CN118103031A - 尼拉帕尼颗粒及其用途 - Google Patents
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Abstract
提供了具有至少95重量％的尼拉帕尼和至少5m2/g的比表面积(SSA)的颗粒组合物、其使用方法及其生产方法。
Description
交叉引用
本申请要求于2021年11月10日提交的美国临时专利申请序列号63/277,780的优先权，其以引用的方式整体并入本文。
背景技术
溶解速率是决定药物吸收速率和程度以及生物利用度的关键参数。水溶性差和体内溶解差是许多药物的体内生物利用度的限制性因素。因此，体外溶解速率被认为是药物开发中的重要因素，并且需要用于增加可溶性较差药物的溶解速率的方法和组合物。
发明内容
在一个方面，本公开提供了组合物，其包括含有至少95重量％的尼拉帕尼(niraparib)或其药学上可接受的盐的颗粒，其中所述颗粒的比表面积(SSA)为至少5m2/g。在另一个实施方式中，所述颗粒的SSA在5m2/g与约50m2/g之间。在另一个实施方式中，所述颗粒的平均粒径体积分布(Dv50)为直径在约1.0微米至约10.0微米之间。在一个实施方式中，所述颗粒的平均堆积密度(非振实的)在约0.020g/cm3与约0.500g/cm3之间。在另一个实施方式中，所述颗粒的平均振实密度在约0.050g/cm3与约0.600g/cm3之间。
在一个实施方式中，所述颗粒是未包衣的，并且不包含聚合物、蛋白质、聚乙氧基化蓖麻油和由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯构成的聚乙二醇甘油酯。在另一个实施方式中，所述组合物包含悬浮液，所述悬浮液还包含药学上可接受的液体载剂。在一个实施方式中，所述悬浮液被气溶胶化，并且所述悬浮液的气溶胶液滴的质量中位气动直径(MMAD)可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径。在另一个实施方式中，所述组合物是干粉组合物，其中所述干粉组合物被气溶胶化，并且所述气溶胶化的干粉组合物的MMAD可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径。在一个实施方式中，尼拉帕尼的药学上可接受的盐包含尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
在另一方面，本公开提供了用于治疗肿瘤的方法，其包括向具有肿瘤的受试者施用有效治疗所述肿瘤的量的本公开的任何实施方案或实施方案组合的组合物。在另一方面，本公开提供了用于制备尼拉帕尼颗粒的方法，其包括：
(a)(i)将包含至少一种溶剂和至少一种溶质的溶液引入至喷嘴入口中，所述溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、六氟异丙醇(HFIP)或其组合，所述溶质包括尼拉帕尼或其药学上可接受的盐，并且(ii)将压缩流体引入至限定增压室的容器的入口中；
(b)将所述溶液从喷嘴孔口排出并进入所述增压室中，以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔口定位在距离位于所述输出流内的声波能量源2mm与20mm之间，其中所述声波能量源在所述通过期间产生振幅在10％与100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔口的直径在20μm与125μm之间；
(c)使所述雾化液滴与所述压缩流体接触以导致所述溶剂从所述雾化液滴中耗尽，以产生包含至少95％尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的尼拉帕尼颗粒，其中所述尼拉帕尼颗粒的比表面积(SSA)为至少5m2/g，并且任选地平均粒径体积分布(Dv50)为直径约1.0微米至约10.0微米，
其中步骤(a)、(b)和(c)是在超临界温度和压力下对所述压缩流体进行的。
附图说明
图1.(A)原材料尼拉帕尼500X，(B)原材料尼拉帕尼2000X的扫描电子显微镜显微图。
图2.(A)尼拉帕尼SC1 1000X，(B)尼拉帕尼SC1 5000X的扫描电子显微镜显微图。
图3.(A)尼拉帕尼SC2 1000X，(B)尼拉帕尼SC2 5000X的扫描电子显微镜显微图。
图4.(A)尼拉帕尼SC3 1000X，(B)尼拉帕尼SC3 5000X的扫描电子显微镜显微图。
图5.(A)尼拉帕尼SC4 1000X，(B)尼拉帕尼SC4 5000X的扫描电子显微镜显微图。
图6.尼拉帕尼运行SC1-SC4与尼拉帕尼原材料相比的粉末X射线衍射图。
图7.显示未处理的尼拉帕尼(原始)或经处理的尼拉帕尼颗粒在50rpm下于900mL10％MeOH-水中的溶解的图。
具体实施方式
引用的所有参考文献均通过引用以其全文并入本文。除非上下文另有明确规定，否则如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。除非上下文另外明确规定，否则本公开任何方面的所有实施方案均可以组合使用。
如本文所用，“约”意指所叙述的值的+/-5％。
在一个方面，本公开提供了组合物，其包括含有至少95重量％的尼拉帕尼(niraparib)或其药学上可接受的盐的颗粒，其中所述颗粒的比表面积(SSA)为至少5m2/g。此类颗粒在本文中称为“尼拉帕尼颗粒”。
如本文所用，“尼拉帕尼”包括尼拉帕尼的任何电离态，包括碱态、酸态和中性态。
尼拉帕尼的结构
尼拉帕尼化学名：(S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-酰胺
“尼拉帕尼颗粒”是指尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的颗粒，其不包含添加的赋形剂。尼拉帕尼颗粒不同于“含有尼拉帕尼的颗粒”，后者是含有尼拉帕尼和至少一种添加的赋形剂的颗粒。本公开的尼拉帕尼颗粒不包含聚合物、蜡或蛋白质赋形剂并且不包埋、包含、封闭或封装在固体赋形剂内。然而，本公开的尼拉帕尼颗粒可能含有通常在尼拉帕尼制备过程中发现的杂质和副产物。即使如此，尼拉帕尼颗粒包含至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％尼拉帕尼或其药学上可接受的盐，这意味着尼拉帕尼颗粒由基本上纯的尼拉帕尼或尼拉帕尼的药学上可接受的盐组成或基本上由其组成。
如本文所用，“比表面积”是尼拉帕尼颗粒的总表面积/单位尼拉帕尼质量，如通过Brunauer-Emmett-Teller(“BET”)等温线测量(即：BET SSA)。如本领域技术人员所理解，在每克基础上确定SSA，并且考虑组合物中的聚集的和非聚集的尼拉帕尼颗粒两者。BET比表面积测试程序是美国药典和欧洲药典两者中均包括的药典法。所述尼拉帕尼颗粒的比表面积(SSA)为至少5m2/g。在各种另外的实施方式中，所述鲁卡帕尼颗粒的SSA为至少6m2/g、7m2/g、8m2/g、9m2/g、10m2/g、11m2/g、12m2/g、13m2/g、14m2/g、15m2/g、16m2/g、17m2/g、18m2/g、19m2/g、20m2/g、21m2/g、22m2/g、23m2/g或24m2/g。
在另外的实施方式中，尼拉帕尼颗粒的SSA在5m2/g与约50m2/g之间、在约6m2/g与约50m2/g之间、在约7m2/g与约50m2/g之间、在约8m2/g与约50m2/g之间、在约9m2/g与约50m2/g之间、在约10m2/g与约50m2/g之间、在约11m2/g与约50m2/g之间、在约12m2/g与约50m2/g之间、在约13m2/g与约50m2/g之间、在约14m2/g与约50m2/g之间、在约15m2/g与约50m2/g之间、在约16m2/g与约50m2/g之间、在约17m2/g与约50m2/g之间、在约18m2/g与约50m2/g之间、在约19m2/g与约50m2/g之间、在约20m2/g与约50m2/g之间、在约21m2/g与约50m2/g之间、在约22m2/g与约50m2/g之间、在约23m2/g与约50m2/g之间、在约24m2/g与约50m2/g之间、在5m2/g与约45m2/g之间、在约6m2/g与约45m2/g之间、在约7m2/g与约45m2/g之间、在约8m2/g与约45m2/g之间、在约9m2/g与约45m2/g之间、在约10m2/g与约45m2/g之间、在约11m2/g与约45m2/g之间、在约12m2/g与约45m2/g之间、在约13m2/g与约45m2/g之间、在约14m2/g与约45m2/g之间、在约15m2/g与约45m2/g之间、在约16m2/g与约45m2/g之间、在约17m2/g与约45m2/g之间、在约18m2/g与约45m2/g之间、在约19m2/g与约45m2/g之间、在约20m2/g与约45m2/g之间、在约21m2/g与约45m2/g之间、在约22m2/g与约45m2/g之间、在约23m2/g与约45m2/g之间、在约24m2/g与约45m2/g之间、在5m2/g与约40m2/g之间、在约6m2/g与约40m2/g之间、在约7m2/g与约40m2/g之间、在约8m2/g与约40m2/g之间、在约9m2/g与约40m2/g之间、在约10m2/g与约40m2/g之间、在约11m2/g与约40m2/g之间、在约12m2/g与约40m2/g之间、在约13m2/g与约40m2/g之间、在约14m2/g与约40m2/g之间、在约15m2/g与约40m2/g之间、在约16m2/g与约40m2/g之间、在约17m2/g与约40m2/g之间、在约18m2/g与约40m2/g之间、在约19m2/g与约40m2/g之间、在约20m2/g与约40m2/g之间、在约21m2/g与约40m2/g之间、在约22m2/g与约40m2/g之间、在约23m2/g与约40m2/g之间、在约24m2/g与约40m2/g之间、在5m2/g与约35m2/g之间、在约6m2/g与约35m2/g之间、在约7m2/g与约35m2/g之间、在约8m2/g与约35m2/g之间、在约9m2/g与约35m2/g之间、在约10m2/g与约35m2/g之间、在约11m2/g与约35m2/g之间、在约12m2/g与约35m2/g之间、在约13m2/g与约35m2/g之间、在约14m2/g与约35m2/g之间、在约15m2/g与约35m2/g之间、在约16m2/g与约35m2/g之间、在约17m2/g与约35m2/g之间、在约18m2/g与约35m2/g之间、在约19m2/g与约35m2/g之间、在约20m2/g与约35m2/g之间、在约21m2/g与约35m2/g之间、在约22m2/g与约35m2/g之间、在约23m2/g与约35m2/g之间、在约24m2/g与约35m2/g之间、在5m2/g与约30m2/g之间、在约6m2/g与约30m2/g之间、在约7m2/g与约30m2/g之间、在约8m2/g与约30m2/g之间、在约9m2/g与约30m2/g之间、在约10m2/g与约30m2/g之间、在约11m2/g与约30m2/g之间、在约12m2/g与约30m2/g之间、在约13m2/g与约30m2/g之间、在约14m2/g与约30m2/g之间、在约15m2/g与约30m2/g之间、在约16m2/g与约30m2/g之间、在约17m2/g与约30m2/g之间、在约18m2/g与约30m2/g之间、在约19m2/g与约30m2/g之间、在约20m2/g与约30m2/g之间、在约21m2/g与约30m2/g之间、在约22m2/g与约30m2/g之间、在约23m2/g与约30m2/g之间或在约24m2/g与约30m2/g之间。
在一个实施方式中，所述尼拉帕尼颗粒的平均粒径体积分布(Dv50)为直径约1.0微米至约10.0微米。在一些实施方式中，所述尼拉帕尼颗粒的平均粒径体积分布为直径约1微米至约6微米或直径约2微米至约6微米。所述尼拉帕尼颗粒处于一个大小范围内，在其中它们不太可能通过系统性循环被携带出肿瘤并且又获益于高比表面积以提供药物的增强溶解和释放。
在一个实施方式中，所述尼拉帕尼颗粒平均堆积密度(非振实的)在约0.020g/cm3与约0.500g/cm3之间。在各种另外的实施方式中，所述尼拉帕尼的平均堆积密度(非振实的)在约0.020g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.125g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.100g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.125g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.100g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.125g/cm3之间或在约0.060g/cm3与约0.100g/cm3之间。
在另一个实施方式中，所述尼拉帕尼颗粒的平均振实密度在约0.050g/cm3与约0.600g/cm3之间。在各种另外的实施方式中，所述尼拉帕尼颗粒的平均振实密度在约0.050g/cm3与约0.575g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.550g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.525g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.500g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.125g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.575g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.550g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.525g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.500g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.125g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.575g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.550g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.525g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.500g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.150g/cm3之间或在约0.100g/cm3与约0.125g/cm3之间。
如本文所用，颗粒的堆积密度(非振实的)是非振实粉末样品的质量与体积(包括颗粒间空隙体积)的比率。
如本文所用，通过机械敲击含有样品的刻度量筒来获得颗粒的振实密度，直至观察到进一步的体积变化很小。
与例如原始或研磨尼拉帕尼产物相比，所述尼拉帕尼颗粒的比表面积增加和堆积密度降低导致溶解速率显著增加。溶解仅在固/液界面处发生。因此，增加的比表面积将增加溶解速率，这是由于颗粒表面与溶解介质接触的分子数量更多。堆积密度考虑了粉末的宏观结构和颗粒间空间。有助于堆积密度的参数包括粒径分布、颗粒形状和颗粒对于彼此的亲和力(即，聚集)。粉末体积密度越低，溶解速率就越快。这是由于溶解介质能够更容易地穿透间隙或颗粒间空间，并且与颗粒表面具有更大的接触。这为本文中公开的尼拉帕尼颗粒在例如肿瘤治疗中的使用提供了显著的改进。
在这些各种实施方式中的任一个中，所述尼拉帕尼颗粒可以包含例如每个尼拉帕尼颗粒至少5x 10-15克尼拉帕尼或其药学上可接受的盐，或每个尼拉帕尼颗粒在约1x 10-8与约5x 10-15克之间的尼拉帕尼或其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，所述颗粒是未包衣的，并且不包含聚合物、蛋白质、聚乙氧基化蓖麻油和由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯构成的聚乙二醇甘油酯。
在另一个实施方式中，所述组合物包含液体悬浮液，所述液体悬浮液还包含药学上可接受的液体载剂。本公开的悬浮液包含尼拉帕尼颗粒和液体载剂。所述液体载剂可以是水性的或者可以是非水性的。虽然尼拉帕尼颗粒不包含添加赋形剂，但是悬浮液的液体载剂可以包含水或非水性液体和任选地一种或多种选自由以下组成的组的赋形剂：缓冲液、张力调节剂、防腐剂、粘滑剂、粘度调节剂、渗透剂、表面活性剂、抗氧化剂、碱化剂、酸化剂、消泡剂和着色剂。例如，所述悬浮液可以包含尼拉帕尼颗粒、水、缓冲液和盐。它任选地还包含表面活性剂。在一些实施方式中，所述悬浮液基本上由水、悬浮在水中的尼拉帕尼颗粒和缓冲液组成。所述悬浮液还可以含有渗透盐。在另一实例中，所述悬浮液可以包含尼拉帕尼颗粒和非水性液体，诸如液化气体推进剂。液化气体推进剂的实例包括但不限于氢氟烷烃(HFA)。其他非水性液体的实例包括但不限于矿物油、植物油、甘油、聚乙二醇、在室温下为液体的泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆124)和在室温下为液体的聚乙二醇(例如，PEG 400和PEG 600)。
在一个实施方式中，所述悬浮液还包含一种或多种选自由聚山梨醇酯、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素组成的组中的组分。
所述悬浮液可以包含一种或多种表面活性剂。举例说明但不限于此，合适的表面活性剂包括聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐、乙酰化的甘油单酯、二乙酰化的甘油单酯和泊洛沙姆。
所述悬浮液可以包含一种或多种张力调节剂。举例说明但不限于此，合适的张力调节剂包括一种或多种无机盐、电解质、氯化钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸钾、硫酸钠、硫酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾以及碱土金属盐诸如碱土金属无机盐例如钙盐和镁盐、甘露醇、葡萄糖、甘油、丙二醇及其混合物。
在一个尤其适用于腹膜内(IP)施用的实施方式中，所述悬浮液可以被配制成相对于IP腔的一种或多种流体为高渗的(高渗)、低渗的(低渗)或等渗的(等渗)。在一些实施方式中，所述悬浮液相对于IP腔中的流体可以是等渗的。在这种实施方式中，悬浮液的渗透压的范围可以是约200至约380mOsm/kg、约240至约340mOsm/kg、约280至约300mOsm/kg或约290mOsm/kg。
所述悬浮液可以包含一种或多种缓冲剂。举例说明但不限于此，合适的缓冲剂包括磷酸二钠、磷酸一钠、柠檬酸、柠檬酸钠、盐酸、氢氧化钠、三(羟基甲基)氨基甲烷、双(2-羟基乙基)亚胺基三-(羟基甲基)甲烷和碳酸氢钠以及本领域的普通技术人员已知的其他缓冲剂。缓冲液常用于将pH调节至所需的范围以用于腹膜内使用。通常需要约5至9、5至8、6至7.4、6.5至7.5或6.9至7.4的pH。
所述悬浮液可以包含一种或多种粘滑剂。粘滑剂是在粘膜(诸如内衬腹膜和其中的器官的膜)上形成舒缓膜的剂。粘滑剂可以缓解轻微疼痛和炎症，并且有时被称为粘膜保护剂。合适的粘滑剂包括范围是约0.2％至约2.5％的纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；约0.01％的明胶；约0.05％至约1％的多醇，在与本文所述的另一种聚合物粘滑剂一起使用时，还包括约0.05％至约1％，诸如甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80和丙二醇；约0.1％至约4％的聚乙烯醇；约0.1％至约2％的聚维酮；以及约0.1％的葡聚糖70。
所述悬浮液可以包含一种或多种碱化剂以调节pH。如本文所用，术语“碱化剂”旨在意指用于提供碱性介质的化合物。举例说明但不限于此，此类化合物包括氨溶液、碳酸铵、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠以及本领域的普通技术人员已知的其他化合物
所述悬浮液可以包含一种或多种酸化剂以调节pH。如本文所用，术语“酸化剂”旨在意指用于提供酸性介质的化合物。举例说明但不限于此，此类化合物包括乙酸、氨基酸、柠檬酸、硝酸、富马酸和其他α羟基酸、盐酸、抗坏血酸和硝酸以及本领域的普通技术人员已知的其他化合物。
所述悬浮液可包含一种或多种消泡剂。如本文所用，术语“消泡剂”旨在意指防止在填充组合物的表面上形成泡沫或减少泡沫量的一种或多种化合物。举例说明但不限于此，合适的消泡剂包括聚二甲基硅氧烷、辛苯聚醇和本领域的普通技术人员已知的其他消泡剂。
所述悬浮液可包含一种或多种增加或降低悬浮液粘度的粘度调节剂。合适的粘度调节剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮。
所述悬浮液可以包含一种或多种渗透剂，诸如用于腹膜透析的那些渗透剂。合适的渗透剂包括艾考糊精(一种葡萄糖聚合物)、氯化钠、氯化钾和也用作缓冲剂的盐。
在一个实施方式中，尼拉帕尼颗粒的液体悬浮液可以被气溶胶化以用于通过吸入来进行肺部施用，并且液体悬浮液的气溶胶液滴的质量中位气动直径(MMAD)可为任何适于使用的直径。在一个实施方式中，气溶胶液滴的MMAD在约0.5μm至约6μm直径之间。在各种另外的实施方式中，气溶胶液滴的MMAD在以下之间：约0.5μm至约5.5μm直径、约0.5μm至约5μm直径、约0.5μm至约4.5μm直径、约0.5μm至约4μm直径、约0.5μm至约3.5μm直径、约0.5μm至约3μm直径、约0.5μm至约2.5μm直径、约0.5μm至约2μm直径、约1μm至约5.5μm直径、约1μm至约5μm直径、约1μm至约4.5μm直径、约1μm至约4μm直径、约1μm至约3.5μm直径、约1μm至约3μm直径、约1μm至约2.5μm直径、约1μm至约2μm直径、约1.5μm至约5.5μm直径、约1.5μm至约5μm直径、约1.5μm至约4.5μm直径、约1.5μm至约4μm直径、约1.5μm至约3.5μm直径、约1.5μm至约3μm直径、约1.5μm至约2.5μm直径、约1.5μm至约2μm直径、约2μm至约5.5μm直径、约2μm至约5μm直径、约2μm至约4.5μm直径、约2μm至约4μm直径、约2μm至约3.5μm直径、约2μm至约3μm直径以及约2μm至约2.5μm直径。适用于测量气溶胶液滴的质量中位气动直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)的仪器是七级气溶胶采样器，如Mercer-Style级联冲击器。通过气溶胶递送的尼拉帕尼颗粒的液体悬浮液可以通过重力沉降、惯性碰撞和/或扩散沉积在气道中。可以使用任何适用于生成气溶胶的装置，包括但不限于计量剂量吸入器(MDI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、雾化器和软雾吸入器。
在一个实施方式中，尼拉帕尼颗粒的干粉组合物可以被气溶胶化以用于通过吸入来进行肺部施用，并且气溶胶化的干粉组合物的质量中位气动直径(MMAD)可以是任何适于使用的直径。所述干粉组合物被配制为干粉。所述干粉组合物可以仅含有尼拉帕尼颗粒而没有载剂，或者可以包含尼拉帕尼颗粒和包含一种或多种干粉赋形剂的药学上可接受的干粉载剂。在一个实施方式中，所述气溶胶化的干粉组合物的MMAD在约0.5μm至约6μm直径之间。在各种另外的实施方式中，所述气溶胶化的干粉组合物的MMAD在以下之间：约0.5μm至约5.5μm直径、约0.5μm至约5μm直径、约0.5μm至约4.5μm直径、约0.5μm至约4μm直径、约0.5μm至约3.5μm直径、约0.5μm至约3μm直径、约0.5μm至约2.5μm直径、约0.5μm至约2μm直径、约1μm至约5.5μm直径、约1μm至约5μm直径、约1μm至约4.5μm直径、约1μm至约4μm直径、约1μm至约3.5μm直径、约1μm至约3μm直径、约1μm至约2.5μm直径、约1μm至约2μm直径、约1.5μm至约5.5μm直径、约1.5μm至约5μm直径、约1.5μm至约4.5μm直径、约1.5μm至约4μm直径、约1.5μm至约3.5μm直径、约1.5μm至约3μm直径、约1.5μm至约2.5μm直径、约1.5μm至约2μm直径、约2μm至约5.5μm直径、约2μm至约5μm直径、约2μm至约4.5μm直径、约2μm至约4μm直径、约2μm至约3.5μm直径、约2μm至约3μm直径以及约2μm至约2.5μm直径。适用于测量干粉组合物的质量中位气动直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)的仪器是七级气溶胶采样器，诸如Mercer-Style级联冲击器或气动粒径谱仪，诸如可从TSI Incorporated获得的APSTMModel 3321谱仪。通过气溶胶递送的干粉组合物可以通过重力沉降、惯性碰撞和/或扩散沉积在气道中。可以使用任何适用于生成干粉组合物的气溶胶的装置，包括但不限于干粉吸入器(DPI)。适用于干粉可吸入组合物的赋形剂的实例包括但不限于适用于吸入的等级的乳糖。在一个实施方式中，所述组合物是适用于经由气溶胶化通过吸入进行肺部递送的干粉组合物。
如本文所用，尼拉帕尼的“药学上可接受的盐”在合理的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称，并且对于它们的预期用途有效；以及在可能的情况下尼拉帕尼的两性离子形式。术语“盐”是指尼拉帕尼的相对无毒的无机和有机酸加成盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐，棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基磺酸盐等。这些盐可以包括基于碱金属或碱土金属(诸如钠、锂、钾、钙、镁等)的阳离子，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。(参见例如Berge S.M.等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977；66:1-19，其通过引用并入本文)。在一个实施方式中，尼拉帕尼的药学上可接受的盐包括尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物，即2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑7-酰胺4-甲基苯磺酸盐水合物(1:1:1)。
在一个实施方式中，所述组合物包含尼拉帕尼在悬浮液中的剂型(即：具有药学上可接受的载剂和任何其他组分)，剂量由主治医师认为对于预期用途是合适的。可以使用任何合适的剂型；在各种非限制性实施方式中，所述剂型足以提供每天约0.01mg/kg至约50mg/kg体重。在各种另外的实施方式中，所述剂型足以提供每天约0.01mg/kg至约45mg/kg、约0.01mg/kg至约40mg/kg、约0.01mg/kg至约35mg/kg、约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约25mg/kg、约0.01mg/kg至约20mg/kg、约0.01mg/kg至约15mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约5mg/kg或约0.01mg/kg至约1mg/kg体重。所述悬浮液可以按原样施用，或者可以在施用之前用稀释剂，例如任选地包含缓冲剂和一种或多种其他赋形剂的注射用盐水稀释。例如，悬浮液与稀释剂的体积比可以在1:1-1:100(v/v)或其他合适比率的范围内。
在另一方面，本公开提供了用于治疗肿瘤的方法，其包括向具有肿瘤的受试者施用有效治疗所述肿瘤的量的本公开的任何实施方案或实施方案组合的组合物或悬浮液。与当前可用的尼拉帕尼相比，本公开的尼拉帕尼颗粒的比表面积增加导致颗粒的溶解速率显著增加。这为本公开的颗粒在例如肿瘤治疗中的使用提供了显著的改进。此外，在一些实施方式中，本公开的方法可以降低尼拉帕尼的给药频率和副作用。通过非限制性实例的方式，与口服给药相比，通过直接肿瘤注射施用的尼拉帕尼剂量基本上较少并且给药频率将更小，并且由于全身浓度将大大降低，预计副作用也将更低。
如本文所用，“肿瘤”包括良性肿瘤、癌前肿瘤、尚未转移的恶性肿瘤和已转移的恶性肿瘤。
本公开的方法可以用于治疗对于尼拉帕尼治疗易感的肿瘤，包括但不限于癌、乳腺肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、膀胱肿瘤、肺肿瘤、卵巢肿瘤、胃肠道肿瘤、睾丸肿瘤、宫颈肿瘤、头颈肿瘤、食管肿瘤、间皮瘤、脑肿瘤、神经母细胞瘤或肾细胞肿瘤。在具体的实施方式中，所述肿瘤是输卵管肿瘤、腹膜肿瘤或卵巢肿瘤；在其他实施方式中，所述肿瘤是晚期上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜肿瘤。
在另一个实施方式中，所述方法还包括对所述受试者施用额外治疗剂，所述额外治疗剂包括但不限于蒽环类抗生素、抗代谢物、烷基化剂(包括但不限于顺铂)、生物碱、紫杉烷类(包括但不限于紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛及其组合)和/或拓扑异构酶抑制剂。
所述受试者可以是任何合适的肿瘤受试者，包括但不限于人、灵长类动物、狗、猫、马、牛等。在一个实施方式中，所述受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者，诸如人受试者，患有(i)晚期上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌，所述受试者对一线基于铂的化学疗法有完全或部分应答，(ii)复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌，所述受试者对基于铂的化学疗法有完全或部分应答，或(iii)晚期卵巢、输卵管或原发性腹膜癌，所述受试者已用3种或更多种先前化学疗法方案治疗并且他们的癌症与同源重组缺陷(HRD)阳性状态相关联，所述状态通过以下定义：
·有害或怀疑有害的BRCA突变，或
·基因组不稳定并且在对最后一次基于铂的化学疗法有应答之后进展多于6个月。
如本文所用，“治疗(treat/treating)”意指完成以下中的一项或多项：(a)降低病症的严重程度；(b)限制或防止所治疗的一种或多种病症的症状特征的发展；(c)抑制所治疗的一种或多种病症的症状特征的恶化；(d)限制或防止先前患有一种或多种病症的患者的所述一种或多种病症的复发；和(e)限制或防止先前有所述一种或多种病症的症状的患者的症状复发。
这些用途的有效量取决于多种因素，包括但不限于尼拉帕尼的性质(比活性等)、施用途径、病症的阶段和严重程度、受试者的体重和一般健康状况以及处方医生的判断。应理解，实际施用的本公开的悬浮液组合物的量将由医生根据上述相关情况来确定。在一个非限制性实施方式中，有效量是提供每天0.01mg/kg至约50mg/kg体重之间的量。
在另一个实施方式中，所述组合物包含液体悬浮液，所述液体悬浮液还包含药学上可接受的液体载剂。本公开的悬浮液包含尼拉帕尼颗粒和液体载剂。本文公开的悬浮液和液体载剂的所有实施方案均可用于本公开的治疗方法中。
在一个实施方式中，用于治疗用途的尼拉帕尼颗粒的液体悬浮液可以被气溶胶化以用于通过吸入来进行肺部施用，并且液体悬浮液的气溶胶液滴的质量中位气动直径(MMAD)可以是任何适于使用的直径，并且本文公开的所有实施方案都可以在本公开的治疗方法中使用。通过气溶胶递送的尼拉帕尼颗粒的液体悬浮液可以通过重力沉降、惯性碰撞和/或扩散沉积在气道中。可以使用任何适用于生成气溶胶的装置，包括但不限于计量剂量吸入器(MDI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、雾化器和软雾吸入器。
在一个实施方式中，用于治疗用途的尼拉帕尼颗粒的干粉组合物可以被气溶胶化以用于通过吸入来进行肺部施用，并且气溶胶化的干粉组合物的质量中位气动直径(MMAD)可以是任何适于使用的直径，并且本文公开的所有实施方案都可以在本公开的治疗方法中使用。通过气溶胶递送的干粉组合物可以通过重力沉降、惯性碰撞和/或扩散沉积在气道中。任何适用于生成干粉组合物的气溶胶的装置都可以在本公开的治疗方法中使用，包括但不限于干粉吸入器(DPI)。适用于干粉可吸入组合物的赋形剂的实例包括但不限于适用于吸入的等级的乳糖。在一个实施方式中，所述组合物是经由气溶胶化通过吸入来施用的干粉组合物。
在一个实施方式中，所述组合物包含尼拉帕尼在悬浮液中的剂型(即：具有药学上可接受的载剂和任何其他组分)，剂量由主治医师认为对于预期用途是合适的。可以使用任何合适的剂型；在各种非限制性实施方式中，所述剂型足以提供每天约0.01mg/kg至约50mg/kg体重。在各种另外的实施方式中，所述剂型足以提供每天约0.01mg/kg至约45mg/kg、约0.01mg/kg至约40mg/kg、约0.01mg/kg至约35mg/kg、约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约25mg/kg、约0.01mg/kg至约20mg/kg、约0.01mg/kg至约15mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约5mg/kg或约0.01mg/kg至约1mg/kg体重。所述悬浮液可以按原样施用，或者可以用稀释剂稀释。
所述组合物可以经由任何合适的途径施用，包括但不限于口服、肺、腹膜内、肿瘤内、肿瘤周围、皮下注射、肌肉注射、施用到乳腺脂肪垫中、或任何其他形式的注射，如主治医务人员根据给定受试者的所有因素认为最合适。
在一个实施方式中，肺部施用包括诸如通过鼻、口服吸入或两者吸入单个剂量的尼拉帕尼颗粒。尼拉帕尼颗粒可以在两个或更多个单独施用(剂量)中施用。在此实施方式中，所述颗粒可以配制为气溶胶(即：颗粒在气态介质中稳定分散或悬浮的液滴)。通过气溶胶递送的尼拉帕尼颗粒可以通过重力沉降、惯性碰撞和/或扩散沉积在气道中。可以使用任何适用于生成气溶胶的装置，包括但不限于计量剂量吸入器(MDI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、雾化器和软雾吸入器。
在一个特定实施方式中，所述方法包括吸入经由雾化气溶胶化的尼拉帕尼颗粒。雾化器通常使用压缩空气或超声功率来产生颗粒或其悬浮液的可吸入气溶胶液滴。在此实施方式中，雾化导致将尼拉帕尼颗粒或其悬浮液的气溶胶液滴肺部递送至受试者。
在另一个实施方式中，所述方法包括经由pMDI吸入气溶胶化的尼拉帕尼颗粒，其中所述颗粒或其悬浮液被悬浮在合适的推进剂系统(包括但不限于在用计量阀密封的加压容器中的含有至少一种液化气体的氢氟烷烃(HFA))中。阀门的致动导致尼拉帕尼颗粒或其悬浮液的气溶胶喷雾的计量剂量的递送。
在另一个实施方式中，所述方法包括经由DPI吸入尼拉帕尼的干粉组合物，其中所述干粉组合物仅含有尼拉帕尼颗粒而没有载剂。在又一个实施方式中，所述方法包括经由DPI吸入尼拉帕尼的干粉组合物，其中所述干粉组合物包含尼拉帕尼颗粒并且可以包含含有一种或多种干粉赋形剂的药学上可接受的干粉载剂。适用于干粉可吸入组合物的干粉赋形剂的实例包括但不限于适用于吸入的等级的乳糖。
给药时间段是施用一个剂量的在组合物或悬浮液中的尼拉帕尼颗粒的时间段。给药时间段可以是施用整个剂量的单个时间段，或者它可以分为两个或多个时间段，在此期间每个时间段施用剂量的一部分。
给药后时间段是指在上一个给药时间段完成之后开始并且在启动下一个给药时间段之后结束的时间段。给药后时间段的持续时间可以根据受试者对于尼拉帕尼的临床应答而有所不同。在给药后时间段期间不施用悬浮液。给药后时间段可以持续至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少35天、至少60天或至少90天或更长时间。一个受试者的给药后时间段可以保持恒定，或者一个受试者可以使用两个或更多个不同的给药后时间段。
给药周期包括给药时间段和给药后时间段。因此，给药周期的持续时间将是给药时间段和给药后时间段的总和。一个受试者的给药周期可以保持恒定，或者一个受试者可以使用两个或更多个不同的给药周期。
在一个实施方式中，进行多于一次施用，并且其中每次施用在时间上间隔至少21天。
在另一方面，本公开提供了用于制备尼拉帕尼颗粒的方法，其包括：
(a)(i)将包含至少一种溶剂和至少一种溶质的溶液引入至喷嘴入口中，所述溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、六氟异丙醇(HFIP)或其组合，所述溶质包括尼拉帕尼或其药学上可接受的盐，并且(ii)将压缩流体引入至限定增压室的容器的入口中；
(b)将所述溶液从喷嘴孔口排出并进入所述增压室中，以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔口定位在距离位于所述输出流内的声波能量源2mm与20mm之间，其中所述声波能量源在所述通过期间产生振幅在10％与100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔口的直径在20μm与125μm之间；
(c)使所述雾化液滴与所述压缩流体接触以导致所述溶剂从所述雾化液滴中耗尽，以产生包含至少95％尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的尼拉帕尼颗粒，其中所述尼拉帕尼颗粒的比表面积(SSA)为至少2.5m2/g，并且任选地平均粒径体积分布(Dv50)为直径约1.0微米至约10.0微米，
其中步骤(a)、(b)和(c)是在超临界温度和压力下对所述压缩流体进行的。
所述方法利用直接定位在溶解于溶剂中的溶质输出流中的声波能量源。可以使用与本公开方法兼容的任何合适的声波能量源，包括但不限于声波喇叭、声波探头或声波板。在各种实施方式中，所述喷嘴孔口定位在距离声波能量源约2mm与约20mm之间、约2mm与约18mm之间、约2mm与约16mm之间、约2mm与约14mm之间、约2mm与约12mm之间、约2mm与约10mm之间、约2mm与约8mm之间、约2mm与约6mm之间、约2mm与约4mm之间、约4mm与约20mm之间、约4mm与约18mm之间、约4mm与约16mm之间、约4mm与约14mm之间、约4mm与约12mm之间、约4mm与约10mm之间、约4mm与约8mm之间、约4mm与约6mm之间、约6mm与约20mm之间、约6mm与约18mm之间、约6mm与约16mm之间、约6mm与约14mm之间、约6mm与约12mm之间、约6mm与约10mm之间、约6mm与约8mm之间、约8mm与约20mm之间、约8mm与约18mm之间、约8mm与约16mm之间、约8mm与约14mm之间、约8mm与约12mm之间、约8mm与约10mm之间、约10mm与约20mm之间、约10mm与约18mm之间、约10mm与约16mm之间、约10mm与约14mm之间、约10mm与约12mm之间、约12mm与约20mm之间、约12mm与约18mm之间、约12mm与约16mm之间、约12mm与约14mm之间、约14mm与约20mm之间、约14mm与约18mm之间、约14mm与约16mm之间、约16mm与约20mm之间、约16mm与约18mm以及约18mm与约20mm之间。在另外的实施方式中，可以使用WO2016/197091的任何实施方案的喷嘴组装。
可以使用与本公开方法兼容的任何合适的声波能量源，包括但不限于声波喇叭、声波探头或声波板。在各种另外的实施方式中，声波能量源产生的声波能量的振幅在使用声波能量源可以生成的总功率的约10％与约100％之间。根据本文的教导，本领域的技术人员可以确定具有待使用的特定总功率输出的适当声波能量源。在一个实施方式中，声波能量源的总功率输出在约500瓦与约900瓦之间；在各种其他实施方式中，在约600与约800瓦之间、约650-750瓦或约700瓦。
在各种其他实施方式中，声波能量源产生的声波能量的功率输出在使用声波能量源可以生成的总功率的约20％与约100％之间、约30％与约100％之间、约40％与约100％之间、约50％与约100％之间、约60％与约100％之间、约70％与约100％之间、约80％与约100％之间、约90％与约100％之间、约10％与约90％之间、约20％与约90％之间、约30％与约90％之间、约40％与约90％之间、约50％与约90％之间、约60％与约90％之间、约70％与约90％之间、约80％与约90％之间、约10％与约80％之间、约20％与约80％之间、约30％与约80％之间、约40％与约80％之间、约50％与约80％之间、约60％与约80％之间、约70％与约80％之间、约10％与约70％之间、约20％与约70％之间、约30％与约70％之间、约40％与约70％之间、约50％与约70％之间、约60％与约70％之间、约10％与约60％之间、约20％与约60％之间、约30％与约60％之间、约40％与约60％之间、约50％与约60％之间、约10％与约50％之间、约20％与约50％之间、约30％与约50％之间、约40％与约50％之间、约10％与约40％之间、约20％与约40％之间、约30％与约40％之间、约10％与约30％之间、约20％与约30％之间、约10％与约20％之间、或者是约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或约100％。根据本文的教导，本领域的技术人员可以确定待在声波能量源上使用的适当频率。在一个实施方式中，在声波能量源上利用在约18与约22kHz之间的频率。在各种另外的实施方式中，在声波能量源上利用在约19与约21kHz之间、约19.5与约20.5kHz之间的频率或约20kHz的频率。
在各种另外的实施方式中，所述喷嘴孔口的直径在约20μm与约125μm之间、约20μm与约115μm之间、约20μm与约100μm之间、约20μm与约90μm之间、约20μm与约80μm之间、约20μm与约70μm之间、约20μm与约60μm之间、约20μm与约50μm之间、约20μm与约40μm之间、约20μm与约30μm之间、在约30μm与约125μm之间、约30μm与约115μm之间、约30μm与约100μm之间、约30μm与约90μm之间、约30μm与约80μm之间、约30μm与约70μm之间、约30μm与约60μm之间、约30μm与约50μm之间、约30μm与约40μm之间、在约40μm与约125μm之间、约40μm与约115μm之间、约40μm与约100μm之间、约40μm与约90μm之间、约40μm与约80μm之间、约40μm与约70μm之间、约40μm与约60μm之间、约40μm与约50μm之间、在约50μm与约125μm之间、约50μm与约115μm之间、约50μm与约100μm之间、约50μm与约90μm之间、约50μm与约80μm之间、约50μm与约70μm之间、约50μm与约60μm之间、在约60μm与约125μm之间、约60μm与约115μm之间、约60μm与约100μm之间、约60μm与约90μm之间、约60μm与约80μm之间、约60μm与约70μm之间、在约70μm与约125μm之间、约70μm与约115μm之间、约70μm与约100μm之间、约70μm与约90μm之间、约70μm与约80μm之间、在约80μm与约125μm之间、约80μm与约115μm之间、约80μm与约100μm之间、约80μm与约90μm之间、在约90μm与约125μm之间、约90μm与约115μm之间、约90μm与约100μm之间、在约100μm与约125μm之间、约100μm与约115μm之间、在约115μm与约125μm之间、约20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、115μm或约120μm。喷嘴对于所述方法中使用的溶剂和压缩流体两者均是惰性的。
溶剂包括乙醇、甲醇、六氟异丙醇(HFIP)或其组合。所述溶剂应占总溶液的至少约80重量％、85重量％或90重量％。
所述压缩流体在所使用的条件下能够形成超临界流体，并且形成颗粒的溶质难溶或不溶于压缩流体。如本领域技术人员已知，超临界流体在高于其临界点的温度和压力下是任何物质，其中不存在不同的液相和气相。本公开方法的步骤(a)、(b)和(c)是在超临界温度和压力下对压缩流体进行的，使得压缩流体在这些加工步骤期间作为超临界流体存在。
压缩流体可以充当溶剂，并且可以用于去除颗粒中不想要的组分。任何合适的压缩流体都可以在本公开的方法中使用；示例性此类压缩流体在美国专利号5833891和5874029中公开。在一个非限制性实施方式中，合适的超临界流体形成压缩流体和/或反溶剂可以包括二氧化碳、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、一氧化二氮、氙、六氟化硫和三氟甲烷。步骤(d)中列举的导致进一步溶剂耗尽的反溶剂，是如上所述定义的压缩流体，并且与步骤(a-c)中使用的压缩流体可以是相同的，或者也可以是不同的。在一个实施方式中，步骤(d)中使用的反溶剂与步骤(a-c)中使用的压缩流体是相同的。在一个优选实施方式中，压缩流体和反溶剂均是超临界二氧化碳。
在所有情况下，压缩流体和反溶剂应与溶剂基本上混溶，而待沉淀的尼拉帕尼应基本上不溶于压缩流体，即尼拉帕尼在选定的溶剂/压缩流体接触条件下，应不超过约5重量％可溶于压缩流体或反溶剂，并且优选主要是完全不溶的。
在本公开的方法中使用的超临界条件通常在超临界流体的临界温度的1X至约1.4X或1X至约1.2X的范围内，以及压缩流体的超临界压力的1X至约7X或约1X至约2X的范围内。
确定给定压缩流体或反溶剂的临界温度和压力完全在本领域技术人员的水平范围内。在一个实施方式中，压缩流体和反溶剂均是超临界二氧化碳，并且临界温度是至少31.1℃且最高约60℃，并且临界压力是至少1071psi且最高约1800psi。在另一个实施方式中，压缩流体和反溶剂均是超临界二氧化碳，并且临界温度是至少35℃且最高约55℃，并且临界压力是至少1070psi且最高约1500psi。本领域技术人员将理解，在加工期间的不同步骤中，特定的临界温度和压力可以是不同的。
可以使用任何合适的增压室，包括但不限于WO2016/197091或美国专利号5,833,891和5,874,029中公开的那些。类似地，使雾化液滴与压缩流体接触以导致溶剂从液滴中耗尽；以及使液滴与反溶剂接触以导致溶剂从液滴中进一步耗尽，从而产生化合物的颗粒的步骤可以在任何合适的条件下进行，包括但不限于美国专利号5,833,891和5,874,029中公开的那些。
流速可以尽可能高地调节以优化输出，但低于设备(包括喷嘴孔口)的压力限值。在一个实施方式中，溶液通过喷嘴的流速的范围为约0.5mL/min至约30mL/min。在各种另外的实施方式中，所述流速在约0.5mL/min至约25mL/min之间、0.5mL/min至约20mL/min之间、0.5mL/min至约15mL/min之间、0.5mL/min至约10mL/min之间、0.5mL/min至约4mL/min之间、约1mL/min至约30mL/min之间、约1mL/min至约25mL/min之间、约1mL/min至约20mL/min之间、1mL/min至约15mL/min之间、约1mL/min至约10mL/min之间、约2mL/min至约30mL/min之间、约2mL/min至约25mL/min之间、约2mL/min至约20mL/min之间、约2mL/min至约15mL/min之间或约2mL/min至约10mL/min之间。受流速约束的药物溶液可以是任何合适的浓度，诸如在约1mg/ml与约80mg/ml之间。
在一个实施方式中，所述方法还包括通过增压室的出口接收多个颗粒；以及在收集装置中收集多个颗粒，诸如在WO2016/197091中所公开的。
在另一方面，本公开提供了通过本公开的任何实施方案或实施方案组合的方法制备的尼拉帕尼颗粒。
实施例
物质描述
化合物名称： 尼拉帕尼
分子式： C19H20N4O
分子量： 320.4
材料测试
通过激光衍射的粒径分布(PSD)
通过扫描电子显微镜(SEM)的成像
通过BET吸附脱附法的比表面积(SSA)确定
通过粉末X射线衍射(PXRD)的结晶相/非晶相
通过修改的USP<616>粉末堆积密度方法I的堆积密度分析
使用USP设备2的溶解
研究
1.尼拉帕尼在各种溶剂中的溶剂溶解度测试。
2.证明尼拉帕尼从三种溶剂体系中沉淀，然后分析对应材料的PSD、SEM、PXRD、SSA、堆积密度和溶解/通过这些分析对应材料。
在以下溶剂混合物中测试尼拉帕尼的溶解度：
单独的乙醇，
单独的甲醇，以及
单独的HFIP。
在RC612B沉淀单元上用尼拉帕尼进行四次小规模沉淀运行。通过激光衍射分析来自所述运行的沉淀物来确定PSD，通过SEM来支持PSD数据并确定形状/习性，通过BET吸附脱附法来确定SSA，通过PXRD来确定材料的结晶相/非晶相，并且通过堆积密度分析来鉴定沉淀物的额外物理特征。进行溶解测试，比较沉淀的尼拉帕尼与未处理的原料药的溶解速率。
实验程序
材料接收
从BOC Sciences获得尼拉帕尼，并储存在温度和湿度监测柜中。
溶剂选择
在室温下在有机溶剂中大于约8mg/mL的溶解度被认为足以用于进一步研究，溶剂溶解度越高，生产时间越短。通过目视观察确定溶解度，并根据标准操作程序进行测试。
沉淀
根据标准操作程序，在RC612B SCP单元上产生四种小规模尼拉帕尼沉淀物。
在一个特定的示例性方法中，在乙醇中制备20mg/mL尼拉帕尼的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以收集沉淀的尼拉帕尼颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约37.8℃和4至12kg/小时的流速下升至大约1200psi。在20kHz的频率下将声波探头调整至最大输出的60％的振幅。在2mL/分钟的流速下通过喷嘴泵送含有尼拉帕尼的乙醇溶液，持续大约12.5分钟。然后在通过不锈钢网过滤器泵送混合物时，从超临界二氧化碳收集沉淀的尼拉帕尼颗粒。打开含有尼拉帕尼颗粒的过滤器并且从过滤器收集所得的产物。
在一个特定的示例性方法中，在甲醇中制备67mg/mL尼拉帕尼的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以收集沉淀的尼拉帕尼颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约37.5℃和4至12kg/小时的流速下升至大约1200psi。在20kHz的频率下将声波探头调整至最大输出的60％的振幅。在2mL/分钟的流速下通过喷嘴泵送含有尼拉帕尼的甲醇溶液，持续大约4分钟。然后在通过不锈钢网过滤器泵送混合物时，从超临界二氧化碳收集沉淀的尼拉帕尼颗粒。打开含有尼拉帕尼颗粒的过滤器并且从过滤器收集所得的产物。
在一个特定示例性方法中，在HFIP中制备100mg/mL尼拉帕尼的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以收集沉淀的尼拉帕尼颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约37.5℃和4至12kg/小时的流速下升至大约1200psi。在20kHz的频率下将声波探头调整至最大输出的60％的振幅。在2mL/分钟的流速下通过喷嘴泵送含有尼拉帕尼的HFIP溶液，持续大约2.5分钟。然后在通过不锈钢网过滤器泵送混合物时，从超临界二氧化碳收集沉淀的尼拉帕尼颗粒。打开含有尼拉帕尼颗粒的过滤器并且从过滤器收集所得的产物。
在一个特定的示例性方法中，在甲醇中制备50mg/mL尼拉帕尼的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以收集沉淀的尼拉帕尼颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约38.0℃和4至12kg/小时的流速下升至大约1200psi。在20kHz的频率下将声波探头调整至最大输出的60％的振幅。在2mL/分钟的流速下通过喷嘴泵送含有尼拉帕尼的甲醇溶液，持续大约100分钟。然后在通过不锈钢网过滤器泵送混合物时，从超临界二氧化碳收集沉淀的尼拉帕尼颗粒。打开含有尼拉帕尼颗粒的过滤器并且从过滤器收集所得的产物。
分析测试
在尼拉帕尼的沉淀运行之后，在适用的情况下分析材料的PSD、SEM、PXRD、SSA、堆积密度和溶解/通过这些分析材料。
结果和讨论
溶剂选择
所有结果示于表1中。
沉淀
分别地，用乙醇进行第一次沉淀运行(SC1)，用甲醇进行第二次沉淀运行(SC2)。用HFIP进行第三次运行(SC3)。沉淀运行网格示于表1中。
表1
粒径分布
使用Hydro MVTM分散单元在Malvern MastersizerTM 3000上进行粒径分析。使用未经验证的通用PSD法/分散剂法来对尼拉帕尼样品进行分析。如下进行样品制备程序：将10至20mg尼拉帕尼称重到30mL小瓶中，添加20mL的乙酸乙酯。通过涡旋分散样品，然后在超声波浴中将悬浮液超声处理1分钟。然后将样品悬浮液转移到Malvern Hydro MVTM分散单元中，以获得在5％与15％之间的遮挡率。
获得0.601μDv10至12.9μDv90的PSD结果。4次运行的Dv50结果的范围为2.32μ至5.74μ，显著小于原材料的结果。粒径分布可见于表1中。
扫描电子显微镜
在Joel NeoScopeTM SEM上进行扫描电子显微镜法。总体上，成像支持具有不同分布以及不同颗粒形状/习性的粒径分布结果。示例性SEM显微照片呈现于图1-5中。
粉末X射线衍射
在Siemens D5000 X射线衍射仪上进行粉末X射线衍射。PXRD以0.02 2θ度/秒和每步1秒的速率从5至35 2θ度进行扫描。衍射图叠加可见于图6中。
比表面积
在Quantachrome NOVAtouchTM LX2 BET吸附脱附仪上进行表面积分析。表面积结果可以在表1中找到。
溶解度测试
通过使用摇瓶法确定溶解度。将药物过量添加至一式两份制备的每种溶液中。将小瓶放置在机械摇床上，在20-25℃下持续24小时。摇动后，取出溶液并通过0.45μm PTFE注射器过滤器过滤，并且通过UV/可见分光光度法进行分析。结果示于表2中，其指示尼拉帕尼显示浓度依赖性溶解度。
溶解测试
为溶解测试所选择的介质为900mL 10％甲醇-水，其中桨速度为50rpm。为了满足水槽条件，将20mg药物直接添加到容器中。两个容器容纳经处理的SC4材料，其比表面积测量值为11.96m2/g，并且两个容器容纳未处理的材料，其比表面积测量值为0.70m2/g。时间点取在5、10、15和30分钟。在每个时间点，抽取5mL等分试样并立即用0.45μm PTFE针头式过滤器过滤，舍弃前1mL滤液。然后通过UV/可见分光光度法在240nm波长下分析溶液。溶解曲线呈现于图7中，并且显示出具有不同比表面积的样品之间的良好区分。
结论
尼拉帕尼从所测试的所有溶剂体系中成功沉淀，其中乙醇和甲醇表现出最有希望的结果。所得尼拉帕尼颗粒表现出显著增加的比表面积和显著改善的溶解特性。
Claims (32)
1.一种组合物，其包括含有至少95重量％的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的颗粒，其中所述颗粒的比表面积(SSA)为至少5m2/g、6m2/g、7m2/g、8m2/g、9m2/g、10m2/g、11m2/g、12m2/g、13m2/g、14m2/g、15m2/g、16m2/g、17m2/g、18m2/g、19m2/g、20m2/g、21m2/g、22m2/g、23m2/g或24m2/g。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒的SSA为至少10m2/g。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒的SSA为至少15m2/g。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述颗粒的SSA在5m2/g与约50m2/g之间、在约6m2/g与约50m2/g之间、在约7m2/g与约50m2/g之间、在约8m2/g与约50m2/g之间、在在约9m2/g与约50m2/g之间、在约10m2/g与约50m2/g之间、在约11m2/g与约50m2/g之间、在约12m2/g与约50m2/g之间、在约13m2/g与约50m2/g之间、在约14m2/g与约50m2/g之间、在约15m2/g与约50m2/g之间、在约16m2/g与约50m2/g之间、在约17m2/g与约50m2/g之间、在约18m2/g与约50m2/g之间、在约19m2/g与约50m2/g之间、在约20m2/g与约50m2/g之间、在约21m2/g与约50m2/g之间、在约22m2/g与约50m2/g之间、在约23m2/g与约50m2/g之间、在约24m2/g与约50m2/g之间、在5m2/g与约45m2/g之间、在约6m2/g与约45m2/g之间、在约7m2/g与约45m2/g之间、在约8m2/g与约45m2/g之间、在约9m2/g与约45m2/g之间、在约10m2/g与约45m2/g之间、在约11m2/g与约45m2/g之间、在约12m2/g与约45m2/g之间、在约13m2/g与约45m2/g之间、在约14m2/g与约45m2/g之间、在约15m2/g与约45m2/g之间、在约16m2/g与约45m2/g之间、在约17m2/g与约45m2/g之间、在约18m2/g与约45m2/g之间、在约19m2/g与约45m2/g之间、在约20m2/g与约45m2/g之间、在约21m2/g与约45m2/g之间、在约22m2/g与约45m2/g之间、在约23m2/g与约45m2/g之间、在约24m2/g与约45m2/g之间、在5m2/g与约40m2/g之间、在约6m2/g与约40m2/g之间、在约7m2/g与约40m2/g之间、在约8m2/g与约40m2/g之间、在约9m2/g与约40m2/g之间、在约10m2/g与约40m2/g之间、在约11m2/g与约40m2/g之间、在约12m2/g与约40m2/g之间、在约13m2/g与约40m2/g之间、在约14m2/g与约40m2/g之间、在约15m2/g与约40m2/g之间、在约16m2/g与约40m2/g之间、在约17m2/g与约40m2/g之间、在约18m2/g与约40m2/g之间、在约19m2/g与约40m2/g之间、在约20m2/g与约40m2/g之间、在约21m2/g与约40m2/g之间、在约22m2/g与约40m2/g之间、在约23m2/g与约40m2/g之间、在约24m2/g与约40m2/g之间、在5m2/g与约35m2/g之间、在约6m2/g与约35m2/g之间、在约7m2/g与约35m2/g之间、在约8m2/g与约35m2/g之间、在约9m2/g与约35m2/g之间、在约10m2/g与约35m2/g之间、在约11m2/g与约35m2/g之间、在约12m2/g与约35m2/g之间、在约13m2/g与约35m2/g之间、在约14m2/g与约35m2/g之间、在约15m2/g与约35m2/g之间、在约16m2/g与约35m2/g之间、在约17m2/g与约35m2/g之间、在约18m2/g与约35m2/g之间、在约19m2/g与约35m2/g之间、在约20m2/g与约35m2/g之间、在约21m2/g与约35m2/g之间、在约22m2/g与约35m2/g之间、在约23m2/g与约35m2/g之间、在约24m2/g与约35m2/g之间、在5m2/g与约30m2/g之间、在约6m2/g与约30m2/g之间、在约7m2/g与约30m2/g之间、在约8m2/g与约30m2/g之间、在约9m2/g与约30m2/g之间、在约10m2/g与约30m2/g之间、在约11m2/g与约30m2/g之间、在约12m2/g与约30m2/g之间、在约13m2/g与约30m2/g之间、在约14m2/g与约30m2/g之间、在约15m2/g与约30m2/g之间、在约16m2/g与约30m2/g之间、在约17m2/g与约30m2/g之间、在约18m2/g与约30m2/g之间、在约19m2/g与约30m2/g之间、在约20m2/g与约30m2/g之间、在约21m2/g与约30m2/g之间、在约22m2/g与约30m2/g之间、在约23m2/g与约30m2/g之间或在约24m2/g与约30m2/g之间。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述颗粒的平均粒径体积分布(Dv50)为约1.0微米至约10.0微米的直径、或约1微米至约6微米的直径、或约2微米至约6微米的直径。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述颗粒的平均堆积密度(非振实的)在约0.020g/cm3与约0.500g/cm3之间。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述颗粒的平均堆积密度(非振实的)在约0.020g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.125g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.100g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.125g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.100g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.125g/cm3之间或在约0.060g/cm3与约0.100g/cm3之间。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述颗粒的平均振实密度在约0.050g/cm3与约0.600g/cm3之间。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述颗粒的平均振实密度在约0.050g/cm3与约0.575g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.550g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.525g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.500g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.125g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.575g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.550g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.525g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.500g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.125g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.575g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.550g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.525g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.500g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.150g/cm3之间或在约0.100g/cm3与约0.125g/cm3之间。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含至少96％、97％、98％、99％或100％的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述颗粒是未包衣的，并且不包含聚合物、蛋白质、聚乙氧基化蓖麻油和由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯构成的聚乙二醇甘油酯。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含悬浮液，所述悬浮液还包含药学上可接受的液体载剂。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其还包含一种或多种选自由聚山梨醇酯、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素组成的组中的组分。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述悬浮液被气溶胶化，并且所述悬浮液的气溶胶液滴的质量中位气动直径(MMAD)可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中
(a)所述组合物是干粉组合物，其中所述干粉组合物不包含载剂或任何赋形剂，并且其中所述干粉组合物被气溶胶化，并且所述气溶胶化的干粉组合物的MMAD可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径，或者
(b)所述组合物是干粉组合物，其中所述干粉组合物包括含有一种或多种干粉赋形剂的药学上可接受的干粉载剂，并且其中所述干粉组合物被气溶胶化，并且所述气溶胶化的干粉组合物的MMAD可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中尼拉帕尼的所述药学上可接受的盐包括尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
17.一种用于治疗肿瘤的方法，其包括向具有肿瘤的受试者施用有效治疗所述肿瘤的量的根据权利要求1-16中任一项所述的组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述肿瘤包括癌、乳腺肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、膀胱肿瘤、肺肿瘤、卵巢肿瘤、胃肠道肿瘤、睾丸肿瘤、宫颈肿瘤、头颈肿瘤、食管肿瘤、间皮瘤、脑肿瘤、神经母细胞瘤或肾细胞肿瘤；任选地其中所述受试者患有(i)晚期上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌，所述受试者对一线基于铂的化学疗法有完全或部分应答，(ii)复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌，所述受试者对基于铂的化学疗法有完全或部分应答，或(iii)晚期卵巢、输卵管或原发性腹膜癌，所述受试者已用3种或更多种先前化学疗法方案治疗并且他们的癌症与同源重组缺陷(HRD)阳性状态相关联，所述状态通过以下定义：
·有害或怀疑有害的BRCA突变，或
·基因组不稳定并且在对最后一次基于铂的化学疗法有应答之后进展多于6个月。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述方法还包括对所述受试者的额外治疗剂，所述额外治疗剂包括但不限于蒽环类抗生素、抗代谢物、烷基化剂(包括但不限于顺铂)、生物碱、紫杉烷类(包括但不限于紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛及其组合)和/或拓扑异构酶抑制剂。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的方法，其中所述组合物通过肿瘤内注射、肿瘤周围注射、腹膜内注射、肺部施用来施用，或者施用到乳腺脂肪垫中。
22.一种用于制备尼拉帕尼颗粒的方法，其包括：
(a)(i)将包含至少一种溶剂和至少一种溶质的溶液引入至喷嘴入口中，所述溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、六氟异丙醇(HFIP)或其组合，所述溶质包括尼拉帕尼或其药学上可接受的盐，并且(ii)将压缩流体引入至限定增压室的容器的入口中；
(b)将所述溶液从喷嘴孔口排出并进入所述增压室中，以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔口定位在距离位于所述输出流内的声波能量源2mm与20mm之间，其中所述声波能量源在所述通过期间产生振幅在10％与100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔口的直径在20μm与125μm之间；
(c)使所述雾化液滴与所述压缩流体接触以导致所述溶剂从所述雾化液滴中耗尽，以产生包含至少95％尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的尼拉帕尼颗粒，其中所述尼拉帕尼颗粒的比表面积(SSA)为至少5m2/g，并且任选地平均粒径体积分布(Dv50)为直径约1.0微米至约10.0微米，
其中步骤(a)、(b)和(c)是在超临界温度和压力下对所述压缩流体进行的。
23.根据权利要求22所述的方法，其还包括：
(d)使步骤(c)中产生的所述化合物颗粒与反溶剂接触以导致所述溶剂从所述化合物颗粒中进一步耗尽，其中步骤(d)是在超临界温度和压力下对所述反溶剂进行的。
24.根据权利要求22-23中任一项所述的方法，其中所述溶液通过所述喷嘴的流速具有约0.5mL/min至约30mL/min的范围。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中所述声波能量源包括声波喇叭、声波探头或声波板中的一种。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述声波能量源具有在约18kHz与约22kHz之间或约20kHz的频率。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其还包括：
(e)通过所述增压室的出口接收所述多个颗粒；以及
(f)在收集装置中收集所述多个颗粒。
28.根据权利要求22-27中任一项所述的方法，其中所述压缩流体是超临界二氧化碳。
29.根据权利要求22-28中任一项所述的方法，其中所述反溶剂是超临界二氧化碳。
30.根据权利要求22-29中任一项所述的方法，其中所述方法是在约31.1℃至约60℃之间且在约1071psi与约1800psi之间进行的。
31.根据权利要求22-30中任一项所述的方法，其中所述颗粒的SSA为至少10m2/g。
32.一种尼拉帕尼颗粒，其通过根据权利要求22-31中任一项所述的方法制备。
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