CN108201537A - 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途 - Google Patents

一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108201537A
CN108201537A CN201611170036.XA CN201611170036A CN108201537A CN 108201537 A CN108201537 A CN 108201537A CN 201611170036 A CN201611170036 A CN 201611170036A CN 108201537 A CN108201537 A CN 108201537A
Authority
CN
China
Prior art keywords
release
lapani
sustained
weight
tablet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201611170036.XA
Other languages
English (en)
Inventor
不公告发明人
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Suzhou Biological Medicine Co Ltd
Original Assignee
Suzhou Suzhou Biological Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Suzhou Biological Medicine Co Ltd filed Critical Suzhou Suzhou Biological Medicine Co Ltd
Priority to CN201611170036.XA priority Critical patent/CN108201537A/zh
Priority to PCT/CN2017/116561 priority patent/WO2018108160A1/zh
Priority to CN201780075179.9A priority patent/CN110035744A/zh
Publication of CN108201537A publication Critical patent/CN108201537A/zh
Priority to US16/442,049 priority patent/US20190290629A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及用途，该药物组合物的特征在于可通过调控尼拉帕尼的释药行为，控制尼拉帕尼的体内吸收速率和吸收时间，调控尼拉帕尼于体内的血药浓度水平及血药浓度波动范围，以高效持久地发挥尼拉帕尼对体内PARP酶的抑制活性，进而高效低毒的发挥尼拉帕尼的抗肿瘤疗效。本发明的目的在于通过缓控释制剂手段，实现对尼拉帕尼体内血药浓度和药效水平发挥的控制，提高药物治疗效果同时，降低药物毒副作用；该发明为患者提供一种高效持久的PARP酶活性抑制药物组合物，抗肿瘤效果得到改善，作用时长，顺应性良好、毒副作用小。

Description

一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及生物制药领域，具体涉及一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其在用于制备DNA修复缺陷类型肿瘤的PARP酶抑制剂的药物中的用途，根据本发明的组合物具有可控的释放行为、体内血药浓度和PARP酶抑制活性。
背景技术
尼拉帕尼(Niraparib)，化学名称为：(S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-羧酰胺，分子式为C19H20N4O，分子量为320.39，具有下述化学结构：
尼拉帕尼是一种由美国生物制药公司Tesaro研发的PARP酶抑制剂，2016年6月底，Tesaro爆出重大新药研究消息，抗癌新药尼拉帕尼的三期临床实验结果好得出乎意料，这也导致该公司市值一天之内翻了一番。
每个细胞每天会发生成千上万的DNA损伤，DNA损伤有两种，单链断裂和双链断裂。PARP(聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶)主要修复单链断裂，BRCA1和BRCA2基因编码的蛋白通过同源重组(HR)通路参与DNA双链损伤的修复。而在肿瘤细胞中，PARP抑制剂使得PARP活性受到抑制，细胞中单链DNA断裂损伤不被修复并积聚，持续的单链DNA损伤在DNA复制过程中将转化为双链DNA损伤，由于BRCA1/2基因功能缺陷的肿瘤细胞不能通过HR修复双链DNA损伤，这将导致DNA复制叉的停止，产生细胞毒性，导致合成致死，最终靶向杀死肿瘤细胞。
多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切除修复通路中的关键因子，而尼拉帕尼则能够抑制PRAP酶活性，使DNA断裂的单链无法修复、基因组不稳定性增加，进而可导致细胞的凋亡，尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀灭作用，尼拉帕尼的这种作用模式使之对两种以上的组合类型肿瘤具有治疗潜力；另外，由于尼拉帕尼对损伤DNA修复通路的特异性抑制，该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药，增强DNA损伤，加强以往化疗药物的抗肿瘤疗效。
据Tesaro公布的来自晚期卵巢癌的研究数据显示，针对有BRCA基因突变的卵巢癌，第一次化疗后，如果保持每日口服尼拉帕尼一次，中位“无进展生存时间”是21个月，而安慰剂对照组是5.5个月。
2016年9月12日，Tesaro公司宣布，FDA授予尼拉帕尼(口服PARP抑制剂)治疗复发性铂敏感型卵巢、输卵管或腹膜癌的快速通道资格。Tesaro已启动尼拉帕尼的滚动新药申请工作，预计2016年第4季度可完成全部的新药申请(NDA)工作，Tesaro计划2016年第4季度向EMA提交尼拉帕尼的上市申请(MAA)。
目前，Tesaro公司进行新药申请的剂型为盐酸尼拉帕尼的速释胶囊制剂，多个临床研究结果显示，盐酸尼拉帕尼吸收较快，口服生物利用度可达65％，血药浓度达峰时间为3-4小时，血浆半衰期长达30多小时，其血浆暴露量不受食物影响，其暴露量与最大血药浓度随剂量增加而成倍增加。目前临床II/III期给药剂量为300mg/每次/天，第12-14天可达稳态血药浓度，其波峰和波谷值分别为4.4uM和3.0uM左右。
然而，目前在研的普通口服速释胶囊仍存在一定的局限性，如：1)胶囊中大部分药物于胃肠道短时间内快速吸收，导致血药浓度突高，产生较多的毒副作用；2)较高的稳态血药浓度波峰值，限制了PARP酶高效抑制所需血药浓度的进一步提升，限制了尼拉帕尼更高药效的发挥；3)较低的胶囊载药量和较大的药物口服剂量，也导致患者顺应性差，同时药品的包装、贮存和运输的代价较高。
为进一步提高尼拉帕尼的临床肿瘤治疗疗效，降低药物的毒副作用，有必要提供一种可防止血药浓度突高，并精确调控尼拉帕尼血药浓度波动范围的优良制剂，本发明的目的就是开发一种尼拉帕尼药物组合物，通过控制其释放行为，精确调控尼拉帕尼于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，防止血药浓度突高，调控尼拉帕尼的体内血药浓度水平及其波动范围，提高并维持体内PARP酶抑制所需的血药浓度，进一步提高尼拉帕尼的抗肿瘤疗效的同时，减少用药后的不良反应。本发明的另一个目的是提供一种将治疗有效剂量所需的片剂或胶囊大小和/或数量减至最少的，服用频次尽可能低的优良制剂，提高患者顺应性。
经专利检索，目前尚无与尼拉帕尼有关的制剂专利，更无关于尼拉帕尼口服缓控释制剂的相关研究，为进一步提高尼拉帕尼的临床疗效，精确控制其体内血药浓度和酶抑制水平，减少肿瘤患者用药后的不良反应，改善患者服药的顺应性，降低贮存和生产成本，本发明公开了一种体内释放行为可控的尼拉帕尼药物组合物。
发明内容
速释胶囊的大剂量给药形式，往往导致口服后的药物产生较高稳态血药波动，波峰值过高除了导致众多副作用的产生，更会限制药效发挥所需的血药浓度水平的进一步提升。
本发明则是根据尼拉帕尼的生物学性质和临床治疗的药效及安全性需求，针对其目前的制剂所存在的缺陷，提供了一种体内吸收行为、血药浓度和PARP酶抑制水平可调控的尼拉帕尼药物组合物，以进一步提高尼拉帕尼的临床疗效，减少肿瘤患者用药后的不良反应，并增加患者服药的顺应性。本发明涉及具有改进尼拉帕尼药物载量和/或口服吸收和/或生物利用度和/或血药浓度控制和/或酶抑制水平控制的新型药物的组合和他们作为唯一制剂或与其他疗法联合治疗癌症的用途。
本发明提供的尼拉帕尼药物组合物具有可控的释药行为，在预定的时间段内，在符合漏槽条件的释放介质中，其释放行为和释放量可控，当采用中国药典溶出度测定法第二法装置，37℃条件下pH值为1.2-7.8的缓冲溶液中进行释放行为测定时，1小时内尼拉帕尼的释放量小于尼拉帕尼总量的30％，优选10％-25％；6-8小时释放的尼拉帕尼量为尼拉帕尼总量的40-85％，优选50％-70％；12-16小时释放尼拉帕尼的量大于尼拉帕尼总量的80％，优选>90％。
本发明所涉及的尼拉帕尼药物组合物，在体外的释放度检测结果具有如下特征:
表1
时间(h) 释放度(％)
1 <30
2 10-50
4 22-60
6 40-75
8 45-85
12 >70
16 >90％
本发明提供的尼拉帕尼药物组合物，通过对释放行为和释放量的控制，可调控尼拉帕尼于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，该药物组合物中的10-50％的尼拉帕尼于1-6小时内吸收，组合物成分中90％的尼拉帕尼于12-16小时内吸收。可控的吸收行为进而控制体内尼拉帕尼血药浓度水平及其波动范围，维持体内较小血药浓度波动的长期稳态。有效稳态血药浓度波谷值0.5uM<Cmin,ss<4uM，甚至1uM<Cmin,ss<3uM；稳态血药浓度波峰值为0.8uM<Cmax,ss<6uM，甚至2uM<Cmax,ss<5uM，甚至波峰/波谷值<1.5。
与在研的速释胶囊相比，本发明所提供的药物组合物相同剂量下的尼拉帕尼所获取的最大血药浓度值(Cmax)降低至少10％-50％，血药浓度达峰时间(Tmax)延长至少150％(甚至200％-600％)。通过对血药浓度、达峰时间以及药时曲线下面积的控制，实现对尼拉帕尼稳态血药浓度水平，游离血药浓度波动范围，PARP酶抑制，体内安全性和给药频次的调控。
本发明提供的尼拉帕尼组合物包含溶出改善形式的尼拉帕尼与药物释放速率调节用基质聚合物，根据剂型，所述组合物还可包含其他添加物，如选崩解剂、增塑剂、致孔剂、膨胀材料、填充剂、渗透压调节剂(也称为助渗剂)、润滑剂、粘合剂(也称为黏合剂)、染色剂(也称为着色剂)、抗粘剂(也称为抗黏剂)、遮光剂、稀释剂、包衣粉、自半透性控释衣膜材料、隔离衣材料、和/或其他药学上可接受的添加物等药学辅料中的一种或两种以上的组合。
本发明提供的尼拉帕尼药物组合物中的活性药物尼拉帕尼，属于难溶性药物，为实现良好的吸收和口服生物利用度，可首先经过增溶手段的处理，得到溶出改善形式的尼拉帕尼，以改善药物的溶出。不局限于任何理论，发明人认为，所述增溶处理可制备成为尼拉帕尼盐，如盐酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、樟脑酸盐、马来酸盐、硫酸盐等；或通过将尼拉帕尼与可实现药物溶解度改善的基质聚合物混合在一起，改变了活性药物制剂组合物粉末中的分散比表面积，由此改善了药物的溶出性能，所述增溶处理可以包括共研磨、高压均质、共沉淀、溶剂挥发或熔体挤出等。在本发明的描述中，若无特殊描述，特殊描述如尼拉帕尼盐酸盐、尼拉帕尼马来酸盐等，则所述的“尼拉帕尼”是指尼拉帕尼游离碱。
本发明所述的溶出改善形式的尼拉帕尼包括：尼拉帕尼游离碱的相应盐形式的化合物、尼拉帕尼与其他基质辅料制备而成的共研磨混合物、尼拉帕尼纳米晶或尼拉帕尼固体分散体等；其中，盐形式化合物主要包括盐酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、硫酸盐和右旋樟脑酸盐等，盐形式的尼拉帕尼可显著性提高其水溶性，盐形式的尼拉帕尼原料药可直接用于缓控释制剂的制备；而尼拉帕尼共研磨混合物，纳米晶或固体分散体，则主要由活性药物尼拉帕尼和药学上可接受的溶解度改善用基质聚合物和任选的其他添加物如增塑剂等组成。
本发明中的尼拉帕尼共研磨混合物由活性药物尼拉帕尼、溶解度改善用基质聚合物和任选的药学上可接受的其他添加物组成，通过将所述成分混合并共研磨而制备。药物粉末粒径一般可充分研磨至100微米以下。不局限于任何理论，所述共研磨能增加药物在固体制剂粉末中的分散比表面积，由此改善了药物的溶出性能。
根据本发明，在共研磨混合物中，基于共研磨混合物的总重，尼拉帕尼的重量百分比为5％-60wt％，优选20％-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为40％-95wt％，优选40％-80wt％，其他添加物的重量百分比为0％-15wt％，优选0.2％-10wt％。上述各组分的总量为100wt％。
在本发明所涉及的组成范围中，如在以上共研磨混合物中各组成的范围中，可以理解的是，下限值之间的任一数值以及上限值之间的任一数值均在本发明的范围内，例如尼拉帕尼的重量百分比为5％-60wt％，优选20％-40wt％，可以理解为下限包括5％-20％中的任一数值，比如6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％；而上限包括40％-60％中的任一数值，比如41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％。对于增溶用基质聚合物的重量百分比，与上述理解类似地，其重量百分比为40％-95wt％，优选40％-80wt％可以理解为在40％-(80％-90％)的任一范围，在此不一一赘述。
本发明中的尼拉帕尼纳米晶由活性药物尼拉帕尼、基质聚合物和任选的其他添加物组成，通过将所述成分高压均质或共沉淀法制备。所述高压均质法如下操作：将由活性药物尼拉帕尼和基质聚合物水溶液经高速剪切后制备的粗晶混悬液，加入到高压均质机中，循环高压均质多次，直到制备出的晶体颗粒达1000nm以下，冻干样品，制备均匀分散的尼拉帕尼纳米晶体粉末。所述共沉淀法如下操作：活性药物尼拉帕尼先以少量的有机溶剂如丙酮溶解后，快速加入到大量溶有基质聚合物的水溶液中，并利用探头超声高频超声(功率达100w以上)，以确保活性药物晶核的形成和均匀分散，直到形成稳定分散的纳米晶体溶液，冻干样品，制备均匀分散的尼拉帕尼纳米晶体粉末。通过制备成为纳米晶，能够降低活性药物尼拉帕尼在固体粉末中的分散粒径，显著提高活性药物的比表面积，由此改善了药物的溶出性能。
所述尼拉帕尼纳米晶中，基于尼拉帕尼纳米晶的总重，尼拉帕尼的重量百分比为10％-100wt％，优选20％-50wt％；增溶用基质聚合物的重量百分比为0-75％，优选0-65％，其他添加物的重量百分比为0-10wt％，优选0-5％wt％。上述各组分的总量为100wt％。所述纳米晶组合物的粒径为50-1000nm。在以上组成的各范围中，与上述共研磨混合物中的理解类似地，下限值之间的任一数值以及上限值之间的任一数值均在本发明的范围内，在此不一一赘述。
本发明中的固体分散体由活性药物尼拉帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成。在固体分散体中，基于固体分散体的总重，尼拉帕尼的重量百分比为5％-50wt％，优选20％-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为45％-95wt％，优选50-80wt％，其他添加物(如微粉硅胶、聚乙二醇硬脂酸酯等)的重量百分比为0-12wt％，优选0-10wt％。上述各组分的总量为100wt％。在以上组成的各范围中，与上述共研磨混合物中的理解类似地，下限值之间的任一数值以及上限值之间的任一数值均在本发明的范围内，在此不一一赘述。该固体分散体组合物可通过溶剂挥发法或熔体挤出法制造。所述溶剂挥发法如下进行：将药物尼拉帕尼、基质聚合物和/或其他添加物同时溶解至可挥发的有机溶剂或有机混合溶剂中，减压挥发有机溶剂，将挥发有机溶剂后所得的透明中间体产品转移至真空干燥箱干燥，即可制得尼拉帕尼固体分散体。所述熔体挤出法如下进行：将均匀后的药物尼拉帕尼、基质聚合物和任选的其他添加物粉末，直接缓慢加入到熔体挤出器，收集熔体挤出物即可。不局限于任何理论，所述固体分散体能够使活性药物尼拉帕尼呈现高能态的固体分散状态，以分子形式分散在制剂组合物的固体粉末中，最大限度地提高了药物的比表面积，由此改善了药物的溶出性能。
在本发明的尼拉帕尼共研磨混合物、尼拉帕尼纳米晶和尼拉帕尼固体分散体中，基质聚合物指的是能够用于稳定和/或增溶尼拉帕尼颗粒或分子的聚合物，上述基质聚合物包括选自聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸乙酯、1:12-羟丙基-β-环糊精、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)以及其他药学可用的常见增溶用聚合物辅料中的一种或两种以上的组合；所述的其他添加物可选自药学上常见的增塑剂和/或润滑剂等，所述的增塑剂可能选自PEG4000、邻苯二甲酸酯、小分子表活性剂如Cremphor RH40和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯以及其他药学常见的增塑剂中的一种或两种以上的组合，所述的润滑剂可选自微粉硅胶、硬脂酸镁等常见润滑剂中的一种或两种以上组合。
本发明中的释放速率调节用基质聚合物可以是本领域技术人员所熟知的缓释骨架基质材料，例如可为选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆的一种或两种以上的组合，优选为选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆的一种或两种以上的组合。
本发明提供的尼拉帕尼缓控释药物组合物包含50-900重量份的溶出改善形式的尼拉帕尼；5-50重量份的释放速率调节用基质聚合物；和任选的0.1-300重量份药学上常用的辅料。更具体地，对溶出改善形式的尼拉帕尼而言，本发明提供的尼拉帕尼口服缓控释药物组合物包含，50-700重量份的尼拉帕尼共研磨混合物，和10-200重量份的释放速率调节用基质聚合物；或者50-800重量份的尼拉帕尼纳米晶，和0.1-250重量份的释放速率调节用基质聚合物；或者50-900重量份的尼拉帕尼固体分散体，和20-300重量份的释放速率调节用基质聚合物。
本发明提供的尼拉帕尼药物组合物可以为单一缓释相的缓控释制剂或既含有速释相又含有缓释相的速缓双效释放制剂。
所述的缓释相是含有药物活性成分的控释组合物。所述的控释相优选为选自，但不限于，控释片、控释小丸、片剂中的控释组合物、片剂或丸芯中的控释组合物、结合到双层片中的控释层组合物及其任意形式的组合。
所述的速释相是含有药物活性成分的速释组合物。所述的速释相优选为选自，但不限于，速释片、速释丸、片剂中的速释组合物、包裹于控释片剂或丸芯外的速释包衣层、双层控释片中的速释层组合物及其任意形式的组合。
所述的速缓双效控释制剂同时包含缓释相和速释相。在所述速缓双效控释制剂中，速释相中的药物活性成分占药物活性成分总量的10-50wt％，优选为20-40wt％；缓释相中的药物活性成分占药物活性成分总量的50-90wt％，优选60-80wt％。
本发明提供的尼拉帕尼药物组合物可以以下剂型实施，包括单一的缓控释制剂和/或速缓双效释放制剂等剂型，选自缓释微球，速缓双释微球，单层渗透泵控释片，双层渗透泵控释片，速缓双效释放渗透泵片，缓释骨架片，速缓双效释放骨架片，缓释胶囊和速缓双效释放胶囊等剂型。所述剂型的每单位制剂(如单个药品或胶囊)可含有药物活性成分50mg～400mg，人体上每天需要服用的预期总剂量为100-800mg，优选每天服用200mg-500mg/天，即可维持体内血药浓度水平在PARP酶抑制所需的有效范围，该组合物提高尼拉帕尼的PARP酶抑制效果和肿瘤治疗效果，同时降低药物的毒副作用。
本发明提供了所述尼拉帕尼药物组合物在制备用于预防或治疗DNA修复缺陷类型肿瘤，特别是选自：卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、血癌、胰腺癌、胶质细胞瘤，上皮性卵巢癌，转移脑癌等的肿瘤的药物的用途。
本发明提供的尼拉帕尼药物组合物可用于具有DNA修复功能缺陷的各种类型肿瘤的临床治疗，但不排除与其他抗肿瘤药物联合用药。
与普通速释制剂相比，具有如下优点：
1)可控的血药浓度及其波动范围，安全窗口较大，临床治疗过程中，剂量和给药方案可灵活调节，可进一步提高给药剂量，提供长期更有效的PARP酶活性抑制，提高药效。
2)药物吸收速率可控，血药浓度范围可调控，血药浓度的波动小，减少了患者用药的不良反应；
3)有效治疗剂量所需的片剂或胶囊大小和/或数量减至最少，提高患者顺应性的同时，方便的生产、贮存和运输，提高商业价值。
附图说明
图1是渗透泵型控释片的结构示意图；
图2是渗透泵型速缓双效释放片的结构示意图；
图3是骨架型速缓双效释放双层片的结构示意图；
图4是骨架型速缓双效释放包衣片的结构示意图；
图5显示了含有速释和缓释片的胶囊结构示意图；
图6显示了根据本发明一个实施方式的含有速释丸和骨架型缓释微丸胶囊的结构示意图；
图7显示了根据本发明一个实施方式的含有速释包衣的缓释微丸胶囊的结构示意图；
图8是实施例1中的速缓双效骨架片释放曲线；
图9是对比实施例1中速释胶囊的溶出曲线；
图10是对比实施例1速释胶囊与实施例1中速缓双效骨架片的体内结果图；
图11是实施例3中双层渗透泵控释片在pH 1.2、4.5和6.8的释放介质中的释放曲线；
图12是对比实施例1速释胶囊和实施例3中双层渗透泵控释片的体内药时曲线图。
具体实施方式
为更好的阐述本发明提供的尼拉帕尼药物组合物性质，下文的叙述是对于本发明的详细说明，对本发明的范围不构成任何限制：
本发明所提供的尼拉帕尼组合物类型之一的缓控释片剂，可以选自渗透泵型控释片，骨架型控释片和基于缓释微丸的缓控释片；其中渗透泵型控释片包括渗透泵控释片和渗透泵速缓双释片，骨架型控释片包括骨架型缓释片、骨架型速缓双效双层片和骨架型速缓双效包衣片等，基于缓释微丸的缓控释片包括基于缓释微丸的缓释片和给予缓释微丸的速缓双效片，以上所述的缓控释片具体可通过以下方式，实现本发明所述的释药行为。
1.渗透泵型控释片
本发明提供的渗透泵控释片可以是双层渗透泵控释片或双层渗透泵速缓双释片。
本发明提供的渗透泵控释片主要包含：
1)具有水分渗透性的刚性膜壳，其由控释衣包衣液经干燥而成，该膜壳一端包含一个或者多个释药孔；
2)控释含药层：其由尼拉帕尼含药层组合物形成，位于刚性膜壳内，毗邻释药孔；
3)推动层(助推层)：其由推动层组合物形成，位于刚性膜壳内，远离释药孔一侧；
4)可选的美学外衣；
5)可选的隔离衣膜层；
6)可选的速释含药层；
所述控释含药层组合物包括：50-600重量份，优选80-500重量份，更优选120-400重量份的溶出改善形式的尼拉帕尼；10-150重量份，优选20-120重量份，更优选30-100重量份的释放调节剂，和0-40重量份，优选0-30重量份的其他药学常用辅料。
所述溶出改善形式的尼拉帕尼可以选自上述的尼拉帕尼盐、尼拉帕尼共研磨混合物、纳米晶或固体分散体，优选尼拉帕尼盐和尼拉帕尼固体分散体。所述释放调节剂可以为选自聚维酮、共聚维酮、聚环氧乙烷、卡波姆、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中、十二烷基硫酸钠的一种或两种以上的组合。
所述控释含药层组合物的其他药学常用辅料非限制性地选自药学片剂中常用的助渗剂、润滑剂和着色剂等，其用量为本领域中的常规选择。所述的助渗剂为选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖的一种或两种以上的组合，优选为氯化钠，其可以为0-20重量份。所述润滑剂为选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类和月挂醇硫酸镁中的一种或两种以上的组合，其可以为0-20重量份。所述染色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑等中的一种或两种以上的组合，其可以为0-10重量份。
所述推动层组合物中通常包含释放速率调节用促渗透聚合物、渗透压促进剂和其他辅料。
所述促渗透聚合物属于高分子聚合物，其在水性介质中，可以吸收水分发生溶胀，推动含药层药物的释放。所述释放速率调节用促渗透聚合物可以为本领域技术人员所熟知的材料，包括选自聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、共聚维酮、卡波姆、海藻酸和/或其衍生物的一种或两种以上的组合，其用量可以为10-300重量份，优选20-250重量份，更优选50-180重量份。
所述渗透压促进剂为选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖的一种或两种以上的组合，优选为氯化钠，其用量可以为20-150重量份，优选25-100重量份。
所述推动层组合物中的其他辅料非限制性地包括润滑剂和着色剂等，其用量可以为0.5-30重量份，优选2-20重量份。所述润滑剂为选自硬脂富马酸钠和硬脂酸钠中的一种或两种以上的组合，其用量可以为0.2-15重量份。所述着色剂为选自氧化铁黑、氧化铁红和氧化铁黄的一种或两种以上的组合，用量可以为0.5-15重量份。
所述控释含药层和推动层共同构成渗透泵控释片的片芯。基于片芯的总重，控释含药层占40-80wt％，推动层占20-60wt％。
所述的隔离衣层，可通过隔离衣包衣液喷涂到片芯上经干燥而成。所述的隔离衣包衣液通常包含隔离衣材料和溶剂。所述隔离衣材料为选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸的一种或两种以上的组合，但不限于这些。所述溶剂包括乙醇、水、丙酮、异丙醇的一种或两种以上的组合，但不限于这些。隔离衣的厚度可影响药物制剂的释放，可通过喷涂用量加以控制，一般而言，隔离衣膜相对于片芯增重0-10wt％。
所述刚性膜壳也可称为控释衣层，是由控释衣包衣液喷涂到由含药层和推动层形成的片芯上经干燥而成，所述的刚性膜壳一般相对于片芯增重3-20wt％，优选5-15wt％。
所述的控释衣包衣液包括4-40重量份，优选10-30重量份的半透性控释衣膜材料，0-20重量份的增塑剂，0-20重量份的致孔剂，和50-1000重量份，优选200-800重量份的溶剂。
所述半透性控释衣膜材料为选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂的一种或两种以上的组合。
所述增塑剂为选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油的一种或两种以上的组合。
所述致孔剂为选自甘油、聚维酮、共聚维酮、丙二醇、聚乙二醇、水溶性无机盐的一种或两种以上的组合。
所述溶剂选自丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇的一种或两种以上的组合。
所述膜壳含有一个或多个释药孔，可以通过机械钻孔或者激光打孔的方式制备释药孔。释药孔可以具有任何几何性状，如圆形、椭圆形、正方形、三角形等，平均孔径范围0.3～1.2mm。
所述美学外衣由美学外衣包衣液喷涂到片芯上经干燥而成，可以非限制性地加包一层美学外衣，该美学外衣一般是非限制性地加包至普通双层渗透泵片。对于具有速释相包衣的速缓双效渗透泵片则很少应用到美学外衣。所述的美学外衣可以改善制剂的外观，以增加患者服药的顺应性，同时提供颜色标识。所述美学外衣包衣液为本领域中的常规选择，包括本领域的技术人员所熟知的欧巴代以及其他可以形成所述的美学外衣的包衣粉。此外，美学外衣包衣液还可包括选自着色剂、增塑剂、遮光剂、抗黏剂、溶剂中的一种或者几种。所述的美学外衣通常相对于片芯增重0-10wt％。
当存在速释含药层时，渗透泵控释片即为速缓双释渗透泵片。所述速释含药层可通过速释含药层组合物喷涂到片芯上经干燥而成。所述速释含药层组合物包括：10-80重量份，优选20-50重量份的活性成分尼拉帕尼，10-100重量份的增溶基质聚合物组分、0-30重量份的其他药学常用辅料和100-2000重量份的溶剂。所述增溶基质聚合物组分为选自聚维酮、共聚维酮、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸乙酯、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素中的一种或两种以上的组合。所述其他药学常用辅料包括交联聚维酮，微晶纤维素、可药用的表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)等本领域的技术人员所熟知的速释片常用添加剂；所述的溶剂包含乙醇、丙酮和水中的一种或两种以上组合。
对于速缓双效释放渗透泵片，速释含药层中的尼拉帕尼约为整个速缓双释渗透泵片中的尼拉帕尼总重的10-40wt％，控释含药层中的尼拉帕尼约为整个速缓双释渗透泵片中的尼拉帕尼总重的60-90wt％。
尼拉帕尼渗透泵控释片的制备方法包括如下步骤：①溶出改善形式的尼拉帕尼的制备；②含药层的制备；③推进层的制备；④双层片的制备；⑤可选的双层片隔离衣膜的制备；⑥控释衣膜的制备；⑦渗透泵片控释衣膜打孔；⑧可选的包美学外衣层；⑨可选的速释含药层。上述的②-⑨可以采用本领域的技术人员所熟知的常规压制和包衣方法进行。
刚性膜壳外包被速释含药层的片剂为渗透泵速缓双释片，而刚性膜壳外未包被速释含药层的片剂为普通渗透泵控释片。图1显示了根据本发明的一个实施方式的渗透泵型控释片的结构示意图，图2显示了根据本发明的一个实施方式的渗透泵速缓双释片的结构示意图。
速缓双释片的设计可更好的发挥尼拉帕尼的药效，因速释相的设计保证初期药物的迅速释放，满足药物迅速达到有效PARP酶抑制所需的血药浓度水平，快速起效，而缓释相的设计可以保证后期活性成分的平稳释放，确保了有效酶抑制所需血药浓度的长时间维持，进而保持酶活性抑制，提高疗效，同时减小血药浓度较大波动带来的毒副反应。
2.骨架型缓控释片
根据药物的规格和治疗的需求，本发明提供一种尼拉帕尼缓释骨架片和/或具有双效释放行为的骨架片。本发明提供的骨架型控释片主要由①含有释放速率调节用基质聚合物的缓释相(缓释层)；和②可选的速释相(速释层)组成。
图3示出了骨架型速缓双效释放双层片的结构示意图；图4示出了骨架型速缓双效释放包衣片的结构示意图。其中仅由含有释放速率调节用基质聚合物的缓释相组成的单层片，是普通的缓释骨架片，而由含有释放速率调节用基质聚合物的缓释相和速释相组成的骨架片，是速缓双效释放骨架片，速缓双效释放骨架片中速释层和缓释层可以叠放，或者速释层也可以包在缓释层外。速缓双效释放骨架片的速释相的设计，可以很好地保证初期药物的迅速释放，满足药物迅速起效的需求，快速达到治疗浓度，而其缓释相则可以保证后期活性成分的平稳释放，确保在血药浓度长时间保持有效水平，进而保持酶活性抑制，提高疗效，同时减小血药浓度较大波动带来的毒副反应。
所述的含有释放速率调节用基质聚合物的缓释相，可将溶出改善形式的药物活性成分、释放速率调节用基质聚合物、稀释剂以及其他辅料等充分混合后，通过本领域技术人员所熟知的常规方法压片制备(缓释相)；本发明所述的溶出改善形式的尼拉帕尼，选自尼拉帕尼游离碱的相应盐形式的化合物、尼拉帕尼与其他基质辅料制备而成的共研磨混合物、尼拉帕尼纳米晶或尼拉帕尼固体分散体，优选尼拉帕尼固体分散体和盐形式的化合物，更优选尼拉帕尼固体分散体。
所述缓释相包含100-900重量份，优选150-700重量份，更优选200-600总量份的上述溶出改善形式的尼拉帕尼，10-300重量份，优选30-150重量份的释放速率调节用基质聚合物，0-50重量份稀释剂以及0.2-30重量份，优选1-30重量份的其他片剂常用添加剂，将各组分充分混合后，通过本领域技术人员所熟知的常规方法压片制备。
本发明所述释放速率调节用基质聚合物，是本领域技术人员所熟知的缓释骨架基质材料，可选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆中的一种或两种以上的组合，优选为羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆；本发明所述的稀释剂选自下列本领域技术人员所熟知的材料，微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上的组合；本发明所述的其他片剂常用添加剂，包括本领域技术人员所熟知的固体制剂常用的润滑剂、着色剂的一种或者两种以上的组合，所述的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或两种以上的组合，所述着色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑、二氧化钛中的一种或两种以上的组合。
所述的可选的速释相可以包含上述溶出改善形式的尼拉帕尼、崩解剂、任选的稀释剂以及片剂常用其他添加剂，或者包含尼拉帕尼、增溶基质聚合物和其他片剂常用添加剂。其可分别通过以下两种制备方法制备：
第一种方法是将溶出改善形式的药物活性成分、崩解剂、稀释剂以及其他辅料等充分混合后，通过本领域技术人员所熟知的常规方法压片制备(速释相)，其中溶出改善形式的药物活性成分选自尼拉帕尼的研磨混合物，纳米晶或固体分散体，优选尼拉帕尼固体分散体，其用量可以为20-600重量份，优选30-400重量份，更优选50-250重量份；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠及其他药上常用的崩解剂中的一种或两种以上的组合，其用量可为用量可以为5-90重量份，优选10-50重量份；本发明所述的稀释剂选自下列本领域技术人员所熟知的材料，微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上的组合，其用量可为0-90重量份，优选0-50重量份；本发明所述的片剂常用其他添加剂，包括本领域技术人员所熟知的固体制剂常用的润滑剂、着色剂中的一种或者两种以上的组合，其用量可以为0.1-30重量份，优选1-15重量份，所述的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或两种以上的组合，所述着色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑、二氧化钛中的一种或两种以上的组合。
所述的可选速释相的第二种制备方法，是将药物活性成分的游离碱或其盐形式化合物、增溶基质聚合物和其他辅料成分，同时溶解后，包被至缓释相外，干燥形成速释衣膜。所述的药物活性成分是尼拉帕尼，其用量可以为5-100重量份，优选10-80重量份，更优选20-60重量份；所述的增溶基质聚合物组分选自所述的基质聚合物选自聚维酮、共聚维酮、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(HPMC)以及其他材料中的一种或两种以上的组合，其用量可以为5-300重量份，优选10-200重量份，更优选30-120重量份；所述的其他辅料成分包括交联聚维酮，微晶纤维素、十二烷基硫酸钠及可药用的表面活性剂等本领域的技术人员所熟知的速释片常用添加剂，其用量可以为0.1-150重量份，优选0.5-100重量份。
对于本发明所述的速缓双效骨架控释剂，包含缓释相载体和/或速释相载体；缓释相中释放的药物活性成分包含在缓释相载体内，而速释相中释放的药物包含在速释相载体中；基于本发明制剂的药物活性成分总量，该速缓双效释放行为的制剂的特征在于，速释相中药物活性成分占药物总量的10wt％～50wt％，优选为20wt％～40wt％；缓释相含有50wt％～90wt％的药物活性成分，优选为50wt％～80wt％。
本发明所述的具有速缓双释行为的尼拉帕尼控释制剂，其特征在于，所述的速释相中的药物活性成分，按照中国药典2015版释放度测定法的要求，在符合漏槽条件的释放介质中，优选超过90wt％的分配到速释相中的药物活性成分在2小时内释放，更优选1小时内有超过90wt％的分配到速释相中的药物活性成分释放；所述缓释相中药物活性成分释放90wt％以上的时间优选为10-16小时；缓释相中药物活性成分的释放行为符合零级、一级、Higuchi或Ritger-Peppas释药模型，优选为零级释药。
3.基于缓释微丸的速缓双效释放片
本发明提供一种由缓释微丸和任选的速释基质组成的控释制剂，可以通过由缓释丸和任选的速释基质组成的片剂，实现本发明所述的释药行为。
本发明所述的尼拉帕尼基于缓控微丸的缓控释片，可以是基于缓释微丸的缓释片和基于速释/缓释微丸的速缓双效片；所述的速缓双效释放片，速释基质组成了速缓双效释放片的速释相，所述的缓释丸组成了速缓双效释放片的缓释相；基于药物活性成分的总重，所述速释相中活性成分尼拉帕尼占整个速缓双效释放片中总活性药物含量的5～40wt％；所述的缓释丸中活性成分尼拉帕尼占整个速缓双效释放片中总活性药物含量的60～95％。
本发明所述的由缓释丸和速释基质组成的片剂，在结构组成上包括速释基质和缓释丸；所述的速释基质可将溶出改善形式的药物活性成分、崩解剂、非限制性的稀释剂以及其他辅料充分混合后，通过本领域技术人员所熟知的常规方法压片制备(速释相)。其中，溶出改善形式的药物活性成分选自尼拉帕尼盐形式化合物或游离碱的共研磨混合物，纳米晶或固体分散体，优选尼拉帕尼盐形式化合物和固体分散体，更优选尼拉帕尼固体分散体，在包括溶出改善形式的药物活性成分的速释基质中，溶出改善形式的尼拉帕尼用量可以为20-200重量份，优选50-150重量份；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠及其他药上常用的崩解剂中的一种或两种以上的组合，用量可以为5-200重量份，优选10-100，更优选20-80重量份；本发明所述的稀释剂选自下列本领域技术人员所熟知的材料，如选自微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上的组合，其用量可以为0-200重量份，优选10-150重量份；本发明所述的其他辅料，包括本领域技术人员所熟知的固体制剂常用的润滑剂、着色剂中的一种或者两种以上的组合，其用量可以为0.2-30重量份，优选1-30重量份，所述的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或两种以上的组合，所述着色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑、二氧化钛中的一种或两种以上的组合。
所述的缓释微丸可以通过将药物活性成分或溶出改善形式的药物活性成分、释放速率调节用基质、以及任选的其他辅料等通过本领域技术人员所熟知的常规方法如湿法制粒、挤出滚圆、包衣锅包衣和/或流化床制粒包衣制备缓释小丸；具体举例，如通过包衣锅一锅包衣载药的方式，将药物活性成分和增溶基质聚合物分散或包载于空白丸芯上，形成载药丸芯，然后在载药丸芯外包一层释放速率调节用基质缓释衣膜材料，形成所述的包衣缓释丸，本发明所述的空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、二氧化硅丸芯、羟丙基纤维素丸芯中的一种；再如，将活性药物、增溶基质聚合物和释放速率调节用缓释基质材料等置于流化床中，鼓入气流，使药物与辅料混合均匀，再喷入粘合剂，使之成为颗粒，制粒、干燥、包衣一步完成。
本发明所述的缓释微丸中的药物活性成分是尼拉帕尼；所述的增溶基质聚合物组分选自聚维酮、共聚维酮、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素以及其可增溶性聚合物辅料中的一种或两种以上的组合；所述的缓释微丸中的释放速调节用缓释基质材料选自：虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸树脂(Eudragit)、乙基纤维素(EC)、卡波姆、聚丙烯聚硅氧烷、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、尤特奇等常见的市售缓释衣膜材料中的一种或几种的混合物；所述的缓释微丸中的其他辅料主要包括非限制性的粘合剂、增塑剂和致孔剂等；其中所述的粘合剂选自聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等，所述的增塑剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等，所述的致孔剂选自亲水性液状载体(甘油、PEG200)、糖类(乳糖，果糖，蔗糖，甘露糖)、表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等)、高分子(聚维酮、羟丙甲纤维素等)。
在一个实施方式中，所述缓释微丸包含100-500重量份，优选200-400重量份的空白丸芯，10-150重量份，优选30-100重量份的尼拉帕尼盐酸盐，10-300重量份的释放速调节用基质或控释衣膜材料，0-100重量份的粘合剂，0-12重量份的致孔剂，以及0-15重量份的增塑剂。
最后，将所述的缓释丸直接压片则制备成为缓释制剂，若根据实际释放需求，速释基质和缓释丸剂活性成分按一定的规格比例混合均匀，再通过带有特殊搅拌功能的压片机，压制成片剂，则可制备成速缓双释制剂。
本发明所提供的尼拉帕尼组合物类型之一的缓控释胶囊制剂，可以选自基于微丸的缓控释胶囊和基于微片的缓控释胶囊；其中基于微丸的缓控释胶囊包括含有骨架型缓释微丸的胶囊，含有包衣缓释微丸的胶囊，含有速释微丸和骨架型缓释微丸的速缓双效胶囊以及含有速释微丸和包衣缓释微丸的速缓双效胶囊渗透泵控释片，基于微片的缓控释胶囊包括含有骨架型缓释微片的胶囊以及含有速释微片和骨架型缓释微片的速缓双效胶囊；以上所述的缓控释胶囊可以通过以下方式，实现本发明所述的释药行为：
其中，图5显示了含有速释和缓释片的胶囊结构示意图，图6显示了根据本发明一个实施方式的含有速释丸和骨架型缓释微丸胶囊的结构示意图，图7显示了根据本发明一个实施方式的含有速释包衣的缓释微丸胶囊的结构示意图。
4.基于微片的缓控释胶囊
本发明基于微片的缓控释胶囊是由缓释片组成的控释胶囊或者由缓释微片和速释微片组成的速缓双释胶囊，可以包括含有骨架型缓释微片的胶囊、含有速释包衣的骨架型缓释微片的胶囊以及含有速释微片和骨架型缓释微片的胶囊。一般而言，为装入硬胶囊，所制成的药片直径都较小，一般<5mm。
对于速缓双效释胶囊，速释微片组成了速释相，缓释微片则组成了缓释相。基于胶囊中尼拉帕尼的总重，速释相中的尼拉帕尼占5-40wt％；缓释相中的尼拉帕尼占60-95wt％。
所述骨架型缓释片的组成、制备方法、材料选择和含量等的描述与上面2部分骨架型控释片的缓释相相同，在此不在重复。
含有速释包衣的骨架型缓释片可以用速释基质直接包衣至上述骨架型缓释片表面而制备。
所述速释片可速释基质直接压片而制备。
所述速释基质的组成、材料选择和含量等的描述与上面3部分的速释基质相同，在此不在重复。
将骨架型缓释片进行胶囊灌装可制备成缓释胶囊制剂，而按照一定比例将速释片和缓释片混匀后进行胶囊灌装，或将含有速释包衣的骨架型缓释片进行胶囊灌装则制备成速缓双释胶囊。
5.基于微丸的缓控释胶囊
本发明提供了一种由缓释微丸和任选的速释微丸组成的缓控释制剂，可以通过由缓释丸和任选的速释丸组成的胶囊制剂，实现本发明所述的释药行为。
本发明的基于微丸的缓控释胶囊，可以是基于缓释微丸的缓释胶囊和基于速释和缓释微丸的速缓双效胶囊。对于所述速缓双效释胶囊，速释微丸组成了速释相，缓释微丸组成了缓释相。基于速缓双效释胶囊中尼拉帕尼的总重，速释相中的尼拉帕尼占5-40wt％；缓释微丸中的尼拉帕尼占60-95wt％。
所述的包衣缓释微丸和骨架型缓释微丸的组成、制备方法、材料选择和含量等的描述与上面3部分的缓释微丸相同，在此不在重复。
含有速释包衣的缓释微丸可以用速释基质直接包衣至上述骨架型缓释微丸或包衣缓释微丸表面而制备。
所述速释微丸可将速释基质溶解后，通过本领域技术人员所熟知的常规包衣方法包载至空白丸芯而制备，或将速释基质直接制备成微丸而制得。
所述速释基质的组成、材料选择和含量等的描述与上面3部分的速释基质相同，在此不在重复。
将缓释丸进行胶囊灌装可制备成控释胶囊，而按照一定比例称取上述速释丸和缓释丸，混合均匀，然后进行胶囊灌装，则可制备速缓双释胶囊制剂，或者将含有速释包衣的缓释微丸进行胶囊灌装，也可制备速缓双释胶囊制剂。
具体实施例
以下实施例一般性地记载了本发明典型组合物的制备方法和/或表征结果，所有的百分比均为重量百分比，除非另有指明。以下实施例是对本发明的具体说明，而不应该认为是对本发明范围的限制。在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实验动物：比格犬6只，雌雄各半，体重8～10kg。来源均为北京玛斯生物技术有限公司。受试动物在试验日前14天均在上海药物研究所实验动物中心的试验场所进行适应性饲养。
采用单冲压片机(TDP-1，广州市旭朗机械设备有限公司)压片
实施例1 速缓双效释放骨架片剂(200片)
速释层：处方量的尼拉帕尼与增溶基质辅料Soluplus和微粉硅胶混合均匀后，经熔体挤出法制备成固体分散体，粉碎、过60目筛后，以处方量与崩解剂交联聚维酮PVPP XL以及润滑剂硬脂酸镁混合均匀后，待压片用；
缓释层：处方量的尼拉帕尼与增溶基质辅料共聚维酮(PVP VA64)和微粉硅胶以上述熔体挤出法，制备成为固体分散体，再与处方量的释放速率调节用缓释骨架基质材料HPMC K15M(BASF，德国)以及润滑剂硬脂酸镁，混匀，待压片用。
压片：直压法制成硬度适宜的速缓双效释放骨架片。
采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C)第二法装置测定控释制剂的释放度，37℃条件下，以不同pH的缓冲液为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，经0.25，0.5，0.75，1，2，4，6，8，10，12和13h取溶液6mL，离心，取上清液作为供试品溶液，测定释放度。
按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在240nm的波长处分别测定吸光度，测定处方片剂的释放度。
释放结果见图8。速缓双效骨架片实现30分钟内近20％左右的药物快速释放，8h左右有近80％左右的药物释放，剩余药物可于12-13h左右释放完全。该释放行为可控制尼拉帕尼口服后，一部分药物先快速吸收，达到预期的血药浓度后，通过缓慢的释放药物，实现药物的缓慢吸收，以防止血药浓度突高，并维持有效PARP酶抑制所学的血药浓度。
对比实施例1
速释胶囊(自制)由20wt％盐酸尼拉帕尼、43wt％微晶纤维素、32wt％乳糖、2wt％微粉硅胶、1wt％硬脂酸镁和2wt％十二烷基硫酸钠混合均匀后，直接装入0#明胶硬胶囊制成，其溶出度测定是采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C)第一法装置，37℃条件下，以900mL pH 1.2的盐酸水溶液为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，按预定时间点取溶液6mL，离心，取上清液作为供试品溶液，测定释放度。
按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在240nm的波长处分别测定吸光度，测定胶囊的溶出度。
释放结果见图9。速释胶囊中活性成分尼拉帕尼于30分钟左右释放85％以上，1小时内基本释放完全。
实验实施例1
50mg当量的尼拉帕尼速释胶囊(对比实施例1)和速缓双效控释片(实施例1)，分别给药于饱腹比格犬(n＝3)，用25mL水分别送服，给药后在预定时间点取血，血样在4℃条件下，以4000rpm，离心10min，取上层血浆，用于LC-MS的血药浓度检测，结果见图10。相对于胶囊制剂的Cmax(1503.4ng/mL)，速缓双效控释片的Cmax降低至1050.1ng/mL，降低了约30％；AUC0-24变化<10％；由药时曲线图10结果仍可见，相对于速释胶囊，速缓双效骨架片可通过初始的速释手段，在短时间内达到某一血药浓度，而后通过缓释手段，实现了药物血药浓度的缓慢上升，但避免了血药浓度突高，并维持在有效PARP酶抑制所学的血药浓度下较长时间，以更好的发挥酶抑制作用和抗肿瘤效果，同时为药物剂量爬坡和最佳药效的发挥提供了更大的空间。
实施例2：含有速释丸及缓释丸的速缓双效胶囊(速缓双释胶囊剂)
①缓释丸
I)载药丸芯
Ⅱ)包隔离衣
III)包缓释衣
②速释丸
制备方法如下：
速释丸：将尼拉帕尼盐酸盐与共聚维酮(VA64)，溶解或分散于95％的乙醇溶液中，配制成载药溶液，采用流化床包衣的方式，喷入处方量的空白微晶纤维素丸芯上，作为速释丸。
缓释丸：I)载药丸芯的制备：称取处方量的羟丙基纤维素(SSL)分散于95％的乙醇溶液中，配制成固含量为10％的包衣液，于磁力搅拌器上，充分搅拌均匀；再称取尼拉帕尼处方量，均匀地分散在上述包衣液中，作为载药包衣液备用。
将微晶纤维素丸芯加入流化床，调节风量(100m3/h)、进风温度(30-54℃)等操作参数，喷入配制好的载药包衣液，进行载药。
II)包隔离衣：将隔离衣衣膜成分聚维酮(K30)溶解或分散于95％乙醇溶液中，采用流化床包衣方式，喷入到处方量的步骤I)的载药丸芯上；
III)包缓释衣：将缓释包衣液水分散体苏丽丝加入适量的水溶液稀释为苏丽丝包衣液10-15wt％的固含量，混匀，作为缓释衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到步骤II)得到的载药丸芯上，制成缓释丸。
胶囊灌装：将上述制备完成缓释丸装胶囊，制备成缓释胶囊；将上述制备完成的速释丸和缓释丸按照不同比例混合，填装胶囊，可获得不同速释/缓释比例活性药物尼拉帕尼的胶囊制剂，一般速释丸中药物活性成分小于整个胶囊活性药物成分中总量的40％。
实施例3 渗透泵控释片制剂(100片)
尼拉帕尼与共聚维酮VA64以溶剂挥发法制备固体分散体，即将尼拉帕尼和共聚维酮VA64同时溶于乙醇/丙酮(40:60)的有机溶剂，减压挥发掉有机溶剂，干燥粉碎，再以处方量与聚维酮K90和硬脂酸镁混合，过筛，并通过三维混合器混合均匀，得到控释含药层组合物，待压片用。
精密称取助推层辅料，过筛并通过三维混合器混合(25rpm，30分钟)均匀后得到助推层组合物，采用直压方式，压制渗透泵双层片芯。
压制的片芯，以4％的醋酸纤维素丙酮溶液包衣，衣膜增重10％，制备普通控释渗透泵片。
采用实施例1测定控释制剂的释放度的方法测定控释渗透泵片的释放度。
不同pH释放介质中的释放结果见图11。结果显示，双层渗透泵控释片基本不受pH影响，活性成分尼拉帕尼基本可维持恒速释放，1小时释放小于10％，6小时释放50％左右，12小时释放80％以上，总体释放时长可达14小时。
实验实施例2
50mg当量的尼拉帕尼速释胶囊(对比实施例1)和双层渗透泵控释片(实施例3)分别给药于饱腹比格犬(n＝3)，用25mL水分别送服，给药后在预定时间点取血，血样在4℃条件下，以4000rpm，离心10min，取上层血浆，用于LC-MS的血药浓度检测，结果见示例图12。相对于胶囊制剂的Cmax(1754.0ng/mL)，双层渗透泵片的Cmax降低至903.2ng/mL，降低了约49％；AUC0-24变化<30％；由药时曲线图12结果仍可见，相对于速释胶囊，双层渗透泵片实现了药物的缓慢吸收，实现了药物血药浓度的缓慢上升，药物血药浓度达峰时间和半衰期得到延长，避免了血药浓度突高，有望更好的发挥酶抑制作用和抗肿瘤效果，同时为药物剂量爬坡和最佳药效的发挥提供了更大的空间。

Claims (10)

1.一种尼拉帕尼缓控释药物组合物，其包含溶出改善形式的尼拉帕尼和释放速率调节用基质聚合物；
优选地，所述的溶出改善形式的尼拉帕尼包括：尼拉帕尼游离碱的相应盐形式的化合物，例如包括盐酸盐、磷酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐和右旋樟脑酸盐；尼拉帕尼游离碱的共研磨混合物；尼拉帕尼游离碱纳米晶和尼拉帕尼游离碱固体分散体；优选尼拉帕尼盐酸盐或尼拉帕尼游离碱固体分散体；
优选地，所述释放速率调节用基质聚合物可以是本领域技术人员所熟知的缓释骨架基质材料，例如可为选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆的一种或两种以上的组合，优选为选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆的一种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的尼拉帕尼缓控释药物组合物，其中，所述尼拉帕尼药物组合物具有可控的释药行为，在预定的时间段内，在符合漏槽条件的释放介质中，其释放行为和释放量可控，当采用中国药典溶出度测定法第二法装置，37℃条件下pH值为1.2-7.8的缓冲溶液中进行释放行为测定时，1小时内尼拉帕尼的释放量小于尼拉帕尼总量的30％，甚至10％-25％；6-8小时释放的尼拉帕尼量为尼拉帕尼总量的40-85％，甚至50％-70％；12-16小时释放尼拉帕尼的量大于尼拉帕尼总量的80％，甚至>90％；
或者，所述尼拉帕尼药物组合物调控尼拉帕尼于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，该药物组合物中的10-50％的尼拉帕尼于1-6小时内吸收，组合物成分中90％的尼拉帕尼于12-16小时内吸收，进而控制体内尼拉帕尼血药浓度水平及其波动范围，维持体内较小血药浓度波动的长期稳态，有效稳态血药浓度波谷值0.5uM<Cmin,ss<4uM，甚至1uM<Cmin,ss<3uM；稳态血药浓度波峰值为0.8uM<Cmax,ss<6uM，甚至2uM<Cmax,ss<5uM，甚至波峰/波谷值<1.5。
3.根据权利要求1或2所述的尼拉帕尼缓控释药物组合物，其中，
所述尼拉帕尼共研磨混合物由活性药物尼拉帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过将所述成分共研磨而制备；所述共研磨混合物中，基于共研磨组合物的总重，尼拉帕尼的重量百分比为5％-60wt％，优选20％-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为40％-95wt％，优选40％-80wt％，其他添加物的重量百分比为0％-15wt％，优选0.2％-10wt％；
所述尼拉帕尼纳米晶由活性药物尼拉帕尼、增溶用基质聚合物和任选的其他添加物组成，通过将所述成分高压均质或共沉淀法制备成纳米尺寸的颗粒而得到；所述尼拉帕尼纳米晶中，基于尼拉帕尼纳米晶的总重，尼拉帕尼的重量百分比为10％-99wt％，优选20％-50wt％；增溶用基质聚合物的重量百分比为1-75wt％，优选1-65wt％，其他添加物的重量百分比为0-10wt％，优选0-5％wt％；所述纳米晶的粒径优选为50-1000nm；
所述固体分散体由活性药物尼拉帕尼、增溶用基质聚合物和任选的其他添加物组成，通过溶剂挥发法或熔体挤出法制造，在固体分散体中，基于固体分散体的总重，尼拉帕尼的重量百分比为5％-50wt％，优选20％-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为45％-95wt％，优选50-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-12wt％，优选0-10wt％。
4.根据权利要求3所述的尼拉帕尼缓控释药物组合物，其中，
所述的增溶用基质聚合物包括选自聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸乙酯、1:12-羟丙基-β-环糊精、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)以及其他药学可用的常见增溶用聚合物辅料中的一种或两种以上的组合；
所述的其他添加物选自药学上常见的增塑剂和/或润滑剂等，优选地，所述的增塑剂可选自PEG 4000、邻苯二甲酸酯、小分子表活性剂如Cremphor RH40和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯以及其他药学常见的增塑剂中的一种或两种以上的组合，所述的润滑剂可选自微粉硅胶、硬脂酸镁等常见润滑剂中的一种或两种以上组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的尼拉帕尼缓控释药物组合物，其包含50-900重量份，优选80-700重量份，更优选120-600重量份的溶出改善形式尼拉帕尼；和10-300重量份，优选20-250重量份，更优选50-180重量份的释放速率调节用基质聚合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的尼拉帕尼口服缓控释药物组合物，其包含50-700重量份的尼拉帕尼共研磨混合物，和10-200重量份的释放速率调节用基质聚合物；
或者
50-800重量份的尼拉帕尼纳米晶，和0-250重量份的释放速率调节用基质聚合物；或者
50-900重量份的尼拉帕尼固体分散体，和20-300重量份的释放速率调节用基质聚合物。
7.根据权利要求1至6任一项所述的尼拉帕尼缓控释药物组合物，其为单一缓释相的缓控释制剂或既含有速释相又含有缓释相的速缓双效释放制剂；
优选地，
所述的缓释相是含有药物活性成分的控释组合物，为选自控释片、控释小丸、片剂中的控释组合物、片剂或丸芯中的控释组合物、结合到双层片中的控释层组合物及其任意形式的组合；
所述的速释相是含有药物活性成分的速释组合物，为选自速释片、速释丸、片剂中的速释组合物、包裹于控释片剂或丸芯外的速释包衣层、双层控释片中的速释层组合物及其任意形式的组合。
8.根据权利要求7所述的尼拉帕尼缓控释药物组合物，其中，在所述速缓双效控释制剂中，速释相中的药物活性成分占药物活性成分总量的10-50wt％，优选为20-40wt％；缓释相中的药物活性成分占药物活性成分总量的50-90wt％，优选60-80wt％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的尼拉帕尼缓控释药物组合物，其为片剂或胶囊剂，优选选自渗透泵控释片，渗透泵速缓双释片，骨架型缓释片，骨架型速缓双效双层片，骨架型速缓双效包衣片，基于缓释微丸的缓释片，基于缓释微丸和速释微丸的速缓双效片，含有骨架型缓释微丸的胶囊，含有包衣缓释微丸的胶囊，含有速释包衣的缓释微丸的胶囊、含有速释微丸和骨架型缓释微丸的速缓双释胶囊、含有速释微丸和包衣缓释微丸的速缓双释胶囊、含有骨架型缓释微片的胶囊、含有速释包衣的骨架型缓释微片的胶囊以及含有速释微片和骨架型缓释微片的胶囊。
10.根据权利要求1至9任一项所述的尼拉帕尼缓控释药物组合物用于制备预防或治疗DNA修复缺陷类型肿瘤，特别是选自：卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、血癌、胰腺癌、胶质细胞瘤，上皮性卵巢癌，转移脑癌等肿瘤的药物的用途。
CN201611170036.XA 2016-12-16 2016-12-16 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途 Pending CN108201537A (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611170036.XA CN108201537A (zh) 2016-12-16 2016-12-16 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途
PCT/CN2017/116561 WO2018108160A1 (zh) 2016-12-16 2017-12-15 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途
CN201780075179.9A CN110035744A (zh) 2016-12-16 2017-12-15 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途
US16/442,049 US20190290629A1 (en) 2016-12-16 2019-06-14 Niraparib sustained and controlled release pharmaceutical composition and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611170036.XA CN108201537A (zh) 2016-12-16 2016-12-16 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108201537A true CN108201537A (zh) 2018-06-26

Family

ID=62558060

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611170036.XA Pending CN108201537A (zh) 2016-12-16 2016-12-16 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途
CN201780075179.9A Pending CN110035744A (zh) 2016-12-16 2017-12-15 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780075179.9A Pending CN110035744A (zh) 2016-12-16 2017-12-15 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20190290629A1 (zh)
CN (2) CN108201537A (zh)
WO (1) WO2018108160A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109875977A (zh) * 2019-03-13 2019-06-14 安庆瑄宇医药科技有限公司 一种尼拉帕尼抗癌药物及其制备方法
CN110038011A (zh) * 2019-03-13 2019-07-23 安庆瑄宇医药科技有限公司 一种尼拉帕尼组合药物及其制备方法
CN110075061A (zh) * 2019-03-13 2019-08-02 安庆瑄宇医药科技有限公司 一种尼拉帕尼口服液及其制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201992177A1 (ru) 2017-03-27 2020-02-25 Тесаро, Инк. Композиции на основе нирапариба
CN111278433A (zh) * 2017-09-26 2020-06-12 特沙诺有限公司 尼拉帕尼制剂
US20210347760A1 (en) * 2018-10-03 2021-11-11 Tesaro, Inc. Niraparib Salts
US11344566B2 (en) * 2020-05-22 2022-05-31 Somerset Therapeutics, Llc Tobramycin compound conjugates and derivative compositions
WO2023086779A1 (en) * 2021-11-10 2023-05-19 Crititech, Inc. Niraparib particles and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101711752A (zh) * 2009-11-26 2010-05-26 中国科学院上海药物研究所 一种苯并异噁唑类衍生物的控释制剂及其制备方法
CN103417505A (zh) * 2012-05-24 2013-12-04 中国科学院上海药物研究所 具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0700432D0 (en) * 2007-01-10 2007-02-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
MX2009007200A (es) * 2007-01-10 2009-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101711752A (zh) * 2009-11-26 2010-05-26 中国科学院上海药物研究所 一种苯并异噁唑类衍生物的控释制剂及其制备方法
CN103417505A (zh) * 2012-05-24 2013-12-04 中国科学院上海药物研究所 具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANIELLO CERRATO ET AL.: "Use of poly ADP-ribose polymerase [PARP] inhibitors in cancer cells bearing DDR defects: the rationale for their inclusion in the clinic", 《JOURNAL OF EXPERIMENTAL＆CLINICAL CANCER RESEARCH》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109875977A (zh) * 2019-03-13 2019-06-14 安庆瑄宇医药科技有限公司 一种尼拉帕尼抗癌药物及其制备方法
CN110038011A (zh) * 2019-03-13 2019-07-23 安庆瑄宇医药科技有限公司 一种尼拉帕尼组合药物及其制备方法
CN110075061A (zh) * 2019-03-13 2019-08-02 安庆瑄宇医药科技有限公司 一种尼拉帕尼口服液及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110035744A (zh) 2019-07-19
US20190290629A1 (en) 2019-09-26
WO2018108160A1 (zh) 2018-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108201537A (zh) 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途
JP6888226B2 (ja) オラパリブの経口徐放性医薬組成物及びその使用
ES2582646T5 (es) Formulación de comprimido recubierto y método
EP2057984B1 (de) Retardtabletten mit Hydromorphon
ES2606463T3 (es) Combinación de formas de dosificación de levodopa/carbidopa de liberación inmediata y liberación controlada
JP2011513391A (ja) ミコフェノラートを含有する徐放性医薬組成物およびその方法
WO2018108157A1 (zh) 一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途
KR20080007252A (ko) 양성 전립선 과다형성증용 치료 조합물
WO2009109993A1 (en) Extended release dosage form of paliperidone
CN110035751A (zh) 一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途
CA2949154A1 (en) Allisartan isoproxil solid dispersion and pharmaceutical composition
AU2004205184A1 (en) Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping
WO2007146068A2 (en) Controlled release alfuzosin hydrochloride formulation
EP3275434B1 (en) An extended release oral dosage form
US20160166510A1 (en) Stabilized prolonged release pharmaceutical composition comprising atypical antipsychotic
CN103181886A (zh) 一种青蒿素或其衍生物的缓释制剂及其制备方法
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
WO2020038434A1 (zh) 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物
JP2023505723A (ja) 化学療法薬インプラント
ES2278511B1 (es) Comprimidos con perfil de disolucion mejorado.
WO2018093289A1 (ru) Пероральная твердая лекарственная форма и способ ее получения
KR20100063068A (ko) 서방형 약학 제제

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180626