CN116249516A - 氯硝柳胺颗粒及其用途 - Google Patents
氯硝柳胺颗粒及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116249516A CN116249516A CN202180061762.0A CN202180061762A CN116249516A CN 116249516 A CN116249516 A CN 116249516A CN 202180061762 A CN202180061762 A CN 202180061762A CN 116249516 A CN116249516 A CN 116249516A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- particles
- niclosamide
- composition
- tap
- less
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 title claims abstract description 175
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 173
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 210
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 50
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 26
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 23
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 22
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 15
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 7
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims description 6
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 5
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940045136 urea Drugs 0.000 claims description 5
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims description 4
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 claims description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 4
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 4
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000710942 Ross River virus Species 0.000 claims description 4
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 claims description 4
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 claims description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 claims description 4
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 3
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 3
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 3
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 3
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 3
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 claims description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 3
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 claims description 3
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 claims description 3
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 241001109669 Human coronavirus HKU1 Species 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 2
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 2
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 claims description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 claims 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 8
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 6
- 102000003787 Anoctamin-1 Human genes 0.000 description 5
- 108090000160 Anoctamin-1 Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- XYLGPCWDPLOBGP-UHFFFAOYSA-N chlorine nitrate Chemical compound ClON(=O)=O XYLGPCWDPLOBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001898 Anoctamin Human genes 0.000 description 1
- 108050009112 Anoctamin Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002177 Icodextrin Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005913 Notch signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 206010030180 Oesophageal pain Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003563 TRPV Human genes 0.000 description 1
- 108060008564 TRPV Proteins 0.000 description 1
- 241000973887 Takayama Species 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016836 icodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/609—Amides, e.g. salicylamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本公开提供了组合物和使用组合物的方法，所述组合物包含颗粒，所述颗粒包含按重量计至少30％的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中所述颗粒具有以下中的一种或多种：(i)小于0.40g/cm3的平均堆积密度(非振实)；00小于0.55g/cm3的平均振实密度；和/或(in)至少3.6m2/g的比表面积(SSA)。
Description
交叉引用
本申请要求于2020年9月8日提交的美国临时专利申请序列号63/075424的优先权，其通过引用以其全文并入本文。
背景技术
氯硝柳胺是FDA批准的用于治疗蠕虫感染的口服药物，并且已显示抑制多种病毒，包括但不限于SARS-和MERS-CoV、流感病毒、埃博拉病毒、拉萨病毒、寨卡病毒和SARS-CoV-2。氯硝柳胺是TMEM16A质膜离子通道的有效抑制剂，其在气道上皮细胞中表达并影响其生理学，所述气道上皮细胞是被SARS-CoV-2感染的关键细胞类型，以导致2019年冠状病毒疾病(COVID-19)。氯硝柳胺阻断TMEM16A介导的细胞钙信号，以稳健地扩张气道，抑制粘液分泌并减少气道炎症，代表了不受控制的哮喘和COPD以及其他适应症的有希望的新治疗方法。然而，氯硝柳胺疗法的一个显著局限性是，高剂量的口服制剂仅导致低全身药物浓度，使得此途径难以治疗呼吸道感染。
发明内容
在一方面，本公开提供了组合物，其包含颗粒，所述颗粒包含按重量计至少30％的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中所述颗粒具有以下中的一种或多种：
(i)小于0.40g/cm3的平均堆积密度(非振实)；
(ii)小于0.55g/cm3的平均振实密度；和/或
(iii)至少3.6m2/g的比表面积(SSA)。
在一个实施方式中，所述颗粒具有小于0.20g/cm3的平均堆积密度(非振实)和小于0.20g/cm3的平均振实密度。在另一个实施方式中，所述颗粒具有小于0.15g/cm3的平均堆积密度(非振实)和小于0.15g/cm3的平均振实密度。在另一个实施方式中，所述颗粒具有(a)在约0.02g/cm3与0.30g/cm3之间的平均堆积密度(非振实)和在约0.02g/cm3与0.30g/cm3之间的平均振实密度，(b)在约0.03g/cm3与0.30g/cm3之间的平均堆积密度(非振实)和在约0.03g/cm3与0.30g/cm3之间的平均振实密度，(c)在约0.04g/cm3与0.30g/cm3之间的平均堆积密度(非振实)和在约0.04g/cm3与0.30g/cm3之间的平均振实密度，或(d)在约0.05g/cm3与0.30g/cm3之间的平均堆积密度(非振实)和在约0.05g/cm3与0.30g/cm3之间的平均振实密度。在一个实施方式中，所述颗粒具有至少约5m2/g的比表面积(SSA)。在另一个实施方式中，所述颗粒具有在3.6m2/g与约50m2/g之间的比表面积(SSA)，
在一个实施方式中，所述颗粒具有：
(i)小于0.40g/cm3的平均堆积密度(非振实)；
(ii)小于0.55g/cm3的平均振实密度；和
(iii)至少3.6m2/g的比表面积(SSA)。
在另一个实施方式中，所述颗粒具有：
(i)小于0.40g/cm3的平均堆积密度(非振实)；
(ii)小于0.55g/cm3的平均振实密度；和
(iii)至少5m2/g的比表面积(SSA)。
在另一个实施方式中，所述颗粒具有在约0.1μm与约10.5μm之间、在约0.1μm与约8μm之间、在约0.3μm与约7μm之间、在约0.5μm与约6μm之间的按体积分布计的平均粒径。
在一个实施方式中，所述颗粒包含按重量计至少30％的氯硝柳胺。在另一个实施方式中，所述颗粒包含按重量计至少95％的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在另一个实施方式中，所述颗粒包含氯硝柳胺与脲、烟酰胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的共晶体，其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少95％。在一个实施方式中，所述颗粒包含氯硝柳胺与脲或烟酰胺的共晶体，其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少95％。
在一个实施方式中，所述颗粒包含以下的共晶体：
(a)氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；和
(b)脲或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少96％、97％、98％、99％或100％，并且其中所述颗粒中存在的脲：氯硝柳胺摩尔比在3:1与1:3之间。
在另一个实施方式中，所述颗粒包含以下的共晶体：
(a)氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；和
(b)烟酰胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少96％、97％、98％、99％或100％，并且其中所述颗粒中存在的烟酰胺：氯硝柳胺摩尔比在3:1与1:3之间。
在一个实施方式中，所述组合物包含悬浮液，所述悬浮液还包含药学上可接受的水性载剂，和/或其中所述组合物还包含一种或多种选自由聚山梨醇酯、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素组成的组中的组分。在另一个实施方式中，所述组合物被配制用于肺部、肌内、皮下或腹膜内施用。在另一个实施方式中，所述氯硝柳胺颗粒或其悬浮液被配制为干粉吸入器气溶胶，是一种雾化悬浮液，或者其中所述氯硝柳胺颗粒或其悬浮液被悬浮在合适的推进剂系统(包括但不限于在用计量阀密封的加压容器中的含有至少一种液化气体的氢氟烷烃(HFA))中。
在另一方面，本公开提供了用于治疗以下病症或限制其发展的方法，所述病症包括但不限于：寄生虫感染、病毒感染(包括但不限于冠状病毒(SARS、MERS、SARS-CoV-2)、流感病毒、埃博拉病毒、拉沙病毒(Lassa virus)、寨卡病毒、登革热病毒、西尼罗和日本脑炎病毒、基孔肯亚病毒(Chikungunya virus)、辛德比斯病毒(Sindbis virus)、罗斯河病毒(Ross River virus)、塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus))、黄热病毒、狂犬病病毒、单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒、鼻病毒和柯萨奇病毒(coxsackivirus)、细菌感染(包括但不限于耐药结核分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和生物膜、铜绿假单胞菌和生物膜、万古霉素耐药肠球菌、耐多药革兰氏阴性菌和炭疽、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、肺和肾纤维化、肺动脉高压、特发性肺动脉高压(IPAH)、急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、嗜酸细胞性食管炎、中风、缺血/再灌注损伤、疼痛、银屑病和特应性皮炎、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病和系统性硬化症、分泌性腹泻、糖尿病、肾脏疾病(包括ADPKD)、子宫内膜异位症和对于自发性早产的子宫收缩抑制作用，所述方法包括向有需要的受试者施用有效治疗所述病症或限制其发展的量的本公开的任何实施方式或实施方式组合的组合物或悬浮液。在一个实施方式中，所述组合物经由肺部、肌内或皮下途径施用。在一个实施方式中，所述肺部施用包括使用合适的干粉吸入器装置进行干粉吸入。在另一个实施方式中，所述肺部施用包括雾化，并且其中所述雾化导致将所述颗粒或其悬浮液的气溶胶液滴肺部递送至所述受试者。在另一个实施方式中，所述颗粒或其悬浮液被气溶胶化以用于施用，并且所述气溶胶化产生具有直径在约0.5μm至约6μm之间、或直径在约1μm至约5μm、约1μm至约4μm、约1μm至约3μm、约2μm至约5μm、约2μm至约4μm或约2μm至约3μm之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶液滴。
在另一方面，本公开提供了用于制备化合物颗粒的方法，其包括：
(a)将(i)包含至少一种选自由丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、六氟异丙醇、三氟乙醇、二甲基亚砜、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺或其组合组成的组中的溶剂和至少一种包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的溶质的溶液引入喷嘴入口中；单独地或与脲、烟酰胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物混合；并且将(ii)压缩流体引入限定增压室的容器的入口中；
(b)将所述溶液从喷嘴孔口排出并进入所述增压室中，以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔口定位在距离位于所述输出流内的声波能量源2mm与20mm之间，其中所述声波能量源在所述通过期间产生振幅在10％与100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔口具有在20μm与125μm之间的直径；
(c)使所述雾化液滴与所述压缩流体接触，以导致所述溶剂从所述雾化液滴中损耗，从而产生本文公开的任何实施方式或实施方式组合的化合物颗粒，
其中步骤(a)、(b)和(c)是在超临界温度和压力下对所述压缩流体进行的。
附图说明
图1.原材料氯硝柳胺的扫描电子显微照片，(a)2500X放大率，(b)10000X放大率。
图2.SC13的扫描电子显微照片–低超声小批次生产-1:1丙酮：乙醇–35mg/mL；(a)2500X放大率，(b)10000X放大率。
图3.SC20的扫描电子显微照片-共沉淀1:1烟酰胺：氯硝柳胺-4mg/mL；(a)2500X放大率，(b)10000X放大率
图4.SC27的扫描电子显微照片–高超声3:2脲：氯硝柳胺–25mg/mL；(a)2500X放大率，(b)10000X放大率。
图5.SC31的扫描电子显微照片–低压氯硝柳胺乙醇胺；(a)1000X放大率，(b)5000X放大率。
图6.SC58的扫描电子显微照片–氯硝柳胺，10gm，具有THF；(a)1000X放大率，(b)5000X放大率。
具体实施方式
引用的所有参考文献均通过引用以其全文并入本文。除非上下文另有明确规定，否则如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。除非上下文另外明确规定，否则本公开任何方面的所有实施方式均可以组合使用。
如本文所用，“约”意指所叙述的值的+/-5％。
在一方面，本公开提供了组合物，其包含颗粒，所述颗粒包含按重量计至少30％的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中所述颗粒具有
(i)小于0.40g/cm3的平均堆积密度(非振实)；
(ii)小于0.55g/cm3的平均振实密度；和/或
(iii)至少3.6m2/g的比表面积(SSA)。
氯硝柳胺从胃肠道吸收不良，且在静脉内施用时具有明显的毒性(Andrews等人,1982；Schweizer等人,2018)。本公开提供了氯硝柳胺的独特低堆积密度、高表面积颗粒，单独地或呈共晶体，所述共晶体提供显著改善的溶解特性、增强的驻留时间和在靶向身体部位处的更大浓度，并且可以例如经由肺部、肌内、腹膜内和皮下途径施用，如被认为对于治疗给定疾病是适当的。因此，本公开提供了氯硝柳胺颗粒及其悬浮液，其与先前的氯硝柳胺治疗剂相比具有显著改善的治疗特性。
如本文所用，“氯硝柳胺”包括氯硝柳胺的任何电离态，包括碱态、酸态和中性态。在一个实施方式中，氯硝柳胺呈中性态。
氯硝柳胺的结构
所述颗粒包含按重量计至少30％的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在各种实施方式中，所述颗粒包含按重量计至少35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在其他实施方式中，所述颗粒包含氯硝柳胺与脲、烟酰胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的共晶体。在这些实施方式中，所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少95％。在各种实施方式中，氯硝柳胺或其与脲或烟酰胺的共晶体占所述颗粒的按重量计至少96％、97％、98％、99％或100％。
在一个实施方式中，所述颗粒包含以下的共晶体：
(a)氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；和
(b)脲或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少96％、97％、98％、99％或100％。
在另一个实施方式中，所述颗粒包含以下的共晶体：
(a)氯硝柳胺；和
(b)脲；
其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少96％、97％、98％、99％或100％。
在这些实施方式中，氯硝柳胺和脲可以以任何摩尔比存在于颗粒中，只要所述颗粒包含按重量计至少30％的氯硝柳胺即可。在各种实施方式中，所述颗粒中存在的脲：氯硝柳胺摩尔比可以在3:1与1:3之间，或者可以是1:1、2:2、3:1、3:2、1:2、1:3或2:3。
在另一个实施方式中，所述颗粒包含以下的共晶体：
(a)氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；和
(b)烟酰胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少96％、97％、98％、99％或100％。
在另一个实施方式中，所述颗粒包含以下的共晶体：
(a)氯硝柳胺；和
(b)烟酰胺；
其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少96％、97％、98％、99％或100％。
在这些实施方式中，氯硝柳胺和烟酰胺可以以任何摩尔比存在于颗粒中，只要所述颗粒包含按重量计至少30％的氯硝柳胺即可。在各种实施方式中，所述颗粒中存在的烟酰胺：氯硝柳胺摩尔比可以在3:1与1:3之间，或者可以是1:1、2:2、3:1、3:2、1:2、1:3或2:3。
发明者出人意料地能够产生氯硝柳胺颗粒，其具有小于0.40g/cm3的平均堆积密度(非振实)、小于0.55g/cm3的平均振实密度和/或至少3.6m2/g的比表面积(SSA)。堆积密度显著小于先前的氯硝柳胺颗粒，而SSA显著大于先前的氯硝柳胺颗粒。与用于比较的微粉化氯硝柳胺产物相比，所述氯硝柳胺颗粒的比表面积增加和/或堆积密度降低导致溶解速率显著增加。溶解仅在固/液界面处发生。因此，增加的比表面积将增加溶解速率，这是由于颗粒表面与溶解介质接触的分子数量更多。堆积密度考虑了粉末的宏观结构和颗粒间空间。有助于堆积密度的参数包括粒径分布、颗粒形状和颗粒对于彼此的亲和力(即，聚集)。粉末体积密度越低，溶解速率就越快。这是由于溶解介质能够更容易地穿透间隙或颗粒间空间，并且与颗粒表面具有更大的接触。因此，比表面积增加和堆积密度降低中的每一者都将导致与用于比较的微粉化氯硝柳胺产物相比，本公开的氯硝柳胺颗粒的溶解速率显著增加。
如本文所用，颗粒的堆积密度(非振实)是非振实粉末样品的质量与体积(包括颗粒间空隙体积)的比率。
如本文所用，通过机械敲击含有样品的刻度量筒来获得颗粒的振实密度，直至观察到进一步的体积变化很小。
在一个实施方式中，本公开的颗粒具有小于0.40g/cm3的平均堆积密度(非振实)。在各种实施方式中，所述颗粒具有小于0.38g/cm3、0.35g/cm3、0.33g/cm3、0.30g/cm3、0.28g/cm3、0.35g/cm3、0.23g/cm3、0.20g/cm3、0.18g/cm3、0.15g/cm3、0.13g/cm3、0.10g/cm3、0.08g/cm3或0.05g/cm3的平均堆积密度(非振实)。在各种其他实施方式中，所述颗粒具有在约0.02g/cm3与0.40g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.38g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.35g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.33g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.30g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.28g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.25g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.23g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.20g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.18g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.15g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.13g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.10g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.08g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.40g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.38g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.35g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.33g/cm3之间、约0.3g/cm3与0.30g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.28g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.25g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.23g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.20g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.18g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.15g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.13g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.10g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.08g/cm3,0.04g/cm3与0.40g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.38g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.35g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.33g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.30g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.28g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.25g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.23g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.20g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.18g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.15g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.13g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.10g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.08g/cm3、0.05g/cm3与0.40g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.38g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.35g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.33g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.30g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.28g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.25g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.23g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.20g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.18g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.15g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.13g/cm3或约0.05g/cm3与0.10g/cm3的平均堆积密度(非振实)。
在另一个实施方式中，本公开的颗粒具有小于0.55g/cm3的平均振实密度。在各种实施方式中，所述颗粒具有小于0.53g/cm3、0.50g/cm3、0.48g/cm3、0.45g/cm3、0.43g/cm3、0.40g/cm3、0.38g/cm3、0.35g/cm3、0.33g/cm3、0.30g/cm3、0.28g/cm3、0.25g/cm3、0.23g/cm3、0.20g/cm3、0.18g/cm3、0.53g/cm3、0.15g/cm3、0.13g/cm3、0.10g/cm3、0.08g/cm3或0.05g/cm3的平均振实密度。在各种其他实施方式中，所述颗粒具有在约0.02g/cm3与0.55g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.53g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.50g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.47g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.45g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.43g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.40g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.38g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.35g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.33g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.30g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.28g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.25g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.23g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.20g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.18g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.15g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.13g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.10g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.08g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.55g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.53g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.50g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.47g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.45g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.43g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.40g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.38g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.35g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.33g/cm3之间、约0.3g/cm3与0.30g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.28g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.25g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.23g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.20g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.18g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.15g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.13g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.10g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.08g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.55g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.53g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.50g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.47g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.45g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.43g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.40g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.38g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.35g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.33g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.30g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.28g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.25g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.23g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.20g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.18g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.15g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.13g/cm3之间、约0.04g/cm3与0.10g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.55g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.53g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.50g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.47g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.45g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.43g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.40g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.38g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.35g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.33g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.30g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.28g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.25g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.23g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.20g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.18g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.15g/cm3之间、约0.05g/cm3与0.13g/cm3或约0.05g/cm3与0.10g/cm3的平均振实密度。
如本文所用，“比表面积”是氯硝柳胺颗粒的总表面积/单位氯硝柳胺质量，如通过Brunauer–Emmett–Teller(“BET”)等温线测量(即：BET SSA)。如本领域技术人员所理解，在每克基础上确定SSA，并且考虑组合物中的聚集的和非聚集的氯硝柳胺颗粒两者。BET比表面积测试程序是美国药典和欧洲药典两者中均包括的药典法。在一个实施方式中，所述氯硝柳胺颗粒具有至少3.6m2/g的比表面积(SSA)。在另一个实施方式中，所述氯硝柳胺颗粒具有至少5m2/g的SSA。在各种其他实施方式中，所述氯硝柳胺颗粒具有至少4.0m2/g、4.5m2/g、5.0m2/g、5.5m2/g、6m2/g、6.5m2/g、7m2/g、7.5m2/g、8m2/g、8.5m2/g、9m2/g、9.5m2/g、10m2/g、10.5m2/g、11m2/g、11.5m2/g、12m2/g、12.5m2/g、13m2/g或13.5m2/g的SSA。在其他实施方式中，所述氯硝柳胺颗粒具有在3.6m2/g与约50m2/g之间、4m2/g与约50m2/g之间、4.5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约45m2/g之间、5m2/g与约40m2/g之间、5m2/g与约35m2/g之间、5m2/g与约33m2/g之间、5m2/g与约30m2/g之间、5m2/g与约28m2/g之间、5m2/g与约25m2/g之间、5m2/g与约23m2/g之间、5m2/g与约20m2/g之间、5m2/g与约18m2/g之间、5m2/g与约15m2/g之间、6m2/g与约50m2/g之间、6m2/g与约45m2/g之间、6m2/g与约40m2/g之间、6m2/g与约35m2/g之间、6m2/g与约33m2/g之间、6m2/g与约30m2/g之间、6m2/g与约28m2/g之间、6m2/g与约25m2/g之间、6m2/g与约23m2/g之间、6m2/g与约20m2/g之间、6m2/g与约18m2/g之间、6m2/g与约15m2/g之间、7m2/g与约50m2/g之间、7m2/g与约45m2/g之间、7m2/g与约40m2/g之间、7m2/g与约35m2/g之间、7m2/g与约33m2/g之间、7m2/g与约30m2/g之间、7m2/g与约28m2/g之间、7m2/g与约25m2/g之间、7m2/g与约23m2/g之间、7m2/g与约20m2/g之间、7m2/g与约18m2/g之间、7m2/g与约15m2/g之间、8m2/g与约50m2/g之间、8m2/g与约45m2/g之间、8m2/g与约40m2/g之间、8m2/g与约35m2/g之间、8m2/g与约33m2/g之间、8m2/g与约30m2/g之间、8m2/g与约28m2/g之间、8m2/g与约25m2/g之间、8m2/g与约23m2/g之间、8m2/g与约20m2/g之间、8m2/g与约18m2/g之间、8m2/g与约15m2/g之间、9m2/g与约50m2/g之间、9m2/g与约45m2/g之间、9m2/g与约40m2/g之间、9m2/g与约35m2/g之间、9m2/g与约33m2/g之间、9m2/g与约30m2/g之间、9m2/g与约28m2/g之间、9m2/g与约25m2/g之间、9m2/g与约23m2/g之间、9m2/g与约20m2/g之间、9m2/g与约18m2/g之间、9m2/g与约15m2/g之间、10m2/g与约50m2/g之间、10m2/g与约45m2/g之间、10m2/g与约40m2/g之间、10m2/g与约35m2/g之间、10m2/g与约33m2/g之间、10m2/g与约30m2/g之间、10m2/g与约28m2/g之间、10m2/g与约25m2/g之间、10m2/g与约23m2/g之间、10m2/g与约20m2/g之间、10m2/g与约18m2/g之间或10m2/g与约15m2/g之间的SSA。
在一个实施方式中，所述氯硝柳胺颗粒具有直径为约0.1微米至约10.5微米的平均粒径体积分布。在另一个实施方式中，所述氯硝柳胺颗粒具有直径为约0.1微米至约8微米的平均粒径体积分布。在一些实施方式中，所述氯硝柳胺颗粒具有在约0.3μm与约7μm之间或在约0.5μm与约6μm之间的平均粒径体积分布。所述氯硝柳胺颗粒处于一个大小范围内，在其中它们不太可能通过系统性循环或吞噬作用被携带出施用部位并且又获益于高比表面积以提供药物的增强溶解和释放。
在一个实施方式中，所述颗粒具有：
(i)小于0.40g/cm3的平均堆积密度(非振实)；
(ii)小于0.55g/cm3的平均振实密度；和
(iii)至少3.6m2/g的比表面积(SSA)。
在另一个实施方式中，所述颗粒具有：
(i)小于0.40g/cm3的平均堆积密度(非振实)；
(ii)小于0.55g/cm3的平均振实密度；和
(iii)至少5m2/g的比表面积(SSA)。
在各种其他实施方式中，所述颗粒具有：
(i)小于0.30g/cm3的平均堆积密度(非振实)；小于0.30g/cm3的平均振实密度；和至少3.6m2/g、4.0m2/g、4.5m2/g、5m2/g、5.5m2/g、6m2/g、6.5m2/g、7m2/g、7.5m2/g、8m2/g、8.5m2/g、9m2/g、9.5m2/g、10m2/g、10.5m2/g、11m2/g、11.5m2/g、12m2/g、12.5m2/g、13m2/g或13.5m2/g的比表面积(SSA)；
(ii)小于0.10g/cm3的平均堆积密度(非振实)；小于0.10g/cm3的平均振实密度；和至少3.6m2/g、4.0m2/g、4.5m2/g、5m2/g、5.5m2/g、6m2/g、6.5m2/g、7m2/g、7.5m2/g、8m2/g、8.5m2/g、9m2/g、9.5m2/g、10m2/g、10.5m2/g、11m2/g、11.5m2/g、12m2/g、12.5m2/g、13m2/g或13.5m2/g的比表面积(SSA)；
(iii)小于0.02g/cm3的平均堆积密度(非振实)；小于0.02g/cm3的平均振实密度；和至少3.6m2/g、4.0m2/g、4.5m2/g、5m2/g、5.5m2/g、6m2/g、6.5m2/g、7m2/g、7.5m2/g、8m2/g、8.5m2/g、9m2/g、9.5m2/g、10m2/g、10.5m2/g、11m2/g、11.5m2/g、12m2/g、12.5m2/g、13m2/g或13.5m2/g的比表面积(SSA)；
(iv)小于0.30g/cm3的平均堆积密度(非振实)；小于0.30g/cm3的平均振实密度；和在3.6m2/g与约50m2/g之间、4m2/g与约50m2/g之间、4.5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约45m2/g之间、5m2/g与约40m2/g之间、5m2/g与约35m2/g之间、5m2/g与约33m2/g之间、5m2/g与约30m2/g之间、5m2/g与约28m2/g之间、5m2/g与约25m2/g之间、5m2/g与约23m2/g之间、5m2/g与约20m2/g之间、5m2/g与约18m2/g之间、5m2/g与约15m2/g之间、6m2/g与约50m2/g之间、6m2/g与约45m2/g之间、6m2/g与约40m2/g之间、6m2/g与约35m2/g之间、6m2/g与约33m2/g之间、6m2/g与约30m2/g之间、6m2/g与约28m2/g之间、6m2/g与约25m2/g之间、6m2/g与约23m2/g之间、6m2/g与约20m2/g之间、6m2/g与约18m2/g之间、6m2/g与约15m2/g之间、7m2/g与约50m2/g之间、7m2/g与约45m2/g之间、7m2/g与约40m2/g之间、7m2/g与约35m2/g之间、7m2/g与约33m2/g之间、7m2/g与约30m2/g之间、7m2/g与约28m2/g之间、7m2/g与约25m2/g之间、7m2/g与约23m2/g之间、7m2/g与约20m2/g之间、7m2/g与约18m2/g之间、7m2/g与约15m2/g之间、8m2/g与约50m2/g之间、8m2/g与约45m2/g之间、8m2/g与约40m2/g之间、8m2/g与约35m2/g之间、8m2/g与约33m2/g之间、8m2/g与约30m2/g之间、8m2/g与约28m2/g之间、8m2/g与约25m2/g之间、8m2/g与约23m2/g之间、8m2/g与约20m2/g之间、8m2/g与约18m2/g之间、8m2/g与约15m2/g之间、9m2/g与约50m2/g之间、9m2/g与约45m2/g之间、9m2/g与约40m2/g之间、9m2/g与约35m2/g之间、9m2/g与约33m2/g之间、9m2/g与约30m2/g之间、9m2/g与约28m2/g之间、9m2/g与约25m2/g之间、9m2/g与约23m2/g之间、9m2/g与约20m2/g之间、9m2/g与约18m2/g之间、9m2/g与约15m2/g之间、10m2/g与约50m2/g之间、10m2/g与约45m2/g之间、10m2/g与约40m2/g之间、10m2/g与约35m2/g之间、10m2/g与约33m2/g之间、10m2/g与约30m2/g之间、10m2/g与约28m2/g之间、10m2/g与约25m2/g之间、10m2/g与约23m2/g之间、10m2/g与约20m2/g之间、10m2/g与约18m2/g之间或10m2/g与约15m2/g之间的比表面积(SSA)；
(v)小于0.10g/cm3的平均堆积密度(非振实)；小于0.10g/cm3的平均振实密度；和在3.6m2/g与约50m2/g之间、4m2/g与约50m2/g之间、4.5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约45m2/g之间、5m2/g与约40m2/g之间、5m2/g与约35m2/g之间、5m2/g与约33m2/g之间、5m2/g与约30m2/g之间、5m2/g与约28m2/g之间、5m2/g与约25m2/g之间、5m2/g与约23m2/g之间、5m2/g与约20m2/g之间、5m2/g与约18m2/g之间、5m2/g与约15m2/g之间、6m2/g与约50m2/g之间、6m2/g与约45m2/g之间、6m2/g与约40m2/g之间、6m2/g与约35m2/g之间、6m2/g与约33m2/g之间、6m2/g与约30m2/g之间、6m2/g与约28m2/g之间、6m2/g与约25m2/g之间、6m2/g与约23m2/g之间、6m2/g与约20m2/g之间、6m2/g与约18m2/g之间、6m2/g与约15m2/g之间、7m2/g与约50m2/g之间、7m2/g与约45m2/g之间、7m2/g与约40m2/g之间、7m2/g与约35m2/g之间、7m2/g与约33m2/g之间、7m2/g与约30m2/g之间、7m2/g与约28m2/g之间、7m2/g与约25m2/g之间、7m2/g与约23m2/g之间、7m2/g与约20m2/g之间、7m2/g与约18m2/g之间、7m2/g与约15m2/g之间、8m2/g与约50m2/g之间、8m2/g与约45m2/g之间、8m2/g与约40m2/g之间、8m2/g与约35m2/g之间、8m2/g与约33m2/g之间、8m2/g与约30m2/g之间、8m2/g与约28m2/g之间、8m2/g与约25m2/g之间、8m2/g与约23m2/g之间、8m2/g与约20m2/g之间、8m2/g与约18m2/g之间、8m2/g与约15m2/g之间、9m2/g与约50m2/g之间、9m2/g与约45m2/g之间、9m2/g与约40m2/g之间、9m2/g与约35m2/g之间、9m2/g与约33m2/g之间、9m2/g与约30m2/g之间、9m2/g与约28m2/g之间、9m2/g与约25m2/g之间、9m2/g与约23m2/g之间、9m2/g与约20m2/g之间、9m2/g与约18m2/g之间、9m2/g与约15m2/g之间、10m2/g与约50m2/g之间、10m2/g与约45m2/g之间、10m2/g与约40m2/g之间、10m2/g与约35m2/g之间、10m2/g与约33m2/g之间、10m2/g与约30m2/g之间、10m2/g与约28m2/g之间、10m2/g与约25m2/g之间、10m2/g与约23m2/g之间、10m2/g与约20m2/g之间、10m2/g与约18m2/g之间或10m2/g与约15m2/g之间的比表面积(SSA)；或
(vi)小于0.05g/cm3的平均堆积密度(非振实)；小于0.05g/cm3的平均振实密度；和在3.6m2/g与约50m2/g之间、4m2/g与约50m2/g之间、4.5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约45m2/g之间、5m2/g与约40m2/g之间、5m2/g与约35m2/g之间、5m2/g与约33m2/g之间、5m2/g与约30m2/g之间、5m2/g与约28m2/g之间、5m2/g与约25m2/g之间、5m2/g与约23m2/g之间、5m2/g与约20m2/g之间、5m2/g与约18m2/g之间、5m2/g与约15m2/g之间、6m2/g与约50m2/g之间、6m2/g与约45m2/g之间、6m2/g与约40m2/g之间、6m2/g与约35m2/g之间、6m2/g与约33m2/g之间、6m2/g与约30m2/g之间、6m2/g与约28m2/g之间、6m2/g与约25m2/g之间、6m2/g与约23m2/g之间、6m2/g与约20m2/g之间、6m2/g与约18m2/g之间、6m2/g与约15m2/g之间、7m2/g与约50m2/g之间、7m2/g与约45m2/g之间、7m2/g与约40m2/g之间、7m2/g与约35m2/g之间、7m2/g与约33m2/g之间、7m2/g与约30m2/g之间、7m2/g与约28m2/g之间、7m2/g与约25m2/g之间、7m2/g与约23m2/g之间、7m2/g与约20m2/g之间、7m2/g与约18m2/g之间、7m2/g与约15m2/g之间、8m2/g与约50m2/g之间、8m2/g与约45m2/g之间、8m2/g与约40m2/g之间、8m2/g与约35m2/g之间、8m2/g与约33m2/g之间、8m2/g与约30m2/g之间、8m2/g与约28m2/g之间、8m2/g与约25m2/g之间、8m2/g与约23m2/g之间、8m2/g与约20m2/g之间、8m2/g与约18m2/g之间、8m2/g与约15m2/g之间、9m2/g与约50m2/g之间、9m2/g与约45m2/g之间、9m2/g与约40m2/g之间、9m2/g与约35m2/g之间、9m2/g与约33m2/g之间、9m2/g与约30m2/g之间、9m2/g与约28m2/g之间、9m2/g与约25m2/g之间、9m2/g与约23m2/g之间、9m2/g与约20m2/g之间、9m2/g与约18m2/g之间、9m2/g与约15m2/g之间、10m2/g与约50m2/g之间、10m2/g与约45m2/g之间、10m2/g与约40m2/g之间、10m2/g与约35m2/g之间、10m2/g与约33m2/g之间、10m2/g与约30m2/g之间、10m2/g与约28m2/g之间、10m2/g与约25m2/g之间、10m2/g与约23m2/g之间、10m2/g与约20m2/g之间、10m2/g与约18m2/g之间或10m2/g与约15m2/g之间的比表面积(SSA)。
在任何这些各种实施方式中，氯硝柳胺颗粒可以包含例如至少5x 10-15克氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其共晶体/氯硝柳胺颗粒，或在约1x 10-8与约5x 10-15克之间的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物/氯硝柳胺颗粒。
在一个实施方式中，所述微粒是未经包衣的。在另一个实施方式中，所述组合物包含悬浮液，所述悬浮液还包含药学上可接受的水性载剂。本公开的悬浮液包含氯硝柳胺颗粒和液体载剂。所述液体载剂可以是水性的。虽然氯硝柳胺颗粒不包含添加的赋形剂，但是悬浮液的液体载剂可以包含水和任选地一种或多种选自由以下组成的组中的赋形剂：缓冲液、张力调节剂、防腐剂、粘滑剂、粘度调节剂、渗透剂、表面活性剂、抗氧化剂、碱化剂、酸化剂、消泡剂和着色剂。例如，所述悬浮液可以包含氯硝柳胺颗粒、水、缓冲液和盐。它任选地还包含表面活性剂。在一些实施方式中，所述悬浮液基本上由水、悬浮在水中的氯硝柳胺颗粒和缓冲液组成。所述悬浮液还可以含有渗透盐。
在一个实施方式中，所述组合物还包含一种或多种选自由聚山梨醇酯、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素组成的组中的组分。
所述悬浮液可以包含一种或多种表面活性剂。通过举例的方式，合适的表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐、乙酰化的甘油单酯、二乙酰化的甘油单酯和泊洛沙姆。
所述悬浮液可以包含一种或多种张力调节剂。通过举例的方式，合适的张力调节剂包括但不限于一种或多种无机盐、电解质、氯化钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸钾、硫酸钠、硫酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾以及碱土金属盐诸如碱土金属无机盐例如钙盐和镁盐、甘露醇、葡萄糖、甘油、丙二醇及其混合物。
所述悬浮液可以包含一种或多种缓冲剂。通过举例的方式，合适的缓冲剂包括但不限于磷酸二钠、磷酸一钠、柠檬酸、柠檬酸钠、盐酸、氢氧化钠、三(羟基甲基)氨基甲烷、双(2-羟基乙基)亚胺基三-(羟基甲基)甲烷和碳酸氢钠以及本领域的普通技术人员已知的其他缓冲剂。缓冲液常用于将pH调节至所需的范围以用于腹膜内使用。通常需要约5至9、5至8、6至7.4、6.5至7.5或6.9至7.4的pH。
所述悬浮液可以包含一种或多种粘滑剂。粘滑剂是在粘膜(诸如内衬腹膜和其中的器官的膜)上形成舒缓膜的剂。粘滑剂可以缓解轻微疼痛和炎症，并且有时被称为粘膜保护剂。合适的粘滑剂包括范围是约0.2％至约2.5％的纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；约0.01％的明胶；约0.05％至约1％的多醇，在与本文所述的另一种聚合物粘滑剂一起使用时，还包括约0.05％至约1％，诸如甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80和丙二醇；约0.1％至约4％的聚乙烯醇；约0.1％至约2％的聚维酮；以及约0.1％的葡聚糖70。
所述悬浮液可以包含一种或多种碱化剂以调节pH。如本文所用，术语“碱化剂”旨在意指用于提供碱性介质的化合物。通过举例的方式，此类化合物包括但不限于氨溶液、碳酸铵、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠以及本领域的普通技术人员已知的其他化合物
所述悬浮液可以包含一种或多种酸化剂以调节pH。如本文所用，术语“酸化剂”旨在意指用于提供酸性介质的化合物。通过举例的方式，此类化合物包括但不限于乙酸、氨基酸、柠檬酸、硝酸、富马酸和其他α羟基酸、盐酸、抗坏血酸和硝酸以及本领域的普通技术人员已知的其他化合物。
所述悬浮液可以包含一种或多种消泡剂。如本文所用，术语“消泡剂”旨在意指防止在填充组合物的表面上形成的泡沫或减少泡沫的量的一种或多种化合物。通过举例的方式，合适的消泡剂包括但不限于聚二甲基硅氧烷、
辛苯聚醇和本领域的普通技术人员已知的其他消泡剂。
所述悬浮液可以包含一种或多种增加或降低悬浮液的粘度的粘度调节剂。合适的粘度调节剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮。
所述悬浮液可以包含一种或多种渗透剂，诸如用于腹膜透析的那些渗透剂。合适的渗透剂包括艾考糊精(一种葡萄糖聚合物)、氯化钠、氯化钾和也用作缓冲剂的盐。
如本文所用，氯硝柳胺的“药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物”在合理的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称，并且对于它们的预期用途有效；以及在可能的情况下氯硝柳胺的两性离子形式。术语“盐”是指氯硝柳胺的相对无毒的无机和有机酸加成盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐，棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基磺酸盐等。这些盐可以包括基于碱金属或碱土金属(诸如钠、锂、钾、钙、镁等)的阳离子，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。(参见例如Berge S.M.等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977；66:1-19，其通过引用并入本文。)在一个实施方式中，氯硝柳胺的药学上可接受的盐包括氯硝柳胺苹果酸盐。
在一个实施方式中，所述组合物包含氯硝柳胺在悬浮液中的剂型(即：具有药学上可接受的载剂和任何其他组分)，剂量由主治医师认为对于预期用途是合适的。可以使用任何合适的剂型；在各种非限制性实施方式中，所述剂型足以提供每天约0.01mg/kg至约50mg/kg体重。在各种其他实施方式中，所述剂型足以提供每天约0.01mg/kg至约45mg/kg、约0.01mg/kg至约40mg/kg、约0.01mg/kg至约35mg/kg、约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约25mg/kg、约0.01mg/kg至约20mg/kg、约0.01mg/kg至约15mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约5mg/kg或约0.01mg/kg至约1mg/kg体重。所述悬浮液可以按原样施用，或者可以在施用之前用稀释剂，例如任选地包含缓冲剂和一种或多种其他赋形剂的注射用盐水稀释。例如，悬浮液与稀释剂的体积比可以在1:1–1:100(v/v)或其他合适比率的范围内。
在另一个实施方式中，氯硝柳胺颗粒或其悬浮液被配制用于经由肺部、肌内、皮下或腹膜内途径施用。在其中氯硝柳胺颗粒或其悬浮液被配制用于经由肺部途径施用的一个实施方式中，氯硝柳胺颗粒可以被配制成干粉。在其中氯硝柳胺颗粒或其悬浮液被配制用于经由肺部途径施用的另一个实施方式中，氯硝柳胺颗粒可以被配制成气溶胶(即：氯硝柳胺颗粒在气态介质中稳定分散体或悬浮液的液滴)。通过气溶胶递送的氯硝柳胺颗粒可以通过重力沉降、惯性碰撞和/或扩散沉积在气道中。可以使用任何适用于生成气溶胶的装置，包括但不限于加压计量吸入器(pMDI)、雾化器、干粉吸入器(DPI)和软雾吸入器。
在其中氯硝柳胺颗粒或其悬浮液被配制用于经由肺部途径施用的一个实施方式中，所述氯硝柳胺颗粒或其悬浮液可以被悬浮在合适的推进剂系统(包括但不限于在用计量阀密封的加压容器中的含有至少一种液化气体的氢氟烷烃(HFA))中。阀门的致动导致氯硝柳胺颗粒或其悬浮液的气溶胶喷雾的计量剂量的递送。
在另一方面，本公开提供了用于治疗以下病症或限制其发展的方法，所述病症包括但不限于：寄生虫感染、病毒感染(包括但不限于冠状病毒(SARS、MERS、SARS-CoV-2)、流感病毒、埃博拉病毒、拉沙病毒、寨卡病毒、登革热病毒)、西尼罗和日本脑炎病毒、基孔肯亚病毒、辛德比斯病毒、罗斯河病毒、塞姆利基森林病毒)、黄热病毒、狂犬病病毒、单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒、鼻病毒和柯萨奇病毒(coxsackivirus)、细菌感染(包括但不限于耐药结核分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和生物膜、铜绿假单胞菌和生物膜、万古霉素耐药肠球菌、耐多药革兰氏阴性菌和炭疽、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、肺和肾纤维化、肺动脉高压、特发性肺动脉高压(IPAH)、急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、嗜酸细胞性食管炎、中风、缺血/再灌注损伤、疼痛、银屑病和特应性皮炎、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病和系统性硬化症、分泌性腹泻、糖尿病、肾脏疾病(包括ADPKD)、子宫内膜异位症和对于自发性早产的子宫收缩抑制作用，所述方法包括向有需要的受试者施用有效治疗所述病症或限制其发展的量的本文中的任何实施方式或实施方式组合的组合物或悬浮液。
氯硝柳胺具有一般的抗炎活性，并且因此通过抑制导致炎症的若干关键途径，包括Akt、MEK/ERK、mTORC1、STAT3、NF-κB、Wnt/β-连环蛋白和Notch信号传导途径可用于治疗多种炎性病症，如科学文献中所讨论的(参见随附的参考文献列表)。氯硝柳胺也被鉴定为钙激活氯离子通道TMEM16A(Anoctamin-1，Ano1)的有效抑制剂，TMEM16A在上皮细胞、平滑肌细胞和感觉神经元中表达并影响其生理学(Miner等人,2019)。氯硝柳胺在抑制此靶标方面的活性可以解释其在治疗以上列出的许多病症中的功效，并且我们的公开提供了用于治疗由TMEM16A过度激活引起的病症的方法。
然而，氯硝柳胺从胃肠道吸收不良，并且在静脉内施用时具有明显的毒性(Andrews等人,1982；Schweizer等人,2018)。本公开提供了氯硝柳胺的独特低堆积密度、高表面积颗粒，单独地或呈共晶体，所述共晶体提供显著改善的溶解特性与显著增强的驻留时间的组合以及在靶向身体部位处远远更大的浓度，并且可以例如经由肺部、肌内、皮下和腹膜内途径施用，如被认为对于治疗给定疾病是适当的。因此，本公开提供了氯硝柳胺颗粒及其悬浮液，其与先前的氯硝柳胺治疗剂相比具有显著改善的治疗特性。此外，在一些实施方式中，本公开的方法可以降低氯硝柳胺的给药频率和副作用。
所述颗粒可以经由任何合适的施用途径施用，包括但不限于肺部、肌内、皮下或腹膜内途径，如由主治医务人员根据给定受试者的所有因素认为是最适当的。
受试者可以是任何合适的肿瘤受试者，包括但不限于人、灵长类动物、狗、猫、马、牛等。在一个实施方式中，受试者是人受试者。
如本文所用，“治疗(treat/treating)”意指完成以下中的一项或多项：(a)降低病症的严重程度；(b)限制或防止所治疗的一种或多种病症的症状特征的发展；(c)抑制所治疗的一种或多种病症的症状特征的恶化；(d)限制或防止先前患有一种或多种病症的患者的所述一种或多种病症的复发；和(e)限制或防止先前有所述一种或多种病症的症状的患者的症状复发。
如本文所用，“限制发展”或“限制”病症意指预防性地用于预防或减少一个人患上病症的发生，诸如预防性治疗(诸如疫苗接种)以避免感染病毒。
这些用途的有效量取决于多种因素，包括但不限于组合物的性质(颗粒中氯硝柳胺的量等)、施用途径、病症的阶段和严重程度、受试者的体重和一般健康状况以及处方医生的判断。应理解，实际施用的本公开的悬浮液组合物的量将由医生根据上述相关情况来确定。在一个非限制性实施方式中，有效量是提供每天0.01mg/kg至约50mg/kg体重之间的量。
在一个实施方式中，所述病症包括病毒感染，并且其中所述病毒感染包括选自由人冠状病毒HKU1、SARS-CoV(包括但不限于SARS-CoV-2)和MERS-CoV组成的组中的β-冠状病毒感染。在一个特定实施方式中，所述β-冠状病毒感染包括SARS-CoV-2感染。在一个实施方式中，所述方法治疗病毒感染。在另一个实施方式中，所述方法限制病毒感染的发展。在其他特定实施方式中，所述病症包括哮喘、COPD和/或囊性纤维化。
在一个特定实施方式中，所述组合物经由肺部途径施用。在本发明的一个特定实施方式中，肺部施用包括诸如通过鼻、口吸入或两者吸入单个剂量的氯硝柳胺颗粒。氯硝柳胺颗粒可以在两个或更多个单独施用(剂量)中施用。在此实施方式中，氯硝柳胺颗粒可以被配制成来自干粉吸入器的干粉(单独、作为混合物或呈与例如乳糖的干混合物)或气溶胶喷雾(即：氯硝柳胺颗粒在气态介质中稳定分散体或悬浮液的液滴)。通过气溶胶递送的氯硝柳胺颗粒可以通过重力沉降、惯性碰撞和/或扩散沉积在气道中。可以使用任何适用于生成气溶胶的装置，包括但不限于加压计量吸入器(pMDI)、雾化器、干粉吸入器(DPI)和软雾吸入器。
在一个特定实施方式中，所述方法包括吸入经由雾化气溶胶化的氯硝柳胺颗粒。雾化器通常使用压缩空气或超声功率来产生氯硝柳胺颗粒或其悬浮液的可吸入气溶胶液滴。在此实施方式中，雾化导致将氯硝柳胺颗粒或其悬浮液的气溶胶液滴肺部递送至受试者。
在另一个实施方式中，所述方法包括经由pMDI吸入气溶胶化的氯硝柳胺颗粒，其中所述氯硝柳胺颗粒或其悬浮液被悬浮在合适的推进剂系统(包括但不限于在用计量阀密封的加压容器中的含有至少一种液化气体的氢氟烷烃(HFA))中。阀门的致动导致氯硝柳胺颗粒或其悬浮液的气溶胶喷雾的计量剂量的递送。
在此类实施方式中，所述颗粒或其悬浮液被气溶胶化以用于施用，并且所述气溶胶化产生具有直径在约0.5μm至约6μm之间、或直径在约1μm至约5μm、约1μm至约4μm、约1μm至约3μm、约2μm至约5μm、约2μm至约4μm或约2μm至约3μm之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶液滴。
在所有实施方式中，所述组合物可以施用一次或多次，如由主治医务人员根据所有因素，具体地所治疗的病症认为是最适当的。
在另一方面，本公开提供了用于制备化合物颗粒的方法，其包括：
(a)将(i)包含至少一种选自由丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、六氟异丙醇、三氟乙醇、二甲基亚砜、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺或其组合组成的组中的溶剂和至少一种包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的溶质的溶液引入喷嘴入口中；单独地或与脲、烟酰胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物混合；并且将(ii)压缩流体引入限定增压室的容器的入口中；
(b)将所述溶液从喷嘴孔口排出并进入所述增压室中，以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔口定位在距离位于所述输出流内的声波能量源2mm与20mm之间，其中所述声波能量源在所述通过期间产生振幅在10％与100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔口具有在20μm与125μm之间的直径；
(c)使所述雾化液滴与所述压缩流体接触，以导致所述溶剂从所述雾化液滴中损耗，从而产生根据本文公开的任何实施方式或实施方式组合的氯硝柳胺化合物颗粒，
其中步骤(a)、(b)和(c)是在超临界温度和压力下对所述压缩流体进行的。
所述方法利用直接定位在溶解于溶剂中的溶质输出流中的声波能量源。可以使用与本公开方法兼容的任何合适的声波能量源，包括但不限于声波喇叭、声波探头或声波板。在各种实施方式中，所述喷嘴孔口定位在距离声波能量源2mm与约20mm之间、约2mm与约18mm之间、约2mm与约16mm之间、约2mm与约14mm之间、约2mm与约12mm之间、约2mm与约10mm之间、约2mm与约8mm之间、约2mm与约6mm之间、约2mm与约4mm之间、约4mm与约20mm之间、约4mm与约18mm之间、约4mm与约16mm之间、约4mm与约14mm之间、约4mm与约12mm之间、约4mm与约10mm之间、约4mm与约8mm之间、约4mm与约6mm之间、约6mm与约20mm之间、约6mm与约18mm之间、约6mm与约16mm之间、约6mm与约14mm之间、约6mm与约12mm之间、约6mm与约10mm之间、约6mm与约8mm之间、约8mm与约20mm之间、约8mm与约18mm之间、约8mm与约16mm之间、约8mm与约14mm之间、约8mm与约12mm之间、约8mm与约10mm之间、约10mm与约20mm之间、约10mm与约18mm之间、约10mm与约16mm之间、约10mm与约14mm之间、约10mm与约12mm之间、约12mm与约20mm之间、约12mm与约18mm之间、约12mm与约16mm之间、约12mm与约14mm之间、约14mm与约20mm之间、约14mm与约18mm之间、约14mm与约16mm之间、约16mm与约20mm之间、约16mm与约18mm以及约18mm与约20mm之间。在其他实施方式中，可以使用WO2016/197091的任何实施方式的喷嘴组装。
可以使用与本公开方法兼容的任何合适的声波能量源，包括但不限于声波喇叭、声波探头或声波板。在各种其他实施方式中，声波能量源产生的声波能量的振幅在使用声波能量源可以生成的总功率的约10％与约100％之间。根据本文的教导，本领域的技术人员可以确定具有待使用的特定总功率输出的适当声波能量源。在一个实施方式中，声波能量源的总功率输出在约500瓦与约900瓦之间；在各种其他实施方式中，在约600与约800瓦之间、约650-750瓦或约700瓦。
在各种其他实施方式中，声波能量源产生的声波能量的功率输出在使用声波能量源可以生成的总功率的约20％与约100％之间、约30％与约100％之间、约40％与约100％之间、约50％与约100％之间、约60％与约100％之间、约70％与约100％之间、约80％与约100％之间、约90％与约100％之间、约10％与约90％之间、约20％与约90％之间、约30％与约90％之间、约40％与约90％之间、约50％与约90％之间、约60％与约90％之间、约70％与约90％之间、约80％与约90％之间、约10％与约80％之间、约20％与约80％之间、约30％与约80％之间、约40％与约80％之间、约50％与约80％之间、约60％与约80％之间、约70％与约80％之间、约10％与约70％之间、约20％与约70％之间、约30％与约70％之间、约40％与约70％之间、约50％与约70％之间、约60％与约70％之间、约10％与约60％之间、约20％与约60％之间、约30％与约60％之间、约40％与约60％之间、约50％与约60％之间、约10％与约50％之间、约20％与约50％之间、约30％与约50％之间、约40％与约50％之间、约10％与约40％之间、约20％与约40％之间、约30％与约40％之间、约10％与约30％之间、约20％与约30％之间、约10％与约20％之间、或者是约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或约100％。根据本文的教导，本领域的技术人员可以确定待在声波能量源上使用的适当频率。在一个实施方式中，在声波能量源上利用在约18与约22kHz之间的频率。在各种其他实施方式中，在声波能量源上利用在约19与约21kHz之间、约19.5与约20.5kHz之间的频率或约20kHz的频率。
在各种其他实施方式中，所述喷嘴孔口具有在约20μm与约125μm之间、约20μm与约115μm之间、约20μm与约100μm之间、约20μm与约90μm之间、约20μm与约80μm之间、约20μm与约70μm之间、约20μm与约60μm之间、约20μm与约50μm之间、约20μm与约40μm之间、约20μm与约30μm之间、在约30μm与约125μm之间、约30μm与约115μm之间、约30μm与约100μm之间、约30μm与约90μm之间、约30μm与约80μm之间、约30μm与约70μm之间、约30μm与约60μm之间、约30μm与约50μm之间、约30μm与约40μm之间、在约40μm与约125μm之间、约40μm与约115μm之间、约40μm与约100μm之间、约40μm与约90μm之间、约40μm与约80μm之间、约40μm与约70μm之间、约40μm与约60μm之间、约40μm与约50μm之间、在约50μm与约125μm之间、约50μm与约115μm之间、约50μm与约100μm之间、约50μm与约90μm之间、约50μm与约80μm之间、约50μm与约70μm之间、约50μm与约60μm之间、在约60μm与约125μm之间、约60μm与约115μm之间、约60μm与约100μm之间、约60μm与约90μm之间、约60μm与约80μm之间、约60μm与约70μm之间、在约70μm与约125μm之间、约70μm与约115μm之间、约70μm与约100μm之间、约70μm与约90μm之间、约70μm与约80μm之间、在约80μm与约125μm之间、约80μm与约115μm之间、约80μm与约100μm之间、约80μm与约90μm之间、在约90μm与约125μm之间、约90μm与约115μm之间、约90μm与约100μm之间、在约100μm与约125μm之间、约100μm与约115μm之间、在约115μm与约125μm之间、约20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、115μm或约120μm的直径。喷嘴对于所述方法中使用的溶剂和压缩流体两者均是惰性的。
所述溶剂包括丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、六氟异丙醇醇、三氟乙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或其组合。所述溶剂应占总溶液的按重量计至少约80％、85％或90％。在一个实施方式中，所述溶剂包括丙酮、乙醇、甲醇或其组合。
所述压缩流体在所使用的条件下能够形成超临界流体，并且形成颗粒的溶质难溶或不溶于压缩流体。如本领域技术人员已知，超临界流体在高于其临界点的温度和压力下是任何物质，其中不存在不同的液相和气相。本公开方法的步骤(a)、(b)和(c)是在超临界温度和压力下对压缩流体进行的，使得压缩流体在这些加工步骤期间作为超临界流体存在。
压缩流体可以充当溶剂，并且可以用于去除颗粒中不想要的组分。任何合适的压缩流体都可以在本公开的方法中使用；示例性此类压缩流体在美国专利号5833891和5874029中公开。在一个非限制性实施方式中，合适的超临界流体形成压缩流体和/或反溶剂可以包括二氧化碳、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、一氧化二氮、氙、六氟化硫和三氟甲烷。步骤(d)中列举的导致进一步溶剂损耗的反溶剂，是如上所述定义的压缩流体，并且与步骤(a-c)中使用的压缩流体可以是相同的，或者也可以是不同的。在一个实施方式中，步骤(d)中使用的反溶剂与步骤(a-c)中使用的压缩流体是相同的。在一个优选实施方式中，压缩流体和反溶剂均是超临界二氧化碳。
在所有情况下，压缩流体和反溶剂应与溶剂基本上混溶，而待沉淀的化合物应基本上不溶于压缩流体，即化合物在选定的溶剂/压缩流体接触条件下，应不超过按重量计约5％可溶于压缩流体或反溶剂，并且优选基本上是完全不溶的。
在本公开的方法中使用的超临界条件通常在超临界流体的临界温度的1X至约1.4X或1X至约1.2X的范围内，以及压缩流体的超临界压力的1X至约7X或约1X至约2X的范围内。
确定给定压缩流体或反溶剂的临界温度和压力完全在本领域技术人员的水平范围内。在一个实施方式中，压缩流体和反溶剂均是超临界二氧化碳，并且临界温度是至少31.1℃且最高约60℃，并且临界压力是至少1071psi且最高约1800psi。在另一个实施方式中，压缩流体和反溶剂均是超临界二氧化碳，并且临界温度是至少35℃且最高约55℃，并且临界压力是至少1070psi且最高约1500psi。本领域技术人员将理解，在加工期间的不同步骤中，特定的临界温度和压力可以是不同的。
可以使用任何合适的增压室，包括但不限于WO2016/197091或美国专利号5,833,891和5,874,029中公开的那些。类似地，使雾化液滴与压缩流体接触以导致溶剂从液滴中损耗；以及使液滴与反溶剂接触以导致溶剂从液滴中进一步损耗，从而产生化合物的颗粒的步骤可以在任何合适的条件下进行，包括但不限于美国专利号5,833,891和5,874,029中公开的那些。
流速可以尽可能高地调节以优化输出，但低于设备(包括喷嘴孔口)的压力限值。在一个实施方式中，溶液通过喷嘴的流速具有约0.5mL/min至约30mL/min的范围。在各种其他实施方式中，所述流速在约0.5mL/min至约25mL/min之间、0.5mL/min至约20mL/min之间、0.5mL/min至约15mL/min之间、0.5mL/min至约10mL/min之间、0.5mL/min至约4mL/min之间、约1mL/min至约30mL/min之间、约1mL/min至约25mL/min之间、约1mL/min至约20mL/min之间、1mL/min至约15mL/min之间、约1mL/min至约10mL/min之间、约2mL/min至约30mL/min之间、about 2mL/min至约25mL/min之间、约2mL/min至约20mL/min之间、约2mL/min至约15mL/min之间或约2mL/min至约10mL/min之间。受流速约束的药物溶液可以是任何合适的浓度，诸如在约1mg/ml与约80mg/ml之间。
在一个实施方式中，所述方法还包括通过增压室的出口接收多个颗粒；以及在采集装置中采集多个颗粒，诸如在WO2016/197091中所公开的。
在另一方面，本公开提供了通过本公开的任何实施方式或实施方式组合的方法制备的化合物颗粒。
实施例
方法
氯硝柳胺
在一个具体示例性方法中，将35mg/ml氯硝柳胺的溶液溶解在1:1丙酮:乙醇(v:v)溶液或其他溶剂中。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm孔的烧结不锈钢网过滤器附接到增压室以采集沉淀的氯硝柳胺颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在35.0℃-42.6℃和4-12kg/小时的流速下升至1085-1320psi之间。在20kHz的频率下将声波探头调整至最大输出的20％-80％的振幅。在2mL/分钟的流速下通过喷嘴泵送含有氯硝柳胺的1:1丙酮:乙醇溶液，持续大约10分钟。然后在通过不锈钢网过滤器泵送混合物时，从超临界二氧化碳采集沉淀的氯硝柳胺颗粒。打开含有氯硝柳胺的纳米颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。
脲：氯硝柳胺共沉淀
在另一个具体示例性方法中，将20-25mg/ml的1:1或2:1或3:2的脲：氯硝柳胺(摩尔:摩尔)溶液溶解在1:1丙酮:乙醇(v:v)溶液或其他溶剂中。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm孔的烧结不锈钢网过滤器附接到增压室以采集沉淀的氯硝柳胺颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在35.5℃-42.3℃和4-12kg/小时的流速下升至1090-1311psi之间。在20kHz的频率下将声波探头调整至最大输出的20％-80％的振幅。在2mL/分钟的流速下通过喷嘴泵送含有脲：氯硝柳胺的1:1丙酮:乙醇溶液，持续大约15分钟。然后在通过不锈钢网过滤器泵送混合物时，从超临界二氧化碳采集沉淀的脲：氯硝柳胺颗粒。打开含有脲：氯硝柳胺的纳米颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。
烟酰胺：氯硝柳胺共沉淀
在另一个具体示例性方法中，将4mg/ml的1:1的烟酰胺：氯硝柳胺(摩尔:摩尔)溶液溶解在1:1丙酮:乙醇(v:v)溶液或其他溶剂中。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm孔的烧结不锈钢网过滤器附接到增压室以采集沉淀的烟酰胺：氯硝柳胺颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在37.2℃-37.8℃和4-12kg/小时的流速下升至1190-1210psi之间。在20kHz的频率下将声波探头调整至最大输出的60％的振幅。在2mL/分钟的流速下通过喷嘴泵送含有烟酰胺：氯硝柳胺的1:1丙酮:乙醇溶液，持续大约100分钟。然后在通过不锈钢网过滤器泵送混合物时，从超临界二氧化碳采集沉淀的烟酰胺：氯硝柳胺颗粒。打开含有烟酰胺：氯硝柳胺的纳米颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。
氯硝柳胺乙醇胺
在另一个具体示例性方法中，将12.5mg/ml氯硝柳胺乙醇胺的溶液溶解在1:1丙酮:乙醇(v:v)溶液中。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm孔的烧结不锈钢网过滤器附接到增压室以采集沉淀的氯硝柳胺颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在37.5℃-38.2℃和4-12kg/小时的流速下升至1195-1210psi之间。在20kHz的频率下将声波探头调整至最大输出的60％的振幅。在2mL/分钟的流速下通过喷嘴泵送含有氯硝柳胺乙醇胺的1:1丙酮:乙醇溶液，持续大约50分钟。然后在通过不锈钢网过滤器泵送混合物时，从超临界二氧化碳采集沉淀的氯硝柳胺乙醇胺颗粒。打开含有氯硝柳胺乙醇胺的纳米颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。
制备微粉化氯硝柳胺(由意大利Olon S.p.A.提供)并用于比较。通常，通过研磨诸如空气喷射研磨或针盘研磨来进行微粉化。
评估了氯硝柳胺在超临界流体二氧化碳(scCO2)和各种有机溶剂中的溶解度。根据以上提供的实施例，在RC612B沉淀单元上进行大约63次沉淀运行(大约500mg至10克)。每次沉淀之间改变的变量在以下表1-3详述。通过激光衍射分析沉淀物以确定PSD，通过BET吸附脱附法确定SSA，并且通过SEM确定惯常行为并支持PSD和SSA数据。
根据制造商的说明书，使用Aero STM分散单元在Malvern MastersizerTM 3000上进行PSD分析。
根据制造商的说明书，在Porous Materials公司的自动BET吸附脱附仪BET-202A上进行SSA确定分析。
在Hitachi 8130SEM上进行SEM。示例性SEM显微照片可以在图1-6中找到。
初始数据在表1-7中提供。所述表提供了关于加工条件的一般信息，其中“低压”是1190至1210psi，“低温”是20℃至25℃，“高压”是1300至1350psi，“高温”是40℃至45℃，并且“X”意指“高”与“低”之间的平均条件。
这些数据证明了与微粉化氯硝柳胺相比，所产生的氯硝柳胺颗粒具有显著降低的堆积密度(振实和非振实)和比表面积(关于微粉化氯硝柳胺的“微粉化材料”，参见表2)。
表1.氯硝柳胺加工结果沉淀运行1-13
表2.氯硝柳胺和初始共沉淀加工结果沉淀运行14-20和原始氯硝柳胺(即：“微粉化材料”)
表3.氯硝柳胺共沉淀3:2脲：氯硝柳胺加工结果沉淀运行21-27
表4.氯硝柳胺乙醇胺加工结果沉淀运行28-35
表5.氯硝柳胺加工结果沉淀运行36-44
表6.氯硝柳胺加工结果沉淀运行45-54
表7.氯硝柳胺加工结果沉淀运行55-63
示例性的加工产物也用于溶解，以便与未加工/原材料进行比较。溶解研究在40％异丙醇37℃中进行，旋转叶片以50rpm运行。数据在表8中提供，表明与原始氯硝柳胺和微粉化氯硝柳胺相比，溶解特性显著改善。
加工产物的示例性气溶胶液滴的质量中值空气动力学直径(MMAD)特性也使用旋转刷发生器和TSI空气动力学粒径分析仪(型号3321)确定。数据在表8中提供。
表8.MMAD和溶解数据
将在成年Sprague-Dawley大鼠中进行药代动力学研究，将通过口服管饲法施用的原始或微粉化氯硝柳胺悬浮液与通过仅使用鼻吸入来施用的本公开的示例性氯硝柳胺颗粒/组合物(“SCP氯硝柳胺”)进行比较。SCP氯硝柳胺将使用旋转刷发生器雾化，并且将调节气流以在吸入空气中提供恒定且一致的氯硝柳胺量。吸入空气的样品将定期进行测定，以确保给药一致。
每组24只大鼠加上额外的将在时间零处施用单个剂量的测试制品。在8个时间点中的每一个处，将从每个给药组中处死3只大鼠，并采集血液和肺组织的样品。超出时间零的示例性时间点是给药之后1、2、4、8、24、48、72和96小时。血液样品将保存在冰浴中，直至可以将它们离心以允许分离和采集血浆。肺组织和血浆样品将在-20C下冷冻，直至在测定之前对它们进行解冻。将使用经过验证的LCMSMS测定对样品进行测定。将使用非房室分析评估数据，以确定血浆和肺组织中氯硝柳胺的Cmax、Tmax、AUC和表观终末半衰期。
参考文献列表
Ai,N.,Wood,R.D.,Yang,E.,和Welsh,W.J.(2016).Niclosamide is a NegativeAllosteric Modulator of Group I Metabotropic Glutamate Receptors:Implicationsfor Neuropathic Pain.Pharm Res 33,3044-3056.
Andrews,P.,Thyssen,J.,和Lorke,D.(1982).The biology and toxicology ofmolluscicides,Bayluscide.Pharmacol Ther 19,245-295.
Benedetto,R.,Cabrita,I.,Schreiber,R.,和Kunzelmann,K.(2019).TMEM16A isindispensable for basal mucus secretion in airways and intestine.FASEBjournal:official publication of the Federation of American Societies forExperimental Biology 33,4502-4512.
Berube,B.J.,Castro,L.,Russell,D.,Ovechkina,Y.,和Parish,T.(2018).NovelScreen to Assess Bactericidal Activity of Compounds Against Non-replicatingMycobacterium abscessus.Front Microbiol 9,2417.
Boyapally,R.,Pulivendala,G.,Bale,S.,和Godugu,C.(2019).Niclosamidealleviates pulmonary fibrosis in vitro and in vivo by attenuation ofepithelial-to-mesenchymal transition,matrix proteins&Wnt/beta-cateninsignaling:A drug repurposing study.Life sciences 220,8-20.
Cabrita,I.,Benedetto,R.,Schreiber,R.,和Kunzelmann,K.(2019).Niclosamide repurposed for the treatment of inflammatory airway disease.JCIInsight 4.
Cabrita,I.,Buchholz,B.,Schreiber,R.,和Kunzelmann,K.(2020a).TMEM16Adrives renal cyst growth by augmenting Ca(2+)signaling in M1 cells.J Mol Med(Berl)98,659-671.
Cabrita,I.,Kraus,A.,Scholz,J.K.,Skoczynski,K.,Schreiber,R.,Kunzelmann,K.,和Buchholz,B.(2020b).Cyst growth in ADPKD is prevented bypharmacological and genetic inhibition of TMEM16A in vivo.Naturecommunications 11,4320.
Centeio,R.,Cabrita,I.,Benedetto,R.,Talbi,K.,Ousingsawat,J.,Schreiber,R.,Sullivan,J.K.,和Kunzelmann,K.(2020).Pharmacological Inhibition andActivation of the Ca(2+)Activated Cl(-)Channel TMEM16A.International journalof molecular sciences 21.
Chang,X.,Zhen,X.,Liu,J.,Ren,X.,Hu,Z.,Zhou,Z.,Zhu,F.,Ding,K.,和Nie,J.(2017).The antihelmenthic phosphate niclosamide impedes renal fibrosis byinhibiting homeodomain-interacting protein kinase 2expression.Kidneyinternational.
Chen,W.,Mook,R.A.,Jr.,Premont,R.T.,和Wang,J.(2017).Niclosamide:Beyondan antihelminthic drug.Cell Signal.
Cho,H.,Yang,Y.D.,Lee,J.,Lee,B.,Kim,T.,Jang,Y.,Back,S.K.,Na,H.S.,Harfe,B.D.,Wang,F.,等人(2012).The calcium-activated chloride channelanoctamin 1acts as a heat sensor in nociceptive neurons.Nature neuroscience15,1015-1021.
Chowdhury,M.K.,Turner,N.,Bentley,N.L.,Das,A.,Wu,L.E.,Richani,D.,Bustamante,S.,Gilchrist,R.B.,Morris,M.J.,Shepherd,P.R.,等人(2017).Niclosamidereduces glucagon sensitivity via hepatic PKA inhibition in obese mice:Implications for glucose metabolism improvements in type 2diabetes.Scientificreports 7,40159.
Copp,J.N.,Pletzer,D.,Brown,A.S.,Van der Heijden,J.,Miton,C.M.,Edgar,R.J.,Rich,M.H.,Little,R.F.,Williams,E.M.,Hancock,R.E.W.,等人(2020).Mechanistic understanding enables the rational design of salicylanilidecombination therapies for Gram-negative infections.bioRxiv,2020.2004.2023.058875.
Danielsson,J.,Vink,J.,Hyuga,S.,Fu,X.W.,Funayama,H.,Wapner,R.,Blanks,A.M.,和Gallos,G.(2018).Anoctamin Channels in Human Myometrium:A Novel Targetfor Tocolysis.Reprod Sci,1933719118757683.
Du,Y.H.,和Guan,Y.Y.(2015).Chloride Channels-New Targets for thePrevention of Stroke.Curr Vasc Pharmacol 13,441-448.
Fan,X.,Xu,J.,Files,M.,Cirillo,J.D.,Endsley,J.J.,Zhou,J.,和Endsley,M.A.(2019).Dual activity of niclosamide to suppress replication of integratedHIV-1and Mycobacterium tuberculosis(Beijing).Tuberculosis(Edinburgh,ScotlanD)116s,S28-s33.
Forrest,A.S.,Joyce,T.C.,Huebner,M.L.,Ayon,R.J.,Wiwchar,M.,Joyce,J.,Freitas,N.,Davis,A.J.,Ye,L.,Duan,D.D.,等人(2012).Increased TMEM16A-encodedcalcium-activated chloride channel activity is associated with pulmonaryhypertension.American journal of physiology Cell physiology 303,C1229-1243.
Gassen,N.C.,Niemeyer,D.,Muth,D.,Corman,V.M.,Martinelli,S.,Gassen,A.,Hafner,K.,Papies,J.,Mosbauer,K.,Zellner,A.,等人(2019).SKP2 attenuatesautophagy through Beclin1-ubiquitination and its inhibition reduces MERS-Coronavirus infection.Nature communications 10,5770.
Gassen,N.C.,Papies,J.,Bajaj,T.,Dethloff,F.,Emanuel,J.,Weckmann,K.,Heinz,D.E.,Heinemann,N.,Lennarz,M.,Richter,A.,等人(2020).Analysis of SARS-CoV-2-controlled autophagy reveals spermidine,MK-2206,and niclosamide asputative antiviral therapeutics.bioRxiv,2020.2004.2015.997254.
Han,P.,Zhan,H.,Shao,M.,Wang,W.,Song,G.,Yu,X.,Zhang,C.,Ge,N.,Yi,T.,Li,S.,等人(2018).Niclosamide ethanolamine improves kidney injury in db/dbmice.Diabetes Res Clin Pract144,25-33.
Heinze,C.,Seniuk,A.,Sokolov,M.V.,Huebner,A.K.,Klementowicz,A.E.,Szijarto,I.A.,Schleifenbaum,J.,Vitzthum,H.,Gollasch,M.,Ehmke,H.,等人(2014).Disruption of vascular Ca2+-activated chloride currents lowers bloodpressure.J Clin Invest 124,675-686.
Hulseberg,C.E.,Feneant,L.,Szymanska-de Wijs,K.M.,Kessler,N.P.,Nelson,E.A.,Shoemaker,C.J.,Schmaljohn,C.S.,Polyak,S.J.,和White,J.M.(2019).Arbidoland Other Low-Molecular-Weight Drugs That Inhibit Lassa and Ebola Viruses.JVirol 93.
Imperi,F.,Massai,F.,Ramachandran Pillai,C.,Longo,F.,Zennaro,E.,Rampioni,G.,Visca,P.,和Leoni,L.(2013).New life for an old drug:theanthelmintic drug niclosamide inhibits Pseudomonas aeruginosa quorumsensing.Antimicrobial agents and chemotherapy 57,996-1005.
Jeon,S.,Ko,M.,Lee,J.,Choi,I.,Byun,S.Y.,Park,S.,Shum,D.,和Kim,S.(2020).Identification of antiviral drug candidates against SARS-CoV-2fromFDA-approved drugs.bioRxiv,2020.2003.2020.999730.
Jurgeit,A.,McDowell,R.,Moese,S.,Meldrum,E.,Schwendener,R.,和Greber,U.F.(2012).Niclosamide is a proton carrier and targets acidic endosomes withbroad antiviral effects.PLoS pathogens 8,e1002976.
Kao,J.C.,HuangFu,W.C.,Tsai,T.T.,Ho,M.R.,Jhan,M.K.,Shen,T.J.,Tseng,P.C.,Wang,Y.T.,和Lin,C.F.(2018).The antiparasitic drug niclosamide inhibitsdengue virus infection by interfering with endosomal acidificationindependent of mTOR.PLoS neglected tropical diseases 12,e0006715.
Lambert,M.,Capuano,V.,Olschewski,A.,Sabourin,J.,Nagaraj,C.,Girerd,B.,Weatherald,J.,Humbert,M.,和Antigny,F.(2018).Ion Channels in PulmonaryHypertension:A Therapeutic Interest？International journal of molecularsciences 19.
Leblanc,N.,Forrest,A.S.,Ayon,R.J.,Wiwchar,M.,Angermann,J.E.,Pritchard,H.A.,Singer,C.A.,Valencik,M.L.,Britton,F.,和Greenwood,I.A.(2015).Molecular and functional significance of Ca(2+)-activated Cl(-)channels inpulmonary arterial smooth muscle.Pulm Circ 5,244-268.Li,S.L.,Yan,J.,Zhang,Y.Q.,Zhen,C.L.,Liu,M.Y.,Jin,J.,Gao,J.L.,Xiao,X.L.,Shen,X.,Tai,Y.,等人(2017a).Niclosamide ethanolamine inhibits artery constriction.Pharmacologicalresearch 115,78-86.
Li,Z.,Brecher,M.,Deng,Y.Q.,Zhang,J.,Sakamuru,S.,Liu,B.,Huang,R.,Koetzner,C.A.,Allen,C.A.,Jones,S.A.,等人(2017b).Existing drugs as broad-spectrum and potent inhibitors for Zika virus by targeting NS2B-NS3interaction.Cell Res 27,1046-1064.
Liang,L.,Huang,M.,Xiao,Y.,Zen,S.,Lao,M.,Zou,Y.,Shi,M.,Yang,X.,和Xu,H.(2015).Inhibitory effects of niclosamide on inflammation and migration offibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis.InflammRes 64,225-233.
Liu,P.Y.,Zhang,Z.,Liu,Y.,Tang,X.L.,Shu,S.,Bao,X.Y.,Zhang,Y.,Gu,Y.,Xu,Y.,和Cao,X.(2019).TMEM16A Inhibition Preserves Blood-Brain Barrier IntegrityAfter Ischemic Stroke.Frontiers in cellular neuroscience 13,360.
Ma,M.M.,Gao,M.,Guo,K.M.,Wang,M.,Li,X.Y.,Zeng,X.L.,Sun,L.,Lv,X.F.,Du,Y.H.,Wang,G.L.,等人(2017).TMEM16AContributes to Endothelial Dysfunction byFacilitating Nox2NADPH Oxidase-Derived Reactive Oxygen Species Generation inHypertension.Hypertension.Mazzon,M.,Ortega-Prieto,A.M.,Imrie,D.,Luft,C.,Hess,L.,Czieso,S.,Grove,J.,Skelton,J.K.,Farleigh,L.,Bugert,J.J.,等人(2019).Identification of Broad-Spectrum Antiviral Compounds by Targeting ViralEntry.Viruses 11.
Miner,K.,Labitzke,K.,Liu,B.,Wang,P.,Henckels,K.,Gaida,K.,Elliott,R.,Chen,J.J.,Liu,L.,Leith,A.,等人(2019).Drug Repurposing:The AnthelminticsNiclosamide and Nitazoxanide Are Potent TMEM16A Antagonists That FullyBronchodilate Airways.Front Pharmacol 10,51.Mohammad,H.,AbdelKhalek,A.,Abutaleb,N.S.,和Seleem,M.N.(2018).Repurposing niclosamide for intestinaldecolonization of vancomycin-resistant enterococci.Int J Antimicrob Agents51,897-904.
Morin,F.,Kavian,N.,Nicco,C.,Cerles,O.,Chereau,C.,和Batteux,F.(2016).Improvement of Sclerodermatous Graft-Versus-Host Disease in Mice byNiclosamide.J Invest Dermatol 136,2158-2167.
Namkung,W.,Thiagarajah,J.R.,Phuan,P.W.,和Verkman,A.S.(2010).Inhibition of Ca2+-activated Cl-channels by gallotannins as a possiblemolecular basis for health benefits of red wine and green tea.FASEB journal:official publication of the Federation of American Societies for ExperimentalBiology 24,4178-4186.
Ousingsawat,J.,Wanitchakool,P.,Schreiber,R.,和Kunzelmann,K.(2018).Contribution of TMEM16F to pyroptotic cell death.Cell death&disease 9,300.
Papp,R.,Nagaraj,C.,Zabini,D.,Nagy,B.M.,Lengyel,M.,Skofic Maurer,D.,Sharma,N.,Egemnazarov,B.,Kovacs,G.,Kwapiszewska,G.,等人(2019).TargetingTMEM16A to reverse vasoconstriction and remodelling in idiopathic pulmonaryarterial hypertension.Eur Respir J 53.
Paraskevopoulos,G.,Kratky,M.,Mandikova,J.,Trejtnar,F.,Stolarikova,J.,Pavek,P.,Besra,G.,和Vinsova,J.(2015).Novel derivatives of nitro-substitutedsalicylic acids:Synthesis,antimicrobial activity and cytotoxicity.Bioorganic&medicinal chemistry 23,7292-7301.
Prather,G.R.,MacLean,J.A.,2nd,Shi,M.,Boadu,D.K.,Paquet,M.,和Hayashi,K.(2016).Niclosamide As a Potential Nonsteroidal Therapy for EndometriosisThat Preserves Reproductive Function in an Experimental Mouse Model.Biologyof reproduction.
Rajamuthiah,R.,Fuchs,B.B.,Conery,A.L.,Kim,W.,Jayamani,E.,Kwon,B.,Ausubel,F.M.,和Mylonakis,E.(2015).Repurposing salicylanilide anthelminticdrugs to combat drug resistant Staphylococcus aureus.PloS one 10,e0124595.
Ramsey,K.A.,Chen,A.C.H.,Radicioni,G.,Lourie,R.,Martin,M.,Broomfield,A.,Sheng,Y.H.,Hasnain,S.Z.,Radford-Smith,G.,Simms,L.A.,等人(2020).AirwayMucus Hyperconcentration in Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis.Am J RespirCrit Care Med 201,661-670.
Schweizer,M.T.,Haugk,K.,McKiernan,J.S.,Gulati,R.,Cheng,H.H.,Maes,J.L.,Dumpit,R.F.,Nelson,P.S.,Montgomery,B.,McCune,J.S.,等人(2018).A phase Istudy of niclosamide in combination with enzalutamide in men with castration-resistant prostate cancer.PloS one 13,e0198389.
Sekulovski,N.,Whorton,A.E.,Tanaka,T.,Hirota,Y.,Shi,M.,MacLean,J.A.,deMola,J.R.L.,Groesch,K.,Diaz-Sylvester,P.,Wilson,T.,等人(2020).Niclosamidesuppresses macrophage-induced inflammation in endometriosis.Biology ofreproduction 102,1011-1019.
Singh,H.,Singh,A.K.,Sharma,S.,Iyer,R.N.,和Srivastava,O.P.(1977).Synthesis of5-chloro-3'-nitro-4'-substituted salicylanilides,a new series ofanthelmintic and antimicrobial agents.J Med Chem 20,826-829.
Stachulski,A.V.,Pidathala,C.,Row,E.C.,Sharma,R.,Berry,N.G.,Lawrenson,A.S.,Moores,S.L.,Iqbal,M.,Bentley,J.,Allman,S.A.,等人(2011).Thiazolides asnovel antiviral agents.2.Inhibition of hepatitis C virus replication.J MedChem 54,8670-8680.
Sun,Z.,和Zhang,Y.(1999).Antituberculosis activity of certainantifungal and antihelmintic drugs.Tuber Lung Dis 79,319-320.
Takayama,Y.,Uta,D.,Furue,H.,和Tominaga,M.(2015).Pain-enhancingmechanism through interaction between TRPV1 and anoctamin 1in sensoryneurons.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America 112,5213-5218.
Tang,D.,Comish,P.,和Kang,R.(2020).The hallmarks of COVID-19disease.PLoS pathogens 16,e1008536.
Tao,H.,Zhang,Y.,Zeng,X.,Shulman,G.I.,和Jin,S.(2014).Niclosamideethanolamine-induced mild mitochondrial uncoupling improves diabetic symptomsin mice.Nature medicine 20,1263-1269.
Thatikonda,S.,Pooladanda,V.,和Godugu,C.(2020).Repurposing an old drugfor new use:Niclosamide in psoriasis-like skin inflammation.Journal ofcellular physiology 235,5270-5283.
Thiagarajah,J.R.,Ko,E.A.,Tradtrantip,L.,Donowitz,M.,和Verkman,A.S.(2014).Discovery and development of antisecretory drugs for treatingdiarrheal diseases.Clin Gastroenterol Hepatol12,204-209.
Torres,N.S.,Abercrombie,J.J.,Srinivasan,A.,Lopez-Ribot,J.L.,Ramasubramanian,A.K.,和Leung,K.P.(2016).Screening a Commercial Library ofPharmacologically Active Small Molecules against Staphylococcus aureusBiofilms.Antimicrobial agents and chemotherapy 60,5663-5672.
van Tonder,E.C.,Mahlatji,M.D.,Malan,S.F.,Liebenberg,W.,Caira,M.R.,Song,M.,和de Villiers,M.M.(2004).Preparation and physicochemicalcharacterization of 5niclosamide solvates and 1hemisolvate.AAPS PharmSciTech5,E12.
Vanoni,S.,Zeng,C.,Marella,S.,Uddin,J.,Wu,D.,Arora,K.,Ptaschinski,C.,Que,J.,Noah,T.,Waggoner,L.,等人(2020).Identification of anoctamin 1(ANO1)as akey driver of esophageal epithelial proliferation in eosinophilicesophagitis.J Allergy Clin Immunol 145,239-254e232.
Wang,Y.M.,Lu,J.W.,Lin,C.C.,Chin,Y.F.,Wu,T.Y.,Lin,L.I.,Lai,Z.Z.,Kuo,S.C.,和Ho,Y.J.(2016).Antiviral activities of niclosamide and nitazoxanideagainst chikungunya virus entry and transmission.Antiviral Res 135,81-90.
Wen,C.C.,Kuo,Y.H.,Jan,J.T.,Liang,P.H.,Wang,S.Y.,Liu,H.G.,Lee,C.K.,Chang,S.T.,Kuo,C.J.,Lee,S.S.,等人(2007).Specific plant terpenoids andlignoids possess potent antiviral activities against severe acute respiratorysyndrome coronavirus.J Med Chem 50,4087-4095.
Wu,C.J.,Jan,J.T.,Chen,C.M.,Hsieh,H.P.,Hwang,D.R.,Liu,H.W.,Liu,C.Y.,Huang,H.W.,Chen,S.C.,Hong,C.F.,等人(2004).Inhibition of severe acuterespiratory syndrome coronavirus replication by niclosamide.Antimicrobialagents and chemotherapy 48,2693-2696.
Xu,M.,Lee,E.M.,Wen,Z.,Cheng,Y.,Huang,W.K.,Qian,X.,Tcw,J.,Kouznetsova,J.,Ogden,S.C.,Hammack,C.,等人(2016).Identification of small-moleculeinhibitors of Zika virus infection and induced neural cell death via a drugrepurposing screen.Nature medicine 22,1101-1107.
Zhang,L.X.,Zhao,H.J.,Sun,D.L.,Gao,S.L.,Zhang,H.M.,和Ding,X.G.(2017).Niclosamide attenuates inflammatory cytokines via the autophagy pathwayleading to improved outcomes in renal ischemia/reperfusion injury.Molecularmedicine reports 16,1810-1816.
Zhu,P.J.,Hobson,J.P.,Southall,N.,Qiu,C.,Thomas,C.J.,Lu,J.,Inglese,J.,Zheng,W.,Leppla,S.H.,Bugge,T.H.,等人(2009).Quantitative high-throughputscreening identifies inhibitors of anthrax-induced cell death.Bioorganic&medicinal chemistry 17,5139-5145。
Claims (51)
1.一种组合物，其包含颗粒，所述颗粒包含按重量计至少30％的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中所述颗粒具有以下中的一种或多种：
(i)小于0.40g/cm3的平均堆积密度(非振实)；
(ii)小于0.55g/cm3的平均振实密度；和/或
(iii)至少3.6m2/g的比表面积(SSA)。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒具有小于0.40g/cm3、0.38g/cm3、0.35g/cm3、0.33g/cm3、0.30g/cm3、0.28g/cm3、0.35g/cm3、0.23g/cm3、0.20g/cm3、0.18g/cm3、0.15g/cm3、0.13g/cm3、0.10g/cm3、0.08g/cm3或0.05g/cm3的平均堆积密度(非振实)，和/或其中所述颗粒具有在约0.02g/cm3与0.40g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.38g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.35g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.33g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.30g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.28g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.25g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.23g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.20g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.18g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.15g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.13g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.10g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.08g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.40g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.38g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.35g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.33g/cm3之间、约0.3g/cm3与0.30g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.28g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.25g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.23g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.20g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.18g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.15g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.13g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.10g/cm3之间或约0.03g/cm3与0.08g/cm3之间的平均堆积密度(非振实)。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述颗粒具有小于0.55g/cm3、0.53g/cm3、0.50g/cm3、0.48g/cm3、0.45g/cm3、0.43g/cm3、0.40g/cm3、0.38g/cm3、0.35g/cm3、0.33g/cm3、0.30g/cm3、0.28g/cm3、0.25g/cm3、0.23g/cm3、0.20g/cm3、0.18g/cm3、0.53g/cm3、0.15g/cm3、0.13g/cm3、0.10g/cm3、0.08g/cm3或0.05g/cm3的平均振实密度，和/或其中所述颗粒具有在约0.02g/cm3与0.55g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.53g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.50g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.47g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.45g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.43g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.40g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.38g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.35g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.33g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.30g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.28g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.25g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.23g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.20g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.18g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.15g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.13g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.10g/cm3之间、约0.02g/cm3与0.08g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.55g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.53g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.50g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.47g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.45g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.43g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.40g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.38g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.35g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.33g/cm3之间、约0.3g/cm3与0.30g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.28g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.25g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.23g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.20g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.18g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.15g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.13g/cm3之间、约0.03g/cm3与0.10g/cm3之间或约0.03g/cm3与0.08g/cm3之间的平均振实密度。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有小于0.20g/cm3的平均堆积密度(非振实)和小于0.20g/cm3的平均振实密度。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有小于0.15g/cm3的平均堆积密度(非振实)和小于0.15g/cm3的平均振实密度。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有(a)在约0.02g/cm3与0.30g/cm3之间的平均堆积密度(非振实)和在约0.02g/cm3与0.30g/cm3之间的平均振实密度，(b)在约0.03g/cm3与0.30g/cm3之间的平均堆积密度(非振实)和在约0.03g/cm3与0.30g/cm3之间的平均振实密度，(c)在约0.04g/cm3与0.30g/cm3之间的平均堆积密度(非振实)和在约0.04g/cm3与0.30g/cm3之间的平均振实密度，或(d)在约0.05g/cm3与0.30g/cm3之间的平均堆积密度(非振实)和在约0.05g/cm3与0.30g/cm3之间的平均振实密度。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有至少约4.0m2/g、4.5m2/g、5.0m2/g、5.5m2/g、6m2/g、6.5m2/g、7m2/g、7.5m2/g、8m2/g、8.5m2/g、9m2/g、9.5m2/g、10m2/g、10.5m2/g、11m2/g、11.5m2/g、12m2/g、12.5m2/g、13m2/g或13.5m2/g的比表面积(SSA)。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有至少约5m2/g的比表面积(SSA)。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有在3.6m2/g与约50m2/g之间、4m2/g与约50m2/g之间、4.5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约45m2/g之间、5m2/g与约40m2/g之间、5m2/g与约35m2/g之间、5m2/g与约33m2/g之间、5m2/g与约30m2/g之间、5m2/g与约28m2/g之间、5m2/g与约25m2/g之间、5m2/g与约23m2/g之间、5m2/g与约20m2/g之间、5m2/g与约18m2/g之间、5m2/g与约15m2/g之间、6m2/g与约50m2/g之间、6m2/g与约45m2/g之间、6m2/g与约40m2/g之间、6m2/g与约35m2/g之间、6m2/g与约33m2/g之间、6m2/g与约30m2/g之间、6m2/g与约28m2/g之间、6m2/g与约25m2/g之间、6m2/g与约23m2/g之间、6m2/g与约20m2/g之间、6m2/g与约18m2/g之间、6m2/g与约15m2/g之间、7m2/g与约50m2/g之间、7m2/g与约45m2/g之间、7m2/g与约40m2/g之间、7m2/g与约35m2/g之间、7m2/g与约33m2/g之间、7m2/g与约30m2/g之间、7m2/g与约28m2/g之间、7m2/g与约25m2/g之间、7m2/g与约23m2/g之间、7m2/g与约20m2/g之间、7m2/g与约18m2/g之间、7m2/g与约15m2/g之间、8m2/g与约50m2/g之间、8m2/g与约45m2/g之间、8m2/g与约40m2/g之间、8m2/g与约35m2/g之间、8m2/g与约33m2/g之间、8m2/g与约30m2/g之间、8m2/g与约28m2/g之间、8m2/g与约25m2/g之间、8m2/g与约23m2/g之间、8m2/g与约20m2/g之间、8m2/g与约18m2/g之间、8m2/g与约15m2/g之间、9m2/g与约50m2/g之间、9m2/g与约45m2/g之间、9m2/g与约40m2/g之间、9m2/g与约35m2/g之间、9m2/g与约33m2/g之间、9m2/g与约30m2/g之间、9m2/g与约28m2/g之间、9m2/g与约25m2/g之间、9m2/g与约23m2/g之间、9m2/g与约20m2/g之间、9m2/g与约18m2/g之间、9m2/g与约15m2/g之间、10m2/g与约50m2/g之间、10m2/g与约45m2/g之间、10m2/g与约40m2/g之间、10m2/g与约35m2/g之间、10m2/g与约33m2/g之间、10m2/g与约30m2/g之间、10m2/g与约28m2/g之间、10m2/g与约25m2/g之间、10m2/g与约23m2/g之间、10m2/g与约20m2/g之间、10m2/g与约18m2/g之间或10m2/g与约15m2/g之间的比表面积(SSA)。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有：
(i)小于0.40g/cm3的平均堆积密度(非振实)；
(ii)小于0.55g/cm3的平均振实密度；和
(iii)至少3.6m2/g的比表面积(SSA)。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有：
(i)小于0.40g/cm3的平均堆积密度(非振实)；
(ii)小于0.55g/cm3的平均振实密度；和
(iii)至少5m2/g的比表面积(SSA)。
12.根据权利要求10或11所述的组合物，其中所述颗粒具有
(i)小于0.30g/cm3的平均堆积密度(非振实)；小于0.30g/cm3的平均振实密度；和至少3.6m2/g、4.0m2/g、4.5m2/g、5m2/g、5.5m2/g、6m2/g、6.5m2/g、7m2/g、7.5m2/g、8m2/g、8.5m2/g、9m2/g、9.5m2/g、10m2/g、10.5m2/g、11m2/g、11.5m2/g、12m2/g、12.5m2/g、13m2/g或13.5m2/g的比表面积(SSA)；
(ii)小于0.10g/cm3的平均堆积密度(非振实)；小于0.10g/cm3的平均振实密度；和至少3.6m2/g、4.0m2/g、4.5m2/g、5m2/g、5.5m2/g、6m2/g、6.5m2/g、7m2/g、7.5m2/g、8m2/g、8.5m2/g、9m2/g、9.5m2/g、10m2/g、10.5m2/g、11m2/g、11.5m2/g、12m2/g、12.5m2/g、13m2/g或13.5m2/g的比表面积(SSA)；
(iii)小于0.02g/cm3的平均堆积密度(非振实)；小于0.02g/cm3的平均振实密度；和至少3.6m2/g、4.0m2/g、4.5m2/g、5m2/g、5.5m2/g、6m2/g、6.5m2/g、7m2/g、7.5m2/g、8m2/g、8.5m2/g、9m2/g、9.5m2/g、10m2/g、10.5m2/g、11m2/g、11.5m2/g、12m2/g、12.5m2/g、13m2/g或13.5m2/g的比表面积(SSA)；
(iv)小于0.30g/cm3的平均堆积密度(非振实)；小于0.30g/cm3的平均振实密度；以及在3.6m2/g与约50m2/g之间、4m2/g与约50m2/g之间、4.5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约45m2/g之间、5m2/g与约40m2/g之间、5m2/g与约35m2/g之间、5m2/g与约33m2/g之间、5m2/g与约30m2/g之间、5m2/g与约28m2/g之间、5m2/g与约25m2/g之间、5m2/g与约23m2/g之间、5m2/g与约20m2/g之间、5m2/g与约18m2/g之间、5m2/g与约15m2/g之间、6m2/g与约50m2/g之间、6m2/g与约45m2/g之间、6m2/g与约40m2/g之间、6m2/g与约35m2/g之间、6m2/g与约33m2/g之间、6m2/g与约30m2/g之间、6m2/g与约28m2/g之间、6m2/g与约25m2/g之间、6m2/g与约23m2/g之间、6m2/g与约20m2/g之间、6m2/g与约18m2/g之间、6m2/g与约15m2/g之间、7m2/g与约50m2/g之间、7m2/g与约45m2/g之间、7m2/g与约40m2/g之间、7m2/g与约35m2/g之间、7m2/g与约33m2/g之间、7m2/g与约30m2/g之间、7m2/g与约28m2/g之间、7m2/g与约25m2/g之间、7m2/g与约23m2/g之间、7m2/g与约20m2/g之间、7m2/g与约18m2/g之间、7m2/g与约15m2/g之间、8m2/g与约50m2/g之间、8m2/g与约45m2/g之间、8m2/g与约40m2/g之间、8m2/g与约35m2/g之间、8m2/g与约33m2/g之间、8m2/g与约30m2/g之间、8m2/g与约28m2/g之间、8m2/g与约25m2/g之间、8m2/g与约23m2/g之间、8m2/g与约20m2/g之间、8m2/g与约18m2/g之间、8m2/g与约15m2/g之间、9m2/g与约50m2/g之间、9m2/g与约45m2/g之间、9m2/g与约40m2/g之间、9m2/g与约35m2/g之间、9m2/g与约33m2/g之间、9m2/g与约30m2/g之间、9m2/g与约28m2/g之间、9m2/g与约25m2/g之间、9m2/g与约23m2/g之间、9m2/g与约20m2/g之间、9m2/g与约18m2/g之间、9m2/g与约15m2/g之间、10m2/g与约50m2/g之间、10m2/g与约45m2/g之间、10m2/g与约40m2/g之间、10m2/g与约35m2/g之间、10m2/g与约33m2/g之间、10m2/g与约30m2/g之间、10m2/g与约28m2/g之间、10m2/g与约25m2/g之间、10m2/g与约23m2/g之间、10m2/g与约20m2/g之间、10m2/g与约18m2/g之间或10m2/g与约15m2/g之间的比表面积(SSA)；
(v)小于0.10g/cm3的平均堆积密度(非振实)；小于0.10g/cm3的平均振实密度；以及在3.6m2/g与约50m2/g之间、4m2/g与约50m2/g之间、4.5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约45m2/g之间、5m2/g与约40m2/g之间、5m2/g与约35m2/g之间、5m2/g与约33m2/g之间、5m2/g与约30m2/g之间、5m2/g与约28m2/g之间、5m2/g与约25m2/g之间、5m2/g与约23m2/g之间、5m2/g与约20m2/g之间、5m2/g与约18m2/g之间、5m2/g与约15m2/g之间、6m2/g与约50m2/g之间、6m2/g与约45m2/g之间、6m2/g与约40m2/g之间、6m2/g与约35m2/g之间、6m2/g与约33m2/g之间、6m2/g与约30m2/g之间、6m2/g与约28m2/g之间、6m2/g与约25m2/g之间、6m2/g与约23m2/g之间、6m2/g与约20m2/g之间、6m2/g与约18m2/g之间、6m2/g与约15m2/g之间、7m2/g与约50m2/g之间、7m2/g与约45m2/g之间、7m2/g与约40m2/g之间、7m2/g与约35m2/g之间、7m2/g与约33m2/g之间、7m2/g与约30m2/g之间、7m2/g与约28m2/g之间、7m2/g与约25m2/g之间、7m2/g与约23m2/g之间、7m2/g与约20m2/g之间、7m2/g与约18m2/g之间、7m2/g与约15m2/g之间、8m2/g与约50m2/g之间、8m2/g与约45m2/g之间、8m2/g与约40m2/g之间、8m2/g与约35m2/g之间、8m2/g与约33m2/g之间、8m2/g与约30m2/g之间、8m2/g与约28m2/g之间、8m2/g与约25m2/g之间、8m2/g与约23m2/g之间、8m2/g与约20m2/g之间、8m2/g与约18m2/g之间、8m2/g与约15m2/g之间、9m2/g与约50m2/g之间、9m2/g与约45m2/g之间、9m2/g与约40m2/g之间、9m2/g与约35m2/g之间、9m2/g与约33m2/g之间、9m2/g与约30m2/g之间、9m2/g与约28m2/g之间、9m2/g与约25m2/g之间、9m2/g与约23m2/g之间、9m2/g与约20m2/g之间、9m2/g与约18m2/g之间、9m2/g与约15m2/g之间、10m2/g与约50m2/g之间、10m2/g与约45m2/g之间、10m2/g与约40m2/g之间、10m2/g与约35m2/g之间、10m2/g与约33m2/g之间、10m2/g与约30m2/g之间、10m2/g与约28m2/g之间、10m2/g与约25m2/g之间、10m2/g与约23m2/g之间、10m2/g与约20m2/g之间、10m2/g与约18m2/g之间或10m2/g与约15m2/g之间的比表面积(SSA)；或
(vi)小于0.05g/cm3的平均堆积密度(非振实)；小于0.05g/cm3的平均振实密度；和在3.6m2/g与约50m2/g之间、4m2/g与约50m2/g之间、4.5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约50m2/g之间、5m2/g与约45m2/g之间、5m2/g与约40m2/g之间、5m2/g与约35m2/g之间、5m2/g与约33m2/g之间、5m2/g与约30m2/g之间、5m2/g与约28m2/g之间、5m2/g与约25m2/g之间、5m2/g与约23m2/g之间、5m2/g与约20m2/g之间、5m2/g与约18m2/g之间、5m2/g与约15m2/g之间、6m2/g与约50m2/g之间、6m2/g与约45m2/g之间、6m2/g与约40m2/g之间、6m2/g与约35m2/g之间、6m2/g与约33m2/g之间、6m2/g与约30m2/g之间、6m2/g与约28m2/g之间、6m2/g与约25m2/g之间、6m2/g与约23m2/g之间、6m2/g与约20m2/g之间、6m2/g与约18m2/g之间、6m2/g与约15m2/g之间、7m2/g与约50m2/g之间、7m2/g与约45m2/g之间、7m2/g与约40m2/g之间、7m2/g与约35m2/g之间、7m2/g与约33m2/g之间、7m2/g与约30m2/g之间、7m2/g与约28m2/g之间、7m2/g与约25m2/g之间、7m2/g与约23m2/g之间、7m2/g与约20m2/g之间、7m2/g与约18m2/g之间、7m2/g与约15m2/g之间、8m2/g与约50m2/g之间、8m2/g与约45m2/g之间、8m2/g与约40m2/g之间、8m2/g与约35m2/g之间、8m2/g与约33m2/g之间、8m2/g与约30m2/g之间、8m2/g与约28m2/g之间、8m2/g与约25m2/g之间、8m2/g与约23m2/g之间、8m2/g与约20m2/g之间、8m2/g与约18m2/g之间、8m2/g与约15m2/g之间、9m2/g与约50m2/g之间、9m2/g与约45m2/g之间、9m2/g与约40m2/g之间、9m2/g与约35m2/g之间、9m2/g与约33m2/g之间、9m2/g与约30m2/g之间、9m2/g与约28m2/g之间、9m2/g与约25m2/g之间、9m2/g与约23m2/g之间、9m2/g与约20m2/g之间、9m2/g与约18m2/g之间、9m2/g与约15m2/g之间、10m2/g与约50m2/g之间、10m2/g与约45m2/g之间、10m2/g与约40m2/g之间、10m2/g与约35m2/g之间、10m2/g与约33m2/g之间、10m2/g与约30m2/g之间、10m2/g与约28m2/g之间、10m2/g与约25m2/g之间、10m2/g与约23m2/g之间、10m2/g与约20m2/g之间、10m2/g与约18m2/g之间或10m2/g与约15m2/g之间的比表面积(SSA)。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有在约0.1μm与约10.5μm之间、在约0.1μm与约8μm之间、在约0.3μm与约7μm之间、在约0.5μm与约6μm之间的按体积分布计的平均粒径。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有在约0.1μm与约8μm之间的按体积分布计的平均粒径。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含按重量计至少30％的氯硝柳胺。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含按重量计至少95％的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含按重量计至少95％的氯硝柳胺。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含氯硝柳胺与脲、烟酰胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的共晶体，其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少95％。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含氯硝柳胺与脲或烟酰胺的共晶体，其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少95％。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中所述氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或其与脲、烟酰胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的共晶体占所述颗粒的按重量计至少95％、96％、97％、98％、99％或100％。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中所述氯硝柳胺或其与脲或烟酰胺的共晶体占所述颗粒的按重量计至少95％、96％、97％、98％、99％或100％。
22.根据权利要求20或21所述的组合物，其中所述颗粒包含以下的共晶体：
(a)氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；和
(b)脲或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少96％、97％、98％、99％或100％，并且其中所述颗粒中存在的脲：氯硝柳胺摩尔比在3:1与1:3之间。
23.根据权利要求20或21所述的组合物，其中所述颗粒包含以下的共晶体：
(a)氯硝柳胺；和
(b)脲；
其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少96％、97％、98％、99％或100％，并且其中所述颗粒中存在的脲：氯硝柳胺摩尔比在3:1与1:3之间。
24.根据权利要求20或21所述的组合物，其中所述颗粒包含以下的共晶体：
(a)氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；和
(b)烟酰胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少96％、97％、98％、99％或100％，并且其中所述颗粒中存在的烟酰胺：氯硝柳胺摩尔比在3:1与1:3之间。
25.根据权利要求20或21所述的组合物，其中所述颗粒包含以下的共晶体：
(a)氯硝柳胺；和
(b)烟酰胺；
其中所述共晶体占所述颗粒的按重量计至少96％、97％、98％、99％或100％，并且其中所述颗粒中存在的烟酰胺：氯硝柳胺摩尔比在3:1与1:3之间。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含悬浮液，所述悬浮液还包含药学上可接受的水性载剂，和/或其中所述组合物还包含一种或多种选自由聚山梨醇酯、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素组成的组中的组分。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的组合物，其被配制用于肺部、肌内、皮下或腹膜内施用。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的组合物，其中所述氯硝柳胺颗粒或其悬浮液被配制为干粉吸入器气溶胶，是一种雾化悬浮液，或者其中所述氯硝柳胺颗粒或其悬浮液被悬浮在合适的推进剂系统(包括但不限于在用计量阀密封的加压容器中的含有至少一种液化气体的氢氟烷烃(HFA))中。
29.一种用于治疗以下病症或限制其发展的方法，所述病症包括但不限于：寄生虫感染、病毒感染(包括但不限于冠状病毒(SARS、MERS、SARS-CoV-2)、流感病毒、埃博拉病毒、拉沙病毒、寨卡病毒、登革热病毒、西尼罗和日本脑炎病毒、基孔肯亚病毒、辛德比斯病毒、罗斯河病毒、塞姆利基森林病毒)、黄热病毒、狂犬病病毒、单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒、鼻病毒和柯萨奇病毒、细菌感染(包括但不限于耐药结核分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和生物膜、铜绿假单胞菌和生物膜、万古霉素耐药肠球菌、耐多药革兰氏阴性菌和炭疽、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张、肺和肾纤维化、肺动脉高压、特发性肺动脉高压(IPAH)、急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、嗜酸细胞性食管炎、中风、缺血/再灌注损伤、疼痛、银屑病和特应性皮炎、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病和系统性硬化症、分泌性腹泻、糖尿病、肾脏疾病(包括ADPKD)、子宫内膜异位症和对于自发性早产的子宫收缩抑制作用，所述方法包括向有需要的受试者施用有效治疗所述病症或限制其发展的量的根据权利要求1-28中任一项所述的组合物或悬浮液。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述病症包括病毒感染，并且其中所述病毒感染包括选自由人冠状病毒HKU1、SARS-CoV(包括但不限于SARS-CoV-2)和MERS-CoV组成的组中的β-冠状病毒感染。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述β-冠状病毒感染包括SARS-CoV-2感染。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述病症包括哮喘。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述病症包括COPD。
34.根据权利要求29所述的方法，其中所述病症包括囊性纤维化。
35.根据权利要求29-34中任一项所述的方法，其中所述组合物经由所述肺部、肌内或皮下途径施用。
36.根据权利要求29-35中任一项所述的方法，其中所述组合物经由所述肺部途径施用。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述肺部施用包括使用合适的干粉吸入器装置进行干粉吸入。
38.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述肺部施用包括雾化，并且其中所述雾化导致将所述颗粒或其悬浮液的气溶胶液滴肺部递送至所述受试者。
39.根据权利要求36-38中任一项所述的方法，其中所述颗粒或其悬浮液被气溶胶化以用于施用，并且所述气溶胶化产生具有直径在约0.5μm至约6μm之间、或直径在约1μm至约5μm、约1μm至约4μm、约1μm至约3μm、约2μm至约5μm、约2μm至约4μm或约2μm至约3μm之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶液滴。
40.根据权利要求29-39中任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。
41.一种用于制备化合物颗粒的方法，其包括：
(a)将(i)包含至少一种选自由丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、六氟异丙醇、三氟乙醇、二甲基亚砜、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺或其组合组成的组中的溶剂和至少一种包含氯硝柳胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的溶质的溶液引入喷嘴入口中；单独地或与脲、烟酰胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物混合；并且将(ii)压缩流体引入限定增压室的容器的入口中；
(b)将所述溶液从喷嘴孔口排出并进入所述增压室中，以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔口定位在距离位于所述输出流内的声波能量源2mm与20mm之间，其中所述声波能量源在所述通过期间产生振幅在10％与100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔口具有在20μm与125μm之间的直径；
(c)使所述雾化液滴与所述压缩流体接触，以导致所述溶剂从所述雾化液滴中损耗，从而产生根据权利要求1-28中所述的化合物颗粒，
其中步骤(a)、(b)和(c)是在超临界温度和压力下对所述压缩流体进行的。
42.根据权利要求41所述的方法，其还包括：
(d)使步骤(c)中产生的所述化合物颗粒与反溶剂接触以导致所述溶剂从所述化合物颗粒中进一步损耗，其中步骤(d)是在超临界温度和压力下对所述反溶剂进行的。
43.根据权利要求41-42中任一项所述的方法，其中所述溶液通过所述喷嘴的流速具有约0.5mL/min至约30mL/min的范围。
44.根据权利要求41-43中任一项所述的方法，其中所述声波能量源包括声波喇叭、声波探头或声波板中的一种。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的方法，其中所述声波能量源具有在约18kHz与约22kHz之间或约20kHz的频率。
46.根据权利要求41-45中任一项所述的方法，其还包括：
(e)通过所述增压室的出口接收所述多个颗粒；以及
(f)在采集装置中采集所述多个颗粒。
47.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中所述压缩流体是超临界二氧化碳。
48.根据权利要求41-47中任一项所述的方法，其中所述反溶剂是超临界二氧化碳。
49.根据权利要求41-48中任一项所述的方法，其中所述方法是在约31.1℃至约60℃之间且在约1071psi与约1800psi之间进行的。
50.一种化合物颗粒，其通过根据权利要求41-49中任一项所述的方法制备。
51.根据权利要求50所述的化合物颗粒用于根据权利要求29-40中任一项所述的方法中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063075424P | 2020-09-08 | 2020-09-08 | |
| US63/075,424 | 2020-09-08 | ||
| PCT/US2021/049407 WO2022055958A1 (en) | 2020-09-08 | 2021-09-08 | Niclosamide particles and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116249516A true CN116249516A (zh) | 2023-06-09 |
Family
ID=78078396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180061762.0A Pending CN116249516A (zh) | 2020-09-08 | 2021-09-08 | 氯硝柳胺颗粒及其用途 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230414510A1 (zh) |
| EP (1) | EP4210677A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023541585A (zh) |
| CN (1) | CN116249516A (zh) |
| WO (1) | WO2022055958A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112741826A (zh) * | 2021-02-25 | 2021-05-04 | 澳门大学 | 氯硝柳胺的新应用 |
| WO2023086779A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Crititech, Inc. | Niraparib particles and uses thereof |
| WO2023086784A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Crititech, Inc. | Rucaparib particles and uses thereof |
| KR20230168154A (ko) * | 2022-06-02 | 2023-12-12 | 주식회사 대웅테라퓨틱스 | 3-하이드록시 니클로사마이드를 포함하는 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3168211A1 (en) * | 2015-11-10 | 2017-05-17 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Pharmaceutical co-crystals of niclosamide |
-
2021
- 2021-09-08 CN CN202180061762.0A patent/CN116249516A/zh active Pending
- 2021-09-08 WO PCT/US2021/049407 patent/WO2022055958A1/en unknown
- 2021-09-08 EP EP21786682.1A patent/EP4210677A1/en active Pending
- 2021-09-08 US US18/042,930 patent/US20230414510A1/en active Pending
- 2021-09-08 JP JP2023515381A patent/JP2023541585A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023541585A (ja) | 2023-10-03 |
| EP4210677A1 (en) | 2023-07-19 |
| US20230414510A1 (en) | 2023-12-28 |
| WO2022055958A1 (en) | 2022-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116249516A (zh) | 氯硝柳胺颗粒及其用途 | |
| US11224592B2 (en) | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof | |
| ES2959198T3 (es) | Compuestos análogos de pirfenidona y piridona en aerosol | |
| JP2023086774A (ja) | 乾燥粉末配合および使用方法 | |
| JP2013532705A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤を含む乾燥粉末製剤 | |
| US11931368B2 (en) | Glucocorticoid “nintedanib” particles and their use | |
| EP4333853A1 (en) | Methods for treating a pulmonary disease with an alk-5 (tgf beta r1) inhibitor | |
| KR20240000560A (ko) | 시스플라틴 입자 및 이의 용도 | |
| US20220168297A1 (en) | Methods and compositions for treating chronic obstructive pulmonary disease, asthma, pneumonia, bronchitis, cystic fibrosis, pulmonary edema, interstitial lung disease, sarcoidosis, idiopathic pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome, and pulmonary arterial hypertension | |
| WO2021211923A1 (en) | Compositions and methods for treating disease | |
| KR20240093836A (ko) | 니라파립 입자 및 이의 용도 | |
| CN118103031A (zh) | 尼拉帕尼颗粒及其用途 | |
| EP2429297A1 (en) | Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation | |
| Dhillon | Engineering of combination particles for improved therapeutic efficacy | |
| Abdalaziz et al. | Formulation strategy for hydroxychloroquine as inhaler dosage from as a potential for COVID-19 treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |