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．４５ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．４３ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．４０ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．３８ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．３５ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．３３ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．２８ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．２５ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．２０ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．１８ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．１５ｇ／ｃｍ３、約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．１３ｇ／ｃｍ３、または約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．１０ｇ／ｃｍ３の平均タップ密度を有する。
本明細書で使用される場合、「比表面積」は、Ｂｒｕｎａｕｅｒ－Ｅｍｍｅｔｔ－Ｔｅｌｌｅｒ（「ＢＥＴ」）等温式により測定される単位ニクロサミド質量当たりのニクロサミド粒子の全表面積である（ずなわち、ＢＥＴ ＳＳＡ）。当業者なら理解するように、ＳＳＡは、１グラム当たりで決定され、組成物中の凝集および非凝集ニクロサミド粒子の両方を考慮する。ＢＥＴ比表面積試験手順は、米国薬局方および欧州薬局方の両方に含まれる公定法である。一実施形態では、ニクロサミド粒子は、少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する。別の実施形態では、ニクロサミド粒子は、少なくとも５ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。様々なさらなる実施形態では、ニクロサミド粒子は、少なくとも４．０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ、５．０ｍ２／ｇ、５．５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、６．５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、７．５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、８．５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、９．５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１０．５ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１１．５ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１２．５ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、または１３．５ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。さらなる実施形態では、ニクロサミド粒子は、３．６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、または１０ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。
一実施形態では、ニクロサミド粒子は、直径約０．１ミクロン～約１０．５ミクロンの体積分布による平均粒子径を有する。別の実施形態では、ニクロサミド粒子は、直径約０．１ミクロン～約８ミクロンの体積分布による平均粒子径を有する。いくつかの実施形態では、ニクロサミド粒子は、約０．３μｍ～約７μｍ、または約０．５μｍ～約６μｍの体積分布による平均粒子径を有する。ニクロサミド粒子は、体循環または食作用によって投与部位から運ばれる可能性が低いが、薬物の可溶化および放出の強化を提供する高い比表面積から利益を得る、サイズ範囲である。
一実施形態では、粒子は、
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および
（ｉｉｉ）少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する。
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および
（ｉｉｉ）少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する。
別の実施形態では、粒子は、
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および
（ｉｉｉ）少なくとも５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する。
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および
（ｉｉｉ）少なくとも５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する。
様々なさらなる実施形態では、粒子は、
（ｉ）０．３０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．３０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および少なくとも３．６ｍ２／ｇ、４．０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ、５．５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、６．５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、７．５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、８．５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、９．５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１０．５ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１１．５ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１２．５ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、もしくは１３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、
（ｉｉ）０．１０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．１０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および少なくとも３．６ｍ２／ｇ、４．０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ、５．５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、６．５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、７．５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、８．５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、９．５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１０．５ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１１．５ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１２．５ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、もしくは１３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、
（ｉｉｉ）０．０２ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．０２ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および少なくとも３．６ｍ２／ｇ、４．０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ、５．５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、６．５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、７．５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、８．５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、９．５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１０．５ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１１．５ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１２．５ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、もしくは１３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、
（ｉｖ）０．３０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．３０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および３．６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、もしくは１０ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、
（ｖ）０．１０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．１０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および３．６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、もしくは１０ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、または
（ｖｉ）０．０５ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．０５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および３．６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、もしくは１０ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する。
（ｉ）０．３０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．３０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および少なくとも３．６ｍ２／ｇ、４．０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ、５．５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、６．５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、７．５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、８．５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、９．５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１０．５ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１１．５ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１２．５ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、もしくは１３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、
（ｉｉ）０．１０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．１０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および少なくとも３．６ｍ２／ｇ、４．０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ、５．５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、６．５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、７．５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、８．５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、９．５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１０．５ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１１．５ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１２．５ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、もしくは１３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、
（ｉｉｉ）０．０２ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．０２ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および少なくとも３．６ｍ２／ｇ、４．０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ、５．５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、６．５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、７．５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、８．５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、９．５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１０．５ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１１．５ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１２．５ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、もしくは１３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、
（ｉｖ）０．３０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．３０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および３．６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、もしくは１０ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、
（ｖ）０．１０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．１０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および３．６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、もしくは１０ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、または
（ｖｉ）０．０５ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．０５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および３．６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、もしくは１０ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する。
これらの様々な実施形態のいずれかでは、ニクロサミド粒子は、例えば、ニクロサミド粒子１つ当たり少なくとも５×１０－１５グラムのニクロサミドもしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは共結晶、またはニクロサミド粒子１つ当たり約１×１０－８～約５×１０－１５グラムのニクロサミドもしくはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含み得る。
一実施形態では、粒子は、コーティングされていない。さらなる実施形態では、組成物は、医薬的に許容される水性担体をさらに含む懸濁液を含む。本開示の懸濁液は、ニクロサミド粒子および液体担体を含む。液体担体は、水性であり得る。ニクロサミド粒子は、添加賦形剤を含まないが、懸濁液の液体担体は、水、ならびに任意選択で、緩衝液、浸透圧調節剤、保存剤、粘滑剤、粘度調整剤、浸透圧剤、界面活性剤、抗酸化剤、アルカリ化剤、酸性化剤、消泡剤、および着色剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含むことができる。例えば、懸濁液は、ニクロサミド粒子、水、緩衝液、および塩を含み得る。これは、任意選択で界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、懸濁液は、水、水中に懸濁したニクロサミド粒子、および緩衝液から本質的になるかまたはなる。懸濁液は、浸透圧塩をさらに含有し得る。
一実施形態では、組成物は、ポリソルベート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１つ以上の成分をさらに含む。
懸濁液は、１つ以上の界面活性剤を含み得る。好適な界面活性剤としては、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩、アセチル化モノグリセリド、ジアセチル化モノグリセリド、およびポロクサマーが例として挙げられるが、これらに限定されない。
懸濁液は、１つ以上の浸透圧調節剤を含み得る。好適な浸透圧調節剤としては、１つ以上の無機塩、電解質、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム、ならびにアルカリ土類金属無機塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、マンニトール、ブドウ糖、グリセリン、プロピレングリコール、ならびにそれらの混合物が例として挙げられるが、これらに限定されない。
懸濁液は、１つ以上の緩衝剤を含み得る。好適な緩衝剤としては、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム塩酸、水酸化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス－（ヒドロキシメチル）メタン、および炭酸水素ナトリウム、および当業者に知られている他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。緩衝液は、ｐＨを腹腔内用に望ましい範囲に調節するのに一般に使用される。通常、およそ５～９、５～８、６～７．４、６．５～７．５、または６．９～７．４のｐＨが望ましい。
懸濁液は、１つ以上の粘滑剤を含み得る。粘滑剤は、腹膜およびその中の臓器を覆う膜などの、粘膜上の鎮痛フィルムを形成する薬剤である。粘滑剤は、小さな痛みおよび炎症を緩和し得、しばしば粘膜保護剤と呼ばれる。好適な粘滑剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロースなどの約０．２～約２．５％の範囲のセルロース誘導体、約０．０１％のゼラチン、約０．０５～約１％のグリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、およびプロピレングリコールなども含む約０．０５～約１％のポリオール、約０．１～約４％のポリビニルアルコール、約０．１～約２％のポビドン、ならびに本明細書に記載の別のポリマー粘滑剤とともに使用される場合に約０．１％のデキストラン７０が挙げられる。
懸濁液は、ｐＨを調節するための１つ以上のアルカリ化剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「アルカリ化剤」という用語は、アルカリ媒体を提供するのに使用される化合物を意味するように意図される。そのような化合物としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウム、および当業者に知られている他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
懸濁液は、ｐＨを調節するための１つ以上の酸性化剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「酸性化剤」という用語は、酸性媒体を提供するのに使用される化合物を意味するように意図される。そのような化合物としては、酢酸、アミノ酸、クエン酸、硝酸、フマル酸、および他のアルファヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、および硝酸、および当業者に知られている他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
懸濁液は、１つ以上の消泡剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「消泡剤」という用語は、充填組成物の表面上に生じる発泡の量を防止または低減する化合物（単数もしくは複数）を意味するように意図される。好適な消泡剤としては、ジメチコン、ＳＩＭＥＴＨＩＣＯＮＥ（登録商標）、オクトキシノール、および当業者に知られている他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
懸濁液は、懸濁液の粘度を増加または減少させる１つ以上の粘度調整剤を含み得る。好適な粘度調整剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
懸濁液は、腹膜透析に使用されるものなどの１つ以上の浸透圧剤を含み得る。好適な浸透圧剤としては、イコデキストリン（グルコースポリマー）、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および緩衝剤としても使用される塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、ニクロサミドの「医薬的に許容される塩、水和物、または溶媒和物」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく患者の組織と接触して使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合い、それらの意図した用途に有効であり、可能であればニクロサミドの双性イオン形態である。「塩」という用語は、比較的無毒な、ニクロサミドの無機および有機酸付加塩を指す。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含み得る。（例えば、参照により本明細書に組み込まれるBerge S.M.ら、“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19を参照。）一実施形態では、ニクロサミドの医薬的に許容される塩は、ニクロサミドリンゴ酸塩を含む。
一実施形態では、組成物は、主治医により意図した用途に適していると見なされた投与量の、懸濁状ニクロサミドの剤形を含む（すなわち、医薬的に許容される担体および任意の他の成分を含む）。任意の好適な剤形が使用されてよく、様々な非限定的な実施形態では、剤形は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日を提供するのに十分である。様々なさらなる実施形態では、剤形は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約４５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約３５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日を提供するのに十分である。懸濁液は、そのまま投与され得るか、または希釈剤、例えば、任意選択で緩衝剤および１つ以上の他の賦形剤を含む注射用生理食塩水で投与前に希釈され得る。例えば、懸濁液対希釈剤の体積比は、１：１～１：１００（ｖ／ｖ）の範囲、または他の好適な比率であり得る。
別の実施形態では、ニクロサミド粒子またはその懸濁液は、経肺、筋肉内、皮下、または腹腔内経路を介した投与用に製剤化される。ニクロサミド粒子またはその懸濁液が経肺経路を介した投与用に製剤化される一実施形態では、ニクロサミド粒子は、乾燥粉末として製剤化され得る。ニクロサミド粒子またはその懸濁液が経肺経路を介した投与用に製剤化される別の実施形態では、ニクロサミド粒子は、エアロゾル（すなわち、気体媒体中のニクロサミド粒子の安定な分散または懸濁液の液滴）として製剤化され得る。エアロゾルによって送達されるニクロサミド粒子は、重力沈降、慣性衝突、および／または拡散によって気道に沈着し得る。エアロゾルを発生させるための任意の好適な装置が使用されてよく、加圧式定量噴霧吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザー、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、およびソフトミスト吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
ニクロサミド粒子またはその懸濁液が経肺経路を介した投与用に製剤化される一実施形態では、ニクロサミド粒子またはその懸濁液は、絞り弁で密閉された加圧容器中の少なくとも１つの液化ガスを含有する好適な噴射剤系（ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）が挙げられるがこれに限定されない）中に懸濁され得る。弁の作動は、ニクロサミド粒子またはその懸濁液のエアロゾルスプレーの定量の送達をもたらす。
別の態様では、本開示は、寄生虫感染症、ウイルス感染症（コロナウイルス（ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、インフルエンザ、エボラウイルス、ラッサウイルス、ジカウイルス、デングウイルス）、ウエストナイルおよび日本脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、シンドビスウイルス、ロスリバーウイルス、セムリキ森林ウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）、黄熱病ウイルス、狂犬病ウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ライノウイルス、ならびにコクサッキーウイルス、細菌感染症（薬剤耐性結核菌、マイコバクテリウム・アブセサス、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌およびバイオフィルム、緑膿菌およびバイオフィルム、バンコマイシン耐性腸球菌、多剤耐性グラム陰性菌、ならびに炭疽菌が挙げられるがこれらに限定されない）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺および腎線維症、肺高血圧症、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性食道炎、脳卒中、虚血／再灌流傷害、疼痛、乾癬ならびにアトピー性皮膚炎、関節リウマチ、移植片対宿主病ならびに全身性硬化症、分泌性下痢、糖尿病、腎疾患（ＡＤＰＫＤを含む）、子宮内膜症、ならびに自然早期陣痛の子宮収縮抑制が挙げられるが、これらに限定されない障害を処置するかまたはその発現を制限するための方法を提供し、障害を処置するかまたはその発現を制限するのに有効な量の、本明細書のいずれかの実施形態または実施形態の組み合わせの組成物または懸濁液を、それを必要とする対象に投与することを含む。
ニクロサミドは、一般的な抗炎症性活性を有し、したがって、科学文献（添付の参考文献リストを参照）で論じられるように、Ａｋｔ、ＭＥＫ／ＥＲＫ、ｍＴＯＲＣ１、ＳＴＡＴ３、ＮＦ－κＢ、Ｗｎｔ／β－カテニン、およびＮｏｔｃｈシグナル伝達経路を含む、炎症をもたらすいくつかの重要な経路を阻害することによって、多種多様な炎症性障害を処置するのに有用である。ニクロサミドはまた、上皮細胞、平滑筋細胞、および感覚神経において発現し、その生理学に影響する、カルシウム活性化クロライドチャネルＴＭＥＭ１６Ａ（アノクタミン１、Ａｎｏ１）の強力阻害剤であると同定されている（Minerら、2019）。この標的の阻害におけるニクロサミドの活性は、上記の障害の多くの処置におけるその有効性を説明し得、本開示は、ＴＭＥＭ１６Ａの過剰活性化に起因する障害を処置するための方法を提供する。
しかしながら、ニクロサミドは、胃腸管から吸収されにくく、静脈内投与されると実質的に有毒である（Andrewsら、1982；Schweizerら、2018）。本開示は、著しく改善された溶解特性と合わせて、著しく向上した滞留時間、および標的身体部位でのはるかに高い濃度を提供し、所与の疾患を処置するのに適していると見なされるような、例えば経肺、筋肉内、皮下、および腹腔内経路を介して投与することができる、特有の低かさ密度、高表面積のニクロサミド粒子を単独または共結晶で提供する。したがって、本開示は、以前のニクロサミド治療法に対して著しく改善された治療特性を有するニクロサミド粒子およびその懸濁液を提供する。さらに、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ニクロサミドの投与頻度および副作用を低減することができる。
粒子は、経肺、筋肉内、皮下、または腹腔内経路が挙げられるがこれらに限定されない、主治医である医療従事者により所与の対象のすべての要因を考慮して最適と見なされた任意の好適な投与経路を介して投与され得る。
対象は、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどが挙げられるがこれらに限定されない、腫瘍を有する任意の好適な対象であり得る。一実施形態では、対象は、ヒト対象である。
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置すること」は、以下：（ａ）障害の重症度を低減すること、（ｂ）処置されている障害（単数もしくは複数）に特有の症状の発現を制限または防止すること、（ｃ）処置されている障害（単数もしくは複数）に特有の症状の悪化を阻止すること、（ｄ）以前に障害（単数もしくは複数）を有していた患者の障害（単数もしくは複数）の再発を制限または防止すること、および（ｅ）以前に障害（単数もしくは複数）の症状を示していた患者の症状の再発を制限または防止すること、の１つ以上を達成することを意味する。
本明細書で使用される場合、障害の「発現を制限すること」または障害を「制限すること」は、障害罹患の発生を防止または低減するための予防的使用、例えば、ウイルスに感染するのを回避するための予防的処置（ワクチン接種など）を意味する。
これらの用途に有効な量は、組成物の性質（粒子中のニクロサミドの量など）、投与経路、障害のステージおよび重症度、対象の体重および全身健康状態、ならびに処方医の判断が挙げられるが、これらに限定されない要因に依存する。実際に投与される本開示の懸濁液の組成物の量は、上記の関連する状況を考慮して医師により決定されることが理解されるであろう。１つの非限定的な実施形態では、有効な量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日を提供する量である。
一実施形態では、障害は、ウイルス感染症を含み、ウイルス感染症は、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むがこれに限定されない）、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶによる感染症からなる群から選択されるベータコロナウイルス感染症を含む。特定の実施形態では、ベータコロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を含む。一実施形態では、方法は、ウイルス感染症を処置する。別の実施形態では、方法は、ウイルス感染症の発現を制限する。他の特定の実施形態では、障害は、喘息、ＣＯＰＤ、および／または嚢胞性線維症を含む。
１つの特定の実施形態では、組成物は、経肺経路を介して投与される。本発明の１つの特定の実施形態では、経肺投与は、例えば経鼻吸入、経口吸入、またはその両方による、ニクロサミド粒子の単一用量の吸入を含む。ニクロサミド粒子は、２つ以上の別個の投与（用量）で投与され得る。
この実施形態では、ニクロサミド粒子は、ドライパウダー吸入器からの乾燥粉末として（単独で、混合物として、もしくは例えばラクトースとの乾燥ブレンドで）、またはエアロゾルスプレー（すなわち、気体媒体中のニクロサミド粒子の安定な分散または懸濁液の液滴）として、製剤化され得る。エアロゾルによって送達されるニクロサミド粒子は、重力沈降、慣性衝突、および／または拡散によって気道に沈着し得る。エアロゾルを発生させるための任意の好適な装置が使用されてよく、加圧式定量噴霧吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザー、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、およびソフトミスト吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
１つの特定の実施形態では、方法は、噴霧を介してエアロゾル化されたニクロサミド粒子の吸入を含む。ネブライザーは、一般に圧縮空気または超音波パワーを使用して、ニクロサミド粒子またはその懸濁液の吸入可能なエアロゾル液滴を作り出す。この実施形態では、噴霧は、対象へのニクロサミド粒子またはその懸濁液のエアロゾル液滴の経肺送達をもたらす。
別の実施形態では、方法は、ｐＭＤＩを介してエアロゾル化されたニクロサミド粒子の吸入を含み、ニクロサミド粒子またはその懸濁液は、絞り弁で密閉された加圧容器中の少なくとも１つの液化ガスを含有する好適な噴射剤系（ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）が挙げられるがこれに限定されない）中に懸濁される。弁の作動は、ニクロサミド粒子またはその懸濁液のエアロゾルスプレーの定量の送達をもたらす。
そのような実施形態では、粒子またはその懸濁液は、投与のためにエアロゾル化され、エアロゾル化は、直径約０．５μｍ～約６μｍ、または直径約１μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約４μｍ、約１μｍ～約３μｍ、約２μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約４μｍ、もしくは約２μｍ～約３μｍの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有するエアロゾル液滴をもたらす。
すべての実施形態では、組成物は、主治医である医療従事者によりすべての要因、特に処置される障害を考慮して適していると見なされたように、１回または複数回投与され得る。
別の態様では、本開示は、化合物粒子を作製するための方法であって、
（ａ）（ｉ）アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、トリフルオロエタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒と、ニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む少なくとも１つの溶質とを含む溶液を、単独で、または尿素、ニコチンアミド、もしくはそれらの医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と混合して、ノズル入口に導入し、（ｉｉ）圧縮流体を、加圧可能チャンバを画定する容器の入口に導入するステップと、
（ｂ）溶液をノズル開口部から加圧可能チャンバ内に通過させて、噴霧液滴の出力ストリームを生成するステップであって、ノズル開口部は、出力ストリーム内に位置する音波エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに位置し、音波エネルギー源は、通過中に１０％～１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成し、ノズル開口部は、２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、ステップと、
（ｃ）噴霧液滴を圧縮流体と接触させて、噴霧液滴から溶媒を枯渇させ、本明細書に開示されたいずれかの実施形態または実施形態の組み合わせによるニクロサミド化合物粒子を生成するステップと
を含み、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、圧縮流体の超臨界温度および超臨界圧力下で行われる、
方法を提供する。
（ａ）（ｉ）アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、トリフルオロエタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒と、ニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む少なくとも１つの溶質とを含む溶液を、単独で、または尿素、ニコチンアミド、もしくはそれらの医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と混合して、ノズル入口に導入し、（ｉｉ）圧縮流体を、加圧可能チャンバを画定する容器の入口に導入するステップと、
（ｂ）溶液をノズル開口部から加圧可能チャンバ内に通過させて、噴霧液滴の出力ストリームを生成するステップであって、ノズル開口部は、出力ストリーム内に位置する音波エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに位置し、音波エネルギー源は、通過中に１０％～１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成し、ノズル開口部は、２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、ステップと、
（ｃ）噴霧液滴を圧縮流体と接触させて、噴霧液滴から溶媒を枯渇させ、本明細書に開示されたいずれかの実施形態または実施形態の組み合わせによるニクロサミド化合物粒子を生成するステップと
を含み、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、圧縮流体の超臨界温度および超臨界圧力下で行われる、
方法を提供する。
方法は、溶媒中に溶解した溶質の出力ストリームの中に直接位置する音波エネルギー源を利用する。本開示の方法に適合する任意の好適な音波エネルギーの供給源が使用され得、音波ホーン、音波プローブ、または音波プレートが挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、ノズル開口部は、音波エネルギー源から約２ｍｍ～約２０ｍｍ、約２ｍｍ～約１８ｍｍ、約２ｍｍ～約１６ｍｍ、約２ｍｍ～約１４ｍｍ、約２ｍｍ～約１２ｍｍ、約２ｍｍ～約１０ｍｍ、約２ｍｍ～約８ｍｍ、約２ｍｍ～約６ｍｍ、約２ｍｍ～約４ｍｍ、約４ｍｍ～約２０ｍｍ、約４ｍｍ～約１８ｍｍ、約４ｍｍ～約１６ｍｍ、約４ｍｍ～約１４ｍｍ、約４ｍｍ～約１２ｍｍ、約４ｍｍ～約１０ｍｍ、約４ｍｍ～約８ｍｍ、約４ｍｍ～約６ｍｍ、約６ｍｍ～約２０ｍｍ、約６ｍｍ～約１８ｍｍ、約６ｍｍ～約１６ｍｍ、約６ｍｍ～約１４ｍｍ、約６ｍｍ～約１２ｍｍ、約６ｍｍ～約１０ｍｍ、約６ｍｍ～約８ｍｍ、約８ｍｍ～約２０ｍｍ、約８ｍｍ～約１８ｍｍ、約８ｍｍ～約１６ｍｍ、約８ｍｍ～約１４ｍｍ、約８ｍｍ～約１２ｍｍ、約８ｍｍ～約１０ｍｍ、約１０ｍｍ～約２０ｍｍ、約１０ｍｍ～約１８ｍｍ、約１０ｍｍ～約１６ｍｍ、約１０ｍｍ～約１４ｍｍ、約１０ｍｍ～約１２ｍｍ、約１２ｍｍ～約２０ｍｍ、約１２ｍｍ～約１８ｍｍ、約１２ｍｍ～約１６ｍｍ、約１２ｍｍ～約１４ｍｍ、約１４ｍｍ～約２０ｍｍ、約１４ｍｍ～約１８ｍｍ、約１４ｍｍ～約１６ｍｍ、約１６ｍｍ～約２０ｍｍ、約１６ｍｍ～約１８ｍｍ、および約１８ｍｍ～約２０ｍｍに位置する。さらなる実施形態では、ＷＯ２０１６／１９７０９１のいずれかの実施形態のノズルアセンブリが使用され得る。
本開示の方法に適合する任意の好適な音波エネルギーの供給源が使用され得、音波ホーン、音波プローブ、または音波プレートが挙げられるが、これらに限定されない。様々なさらなる実施形態では、音波エネルギー源は、音波エネルギー源を使用して発生させることができる全パワーの約１０％～約１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成する。本明細書の教示を考慮して、当業者は、使用される特定の全パワー出力を有する適切な音波エネルギー源を決定することができる。一実施形態では、音波エネルギー源は、約５００～約９００ワット、様々なさらなる実施形態では、約６００～約８００ワット、約６５０～７５０ワット、または約７００ワットの全パワー出力を有する。
様々なさらなる実施形態では、音波エネルギー源は、音波エネルギー源を使用して発生させることができる全パワーの約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約９０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約８０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、約５０％～約７０％、約６０％～約７０％、約１０％～約６０％、約２０％～約６０％、約３０％～約６０％、約４０％～約６０％、約５０％～約６０％、約１０％～約５０％、約２０％～約５０％、約３０％～約５０％、約４０％～約５０％、約１０％～約４０％、約２０％～約４０％、約３０％～約４０％、約１０％～約３０％、約２０％～約３０％、約１０％～約２０％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約１００％のパワー出力を有する音波エネルギーを生成する。本明細書の教示を考慮して、当業者は、音波エネルギー源で利用される適切な周波数を決定することができる。一実施形態では、音波エネルギー源上で約１８～約２２ｋＨｚの周波数が利用される。様々な他の実施形態では、音波エネルギー源上で約１９～約２１ｋＨｚ、約１９．５～約２０．５ｋＨｚの周波数、または約２０ｋＨｚの周波数が利用される。
様々なさらなる実施形態では、ノズル開口部は、約２０ｍ～約１２５μｍ、約２０μｍ～約１１５μｍ、約２０μｍ～約１００μｍ、約２０μｍ～約９０μｍ、約２０μｍ～約８０μｍ、約２０μｍ～約７０μｍ、約２０μｍ～約６０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約３０μｍ～約１２５μｍ、約３０μｍ～約１１５μｍ、約３０μｍ～約１００μｍ、約３０μｍ～約９０μｍ、約３０μｍ～約８０μｍ、約３０μｍ～約７０μｍ、約３０μｍ～約６０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約４０μｍ～約１２５μｍ、約４０μｍ～約１１５μｍ、約４０μｍ～約１００μｍ、約４０μｍ～約９０μｍ、約４０μｍ～約８０μｍ、約４０μｍ～約７０μｍ、約４０μｍ～約６０μｍ、約４０μｍ～約５０μｍ、約５０μｍ～約１２５μｍ、約５０μｍ～約１１５μｍ、約５０μｍ～約１００μｍ、約５０μｍ～約９０μｍ、約５０μｍ～約８０μｍ、約５０μｍ～約７０μｍ、約５０μｍ～約６０μｍ、約６０μｍ～約１２５μｍ、約６０μｍ～約１１５μｍ、約６０μｍ～約１００μｍ、約６０μｍ～約９０μｍ、約６０μｍ～約８０μｍ、約６０μｍ～約７０μｍ、約７０μｍ～約１２５μｍ、約７０μｍ～約１１５μｍ、約７０μｍ～約１００μｍ、約７０μｍ～約９０μｍ、約７０μｍ～約８０μｍ、約８０μｍ～約１２５μｍ、約８０μｍ～約１１５μｍ、約８０μｍ～約１００μｍ、約８０μｍ～約９０μｍ、約９０μｍ～約１２５μｍ、約９０μｍ～約１１５μｍ、約９０μｍ～約１００μｍ、約１００μｍ～約１２５μｍ、約１００μｍ～約１１５μｍ、約１１５μｍ～約１２５μｍ、約２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍ、１１５μｍ、または約１２０μｍの直径を有する。ノズルは、方法で使用される溶媒および圧縮流体の両方に不活性である。
溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、トリフルオロエタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせを含む。溶媒は、溶液全体の少なくとも約８０重量％、８５重量％、または９０重量％を構成するべきである。一実施形態では、溶媒は、アセトン、エタノール、メタノールまたはそれらの組み合わせを含む。
圧縮流体は、使用される条件下で超臨界流体を形成することができ、粒子を形成する溶質は、圧縮流体に難溶または不溶である。当業者に知られているように、超臨界流体は、その臨界点を超える温度および圧力の任意の物質であり、そこでは別個の液相および気相は存在しない。本開示の方法のステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、圧縮流体の超臨界温度および超臨界圧力下で行われ、したがって、圧縮流体は、これらの処理ステップ中、超臨界流体として存在する。
圧縮流体は、粒子の溶媒として機能することができ、粒子中の不要な成分の除去に使用することができる。任意の好適な圧縮流体が、本開示の方法で使用され得、例示的なそのような圧縮流体は、米国特許第５８３３８９１号および第５８７４０２９号に開示されている。１つの非限定的な実施形態では、好適な超臨界流体形成圧縮流体および／または貧溶媒は、二酸化炭素、エタン、プロパン、ブタン、イソブタン、亜酸化窒素、キセノン、六フッ化硫黄、およびトリフルオロメタンを含み得る。溶媒をさらに枯渇させるステップ（ｄ）に記載された貧溶媒は、上に定義されたような圧縮流体であり、ステップ（ａ～ｃ）で使用される圧縮流体と同じであってもよく、または異なっていてもよい。一実施形態では、ステップ（ｄ）で使用される貧溶媒は、ステップ（ａ～ｃ）で使用される圧縮流体と同じである。好ましい実施形態では、圧縮流体および貧溶媒は、両方とも超臨界二酸化炭素である。
すべての場合において、圧縮流体および貧溶媒は、溶媒と実質的に混和するべきである一方で、沈殿する化合物は、圧縮流体に実質的に不溶であるべきであり、すなわち、化合物は、選択された溶媒／圧縮流体と接触する条件で、圧縮流体または貧溶媒に約５重量％未満可溶であるべきであり、好ましくは、本質的に完全に不溶である。
本開示の方法で使用される超臨界条件は、典型的には、超臨界流体の臨界温度の１Ｘ～約１．４Ｘ、または１Ｘ～約１．２Ｘ、および圧縮流体の超臨界圧力の１Ｘ～約７Ｘ、または１Ｘ～約２Ｘの範囲である。
所与の圧縮流体または貧溶媒の臨界温度および臨界圧力を決定することは、十分に当業者の範囲内である。一実施形態では、圧縮流体および貧溶媒は、両方とも超臨界二酸化炭素であり、臨界温度は、少なくとも３１．１℃、最大約６０℃であり、臨界圧力は、少なくとも１０７１ｐｓｉ、最大約１８００ｐｓｉである。別の実施形態では、圧縮流体および貧溶媒は、両方とも超臨界二酸化炭素であり、臨界温度は、少なくとも３５℃、最大約５５℃であり、臨界圧力は、少なくとも１０７０ｐｓｉ、最大約１５００ｐｓｉである。特定の臨界温度および臨界圧力は、処理中の異なるステップにおいて異なっていてもよいことを当業者なら理解するであろう。
ＷＯ２０１６／１９７０９１または米国特許第５，８３３，８９１号および第５，８７４，０２９号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない任意の好適な加圧可能チャンバが使用され得る。同様に、化合物の粒子を生成するための、噴霧液滴を圧縮流体と接触させて液滴から溶媒を枯渇させるステップ、および液滴を貧溶媒と接触させて液滴から溶媒をさらに枯渇させるステップは、米国特許第５，８３３，８９１号および第５，８７４，０２９号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない任意の好適な条件下で行われ得る。
流量は、出力を最適化するためにできるだけ高いが、ノズル開口部を含む設備の圧力限界未満に調節され得る。一実施形態では、ノズルを通る溶液の流量は、約０．５ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分の範囲を有する。様々なさらなる実施形態では、流量は、約０．５ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約４ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、１ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、または約２ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分である。流量を付与される薬物の溶液は、約１ｍｇ／ｍｌ～約８０ｍｇ／ｍｌなどの任意の好適な濃度であり得る。
一実施形態では、方法は、加圧可能チャンバの出口を通る複数の粒子を受け取るステップと、複数の粒子を、ＷＯ２０１６／１９７０９１に開示されているような収集装置に収集するステップとをさらに含む。
別の態様では、本開示は、本開示のいずれかの実施形態または実施形態の組み合わせの方法によって調製される化合物粒子を提供する。
実施例
方法
ニクロサミド
１つの特定の例示的方法では、３５ｍｇ／ｍｌのニクロサミドの溶液を、１：１のアセトン：エタノール（ｖ：ｖ）溶液または他の溶媒中に溶解した。ノズルおよび音波プローブを、約９ｍｍ離して加圧可能チャンバに配置した。約２０ｎｍの孔を有する焼結ステンレス鋼メッシュフィルタを加圧可能チャンバに取り付けて、沈殿したニクロサミドナノ粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を、製造設備の加圧可能チャンバに入れ、３５．０～４２．６℃および４～１２ｋｇ／時の流量で１０８５～１３２０ｐｓｉにした。音波プローブを、２０ｋＨｚの周波数で最大出力の２０～８０％の振幅に調節した。ニクロサミドを含有する１：１のアセトン：エタノール溶液を、２ｍＬ／分の流量で約１０分間、ノズルを通して圧送した。次いで、沈殿したニクロサミド粒子を、混合物がステンレス鋼メッシュフィルタを通って圧送される時に超臨界二酸化炭素から収集した。ニクロサミドのナノ粒子を含有するフィルタを開き、結果として生じた生成物をフィルタから収集した。
方法
ニクロサミド
１つの特定の例示的方法では、３５ｍｇ／ｍｌのニクロサミドの溶液を、１：１のアセトン：エタノール（ｖ：ｖ）溶液または他の溶媒中に溶解した。ノズルおよび音波プローブを、約９ｍｍ離して加圧可能チャンバに配置した。約２０ｎｍの孔を有する焼結ステンレス鋼メッシュフィルタを加圧可能チャンバに取り付けて、沈殿したニクロサミドナノ粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を、製造設備の加圧可能チャンバに入れ、３５．０～４２．６℃および４～１２ｋｇ／時の流量で１０８５～１３２０ｐｓｉにした。音波プローブを、２０ｋＨｚの周波数で最大出力の２０～８０％の振幅に調節した。ニクロサミドを含有する１：１のアセトン：エタノール溶液を、２ｍＬ／分の流量で約１０分間、ノズルを通して圧送した。次いで、沈殿したニクロサミド粒子を、混合物がステンレス鋼メッシュフィルタを通って圧送される時に超臨界二酸化炭素から収集した。ニクロサミドのナノ粒子を含有するフィルタを開き、結果として生じた生成物をフィルタから収集した。
尿素：ニクロサミド共沈
別の特定の例示的方法では、２０～２５ｍｇ／ｍｌの１：１または２：１または３：２の尿素：ニクロサミド（モル：モル）の溶液を、１：１のアセトン：エタノール（ｖ：ｖ）溶液または他の溶媒中に溶解した。ノズルおよび音波プローブを、約９ｍｍ離して加圧可能チャンバに配置した。約２０ｎｍの孔を有する焼結ステンレス鋼メッシュフィルタを加圧可能チャンバに取り付けて、沈殿したニクロサミドナノ粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を、製造設備の加圧可能チャンバに入れ、３５．５～４２．３℃および４～１２ｋｇ／時の流量で１０９０～１３１１ｐｓｉにした。音波プローブを、２０ｋＨｚの周波数で最大出力の２０～８０％の振幅に調節した。尿素：ニクロサミドを含有する１：１のアセトン：エタノール溶液を、２ｍＬ／分の流量で約１５分間、ノズルを通して圧送した。次いで、沈殿した尿素：ニクロサミド粒子を、混合物がステンレス鋼メッシュフィルタを通って圧送される時に超臨界二酸化炭素から収集した。尿素：ニクロサミドのナノ粒子を含有するフィルタを開き、結果として生じた生成物をフィルタから収集した。
別の特定の例示的方法では、２０～２５ｍｇ／ｍｌの１：１または２：１または３：２の尿素：ニクロサミド（モル：モル）の溶液を、１：１のアセトン：エタノール（ｖ：ｖ）溶液または他の溶媒中に溶解した。ノズルおよび音波プローブを、約９ｍｍ離して加圧可能チャンバに配置した。約２０ｎｍの孔を有する焼結ステンレス鋼メッシュフィルタを加圧可能チャンバに取り付けて、沈殿したニクロサミドナノ粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を、製造設備の加圧可能チャンバに入れ、３５．５～４２．３℃および４～１２ｋｇ／時の流量で１０９０～１３１１ｐｓｉにした。音波プローブを、２０ｋＨｚの周波数で最大出力の２０～８０％の振幅に調節した。尿素：ニクロサミドを含有する１：１のアセトン：エタノール溶液を、２ｍＬ／分の流量で約１５分間、ノズルを通して圧送した。次いで、沈殿した尿素：ニクロサミド粒子を、混合物がステンレス鋼メッシュフィルタを通って圧送される時に超臨界二酸化炭素から収集した。尿素：ニクロサミドのナノ粒子を含有するフィルタを開き、結果として生じた生成物をフィルタから収集した。
ニコチンアミド：ニクロサミド共沈
別の特定の例示的方法では、４ｍｇ／ｍｌの１：１のニコチンアミド：ニクロサミド（モル：モル）の溶液を、１：１のアセトン：エタノール（ｖ：ｖ）溶液または他の溶媒中に溶解した。ノズルおよび音波プローブを、約９ｍｍ離して加圧可能チャンバに配置した。約２０ｎｍの孔を有する焼結ステンレス鋼メッシュフィルタを加圧可能チャンバに取り付けて、沈殿したニコチンアミド：ニクロサミドナノ粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を、製造設備の加圧可能チャンバに入れ、３７．２～３７．８℃および４～１２ｋｇ／時の流量で１１９０～１２１０ｐｓｉにした。音波プローブを、２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調節した。ニコチンアミド：ニクロサミドを含有する１：１のアセトン：エタノール溶液を、２ｍＬ／分の流量で約１００分間、ノズルを通して圧送した。次いで、沈殿したニコチンアミド：ニクロサミド粒子を、混合物がステンレス鋼メッシュフィルタを通って圧送される時に超臨界二酸化炭素から収集した。ニコチンアミド：ニクロサミドのナノ粒子を含有するフィルタを開き、結果として生じた生成物をフィルタから収集した。
別の特定の例示的方法では、４ｍｇ／ｍｌの１：１のニコチンアミド：ニクロサミド（モル：モル）の溶液を、１：１のアセトン：エタノール（ｖ：ｖ）溶液または他の溶媒中に溶解した。ノズルおよび音波プローブを、約９ｍｍ離して加圧可能チャンバに配置した。約２０ｎｍの孔を有する焼結ステンレス鋼メッシュフィルタを加圧可能チャンバに取り付けて、沈殿したニコチンアミド：ニクロサミドナノ粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を、製造設備の加圧可能チャンバに入れ、３７．２～３７．８℃および４～１２ｋｇ／時の流量で１１９０～１２１０ｐｓｉにした。音波プローブを、２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調節した。ニコチンアミド：ニクロサミドを含有する１：１のアセトン：エタノール溶液を、２ｍＬ／分の流量で約１００分間、ノズルを通して圧送した。次いで、沈殿したニコチンアミド：ニクロサミド粒子を、混合物がステンレス鋼メッシュフィルタを通って圧送される時に超臨界二酸化炭素から収集した。ニコチンアミド：ニクロサミドのナノ粒子を含有するフィルタを開き、結果として生じた生成物をフィルタから収集した。
ニクロサミドエタノールアミン
別の特定の例示的方法では、１２．５ｍｇ／ｍｌのニクロサミドエタノールアミンの溶液を、１：１のアセトン：エタノール（ｖ：ｖ）溶液中に溶解した。ノズルおよび音波プローブを、約９ｍｍ離して加圧可能チャンバに配置した。約２０ｎｍの孔を有する焼結ステンレス鋼メッシュフィルタを加圧可能チャンバに取り付けて、沈殿したニクロサミドナノ粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を、製造設備の加圧可能チャンバに入れ、３７．５～３８．２℃および４～１２ｋｇ／時の流量で１１９５～１２１０ｐｓｉにした。音波プローブを、２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調節した。ニクロサミドエタノールアミンを含有する１：１のアセトン：エタノール溶液を、２ｍＬ／分の流量で約５０分間、ノズルを通して圧送した。次いで、沈殿したニクロサミドエタノールアミン粒子を、混合物がステンレス鋼メッシュフィルタを通って圧送される時に超臨界二酸化炭素から収集した。ニクロサミドエタノールアミンのナノ粒子を含有するフィルタを開き、結果として生じた生成物をフィルタから収集した。
別の特定の例示的方法では、１２．５ｍｇ／ｍｌのニクロサミドエタノールアミンの溶液を、１：１のアセトン：エタノール（ｖ：ｖ）溶液中に溶解した。ノズルおよび音波プローブを、約９ｍｍ離して加圧可能チャンバに配置した。約２０ｎｍの孔を有する焼結ステンレス鋼メッシュフィルタを加圧可能チャンバに取り付けて、沈殿したニクロサミドナノ粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を、製造設備の加圧可能チャンバに入れ、３７．５～３８．２℃および４～１２ｋｇ／時の流量で１１９５～１２１０ｐｓｉにした。音波プローブを、２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調節した。ニクロサミドエタノールアミンを含有する１：１のアセトン：エタノール溶液を、２ｍＬ／分の流量で約５０分間、ノズルを通して圧送した。次いで、沈殿したニクロサミドエタノールアミン粒子を、混合物がステンレス鋼メッシュフィルタを通って圧送される時に超臨界二酸化炭素から収集した。ニクロサミドエタノールアミンのナノ粒子を含有するフィルタを開き、結果として生じた生成物をフィルタから収集した。
微粉化ニクロサミド（イタリアのOlon S.p.A.により供給）を調製し、比較に使用した。通常、微粉化は、空気ジェットミリングまたはピンミリングなどのミリングによって行われる。
ニクロサミドを、超臨界流体二酸化炭素（ｓｃＣＯ２）および様々な有機溶媒への溶解性について評価した。約６３回の沈殿実行（約５００ｍｇ～１０ｇ）を、上に提供された実施例に従って、ＲＣ６１２Ｂ沈殿ユニットで行った。各沈殿間で変更された変数を、以下の表１～３に詳述する。沈殿物を、ＰＳＤを決定するためのレーザー回折、ＳＳＡを決定するためのＢＥＴ吸着測定法（ｓｏｒｐｔｏｍｅｔｒｙ）、ならびに晶癖を決定し、ＰＳＤおよびＳＳＡデータを支援するためのＳＥＭによって分析した。
ＰＳＤ分析を、製造業者の指示に従って、Ａｅｒｏ Ｓ（商標）分散ユニットを使用してＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（商標）３０００で行った。
ＳＳＡ決定分析を、製造業者の指示に従って、Ｐｏｒｏｕｓ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， Ｉｎｃ．、Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ＢＥＴ Ｓｏｒｐｔｏｍｅｔｅｒ ＢＥＴ－２０２Ａで行った。
ＳＥＭを、Ｈｉｔａｃｈｉ ８１３０ ＳＥＭで行った。例示的ＳＥＭ顕微鏡写真を、図１～６に見ることができる。
初期データを、表１～７に提供する。表は、処理条件に関する一般情報を提供し、「低圧」は１１９０～１２１０ｐｓｉであり、「低温」は２０℃～２５℃であり、「高圧」は１３００～１３５０ｐｓｉであり、「高温」は４０℃～４５℃であり、「Ｘ」は「高」と「低」との平均条件を意味する。
これらのデータは、生成されたニクロサミド粒子が、微粉化ニクロサミドと比較して著しく低下したかさ密度（タッピングありおよびタッピングなし）ならびに比表面積有することを実証する（微粉化ニクロサミドについては、表２の「微粉化材料」を参照）。
例示的処理生成物をまた、未処理材料／原料との比較のための溶解に使用した。溶解試験を、５０ｒｐｍでパドルを回転させながら、３７℃で、４０％イソプロパノール中で行った。データは、表８に提供され、原料ニクロサミドおよび微粉化ニクロサミドと比較して、溶解特性の著しい改善を示す。
処理生成物の例示的エアロゾル液滴の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）特性も、回転ブラシ発生器およびＴＳＩ Ａｅｒｏｄｙｍａｎｉｃ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅｒ、モデル３３２１を使用して決定した。データを表８に提供する。
薬物動態学的研究を、成体Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、経口経管によって投与される原料または微粉化ニクロサミド懸濁液を、経鼻吸入のみを使用する吸入によって投与される本開示の例示的ニクロサミド粒子／組成物（「ＳＣＰニクロサミド」）と比較して行う。ＳＣＰニクロサミドは、回転ブラシ発生器を使用してエアロゾル化され、気流は、吸入空気中に一定かつ一貫した量のニクロサミドを提供するように調節される。吸入空気の試料を定期的に評価して、一貫した用量を保証する。
２４匹＋追加のラットの各群に、単一用量の被験物質を時間ゼロで投与する。８つの時点の各々で、３匹のラットを各投与群から屠殺し、血液および肺組織の試料を収集する。時間ゼロを過ぎた例示的時点は、投与後１、２、４、８、２４、４８、７２、および９６時間である。血液試料は、遠心分離して血漿を分離および収集させることができるまで氷浴中に保存される。肺組織および血漿試料は、アッセイ前に解凍されるまで、－２０℃で凍結される。試料は、検証済みＬＣＭＳＭＳアッセイを使用して評価される。データは、血漿および肺組織から、ニクロサミドのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、および見かけの終末相半減期を決定するために、ノンコンパートメント解析を使用して評価される。
Claims (51)
- 少なくとも３０重量％のニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む粒子を含む、組成物であって、前記粒子は、
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および／または
（ｉｉｉ）少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
の１つ以上を有する、組成物。 - 前記粒子が、０．４０ｇ／ｃｍ３、０．３８ｇ／ｃｍ３、０．３５ｇ／ｃｍ３、０．３３ｇ／ｃｍ３、０．３０ｇ／ｃｍ３、０．２８ｇ／ｃｍ３、０．３５ｇ／ｃｍ３、０．２３ｇ／ｃｍ３、０．２０ｇ／ｃｍ３、０．１８ｇ／ｃｍ３、０．１５ｇ／ｃｍ３、０．１３ｇ／ｃｍ３、０．１０ｇ／ｃｍ３、０．０８ｇ／ｃｍ３、もしくは０．０５ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）を有し、かつ／または前記粒子が、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．４０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３８ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２８ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１８ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．０８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．４０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３３ｇ／ｃｍ３、約０．３ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１３ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１０ｇ／ｃｍ３、もしくは約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．０８ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度（タッピングなし）を有する、請求項１に記載の組成物。
- 前記粒子が、０．５５ｇ／ｃｍ３、０．５３ｇ／ｃｍ３、０．５０ｇ／ｃｍ３、０．４８ｇ／ｃｍ３、０．４５ｇ／ｃｍ３、０．４３ｇ／ｃｍ３、０．４０ｇ／ｃｍ３、０．３８ｇ／ｃｍ３、０．３５ｇ／ｃｍ３、０．３３ｇ／ｃｍ３、０．３０ｇ／ｃｍ３、０．２８ｇ／ｃｍ３、０．２５ｇ／ｃｍ３、０．２３ｇ／ｃｍ３、０．２０ｇ／ｃｍ３、０．１８ｇ／ｃｍ３、０．５３ｇ／ｃｍ３、０．１５ｇ／ｃｍ３、０．１３ｇ／ｃｍ３、０．１０ｇ／ｃｍ３、０．０８ｇ／ｃｍ３、もしくは０．０５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度を有し、かつ／または前記粒子が、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．５５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．５３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．５０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．４７ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．４５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．４３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．４０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３８ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２８ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．２０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１８ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１５ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１３ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．１０ｇ／ｃｍ３、約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．０８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．５５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．５３ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．５０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．４７ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．４５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．４３ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．４０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３３ｇ／ｃｍ３、約０．３ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２３ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．２０ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１８ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１５ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１３ｇ／ｃｍ３、約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．１０ｇ／ｃｍ３、もしくは約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．０８ｇ／ｃｍ３の平均タップ密度を有する、請求項１または請求項２に記載の組成物。
- 前記粒子が、０．２０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）および０．２０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、０．１５ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）および０．１５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、（ａ）約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度（タッピングなし）および約０．０２ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均タップ密度、（ｂ）約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度（タッピングなし）および約０．０３ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均タップ密度、（ｃ）約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度（タッピングなし）および約０．０４ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均タップ密度、または（ｄ）約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均かさ密度（タッピングなし）および約０．０５ｇ／ｃｍ３～０．３０ｇ／ｃｍ３の平均タップ密度を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、少なくとも約４．０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ、５．０ｍ２／ｇ、５．５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、６．５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、７．５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、８．５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、９．５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１０．５ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１１．５ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１２．５ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、または１３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、少なくとも約５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、３．６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、または１０ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および
（ｉｉｉ）少なくとも３．６ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記粒子が、
（ｉ）０．４０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、
（ｉｉ）０．５５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および
（ｉｉｉ）少なくとも５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記粒子が、
（ｉ）０．３０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．３０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および少なくとも３．６ｍ２／ｇ、４．０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ、５．５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、６．５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、７．５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、８．５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、９．５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１０．５ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１１．５ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１２．５ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、もしくは１３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、
（ｉｉ）０．１０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．１０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および少なくとも３．６ｍ２／ｇ、４．０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ、５．５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、６．５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、７．５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、８．５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、９．５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１０．５ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１１．５ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１２．５ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、もしくは１３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、
（ｉｉｉ）０．０２ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．０２ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および少なくとも３．６ｍ２／ｇ、４．０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ、５．５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、６．５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、７．５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、８．５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、９．５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１０．５ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１１．５ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１２．５ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、もしくは１３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、
（ｉｖ）０．３０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．３０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および３．６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、もしくは１０ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、
（ｖ）０．１０ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．１０ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および３．６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、もしくは１０ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）、または
（ｖｉ）０．０５ｇ／ｃｍ３未満の平均かさ密度（タッピングなし）、０．０５ｇ／ｃｍ３未満の平均タップ密度、および３．６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、４．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２８ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２３ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約２０ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ～約１８ｍ２／ｇ、もしくは１０ｍ２／ｇ～約１５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
を有する、請求項１０または請求項１１に記載の組成物。 - 前記粒子が、約０．１μｍ～約１０．５μｍ、約０．１μｍ～約８μｍ、約０．３μｍ～約７μｍ、約０．５μｍ～約６μｍの体積分布による平均粒子径を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、約０．１μｍ～約８μｍの体積分布による平均粒子径を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、少なくとも３０重量％のニクロサミドを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、少なくとも９５重量％のニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、少なくとも９５重量％のニクロサミドを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、ニクロサミドと、尿素、ニコチンアミド、またはそれらの医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物との共結晶を含み、前記共結晶は、前記粒子の少なくとも９５重量％を構成する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、ニクロサミドと、尿素またはニコチンアミドとの共結晶を含み、前記共結晶は、前記粒子の少なくとも９５重量％を構成する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
- ニクロサミド、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれと尿素、ニコチンアミド、もしくはそれらの医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物との共結晶は、前記粒子の少なくとも９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
- ニクロサミド、またはそれと尿素もしくはニコチンアミドとの共結晶は、前記粒子の少なくとも９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、
（ａ）ニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
（ｂ）尿素またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と
の共結晶を含み、
前記共結晶は、前記粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成し、前記粒子中に存在する尿素：ニクロサミドのモル比は、３：１～１：３である、
請求項２０または請求項２１に記載の組成物。 - 前記粒子が、
（ａ）ニクロサミドと、
（ｂ）尿素と
の共結晶を含み、
前記共結晶は、前記粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成し、前記粒子中に存在する尿素：ニクロサミドのモル比は、３：１～１：３である、
請求項２０または請求項２１に記載の組成物。 - 前記粒子が、
（ａ）ニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
（ｂ）ニコチンアミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と
の共結晶を含み、
前記共結晶は、前記粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成し、前記粒子中に存在するニコチンアミド：ニクロサミドのモル比は、３：１～１：３である、
請求項２０または請求項２１に記載の組成物。 - 前記粒子が、
（ａ）ニクロサミドと、
（ｂ）ニコチンアミドと
の共結晶を含み、
前記共結晶は、前記粒子の少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を構成し、前記粒子中に存在するニコチンアミド：ニクロサミドのモル比は、３：１～１：３である、
請求項２０または請求項２１に記載の組成物。 - 前記組成物が、医薬的に許容される水性担体をさらに含む懸濁液を含み、かつ／または前記組成物が、ポリソルベート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１つ以上の成分をさらに含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の組成物。
- 経肺投与、筋肉内投与、皮下投与、または腹腔内投与用に製剤化される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物。
- ニクロサミド粒子もしくはその懸濁液が、乾燥粉末吸入エアロゾル剤、噴霧懸濁液として製剤化されるか、またはニクロサミド粒子もしくはその懸濁液が、絞り弁で密閉された加圧容器中の少なくとも１つの液化ガスを含有する好適な噴射剤系（ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）が挙げられるがこれに限定されない）中に懸濁される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の組成物。
- 寄生虫感染症、ウイルス感染症（コロナウイルス（ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、インフルエンザ、エボラウイルス、ラッサウイルス、ジカウイルス、デングウイルス、ウエストナイルおよび日本脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、シンドビスウイルス、ロスリバーウイルス、セムリキ森林ウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）、黄熱病ウイルス、狂犬病ウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ライノウイルス、ならびにコクサッキーウイルス、細菌感染症（薬剤耐性結核菌、マイコバクテリウム・アブセサス、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌およびバイオフィルム、緑膿菌およびバイオフィルム、バンコマイシン耐性腸球菌、多剤耐性グラム陰性菌、ならびに炭疽菌が挙げられるがこれらに限定されない）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺および腎線維症、肺高血圧症、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性食道炎、脳卒中、虚血／再灌流傷害、疼痛、乾癬ならびにアトピー性皮膚炎、関節リウマチ、移植片対宿主病ならびに全身性硬化症、分泌性下痢、糖尿病、腎疾患（ＡＤＰＫＤを含む）、子宮内膜症、ならびに自然早期陣痛の子宮収縮抑制が挙げられるが、これらに限定されない障害を処置するかまたはその発現を制限するための方法であって、前記障害を処置するかまたはその発現を制限するのに有効な量の請求項１～２８のいずれか一項に記載の組成物または懸濁液を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記障害が、ウイルス感染症を含み、前記ウイルス感染症が、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むがこれに限定されない）、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶによる感染症からなる群から選択されるベータコロナウイルス感染症を含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記ベータコロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を含む、請求項３０に記載の方法。
- 前記障害が、喘息を含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記障害が、ＣＯＰＤを含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記障害が、嚢胞性線維症を含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記組成物が、経肺、筋肉内、または皮下経路を介して投与される、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、経肺経路を介して投与される、請求項２９～３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記経肺投与が、好適な乾燥粉末吸入装置を使用する乾燥粉末吸入を含む、請求項３５または請求項３６に記載の方法。
- 前記経肺投与が、噴霧を含み、前記噴霧が、対象への前記粒子またはその懸濁液のエアロゾル液滴の経肺送達をもたらす、請求項３５または請求項３６に記載の方法。
- 前記粒子またはその懸濁液が、投与のためにエアロゾル化され、前記エアロゾル化は、直径約０．５μｍ～約６μｍ、または直径約１μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約４μｍ、約１μｍ～約３μｍ、約２μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約４μｍ、もしくは約２μｍ～約３μｍの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有するエアロゾル液滴をもたらす、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト対象である、請求項２９～３９のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物粒子を作製するための方法であって、
（ａ）（ｉ）アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、トリフルオロエタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒と、ニクロサミドまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む少なくとも１つの溶質とを含む溶液を、単独で、または尿素、ニコチンアミド、もしくはそれらの医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と混合して、ノズル入口に導入し、（ｉｉ）圧縮流体を、加圧可能チャンバを画定する容器の入口に導入するステップと、
（ｂ）前記溶液をノズル開口部から前記加圧可能チャンバ内に通過させて、噴霧液滴の出力ストリームを生成するステップであって、前記ノズル開口部は、前記出力ストリーム内に位置する音波エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに位置し、前記音波エネルギー源は、前記通過中に１０％～１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成し、前記ノズル開口部は、２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、ステップと、
（ｃ）前記噴霧液滴を前記圧縮流体と接触させて、前記噴霧液滴から前記溶媒を枯渇させ、請求項１～２８に記載された化合物粒子を生成するステップと
を含み、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、前記圧縮流体の超臨界温度および超臨界圧力下で行われる、
方法。 - （ｄ）ステップ（ｃ）で生成された前記化合物粒子を貧溶媒と接触させて、前記化合物粒子から前記溶媒をさらに枯渇させるステップであって、ステップ（ｄ）は、前記貧溶媒の超臨界温度および超臨界圧力下で行われる、ステップ
をさらに含む、請求項４１に記載の方法。 - 前記ノズルを通る前記溶液の流量が、約０．５ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分の範囲を有する、請求項４１～４２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記音波エネルギー源が、音波ホーン、音波プローブ、または音波プレートの１つを含む、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記音波エネルギー源が、約１８ｋＨｚ～約２２ｋＨｚの周波数、または約２０ｋＨｚの周波数を有する、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。
- （ｅ）前記加圧可能チャンバの出口を通る前記複数の粒子を受け取るステップと、
（ｆ）前記複数の粒子を収集装置に収集するステップと
をさらに含む、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の方法。 - 前記圧縮流体が、超臨界二酸化炭素である、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記貧溶媒が、超臨界二酸化炭素である、請求項４１～４７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、３１．１℃～約６０℃、および約１０７１ｐｓｉ～約１８００ｐｓｉで行われる、請求項４１～４８のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項４１～４９のいずれか一項に記載の方法によって調製される化合物粒子。
- 請求項２９～４０のいずれか一項に記載の方法のための、請求項５０に記載の化合物粒子の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063075424P | 2020-09-08 | 2020-09-08 | |
| US63/075,424 | 2020-09-08 | ||
| PCT/US2021/049407 WO2022055958A1 (en) | 2020-09-08 | 2021-09-08 | Niclosamide particles and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023541585A true JP2023541585A (ja) | 2023-10-03 |
Family
ID=78078396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023515381A Pending JP2023541585A (ja) | 2020-09-08 | 2021-09-08 | ニクロサミド粒子およびその使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230414510A1 (ja) |
| EP (1) | EP4210677A1 (ja) |
| JP (1) | JP2023541585A (ja) |
| CN (1) | CN116249516A (ja) |
| WO (1) | WO2022055958A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112741826A (zh) * | 2021-02-25 | 2021-05-04 | 澳门大学 | 氯硝柳胺的新应用 |
| WO2023086779A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Crititech, Inc. | Niraparib particles and uses thereof |
| KR20240095260A (ko) | 2021-11-10 | 2024-06-25 | 크리티테크, 인크. | 루카파립 입자 및 이의 용도 |
| KR20230168154A (ko) * | 2022-06-02 | 2023-12-12 | 주식회사 대웅테라퓨틱스 | 3-하이드록시 니클로사마이드를 포함하는 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3168211A1 (en) * | 2015-11-10 | 2017-05-17 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Pharmaceutical co-crystals of niclosamide |
-
2021
- 2021-09-08 WO PCT/US2021/049407 patent/WO2022055958A1/en unknown
- 2021-09-08 EP EP21786682.1A patent/EP4210677A1/en active Pending
- 2021-09-08 US US18/042,930 patent/US20230414510A1/en active Pending
- 2021-09-08 JP JP2023515381A patent/JP2023541585A/ja active Pending
- 2021-09-08 CN CN202180061762.0A patent/CN116249516A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022055958A1 (en) | 2022-03-17 |
| US20230414510A1 (en) | 2023-12-28 |
| CN116249516A (zh) | 2023-06-09 |
| EP4210677A1 (en) | 2023-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11224592B2 (en) | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof | |
| JP2023541585A (ja) | ニクロサミド粒子およびその使用 | |
| JP4990929B2 (ja) | 肺臓内領域における活性成分のキャリヤーとしての半フッ素化アルカンの吸入及び点滴注入による使用 | |
| US8367734B1 (en) | Stable epinephrine suspension formulation with high inhalation delivery efficiency | |
| ES2959198T3 (es) | Compuestos análogos de pirfenidona y piridona en aerosol | |
| US20240226116A1 (en) | Glucocorticoid Particles and Their Use | |
| WO2007135409A1 (en) | Particulate drug and drug compositions and their uses | |
| US11104663B2 (en) | Ciprofloxacin polymorph and its use | |
| El-Gendy et al. | Particle engineering technologies for pulmonary drug delivery | |
| JP2024516162A (ja) | シスプラチン粒子およびその使用 | |
| JP2024502990A (ja) | 吸入可能なイマチニブ製剤 | |
| US11738014B2 (en) | Niraparib particles and uses thereof | |
| US11738029B2 (en) | Rucaparib particles and uses thereof | |
| KR102259824B1 (ko) | 보센탄을 함유한 약학 제제 | |
| Wang et al. | Materials Today Bio | |
| WO2021211923A1 (en) | Compositions and methods for treating disease | |
| Pawar et al. | Insights of Dry Powder Inhaler: An Emerging Potential Drug Delivery with Novel Therapeutic Carriers | |
| Islam | 21 Colloids in Aerosol Drug Delivery Systems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240906 |