KR20230168154A - 3-하이드록시 니클로사마이드를 포함하는 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
3-하이드록시 니클로사마이드를 포함하는 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 3-하이드록시 니클로사마이드(3-hydroxy niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물 및 치료방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 3-하이드록시 니클로사마이드(3-hydroxy niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물 및 치료방법에 관한 것이다.
심혈관계 석회화는 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥증후군과 판막 질환의 악화에 기여하며 이로 인한 여러 가지 합병증을 유발한다. 또한 다수의 역학 연구에서 혈관석회화가 독립적으로 사망률을 증가시킨다고 알려져 있다. 혈관석회화는 정상적인 태생기 또는 골절 후 골 형성 프로그램과 유사한 기전으로 일어나며, 노령, 당뇨, 만성신부전, 만성 염증 질환에서 활성화된다. 염증반응에 의해 골에서 미네랄 소실이 촉진되고 유리된 미네랄이 비정상적인 혈관내피세포에 탐식된다.
혈관 및 판막의 석회화는 동맥경화, 당뇨, 만성신부전 환자에게서 흔히 발견되며, 특히 협심증 환자들의 경우 혈관 석회화로 인해 심장 스텐트 시술이나 관상동맥 우회수술을 받는데 어려움을 겪어왔다. 혈관 석회화 현상을 수반하는 환자의 경우, 심혈관 질환(심장 돌연사, 심근 경색, 협심증 및 허혈성 심부전 등)의 위험도가 정상인에 비해서 약 4배 정도 높은 것으로 많은 연구에서 발표된 바 있으며, 나아가 이러한 혈관 석회화 현상은 심혈관 질환 발생의 독립 위험인자로도 알려져 있다.
이러한 석회화 질환의 치료 방법으로 수술이 진행되고 있으나, 수술 자체가 지니는 위험성 및 수술 이후에 발생할 수 있는 문제점을 고려해야 한다는 점에서, 혈관 및 판막의 석회화를 억제할 수 있는 물질의 개발이 요구되고 있다.
Fei-Lan Liu et al., Int J Med Sci. 2017 Jul 19;14(9):840-852.
본 발명의 목적은 3-하이드록시 니클로사마이드(3-hydroxy niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 3-하이드록시 니클로사마이드(3-hydroxy niclosamide) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 3-하이드록시 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면은 3-하이드록시 니클로사마이드(3-hydroxy niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 3-하이드록시 니클로사마이드는 니클로사마이드의 M1 대사체로도 통칭될 수 있다. 구체적으로, 상기 3-하이드록시 니클로사마이드는 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
본 발명에서, 상기 “혈관 또는 판막 석회화 질환”은 혈관 또는 판막 내에 세포외성 기질(matrix) 수산화인회석(hydroxyapatite)(인산칼슘)결정 침착물(crystal deposits)의 형성, 성장 또는 침착으로 인해 발생되는 모든 질환을 말한다.
상기 석회화는 조직에 칼슘이 비정상적으로 침착하는 것으로 석회변성 또는 석회침착이라고도 하며, 괴사 또는 변성으로 이행되어 융해, 흡수가 곤란한 세포나 조직에 생기기 쉽고, 그 부위에 생기는 화학반응의 결과 (pH의 변화) 유도되는 이영양성 석회화, 부갑상샘 기능항진, 또는 광범위한 골조직의 파괴가 있고, 혈중에 칼슘이 동원됨에 따른 석회전을 포함한다.
구체적으로, 상기 혈관 또는 판막 석회화는 인간의 심장, 폐, 신장 및 대동맥에 나타나는 것일 수 있다.
더욱 구체적으로, 상기 혈관 석회화는 중막성 석회화(medial calcification) 또는 죽상경화성 석회화(atherosclerotic calcification)인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 중막성 석회화는 중막 벽 석회화(medial wall calcification) 또는 묀케베르그 경화증(Moenckeberg's sclerosis)과 동일한 의미로 사용될 수 있으며, 중막 벽 내에 침착된 칼슘에 의한 석회화를 의미한다. 이러한 중막성 석회화는 당뇨, 칼슘 대사기전 이상 또는 신장 질환 등으로 인하여 골 형성 촉진 인자들이 혈관에 발현되어 발생하는 것으로 알려져 있다.
또한, 상기 죽상경화성 석회화는 내막층을 따라 죽종성 플라크(artheromatous plaques)내에 발생하는 석회화를 의미한다. 이러한 죽상경화성 석회화는 죽상경화 병소 부위에 직접 칼슘이 침착되어 발생되는 것으로 알려져 있다.
나아가, 혈관 석회화(Vascular calcification)는 혈관에 칼슘 및 인산 등의 무기질이 침착된 것으로, 혈관의 경직도를 증가시켜 혈관 파열을 초래하며, 이로 인해 고지혈증, 노화, 에스트로겐 부족, 협심증, 심부전, 신장 질환, 요독증, 당뇨병, 염증 질환 및 심혈관계 질환 등이 나타나는 바, 혈관 석회화 질환에 모두 포함될 수 있다.
또한, 상기 판막 석회화는 대동맥 판막 석회화(Aortic valve calcification)인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
대동맥 판막은 좌심실과 대동맥사이에 위치하며 제일 높은 압력에 견디도록 되어 있으며, 대동맥 판막은 대동맥 근의 비틀림과 기울임(Twisting & Tilting)에 의해 열림이 시작되고 좌심실의 수축으로 혈액이 전방으로 지나면서 완전히 열렸다가 좌심실의 이완으로 전방으로 흐르는 혈액이 줄어들면 대동맥 압력에 의해 판막엽끼리 교합되는 폐쇄국면을 만든다. 이러한 대동맥 판막의 폐쇄가 완전하기 위해서는 판막엽끼리 서로 기댈 수 있도록 상행대동맥 이행부의 직경이 유지되어야 하는데, 이러한 부분에서 비정상적으로 작동할 경우, 대동맥판막 석회화질환이 유발될 수 있다.
또한 구체적으로, 상기 혈관 또는 판막 석회화 질환은 판막 협착증을 포함하는 것일 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 판막 협착증은 대동맥 판막 협착증(aortic valve stenosis)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 대동맥 판막 협착증은 판막에 염증 및 석회화가 진행되어 두꺼워지면서 유착이 일어나 대동맥 판막이 잘 열리지 않게 되는 질환으로, 노화나 석회화와 같이 지속적인 스트레스가 생길 경우 과도한 콜라겐이 침윤되고 매트릭스 단백질이 파괴되는데 이로 인해 석회화가 증가되고 판막 간질 세포가 항상성 유지 능력을 잃게 되면서 발생될 수 있다.
본 발명 일 실시예에서는 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 칼슘 침착이 억제됨으로서 석회화가 감소될 수 있음을 확인하였으며, 나아가 대동맥 협착증의 원인이 될 수 있는 콜라겐 침착이 감소됨으로써, 혈관 또는 판막 석회화 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 적용될 수 있으며, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 성별, 연령, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 3-하이드록시 니클로사마이드 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 등의 형태로 제조될 수 있으며, 상기 제형에 한정되지 않는다. 또한, 상기 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 일 예로 건강기능식품이 포함될 수 있다.
상기 식품 조성물에 있어서 추가로 포함될 수 있는 다른 성분에는 제한이 없으며, 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 3-하이드록시 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다. '혈관 또는 판막 석회화 질환'은 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어 "개체"는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 증상이 호전될 수 있는 혈관 또는 판막 석회화 질환을 가진 동물 또는 인간을 포함한다. 본 발명에 따른 치료용 조성물을 개체에게 투여함으로써, 혈관 또는 판막 석회화 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 인간 또는 동물에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명에 따른 치료용 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 치료용 조성물은 유효성분이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 3-하이드록시 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 판막에서의 칼슘 침착을 감소시켜 석회화를 억제하고, 콜라겐 면적을 감소시켜 협착증을 억제함으로써 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 치료 효과가 유효하게 나타날 수 있다.
도 1은 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 칼슘 침착이 감소된 것을 알리자린레드 염색을 통해 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 칼슘 침착이 감소된 것을 정량적으로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 석회화 마커인 BMP2 유전자의 발현이 감소된 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 판막 석회화 동물모델에서의 실험 모식도를 나타낸 것이다.
도 5는 판막 손상 후 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시의 심초음파 관찰 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 판막 석회화 동물모델에서 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 칼슘 침착이 감소된 것을 본 코사 염색을 통해 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 판막 석회화 동물모델에서 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 대동맥 판막에서 콜라겐의 면적이 감소된 것을 매슨 트리크롬 염색을 통해 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 칼슘 침착이 감소된 것을 정량적으로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 석회화 마커인 BMP2 유전자의 발현이 감소된 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 판막 석회화 동물모델에서의 실험 모식도를 나타낸 것이다.
도 5는 판막 손상 후 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시의 심초음파 관찰 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 판막 석회화 동물모델에서 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 칼슘 침착이 감소된 것을 본 코사 염색을 통해 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 판막 석회화 동물모델에서 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 대동맥 판막에서 콜라겐의 면적이 감소된 것을 매슨 트리크롬 염색을 통해 확인한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
in vitro
석회화 억제 효과 확인
1-1. 판막 사이질 세포(valvular interstitial cell, VIC)의 배양 및 석회화 유도
인간 판막엽에서 분리한 인간 판막 사이질 세포(valvular interstitial cell, VIC)를 10% 우태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지에서 세포의 밀도가 90% 될 때까지 배양하였다. 이후 트립신 처리하고 96 well 플레이트에 20,000 세포수로 계수하여 5% 우태아 혈청이 포함된 DMEM 배지를 대조군 정상 (NM)으로 배양하고, 5% 우태아 혈청이 포함된 DMEM, 50 ug/ml L-아스코르브산 및 2 mmol/L NaH2PO4를 포함하는 골형성 배지(PCM)를 실험군으로 사용하여, 10일 동안 배양하였다.
3-하이드록시 니클로사마이드(3-hydroxy niclosamide, M1 대사체)의 효능을 평가하기 위해 상기 골형성 배지에 10, 30, 100, 300 nM 농도로 3-하이드록시 니클로사마이드를 각각 10 일 동안 처리하였다.
1-2. 알리자린레드 염색을 통한 칼슘 침착 확인
칼슘 침착은 2% 알리자린레드 염색을 통해 평가하였다. 10일간 배양한 인간 판막 사이질 세포 (VIC)를 배양하던 배지를 제거한 후, 1X PBS를 이용하여 수회 세척한다. 4% 파라포름알데하이드(paraform aldehyde, PFA)로 15분 동안 세포를 고정하여, 증류수로 2회 세척하였다. 2% 알리자린레드를 첨가한 후 세포를 상온에서 15분간 처리하여 염색하고, 증류수를 이용하여 3회 내지 5회 세척하여 현미경을 이용하여 칼슘 침착을 관찰하였다.
그 결과 도 1에 나타난 바와 같이 골형성 배지에서 칼슘 침착이 나타났으며, 3-하이드록시 니클로사마이드(도 1 내 M1)가 처리된 경우 칼슘 침착이 감소되는 것을 확인하였다.
이후 정량적 분석을 위하여 알리자린레드 염색된 세포를 100mmol/L 세틸피리디늄클로라이드(cetylpyridinium chloride, CPC)를 이용하여 염색을 추출하여, 540 nm에서 흡광도에서 값을 측정하여 수치화 하였다.
그 결과 도 2에 나타난 바와 같이, 정량적으로도 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 칼슘 침착이 감소되는 것을 확인하였다.
1-3. BMP2 유전자 발현 확인
상기 1-1에서 10일 간 배양된 인간 판막 사이질 세포의 배양배지를 제거한 후 1X PBS를 이용하여 수회 세척하고, 스크래퍼(scrapper)를 이용하여 세포를 수확하였다. 수확한 세포에 TRIZOL(ThermoFisher, #15596026) 300 ul를 첨가하여 2분간 상온에 방치한 후, 클로로포름 60 ul 첨가 후, 14 초간 흔든 후 3분간 상온에 방치하였다. 이후 1200 rpm, 4 ℃, 15 분간 원심 분리하여 상층액을 250 ul의 이소프로파놀에 섞은 후 상온에 20 분 방치하고 1200 rpm, 4 ℃, 15 분간 원심 분리하여 총(total) RNA를 침전시켰다. 70% 에탄올을 이용하여 침전된 total RNA 펠렛(pellet)을 세척하여, 나노드롭(nanodrop)으로 total RNA를 정량하였다.
정량한 500 ng의 total RNA와 Random Hexamer primer(60 uM)와 oligo dT 프라이머(2.5 uM)를 넣고 65 ℃에서 10 분 변성(denaturation)시킨 후, 데옥시뉴클레오타이드 믹스(deoxynucleotide mix, 1 mM each), 5X reverse transcriptase buffer, 역전사 효소(reverse Transcriptase, Roche, #04379012001) (10 U), RNase 억제제(20 U)를 첨가하여 55 ℃에서 30 분간 반응시킨 후, 85 ℃에서 5 분간 반응시킨 후 단일가닥(single strand) cDNA(sscDNA)를 합성하였다.
0.4 μl sscDNA에 IQ SYBR Green Supermix(Bio-Rad, Hercules, CA, USA) 및 하기 표 1에 정리된 프라이머쌍을 이용하여 제조업체의 프로토콜 (Bio-Rad)에 따라 PCR 증폭을 수행하였다. 모든 PCR 증폭은 3중으로 수행하였으며, 유전자 발현 수준은 2-ΔΔCt 방법으로 계산하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 석회화 마커인 BMP2 유전자의 발현 역시 감소됨을 확인하였다.
실시예 2. 동물 모델에서의 석회화 억제 효과 확인
2-1. 판막 석회화 동물모델의 제작
6주령 웅성 Sprague-Dawley 흰 쥐(오리엔트바이오)를 입수하여 7일 간 건강상태를 확인하는 순화기간을 가졌다. 사육장은 온도 23±3 ℃, 상대습도 55±15 %, 환기횟수 10∼20 회/hr, 조명시간 12 시간 (오전 8 시 점등∼오후 8 시 소등) 및 조도 150∼300 Lux로 설정하였다. 이후, 순화기간 중 건강하다고 판정된 동물들의 체중을 측정하고 200~250 g의 흰 쥐를 선별하였다.
판막 석회화를 유도하기 위하여 5주 동안 1.3% 콜레스테롤과 0.5% 콜릭산을 포함하는 고지방 식단을 섭취하면서 비타민 D3 총량 5mg/kg의 용량으로 근육 주사 주사해야하므로, 약 200 g의 무게의 실험동물에는 1mg/200ul/day씩 연속 5일 동안 근육주사 하였다.
주사 1주에 쥐를 마취하고 0.46 mm 와이어(wire)를 오른쪽 경동맥을 통해 삽입하였다. 심초음파를 통해 판막 위치를 확인 후 100회 회전하여 판막을 손상시키고 와이어를 제거한 후 오른쪽 경동맥을 결찰하였다.
2-2. 시험군의 구성 및 투여량 설정
상기 3-1에서 고지방 식이, 비타민 D3 투여 및 와이어에 의해 판막을 손상시켜 제작한 판막 석회화 동물모델에서 3-하이드록시 니클로사마이드의 판막 석회화 억제 효과를 확인하였다.
구체적으로, 하기 표 2에 나타난 바와 같이 판막 석회화를 유도하지 않은 정상군, 판막 석회화를 유도한 동물모델에 비히클을 투여한 대조군 및 3-하이드록시 니클로사마이드를 투여한 실험군을 구성하였으며, 3-하이드록시 니클로사마이드는 75mg/kg용량으로 판막 손상 직후부터 매일 4주간 경구투여하였다. 판막 손상 4주 후 쥐를 희생하고 대동맥 판막을 수거하였다. 구체적인 투여방법에 관한 모식도는 도 4에 나타난 바와 같다. 3-하이드록시 니클로사마이드는 0.5% 카복시메틸셀룰로스나트륨에 분산시킨 후 75mg/kg 용량으로 1일 1회 경구투여하였으며, 대조군에서 투여한 비히클은 0.5% 카복시메틸셀룰로스나트륨으로 하였다.
2-3. 심초음파 관찰
판막 손상 4주 후 쥐를 희생하기 전 심초음파(Echocardiography)를 수행하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 장축(Long Axis) 및 단축(Short Axis)의 화살표 부분의 판막의 density로 판막의 석회화 정도를 가늠하는 방법을 통하여 분석하였으며, 대조군(도 5 내 Injury)에서 확실히 보이는 판막의 두께가 실험군(Injury+M1)에서는 확실하게 감소된 것을 확인하였다.
2-4. 본 코사 염색(Von Kossa staining)
판막 손상 4주 후 쥐를 희생하고 대동맥 판막을 수거하여 파라핀 포매하여 조직절편을 얻었다. 이후 탈파라핀화하고 증류수로 수화하여 염색 준비를 한 후, 조직절편을 5% 질산은 용액(Silver Nitrate Solution)과 함께 60분 간 자외선에 노출하여 석회화 병변을 검은색으로 염색한 다음 증류수로 여러 번 세척하였다. 염색과정에 함께 생성된 은염을 5% 티오황산 나트륨 용액(Sodium Thiosulfate Solution)으로 3분 동안 중화시킨 후 흐르는 수돗물에서 2분 간 세척하고 증류수로 2번 세척하였다. 이후 핵 빠른 적색 염색 용액(Nuclear Fast Red Solution)으로 5분 간 세포핵 대조 염색 후, 흐르는 수돗물에서 2분 간 세척하고 증류수로 2번 세척하였다. 마지막으로 세 번의 100% 알코올로 탈수 후 자일렌(Xylene)으로 세척한 다음, 합성 수지로 커버슬라이드를 고정시키고 관찰하였다.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이 회색/검정색 발색을 통해 확인되는 칼슘 침착 정도가 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 감소된 것을 확인하였다.
2-5. 매슨 트리크롬 염색(Masson's Trichrome(MT) staining)
판막 손상 4주 후 쥐를 희생하고 대동맥 판막을 수거하여 파라핀 포매하여 조직절편을 얻었다. 이후 탈파라핀화하고 증류수로 수화시킨 후 실온에서 하룻밤 동안 부인스 용액(Bouin's solution)으로 매염 처리하고, 흐르는 수돗물에 세척하였다. 이 후 웨이거트 철 헤마톡실린 용액(Weigert's Iron Hematoxylin Solution)으로 5분 간 세포핵을 검은색으로 염색한 다음, 흐르는 수돗물로 세척 후 증류수로 세척하였다. 비브리히 스칼렛-산 푹신(biebrich scarlet-acid fuchsin)으로 5분 간 세포질, 근육, 콜라겐을 빨간색으로 염색 후 증류수로 헹군 다음 인몰리브덴-인텅스텐산 용액 (phosphomolybdic-phosphotungstic acid solution)으로 5분 간 콜라겐의 빨간색을 탈색하였다. 이후, 아닐린블루 용액(Aniline Blue Solution)으로 5분 간 콜라겐을 파란색으로 염색한 다음 70, 80, 90, 100% 알코올로 단계 별 탈수하고, 자일렌(Xylene)으로 세척한 다음, 커버슬라이드를 고정시키고 관찰하였다. 이후 콜라겐 염색을 진행한 대동맥 판막의 사진에서 콜라겐 염색이 된 부분의 면적을 정량화 하였다. 대동맥 판막의 콜라겐 염색된 면적은 전체 대동맥 판막의 면적의 퍼센트로서 정량화하고 모든 데이터는 SD±평균으로 나타내었다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이 판막 석회화 모델에 3-하이드록시 니클로사마이드 처리시 대동맥 판막에서 콜라겐의 면적이 감소된 것을 확인하였다. 판막 석회화와 함께 콜라겐 침착은 판막 협착증을 일으키는 요소 중 하나로서 본 발명에서는 3-하이드록시 니클로사마이드가 석회화 억제와 함께 콜라겐 침착까지 억제함으로써 혈관 또는 판막 석회화 질환을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (8)
- 3-하이드록시 니클로사마이드(3-hydroxy niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 3-하이드록시 니클로사마이드는 하기 화학식 1로 표시되는 것인, 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
상기 혈관 또는 판막 석회화는 인간의 심장, 폐, 신장 및 대동맥에 나타나는 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 혈관 석회화는 중막성 석회화(medial calcification) 또는 죽상경화성 석회화(atherosclerotic calcification)인 것인, 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 판막 석회화는 대동맥 판막 석회화(Aortic valve calcification)인 것인, 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 혈관 또는 판막 석회화 질환은 판막 협착증을 포함하는 것인, 약학적 조성물. - 3-하이드록시 니클로사마이드 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 3-하이드록시 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간이 아닌 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 혈관 또는 판막 석회화 질환의 치료방법.
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