KR20240000560A - 시스플라틴 입자 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20240000560A
KR20240000560A KR1020237040172A KR20237040172A KR20240000560A KR 20240000560 A KR20240000560 A KR 20240000560A KR 1020237040172 A KR1020237040172 A KR 1020237040172A KR 20237040172 A KR20237040172 A KR 20237040172A KR 20240000560 A KR20240000560 A KR 20240000560A
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제이콥 시테나우어
아란자 바레다 아바르카
조셉 파딩
마크 윌리암스
마이클 발테조르
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크리티테크, 인크.
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Abstract

적어도 95중량%의 시스플라틴 및 적어도 3.5㎡/g의 비표면적(8SA)을 갖는 입자의 조성물, 이의 사용 방법 및 이의 생산 방법이 제공된다.

Description

시스플라틴 입자 및 이의 용도
상호 참조
본 출원은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 2021년 4월 26일에 출원된 미국 가특허출원 일련번호 제63/179855호에 대한 우선권을 주장한다.
용해 속도는 약물 흡수의 속도와 규모 그리고 생체이용률을 결정하는 데 있어서 핵심 매개변수이다. 불량한 수용해도 및 불량한 생체 내 용출은 많은 약물의 생체 내 생체이용률에 대한 제한 요인이다. 따라서, 시험관 내 용출 속도는 약물 개발에 있어 중요한 요소로 인식되고 있으며, 용해도가 불량한 약물의 용출 속도를 높이기 위한 방법 및 조성물이 필요하다.
요약
일 측면에서, 본 개시는 적어도 95중량%의 시스플라틴을 포함하는 입자를 포함하며, 입자는 적어도 3.5㎡/g의 비표면적(SSA)을 갖는다. 다양한 구현예에서, 입자는 적어도 4㎡/g 또는 적어도 10㎡/g의 SSA를 갖는다. 다른 구현예에서, 입자는 3.5㎡/g 내지 약 50㎡/g의 SSA를 갖는다. 일 구현예에서, 입자는 약 1.0마이크론 내지 약 12마이크론 직경의 부피 분포(Dv50) 기준 평균 입자 크기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 입자는 약 0.020g/㎤ 내지 약 0.8g/㎤의 평균 벌크 밀도를 갖는다. 일 구현예에서, 조성물은 현탁액을 포함한다. 일 구현예에서, 현탁액은 에어로졸화되고, 현탁액의 에어로졸 액적의 공기역학 질량 중위 직경(MMAD)은 약 0.5μm 내지 약 6μm 직경이다. 다른 구현예에서, 조성물은 건조 분말 조성물이되, (a) 건조 분말 조성물은 담체 또는 임의의 부형제를 포함하지 않고, 건조 분말 조성물은 에어로졸화되고, 에어로졸화된 건조 분말 조성물의 MMAD는 약 0.5μm 내지 약 6μm 직경과 같이 사용에 적합한 임의의 직경일 수 있거나, (b) 조성물은 건조 분말 조성물이되, 건조 분말 조성물은 하나 이상의 건조 분말 부형제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 건조 분말 담체를 포함하고, 건조 분말 조성물은 에어로졸화되고, 에어로졸화된 건조 분말 조성물의 MMAD는 약 0.5μm 내지 약 6μm 직경과 같이 사용에 적합한 임의의 직경일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원의 임의의 구현예 또는 구현예들 조합의 조성물을 종양 치료에 유효한 양으로 종양이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양의 치료 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 개시는 화합물 입자의 제조 방법을 제공하되,
(a) (i) DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸 설폭사이드), 아세톤 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 국한되지 않는 적어도 하나의 용매 또는 이들의 조합, 및 시스플라틴을 포함하는 적어도 하나의 용질을 포함하는 용액을 노즐 입구로, 그리고 (ii) 가압가능한 챔버를 정의하는 용기의 입구로 압축 유체를 도입하는 것;
(b) 상기 용액을 노즐 오리피스 밖으로 그리고 가압가능한 챔버 내로 전달하여, 아토마이징된 액적의 출력 스트림을 생성하는 것으로서, 노즐 오리피스는 출력 스트림 내에 위치한 음파 에너지원으로부터 2mm 내지 20mm에 위치하며, 음파 에너지원은 전달 동안 10% 내지 100%의 진폭을 갖는 음파 에너지를 생성하며, 노즐 오리피스는 20μm 내지 125μm의 직경을 갖는 것;
(c) 상기 아토마이징된 액적을 압축 유체와 접촉시켜, 아토마이징된 액적으로부터 용매 고갈을 야기시켜 적어도 95%의 시스플라틴을 포함하는 시스플라틴 입자를 생성하는 것으로서, 시스플라틴 입자는 3.5㎡/g의 비표면적(SSA)을 갖고 약 0.7μm 내지 약 8μm의 평균 입자 크기를 갖는 것을 포함하고,
상기 (a), (b) 및 (c)는 압축 유체에 대한 초임계 온도 및 압력 하에서 수행된다.
도 1(a 및 b). (a) 원료물질 시스플라틴 1000X, (b) 원료물질 시스플라틴 5000X의 주사전자현미경 현미경 사진.
도 2(a 및 b). (a) 2000X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 DMF를 용매로 사용하여 처리된 시스플라틴 SC1의 주사 전자 현미경 사진.
도 3(a 및 b). (a) 2000X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 DMSO를 용매로 사용하여 처리된 시스플라틴 SC2의 주사 전자 현미경법 현미경사진.
도 4(a 및 b). (a) 2000X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 3:2 DMSO:아세톤을 사용하여 처리된 시스플라틴 SC3의 주사 전자 현미경법 현미경사진.
도 5(a 및 b). (a) 2000X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 고압을 사용하여 처리된 시스플라틴 SC4의 주사 전자 현미경법 현미경사진.
도 6(a 및 b). (a) 2000X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 저압을 사용하여 처리된 시스플라틴 SC5의 주사 전자 현미경법 현미경사진.
도 7(a 및 b). (a) 2000X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 저온을 사용하여 처리된 시스플라틴 SC6의 주사 전자 현미경법 현미경사진.
도 8(a 및 b). (a) 2000X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 고온을 사용하여 처리된 시스플라틴 SC7의 주사 전자 현미경법 현미경사진.
도 9(a 및 b). (a) 2000X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 scCO2 고 유량을 사용하여 처리된 시스플라틴 SC8의 주사 전자 현미경법 현미경사진.
도 10(a 및 b). (a) 2000X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 scCO2 저 유량을 사용하여 처리된 시스플라틴 SC9의 주사 전자 현미경법 현미경사진.
도 11(a 및 b). (a) 2000X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 고 음파를 사용하여 처리된 시스플라틴 SC10의 주사 전자 현미경법 현미경사진.
도 12(a 및 b). (a) 2000X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 저 음파를 사용하여 처리된 시스플라틴 SC11의 주사 전자 현미경법 현미경사진.
도 13(a 및 b). (a) 2000X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 음파를 사용하지 않고 처리된 시스플라틴 SC12의 주사 전자 현미경법 현미경사진.
도 14(a 및 b). (a) 2500X 배율 및 (b) 10,000X 배율에서 저온 및 저 음파를 사용하여 처리된 시스플라틴 SC13의 주사 전자 현미경법 현미경사진.
도 15(a 및 b). 시스플라틴 원료물질과 비교한 (A) 시스플라틴 실험진행 SC1 내지 SC6 및 (B) 시스플라틴 실험진행 SC7 내지 SC13에 대한 분말 X선 회절 패턴.
도 16. 시간 함수로서 평균 종양 부피에 대한 치료 효과를 보여주는 그래프.
도 17. 개별 검사 대상체에서 시간 함수로서 평균 종양 부피에 대한 IT 시스플라틴 치료의 효과를 보여주는 그래프.
도 18. 개별 검사 대상체에서 시간 함수로서 평균 종양 부피에 대한 IT SCP-시스플라틴 저 용량 치료의 효과를 보여주는 그래프.
도 19. 개별 검사 대상체에서 시간 함수로서 평균 종양 부피에 대한 IT SCP-시스플라틴 고 용량 치료의 효과를 보여주는 그래프.
인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본원에 사용된 바와 같이, 단수형 관사는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 본 개시의 임의 측면의 모든 구현예는 문맥에서 달리 명백하게 나타내지 않는 한 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "약"은 인용된 값의 +/- 5%를 의미한다.
일 측면에서, 본 개시는 적어도 95중량%의 시스플라틴을 포함하는 입자를 포함하는 조성물을 제공하며, 입자는 적어도 3.5㎡/g의 비표면적(SSA)을 갖는다.
본원에서 사용된 "시스플라틴"은 염기, 산 및 중성 상태를 포함하여 시스플라틴의 임의의 이온화 상태를 포함한다.
시스플라틴의 구조
시스플라틴 분자식: Pt(NH3)2Cl2
"시스플라틴 입자"는 첨가된 부형제를 함유하지 않은 시스플라틴 입자를 의미한다. 시스플라틴 입자는, 시스플라틴 및 적어도 하나의 첨가된 부형제를 함유하는 입자인 "시스플라틴을 함유한 입자"와는 다르다. 본 개시의 시스플라틴 입자는 중합체, 왁스 또는 단백질 부형제를 배제하고, 고체 부형제 내에 매립되거나 함유되거나 봉입되거나 캡슐화되지 않는다. 그러나, 본 개시의 시스플라틴 입자는 시스플라틴 제조 동안에 전형적으로 발견되는 불순물 및 부산물을 함유할 수 있다. 그렇다고 하더라도, 시스플라틴 입자는 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 시스플라틴을 포함하며, 이는 시스플라틴 입자가 실질적으로 순수한 시스플라틴으로 이루어지거나 이들로 본질적으로 이루어짐을 의미한다.
본원에 사용된 "비표면적"은 Brunauer-Emmett-Teller("BET") 등온선(예: BET SSA)으로 측정된 시스플라틴 질량 단위당 시스플라틴 입자의 총 표면적이다. 당업자가 이해하는 바와 같이, SSA는 그램당 기준으로 결정되며, 조성물 중 응집된 시스플라틴 입자와 응집되지 않은 시스플라틴 입자를 모두 계산에 포함한다. BET 비표면적 테스트 절차는 미국 약전과 유럽 약전에 모두 포함된 공정서 수재 방법이다. 시스플라틴 입자는 적어도 3.5㎡/g의 비표면적(SSA)을 갖는다. 다양한 추가 구현예에서, 시스플라틴 입자는 적어도 4㎡/g, 5㎡/g, 6㎡/g, 7㎡/g, 8㎡/g, 9㎡/g, 10㎡/g, 11㎡/g, 12㎡/g, 13㎡/g, 14㎡/g, 15㎡/g, 16㎡/g, 17㎡/g, 18㎡/g, 19㎡/g, 20㎡/g, 21㎡/g, 22㎡/g, 23㎡/g 또는 24㎡/g의 SSA를 갖는다.
추가 구현예에서, 시스플라틴 입자는 3.5㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 4㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 5㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 6㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 8㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 9㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 10㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 11㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 12㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 13㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 14㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 15㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 16㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 17㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 18㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 19㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 20㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 21㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 22㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 23㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 24㎡/g 내지 약 50㎡/g,
3.5㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 4㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 5㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 6㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 8㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 9㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 10㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 11㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 12㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 13㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 14㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 15㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 16㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 17㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 18㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 19㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 20㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 21㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 22㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 23㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 24㎡/g 및 약 45㎡/g,
3.5㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 4㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 5㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 6㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 8㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 9㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 10㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 11㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 12㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 13㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 14㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 15㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 16㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 17㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 18㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 19㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 20㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 21㎡/g 및 약 40㎡/g, 약 22㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 23㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 24㎡/g 내지 약 40㎡/g,
3.5㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 4㎡/g 및 약 35㎡/g, 약 5㎡/g 및 약 35㎡/g, 약 6㎡/g 및 약 35㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 8㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 9㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 10㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 11㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 12㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 13㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 14㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 15㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 16㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 17㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 18㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 19㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 20㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 21㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 22㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 23㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 24㎡/g 내지 약 35㎡/g,
3.5㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 4㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 5㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 6㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 8㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 9㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 10㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 11㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 12㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 13㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 14㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 15㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 16㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 17㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 18㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 19㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 20㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 21㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 22㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 23㎡/g 내지 약 30㎡/g 또는 약 24㎡/g 내지 약 30㎡/g의 SSA를 갖는다.
일 구현예에서, 시스플라틴 입자는 약 1.0마이크론 내지 약 12.0마이크론 직경의 부피 분포(Dv50) 기준 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 시스플라틴 입자는 약 1마이크론 내지 약 6마이크론 직경 또는 약 1마이크론 내지 약 3.5마이크론 또는 3.0마이크론부피 직경의 부피 분포 기준 평균 입자 크기를 갖는다. 시스플라틴 입자는 전신 순환에 의해 종양 밖으로 배출될 가능성이 낮으면서도 약물의 증가된 용해도 및 방출을 제공하는 높은 비표면적의 이점을 갖는 크기 범위를 갖는다.
일 구현예에서, 시스플라틴 입자는 약 0.020g/㎤ 내지 약 0.8g/㎤의 평균 벌크 밀도를 갖는다.
본원에 사용된 시스플라틴 입자의 벌크 밀도는 조성물 중 전체 입자의 질량을, 눈금 실린더에 붓고 탭핑하지 않았을 때 차지하는 전체 부피로 나눈 값이다. 전체 부피는 입자 부피, 입자 간 공극 부피 및 내부 기공 부피를 포함한다.
시스플라틴 입자의 증가된 비표면적 및 감소된 벌크 밀도는 예를 들어 원료물질 또는 분쇄된 시스플라틴 생성물과 비교하여 용출 속도의 유의한 증가를 초래한다. 용출은 고체/액체 경계면에서만 발생한다. 따라서, 증가된 비표면적은 입자 표면에 있는 더 많은 수의 분자가 용출 매질과 접촉하게 하므로 용출 속도를 증가시킬 것이다. 벌크 밀도는 분말의 거대구조와 입자간 공간을 계산에 포함한다. 벌크 밀도에 기여하는 매개변수는 입자 크기 분포, 입자 형상 및 입자간 친화도(예: 응집)를 포함한다. 분말 벌크 밀도가 낮을수록 용출 속도가 빨라진다. 이는 용출 매질이 간극 또는 입자간 공간에 더 쉽게 침투하고 입자 표면과 더 많이 접촉할 수 있는 능력 때문이다. 이는 예를 들어 종양 치료에서 본원에 개시된 시스플라틴 입자의 사용에 대한 유의한 개선을 제공한다.
이러한 다양한 임의의 구현예에서, 시스플라틴 입자는 예를 들어 시스플라틴 입자당 적어도 5 X 10-15그램 시스플라틴, 또는 시스플라틴 입자당 약 1 X 10-8 내지 약 5 X 10-15그램 시스플라틴을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 입자는 코팅되지 않고, 중합체, 단백질, 폴리에톡실화된 피마자유, 및 모노-, 디- 및 트리글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드를 배제한다.
추가 구현예에서, 조성물은 약학적으로 허용가능한 액체 담체를 추가로 포함하는 액체 현탁액을 포함한다. 본 개시의 현탁액은 시스플라틴 입자 및 액체 담체를 포함한다. 액체 담체는 수성일 수 있거나 비수성일 수 있다. 시스플라틴 입자가 첨가된 부형제를 함유하지 않더라도, 현탁액의 액체 담체는 물 또는 비수성 액체 및 선택적으로는 완충제, 등장성 조절제, 보존제, 완화제, 점도조절제, 삼투제, 계면활성제, 항산화제, 알칼리화제, 산성화제, 소포제 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 현탁액은 시스플라틴 입자, 물, 완충제 및 염을 포함할 수 있다. 이는 선택적으로 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 현탁액은 물, 물에 현탁된 시스플라틴 입자, 및 완충제로 본질적으로 이루어지거나 이들로 이루어진다. 현탁액은 삼투성 염을 추가로 함유할 수 있다. 다른 예에서, 현탁액은 시스플라틴 입자 및 액화 가스 추진제와 같은 비수성 액체를 포함할 수 있다. 액화 가스 추진제의 예는 하이드로플루오로알칸(HFA)을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 다른 비수성 액체의 예는 미네랄 오일, 식물성 오일, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 실온에서 액체인 폴록사머(예: 폴록사머 124), 및 실온에서 액체인 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG 400 및 PEG 600)을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
일 구현예에서, 현탁액은 폴리소르베이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 만니톨 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다.
현탁액은 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제는 예를 들어 비제한적으로 폴리소르베이트, 라우릴 설페이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 디아세틸화 모노글리세라이드 및 폴록사머를 포함한다.
현탁액은 하나 이상의 등장성 조절제를 포함할 수 있다. 적합한 등장성 조절제는 예를 들어 비제한적으로 하나 이상의 무기 염, 전해질, 염화나트륨, 염화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 황산칼륨, 나트륨, 중탄산나트륨 및 칼륨, 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 알칼리 토금속 무기 염, 예를 들어 칼슘 염 및 마그네슘 염, 만니톨, 덱스트로스, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함한다.
복강내(IP) 투여에 특히 적합한 일 구현예에서, 현탁액은 IP 캐비티의 유체(들)에 대해 고삼투압(고장성), 저삼투압(저장성) 또는 등삼투압(등장성)이 되도록 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 현탁액은 IP 캐비티 내의 유체에 대해 등장성일 수 있다. 이러한 구현예에서, 현탁액의 삼투질농도는 약 200 내지 약 380mOsm/kg, 약 240 내지 약 340mOsm/kg, 약 280 내지 약 300 또는 약 290mOsm/kg 범위일 수 있다.
현탁액은 하나 이상의 완충제를 포함할 수 있다. 적합한 완충제는 예를 들어 비제한적으로 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨 염산, 수산화나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 비스(2-하이드록시에틸)이미노트리스-(하이드록시메틸)메탄 및 탄산수소나트륨 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다. 완충제는 pH를 복강 내 사용에 적합한 범위로 조절하기 위해 흔히 사용된다. 일반적으로 약 5 내지 9, 5 내지 8, 6 내지 7.4, 6.5 내지 7.5 또는 6.9 내지 7.4의 pH가 바람직하다.
현탁액은 하나 이상의 완화제를 포함할 수 있다. 완화제는 복막 및 그 안의 기관의 안쪽을 덮는 막과 같이 점막 위에 진정막을 형성하는 제제이다. 완화제는 경미한 통증과 염증을 완화할 수 있으며 때로는 점액보호제라고도 한다. 적합한 완화제는 약 0.2 내지 약 2.5% 범위의, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 약 0.01%의 젤라틴; 약 0.05 내지 약 1%를 또한 포함하는 약 0.05 내지 약 1%의 폴리올, 예컨대 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80 및 프로필렌 글리콜; 약 0.1 내지 약 4%의 폴리비닐 알코올; 약 0.1 내지 약 2%의 포비돈; 및 본원에 기술된 다른 중합성 완화제와 함께 사용되는 경우 약 0.1% 이상의 덱스트란 70을 포함한다.
현탁액은 pH를 조절하기 위해 하나 이상의 알칼리화제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "알칼리화제"는 알칼리성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하려는 것이다. 이러한 화합물은 예를 들어 비제한적으로 암모니아 용액, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 수산화나트륨 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
현탁액은 pH를 조절하기 위해 하나 이상의 산성화제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "산성화제"는 산성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하려는 것이다. 이러한 화합물은 예를 들어 비제한적으로 아세트산, 아미노산, 시트르산, 질산, 푸마르산 및 기타 알파 하이드록시산, 염산, 아스코르브산 및 질산 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
현탁액은 하나 이상의 소포제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "소포제"는 충전 조성물의 표면 상에 형성되는 포밍(foaming)의 양을 감소시키거나 이를 방지하는 화합물 또는 화합물들을 의미하려는 것이다. 적합한 소포제는 예를 들어 비제한적으로 디메티콘, SIMETHICONE®, 옥톡시놀 및 당업자에게 알려진 기타 물질을 포함한다.
현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키거나 감소시키는 하나 이상의 점도 조절제를 포함할 수 있다. 적합한 점도 조절제는 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 만니톨 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
현탁액은 복막 투석에 사용되는 것과 같은 하나 이상의 삼투성 제제를 포함할 수 있다. 적합한 삼투성 제제는 이코덱스트린(글루코스 중합체), 염화나트륨, 염화칼륨, 및 완충제로도 사용되는 염을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 시스플라틴 입자의 액체 현탁액은 흡입에 의한 폐 투여를 위해 에어로졸화될 수 있고, 액체 현탁액의 에어로졸 액적의 공기역학 질량 중위 직경(MMAD)은 사용에 적합한 임의의 직경일 수 있다. 일 구현예에서, 에어로졸 액적은 약 0.5μm 내지 약 6μm 직경의 MMAD를 갖는다. 다양한 추가 구현예에서, 에어로졸 액적은 약 0.5μm 내지 약 5.5μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 5μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 4.5μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 4μm 직경, 0.5μm 내지 약 3.5μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 3μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 2.5μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 2μm 직경, 약 1μm 내지 약 5.5μm 직경, 약 1μm 내지 약 5μm 직경, 약 1μm 내지 약 4.5μm 직경, 약 1μm 내지 약 4μm 직경, 약 1μm 내지 약 3.5μm 직경, 약 1μm 내지 약 3μm 직경, 약 1μm 내지 약 2.5μm 직경, 약 1μm 내지 약 2μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 5.5μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 5μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 4.5μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 4μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 3.5μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 3μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 2.5μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 2μm 직경, 약 2μm 내지 약 5.5μm 직경, 약 2μm 내지 약 5μm 직경, 약 2μm 내지 약 4.5μm 직경, 약 2μm 내지 약 4μm 직경, 약 2μm 내지 약 3.5μm 직경, 약 2μm 내지 약 3μm 직경 및 약 2μm 내지 약 2.5μm 직경을 갖는다. 에어로졸 액적의 공기역학 질량 중위 직경(MMAD)과 기하 표준 편차(GSD)를 측정하기에 적합한 장비는 Mercer-Style Cascade Impactor와 같은 7단계 에어로졸 샘플러이다. 에어로졸에 의해 전달되는 시스플라틴 입자의 액체 현탁액은 중력 침강, 관성 충격 및/또는 확산에 의해 기도에 침착될 수 있다. 계량 흡입기(MDI), 가압 계량 흡입기(pMDI), 네불라이저 및 연무 흡입기를 포함하지만 이에 국한되지 않는, 에어로졸을 생성하기에 적합한 임의의 장치가 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 시스플라틴 입자의 건조 분말 조성물은 흡입에 의한 폐 투여를 위해 에어로졸화될 수 있고, 에어로졸화된 건조 분말 조성물의 공기역학 질량 중위 직경(MMAD)은 사용에 적합한 임의의 직경일 수 있다. 건조 분말 조성물은 건조 분말로 제형화된다. 건조 분말 조성물은 담체 없이 시스플라틴 입자를 단독으로 함유할 수 있거나, 시스플라틴 입자, 및 하나 이상의 건조 분말 부형제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 건조 분말 담체를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물은 약 0.5μm 내지 약 6μm 직경의 MMAD를 갖는다. 다양한 추가 구현예에서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물은 약 0.5μm 내지 약 5.5μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 5μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 4.5μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 4μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 3.5μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 3μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 2.5μm 직경, 약 0.5μm 내지 약 2μm 직경, 약 1μm 내지 약 5.5μm 직경, 약 1μm 내지 약 5μm 직경, 약 1μm 내지 약 4.5μm 직경, 약 1μm 내지 약 4μm 직경, 약 1μm 내지 약 3.5μm 직경, 약 1μm 내지 약 3μm 직경, 약 1μm 내지 약 2.5μm 직경, 약 1μm 내지 약 2μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 5.5μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 5μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 4.5μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 4μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 3.5μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 3μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 2.5μm 직경, 약 1.5μm 내지 약 2μm 직경, 약 2μm 내지 약 5.5μm 직경, 약 2μm 내지 약 5μm 직경, 약 2μm 내지 약 4.5μm 직경, 약 2μm 내지 약 4μm 직경, 약 2μm 내지 약 3.5μm 직경, 약 2μm 내지 약 3μm 직경 및 약 2μm 내지 약 2.5μm 직경의 MMAD를 갖는다. 건조 분말 조성물의 공기역학 질량 중위 직경(MMAD)과 기하 표준 편차(GSD)를 측정하기에 적합한 장비는 Mercer-Style Cascade Impactor와 같은 7단계 에어로졸 샘플러 또는 TSI Incorporated에서 구입 가능한 APS™ 모델 3321 분광계와 같은 공기역학 입자 크기측정기 분광계이다. 에어로졸에 의해 전달되는 건조 분말 조성물은 중력 침강, 관성 충격 및/또는 확산에 의해 기도에 침착될 수 있다. 건조 분말 흡입기(DPI)를 포함하지만 이에 국한되지 않는, 건조 분말 조성물의 에어로졸을 생성하기에 적합한 임의의 장치가 사용될 수 있다. 건조 분말 흡입가능한 조성물에 적합한 부형제의 예는 흡입에 적합한 등급의 락토스를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 일 구현예에서, 조성물은 에어로졸화를 통한 흡입에 의한 폐 전달에 적합한 건조 분말 조성물이다.
일 구현예에서, 조성물은 의도된 용도에 대해 주치의가 적합하다고 간주하는 투여량으로, 현탁액(즉, 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 다른 성분이 포함됨) 중 시스플라틴의 투여 형태를 포함한다. 임의의 적합한 투여 형태가 사용될 수 있으며; 다양한 비제한적인 구현예에서, 투여 형태는 1일당 체중 기준으로 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg을 제공하기에 적합하다. 다양한 추가 구현예에서, 투여 형태는 1일당 체중 기준으로 약 0.01mg/kg 내지 약 45mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 40mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 35mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 30mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 25mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 20mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 15mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 10mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 5mg/kg 또는 약 0.01mg/kg 내지 약 1mg/kg을 제공하기에 적합하다. 현탁액은 그대로 투여될 수 있거나 희석제로 희석될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본 개시의 임의의 구현예 또는 구현예들 조합의 조성물 또는 현탁액을 종양 치료에 유효한 양으로 종양이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양의 치료 방법을 제공한다. 본 개시의 시스플라틴 입자의 증가된 비표면적은 현재 이용가능한 시스플라틴과 비교하여 입자의 용출 속도의 유의한 증가를 초래한다. 이는 예를 들어 종양 치료에서 본 개시의 입자의 용도에 대하여 상당한 개선을 제공한다. 또한, 일부 구현예에서 본 개시의 방법은 시스플라틴의 투약 빈도 및 부작용을 감소시킬 수 있다. 비제한적인 예로서, 직접적인 종양 주사에 의해 투여되는 시스플라틴 용량은 전신 농도가 크게 감소되므로 부작용이 감소하면서 유의한 이익을 제공할 것이다. 종양 내부에서 용출되는 본 개시의 시스플라틴 입자는 주변 체액 중 시스플라틴 농도와 비교하여 용출되는 시스플라틴 농도를 더 높게 형성시킨다. 시스플라틴 농도가 더 높은 국소 저장부(depot)는 전신을 통해 종양에 전달되는 시스플라틴과 비교하여, 빠르게 분열하는 종양 세포와 더 크게 상호 작용한다. 이는 종양 외부의 시스플라틴의 세포 상호작용을 감소시킨다. 입자의 표면적이 높을수록 종양 내부의 시스플라틴의 더 높은 국소 농도를 달성하기 위해 필요한 시간이 감소한다.
본원에서 사용된 "종양"은 양성 종양, 전악성 종양, 전이되지 않은 악성 종양, 및 전이된 악성 종양을 포함한다. 본 개시의 방법은 암종, 유방 종양, 췌장 종양, 전립선 종양, 방광 종양, 폐 종양, 난소 종양, 위장 종양, 고환 종양, 자궁경부 종양, 두경부 종양, 식도 종양, 중피종, 뇌 종양, 신경모세포종 또는 신장 세포 종양을 포함하나 이에 국한되지 않는, 시스플라틴 치료에 민감한 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 종양은 전이성 고환 종양, 전이성 난소 종양 또는 진행성 방광암이다.
또 다른 구현예에서, 방법은 안트라사이클린, 항대사제, 알킬화제, 알칼로이드, 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 국한되지 않음) 및/또는 토포이소머라제 억제제를 포함하지만 이에 국한되지 않는 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 더발루맙, 트레멜리무맙 및/또는 에토포시드 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
대상체는 인간, 영장류, 개, 고양이, 말, 소 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는 종양을 가진 임의의 적합한 대상체일 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 인간 대상체이다
본원에서 사용되는 "치료하다" 또는 "치료하는"은 다음 중 하나 이상을 달성하는 것을 의미한다: (a) 장애 중증도의 감소; (b) 치료되는 장애(들)의 특징적인 증상의 발생의 제한 또는 예방; (c) 치료되는 장애(들)의 특징적인 증상의 악화의 억제; (d) 이전에 장애를 가졌던 환자에서 장애(들)의 재발의 제한 또는 예방; 및 (e) 장애에 대한 증상이 이전에 있었던 환자의 증상 재발의 제한 또는 예방.
이러한 용도에 유효한 양은 시스플라틴의 속성(특정 활성 등), 투여 경로, 장애의 병기 및 중증도, 대상체의 체중 및 전반적인 건강 상태, 및 처방 의사의 판단을 포함하되 이에 국한되지 않는 요인에 따라 달라진다. 실제로 투여되는 본 개시의 현탁액 조성물의 양은 상기 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 비제한적인 일 구현예에서, 유효량은 1일당 체중 기준으로 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg을 제공하는 양이다.
조성물은 해당 대상체에 대한 모든 요인을 고려하여 담당 의료진이 가장 적합하다고 간주하는 경구, 폐, 복강내, 종양내, 종양주위, 피하 주사, 근육내 주사, 유방 지방 패드에 투여, 또는 임의의 다른 형태의 주사를 포함하지만 이에 국한되지 않는 임의의 적합한 경로를 통해 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 폐 투여는 예컨대 비강, 경구 흡입 또는 둘 모두에 의한 시스플라틴 입자 단일 용량의 흡입을 포함한다. 시스플라틴 입자는 2회 이상의 별도 투여(용량)로 투여될 수 있다. 이 구현예에서, 입자는 에어로졸(즉, 기체 매질 중 입자의 안정한 분산액 또는 현탁액의 액체 액적)로서 제형화될 수 있다. 에어로졸에 의해 전달되는 시스플라틴 입자는 중력 침강, 관성 충격 및/또는 확산에 의해 기도에 침착될 수 있다. 계량 흡입기(MDI), 가압 계량 흡입기(pMDI), 네불라이저 및 연무 흡입기를 포함하지만 이에 국한되지 않는, 에어로졸 생성에 적합한 임의의 장치가 사용될 수 있다.
특정한 일 구현예에서, 방법은 분무를 통해 에어로졸화된 시스플라틴 입자의 흡입을 포함한다. 네불라이저는 일반적으로 압축 공기 또는 초음파 전력을 사용하여, 입자 또는 그 현탁액의 흡입 가능한 에어로졸 액적을 형성한다. 이 구현예에서, 분무는 시스플라틴 입자 또는 이의 현탁액의 에어로졸 액적을 대상체에게 폐 전달하는 것을 초래한다.
또 다른 구현예에서, 방법은 pMDI를 통해 에어로졸화된 시스플라틴 입자의 흡입을 포함하며, 입자 또는 이의 현탁액은 계량 밸브가 구비된 밀봉된 가압 용기 내에 적어도 하나의 액화 가스를 함유하는 적합한 추진제 시스템(하이드로플루오로알칸(HFA)을 포함하지만 이에 국한되지 않음)에 현탁된다. 밸브를 작동시키면 시스플라틴 입자 또는 이의 현탁액의 에어로졸 스프레이의 계량된 용량의 전달을 초래한다.
또 다른 구현예에서, 방법은 DPI를 통해 시스플라틴의 건조 분말 조성물을 흡입하는 것을 포함하며, 건조 분말 조성물은 담체없이 시스플라틴 입자를 단독으로 함유한다. 또 다른 구현예에서, 방법은 DPI를 통해 시스플라틴의 건조 분말 조성물을 흡입하는 것을 포함하며, 건조 분말 조성물은 시스플라틴 입자를 포함하고, 하나 이상의 건조 분말 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 건조 분말 담체를 포함할 수 있다. 흡입가능한 건조 분말 조성물에 적합한 건조 분말 부형제의 예는 흡입에 적합한 등급의 락토스를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
투약 기간은 조성물 또는 현탁액 중 시스플라틴 입자의 용량이 투여되는 기간이다. 투약 기간은 전체 용량이 투여되는 단일 기간일 수 있거나, 둘 이상의 기간으로 나누어져서 이들 각 기간 동안에 용량의 일부가 투여될 수 있다.
투약 후 기간은 이전 투약 기간이 완료된 후에 시작하여 후속 투약 기간이 시작된 후에 종료되는 기간이다. 투약 후 기간의 지속 기간은 시스플라틴에 대한 대상체의 임상 반응에 따라 달라질 수 있다. 현탁액은 투약 후 기간 동안 투여되지 않는다. 투약 후 기간은 적어도 7일, 적어도 14일, 적어도 21일, 적어도 28일, 적어도 35일, 적어도 60일 또는 적어도 90일 이상 지속될 수 있다. 투약 후 기간은 대상체에 대해 일정하게 유지될 수 있거나, 둘 이상의 상이한 투약 후 기간이 대상체에 대해 사용될 수 있다.
투약 주기는 투약 기간 및 투약 후 기간을 포함한다. 따라서, 투약 주기의 지속기간은 투약 기간과 투약 후 기간의 합이 될 것이다. 투약 주기는 대상체에 대해 일정하게 유지될 수 있거나, 둘 이상의 상이한 투약 주기가 대상체에 대해 사용될 수 있다.
일 구현예에서 투여는 1회 넘게 수행되고, 각각의 투여는 적어도 21일만큼 시간적으로 분리된다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 시스플라틴 입자의 제조 방법을 제공하되,
(a) (i) DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸 설폭사이드), 아세톤 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 국한되지 않는 적어도 하나의 용매, 및 시스플라틴을 포함하는 적어도 하나의 용질을 포함하는 용액을 노즐 입구로, 그리고 (ii) 가압가능한 챔버를 정의하는 용기의 입구로 압축 유체를 도입하는 것;
(b) 용액을 노즐 오리피스 밖으로 그리고 가압가능한 챔버 내로 전달하여, 아토마이징된 액적의 출력 스트림을 생성하되, 노즐 오리피스는 출력 스트림 내에 위치한 음파 에너지원으로부터 2mm 내지 20mm에 위치하며, 음파 에너지원은 전달되는 동안 10% 내지 100%의 진폭을 갖는 음파 에너지를 생성하며, 노즐 오리피스는 20μm 내지 125μm의 직경을 갖는 것;
(c) 아토마이징된 액적을 압축 유체와 접촉시켜, 아토마이징된 액적으로부터 용매 고갈을 야기시켜 적어도 95%의 시스플라틴을 포함하는 시스플라틴 입자를 생성하되, 시스플라틴 입자는 적어도 3.5㎡/g의 비표면적(SSA)을 갖고 약 0.7μm 내지 약 8μm의 평균 입자 크기를 갖는 것을 포함하고,
상기 (a), (b) 및 (c)는 압축 유체에 대한 초임계 온도 및 압력 하에서 수행된다.
방법은 용매에 용해된 용질의 출력 스트림에 직접 위치하는 음파 에너지원을 활용한다. 음파 경적(horn), 음파 탐침 또는 음파 플레이트를 포함하지만 이에 국한되지 않는 본 개시의 방법과 상용될 수 있는 임의의 적합한 음파 에너지원이 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 노즐 오리피스는 음파 에너지원으로부터 약 2mm 내지 약 20mm, 약 2mm 내지 약 18mm, 약 2mm 내지 약 16mm, 약 2mm 내지 약 14mm, 약 2mm 내지 약 12mm, 약 2mm 내지 약 10mm, 약 2mm 내지 약 8mm. 약 2mm 내지 약 6mm, 약 2mm 내지 약 4mm, 약 4mm 내지 약 20mm, 약 4mm 내지 약 18mm, 약 4mm 내지 약 16mm, 약 4mm 내지 약 14mm, 약 4 mm 내지 약 12mm, 약 4mm 내지 약 10mm, 약 4mm 내지 약 8mm, 약 4mm 내지 약 6mm, 약 6mm 내지 약 20mm, 약 6mm 내지 약 18mm, 약 6mm 내지 약 16mm, 약 6mm 내지 약 14mm, 약 6mm 내지 약 12mm, 약 6mm 내지 약 10mm, 약 6mm 내지 약 8mm, 약 8mm 내지 약 20mm, 약 8mm 내지 약 18 mm, 약 8mm 내지 약 16mm, 약 8mm 내지 약 14mm, 약 8mm 내지 약 12mm, 약 8mm 내지 약 10mm, 약 10mm 내지 약 20mm, 약 10mm 내지 약 18mm, 약 10mm 내지 약 16mm, 약 10mm 내지 약 14mm, 약 10mm 내지 약 12mm, 약 12mm 내지 약 20mm, 약 12mm 내지 약 18mm, 약 12mm 내지 약 16mm, 약 12mm 내지 약 14mm, 약 14mm 내지 약 20mm, 약 14mm 내지 약 18mm, 약 14mm 내지 약 16mm, 약 16mm 내지 약 20mm, 약 16mm 내지 약 18mm 및 약 18mm 내지 약 20mm에 위치한다. 추가 구현예에서, WO2016/197091의 임의의 구현예의 노즐 조립체가 사용될 수 있다.
음파 경적, 음파 탐침 또는 음파 플레이트를 포함하지만 이에 국한되지 않는 본 개시의 방법과 상용될 수 있는 임의의 적합한 음파 에너지원이 사용될 수 있다. 다양한 추가 구현예에서, 음파 에너지원은 음파 에너지원을 사용하여 생성될 수 있는 총 전력의 약 10% 내지 약 100%의 진폭을 갖는 음파 에너지를 생성한다. 본원 교시에 비추어, 당업자는 사용될 특정 총 전력 출력을 갖는 적합한 음파 에너지원을 결정할 수 있다. 일 구현예에서 음파 에너지원은 약 500 내지 약 900와트의 총 전력 출력을 가지며; 다양한 추가 구현예에서 약 600 내지 약 800와트, 약 650 내지 750와트 또는 약 700와트를 갖는다.
다양한 추가 구현예에서, 음파 에너지원은 음파 에너지원을 사용하여 생성될 수 있는 총 전력의 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 100%의 전력 출력을 갖는 음파 에너지를 생성한다. 본원 교시에 비추어, 당업자는 음파 에너지원에 대해 활용될 적절한 주파수를 결정할 수 있다. 일 구현예에서, 음파 에너지원에 대해 약 18 내지 약 22kHz의 주파수가 활용된다. 다양한 다른 구현예에서, 음파 에너지원에 대한 약 19 내지 약 21kHz, 약 19.5 내지 약 20.5의 주파수 또는 약 20kHz의 주파수가 활용된다.
다양한 추가 구현예에서, 노즐 오리피스는 약 20μm 내지 약 125μm, 약 20μm 내지 약 115μm, 약 20μm 내지 약 100μm, 약 20μm 내지 약 90μm, 약 20μm 내지 약 80μm, 약 20μm 내지 약 70μm, 약 20μm 내지 약 60μm, 약 20μm 내지 약 50μm, 약 20μm 내지 약 40μm, 약 20μm 내지 약 30μm, 약 30μm 내지 약 125μm, 약 30μm 내지 약 115μm, 약 30μm 내지 약 100μm, 약 30μm 내지 약 90μm, 약 30μm 내지 약 80μm, 약 30μm 내지 약 70μm, 약 30μm 내지 약 60μm, 약 30μm 내지 약 50μm, 약 30μm 내지 약 40μm, 약 40μm 내지 약 125μm, 약 40μm 내지 약 115μm, 약 40μm 내지 약 100μm, 약 40μm 내지 약 90μm, 약 40μm 내지 약 80μm, 약 40μm 내지 약 70μm, 약 40μm 내지 약 60μm, 약 40μm 내지 약 50μm, 약 50μm 내지 약 125μm, 약 50μm 내지 약 115μm, 약 50μm 내지 약 100μm, 약 50μm 내지 약 90μm, 약 50μm 내지 약 80μm, 약 50μm 내지 약 70μm, 약 50μm 내지 약 60μm, 약 60μm 내지 약 125μm, 약 60μm 내지 약 115μm, 약 60μm 내지 약 100μm, 약 60μm 내지 약 90μm, 약 60μm 내지 약 80μm, 약 60μm 내지 약 70μm, 약 70μm 내지 약 125μm, 약 70μm 내지 약 115μm, 약 70μm 내지 약 100μm, 약 70μm 내지 약 90μm, 약 70μm 내지 약 80μm, 약 80μm 내지 약 125μm, 약 80μm 내지 약 115μm, 약 80μm 내지 약 100μm, 약 80μm 내지 약 90μm, 약 90μm 내지 약 125μm, 약 90μm 내지 약 115μm, 약 90μm 내지 약 100μm, 약 100μm 내지 약 125μm, 약 100μm 내지 약 115μm, 약 115μm 내지 약 125μm, 약 20μm, 30μm, 40μm, 50μm, 60μm, 70μm, 80μm, 90μm, 100μm, 115μm, 또는 약 120pm의 직경을 갖는다. 노즐은 방법에 사용되는 용매 및 압축 유체 둘 모두에 대해 불활성이다.
용매는 DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸 설폭사이드), 아세톤 또는 이들의 조합을 포함한다. 용매는 전체 용액의 중량 기준으로 적어도 약 80%, 85% 또는 90%을 구성해야 한다.
압축 유체는 사용된 조건 하에서 초임계 유체를 형성할 수 있으며, 입자를 형성하는 용질은 압축 유체에 잘 용해되지 않거나 불용성이다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 초임계 유체는 임계점을 초과하는 온도 및 압력에 있는 임의의 서브서턴스(substance)이며, 뚜렷한 액체 및 기체 상은 존재하지 않는다. 본 개시의 방법의 (a), (b) 및 (c) 단계는 압축 유체에 대한 초임계 온도 및 압력 하에서 수행되어, 압축 유체가 이러한 처리 단계 동안 초임계 유체로 존재한다.
압축 유체는 용매의 역할을 할 수 있으며, 입자에서 원하지 않는 성분을 제거하기 위해 사용될 수 있다. 임의의 적합한 압축 유체가 본 개시의 방법에 사용될 수 있으며; 이러한 예시적인 압축 유체는 미국 특허 제5833891호 및 제5874029호에 개시되어 있다. 비제한적인 일 구현예에서, 적합한 초임계 유체-형성의 압축 유체 및/또는 반용매는 이산화탄소, 에탄, 프로판, 부탄, 이소부탄, 아산화질소, 제논, 육불화황 및 삼불화메탄을 포함할 수 있다. 추가적인 용매 고갈을 야기하기 위해 (d) 단계에서 언급된 반용매는 상기 정의된 바와 같은 압축 유체이고, (a) 내지 (c) 단계에서 사용된 것과 동일한 압축 유체일 수 있거나 상이할 수 있다. 일 구현예에서, (d) 단계에서 사용된 반용매는 (a) 내지 (c) 단계에서 사용된 것과 동일한 압축 유체이다. 바람직한 구현예에서, 압축 유체 및 반용매 둘 모두는 초임계 이산화탄소이다.
모든 경우에, 압축 유체 및 반용매는 용매와 실질적으로 혼화성이어야 하는 반면, 시스플라틴은 압축 유체에서 실질적으로 불용성이어야 한다. 즉, 선택된 용매/압축 유체의 접촉 조건에서 시스플라틴은 압축 유체 또는 반용매에 약 5중량% 이하로 용해성이어야 하며, 바람직하게는 본질적으로 완전히 불용성이다.
본 개시의 방법에 사용되는 초임계 조건은 전형적으로 초임계 유체의 임계 온도의 1X 내지 약 1.4X, 또는 1X 내지 약 1.2X 범위이고, 압축 유체에 대한 초임계 압력의 1X 내지 약 7X, 또는 1X 내지 약 2X 범위이다.
주어진 압축 유체 또는 반용매에 대한 임계 온도 및 압력을 결정하는 것은 당업자의 수준 내에 있다. 일 구현예에서, 압축 유체 및 반용매 둘 모두는 초임계 이산화탄소이고, 임계 온도는 적어도 31.1℃이고 최대 약 60℃이며, 임계 압력은 적어도 1071psi이고 최대 약 1800psi이다. 또 다른 구현예에서, 압축 유체 및 반용매 둘 모두는 초임계 이산화탄소이고, 임계 온도는 적어도 35℃이고 최대 약 55℃이며, 임계 압력은 적어도 1070psi이고 최대 약 1500psi이다. 당업자는 특정 임계 온도 및 압력이 처리 동안에 다른 단계에서 다를 수 있음을 이해할 것이다.
WO2016/197091에 또는 미국 특허 제5,833,891호 및 제5,874,029호에 개시된 것을 포함하지만 이에 국한되지 않는 임의의 적합한 가압가능한 챔버가 사용될 수 있다. 유사하게, 아토마이징된 액적을 압축 유체와 접촉시켜서 액적으로부터 용매 고갈을 야기하는 것; 및 액적을 반용매와 접촉시켜서 액적으로부터 추가적인 용매 고갈을 야기시켜 화합물의 입자를 생성하는 단계는 미국 특허 제5,833,891호 및 제5,874,029호에 개시된 조건을 포함하지만 이에 국한되지 않는 임의의 적합한 조건 하에서 수행될 수 있다.
유량은 출력을 최적화하기 위해 최대한 높게 조절될 수 있지만 노즐 오리피스를 포함한 장비의 압력 한도 미만으로 조정될 수 있다. 일 구현예에서, 노즐을 통한 용액의 유량은 약 0.5mL/분 내지 약 30mL/분 범위를 갖는다. 다양한 추가 구현예에서, 유량은 약 0.5mL/분 내지 약 25mL/분, 0.5mL/분 내지 약 20mL/분, 0.5mL/분 내지 약 15mL/분, 0.5mL/분 내지 약 10mL/분, 0.5mL/분 내지 약 4mL/분, 약 1mL/분 내지 약 30mL/분, 약 1mL/분 내지 약 25mL/분, 약 1mL/분 내지 약 20mL/분, 1mL/분 내지 약 15mL/분, 약 1mL/분 내지 약 10mL/분, 약 2mL/분 내지 약 30mL/분, 약 2mL/분 내지 약 25mL/분, 약 2mL/분 내지 약 20mL/분, 약 2mL/분 내지 약 15mL/분 또는 약 2mL/분 내지 약 10mL/분이다. 유량이 적용되는 약물 용액은 임의의 적합한 농도, 예컨대 약 1mg/ml 내지 약 80mg/ml일 수 있다.
일 구현예에서, WO2016/197091에 개시된 바와 같이 방법은 가압가능한 챔버의 배출구를 통해 다수의 입자를 수용하는 것; 및 상기 다수의 입자를 수거 장치에서 수거하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본 개시의 임의의 구현예 또는 구현예들의 조합에 의해 제조된 시스플라틴 입자를 제공한다.
실시예
서브스턴스 설명
화합물 이름: 시스플라틴
분자식: Pt(NH3)2Cl2
분자량: 300.05g/몰
물질 테스트
레이저 회절에 의한 입자 크기 분포(PSD)
주사전자현미경(SEM)을 통한 영상화
BET 흡착법을 통한 비표면적(SSA) 결정
분말 X선 회절(PXRD)을 통한 결정질/비정질 상의 결정
개정된 USP<616> 분말의 벌크 밀도 방법 I을 통한 벌크 밀도 분석
연구
1. 다양한 용매에서 시스플라틴의 용매 용해도 테스트.
2. 세 가지 용매 시스템에서 시스플라틴을 침전시킨 후 PSD, SEM, PXRD, SSA 및 벌크 밀도에 대한/따른 해당 물질의 분석을 입증한다.
시스플라틴의 용해도는 다음 용매 혼합물에서 테스트되었다.
1:3 DMSO: 아세톤,
1:1 DMSO: 아세톤,
3:1 DMSO: 아세톤,
DMF 단독, 및
DMSO 단독.
세 번의 소규모 침전 실험진행이 RC612B 침전 장치에서 시스플라틴을 사용하여 수행되었다. 실험진행으로부터의 침전물은 PSD를 결정하기 위한 레이저 회절, PSD 데이터를 뒷받침하고 형상/거동을 결정하기 위한 SEM, SSA를 결정하기 위한 BET 흡착법, 물질의 결정질/비정질 상을 결정하기 위한 PXRD, 및 침전물의 추가적인 물리적 특징을 확인하기 위한 벌크 밀도 분석으로 분석되었다.
실험 절차
물질 수령
시스플라틴은 BOC Sciences에서 구입하고, 온도 및 습도가 모니터링되는 캐비닛에 보관되었다.
용매 선택
실온에서 유기 용매 중 약 8mg/mL보다 큰 용해도가 추가 연구에 적합한 것으로 간주되었으며, 용매 용해도가 클수록 생산 시간이 단축되었다. 용해도는 육안 관찰로 측정되었고 표준 작업 절차에 따라 테스트되었다.
침전
표준 운영 절차 EQP-002, RC612B의 운영, 유지관리 및 교정에 따라 RC612B SCP 유닛에서 13개의 소규모의 시스플라틴 침전물이 생성되었다.
특정한 예시적인 일 방법에서, 16.8mg/mL의 시스플라틴 용액이 DMF에서 제조되었다. 노즐 및 음파 탐침은 가압가능한 챔버에 약 9mm 간격으로 위치했다. 침전된 시스플라틴 입자를 수거하기 위해 공칭 정격이 약 20nm인 스테인레스 강 멤브레인 필터가 가압가능한 챔버에 부착되었다. 초임계 이산화탄소가 제조 장비의 가압가능한 챔버에 배치되었고 약 38℃에서 약 1200psi 및 4 내지 12kg/시간의 유량이 되도록 했다. 음파 탐침은 20kHz 주파수에서 최대 출력의 60% 진폭으로 조절되었다. 시스플라틴을 함유한 DMF 용액이 약 15분 동안 2mL/분 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 이어서, 혼합물이 스테인레스 강 메쉬 필터를 통해 펌핑될 때 침전된 시스플라틴 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수거되었다. 시스플라틴 입자가 함유된 필터가 개봉되었고, 생성된 생성물이 필터로부터 수거되었다.
또 다른 예시적인 방법에서 DMSO에서 100.4mg/mL의 시스플라틴 용액이 제조되었다. 노즐 및 음파 탐침은 가압가능한 챔버에 약 9mm 간격으로 위치했다. 침전된 시스플라틴 입자를 수거하기 위해 공칭 정격이 약 20nm인 스테인레스 강 멤브레인 필터가 가압가능한 챔버에 부착되었다. 초임계 이산화탄소가 제조 장비의 가압가능한 챔버에 배치되었고 약 38℃에서 약 1200psi 및 4 내지 12kg/시간의 유량이 되도록 했다. 음파 탐침은 20kHz 주파수에서 최대 출력의 60% 진폭으로 조절되었다. 시스플라틴을 함유한 DMSO 용액이 약 3분 동안 2mL/분의 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 이어서, 혼합물이 스테인레스 강 메쉬 필터를 통해 펌핑될 때 침전된 시스플라틴 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수거되었다. 시스플라틴 입자가 함유된 필터가 개봉되었고 생성된 생성물이 필터로부터 수거되었다.
또 다른 예시적인 방법에서 49.7mg/mL의 시스플라틴 용액이 3:2(v/v) DMSO:아세톤에서 제조되었다. 노즐 및 음파 탐침은 가압가능한 챔버에 약 9mm 간격으로 위치했다. 침전된 시스플라틴 입자를 수거하기 위해 공칭 정격이 약 20nm인 스테인레스 강 멤브레인 필터가 가압가능한 챔버에 부착되었다. 초임계 이산화탄소가 제조 장비의 가압가능한 챔버에 배치되었고 약 38℃에서 약 1200psi 및 4 내지 12kg/시간의 유량이 되도록 했다. 음파 탐침은 20kHz 주파수에서 최대 출력의 60% 진폭으로 조절되었다. 시스플라틴을 함유한 3:2 DMSO:아세톤 용액이 약 5분 동안 2mL/분의 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 이어서, 혼합물이 스테인레스 강 메쉬 필터를 통해 펌핑될 때 침전된 시스플라틴 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수거되었다. 시스플라틴 입자가 함유된 필터가 개봉되었고 생성된 생성물이 필터로부터 수거되었다.
또 다른 예시적인 방법에서는 16.7mg/mL의 시스플라틴 용액이 DMF에서 제조되었다. 노즐 및 음파 탐침은 가압가능한 챔버에 약 9mm 간격으로 위치했다. 침전된 시스플라틴 입자를 수거하기 위해 공칭 정격이 약 20nm인 스테인레스 강 멤브레인 필터가 가압가능한 챔버에 부착되었다. 초임계 이산화탄소가 제조 장비의 가압가능한 챔버에 배치되었고 약 39℃에서 약 1300psi 및 4 내지 12kg/시간의 유량이 되도록 했다. 음파 탐침은 20kHz 주파수에서 최대 출력의 60% 진폭으로 조절되었다. 시스플라틴을 함유한 DMF 용액이 약 15분 동안 2mL/분의 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 이어서, 혼합물이 스테인레스 강 메쉬 필터를 통해 펌핑될 때 침전된 시스플라틴 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수거되었다. 시스플라틴 입자가 함유된 필터가 개봉되었고 생성된 생성물이 필터로부터 수거되었다.
또 다른 예시적인 방법에서는 16.8mg/mL의 시스플라틴 용액이 DMF에서 제조되었다. 노즐 및 음파 탐침은 가압가능한 챔버에 약 9mm 간격으로 위치했다. 침전된 시스플라틴 입자를 수거하기 위해 공칭 정격이 약 20nm인 스테인레스 강 멤브레인 필터가 가압가능한 챔버에 부착되었다. 초임계 이산화탄소가 제조 장비의 가압가능한 챔버에 배치되었고 약 38℃에서 약 1100psi 및 4 내지 12kg/시간의 유량이 되도록 했다. 음파 탐침은 20kHz 주파수에서 최대 출력의 60% 진폭으로 조절되었다. 시스플라틴을 함유한 DMF 용액이 약 15분 동안 2mL/분의 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 이어서, 혼합물이 스테인레스 강 메쉬 필터를 통해 펌핑될 때 침전된 시스플라틴 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수거되었다. 시스플라틴 입자가 함유된 필터가 개봉되었고 생성된 생성물이 필터로부터 수거되었다.
또 다른 예시적인 방법에서는 16.8mg/mL의 시스플라틴 용액이 DMF에서 제조되었다. 노즐 및 음파 탐침은 가압가능한 챔버에 약 9mm 간격으로 위치했다. 침전된 시스플라틴 입자를 수거하기 위해 공칭 정격이 약 20nm인 스테인레스 강 멤브레인 필터가 가압가능한 챔버에 부착되었다. 초임계 이산화탄소가 제조 장비의 가압가능한 챔버에 배치되었고 약 37℃에서 약 1200psi 및 4 내지 12kg/시간의 유량이 되도록 했다. 음파 탐침은 20kHz 주파수에서 최대 출력의 60% 진폭으로 조절되었다. 시스플라틴을 함유한 DMF 용액이 약 15분 동안 2mL/분의 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 이어서, 혼합물이 스테인레스 강 메쉬 필터를 통해 펌핑될 때 침전된 시스플라틴 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수거되었다. 시스플라틴 입자가 함유된 필터가 개봉되었고 생성된 생성물이 필터로부터 수거되었다.
또 다른 예시적인 방법에서는 16.8mg/mL의 시스플라틴 용액이 DMF에서 제조되었다. 노즐 및 음파 탐침은 가압가능한 챔버에 약 9mm 간격으로 위치했다. 침전된 시스플라틴 입자를 수거하기 위해 공칭 정격이 약 20nm인 스테인레스 강 멤브레인 필터가 가압가능한 챔버에 부착되었다. 초임계 이산화탄소가 제조 장비의 가압가능한 챔버에 배치되었고 약 42℃에서 약 1200psi 및 4 내지 12kg/시간의 유량이 되도록 했다. 음파 탐침은 20kHz 주파수에서 최대 출력의 60% 진폭으로 조절되었다. 시스플라틴을 함유한 DMF 용액이 약 15분 동안 2mL/분의 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 이어서, 혼합물이 스테인레스 강 메쉬 필터를 통해 펌핑될 때 침전된 시스플라틴 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수거되었다. 시스플라틴 입자가 함유된 필터가 개봉되었고 생성된 생성물이 필터로부터 수거되었다.
또 다른 예시적인 방법에서는 16.7mg/mL의 시스플라틴 용액이 DMF에서 제조되었다. 노즐 및 음파 탐침은 가압가능한 챔버에 약 9mm 간격으로 위치했다. 침전된 시스플라틴 입자를 수거하기 위해 공칭 정격이 약 20nm인 스테인레스 강 멤브레인 필터가 가압가능한 챔버에 부착되었다. 초임계 이산화탄소가 제조 장비의 가압가능한 챔버에 배치되었고 약 39℃에서 약 1200psi 및 4 내지 12kg/시간의 유량이 되도록 했다. 음파 탐침은 20kHz 주파수에서 최대 출력의 20% 진폭으로 조절되었다. 시스플라틴을 함유한 DMF 용액이 약 15분 동안 2mL/분의 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 이어서, 혼합물이 스테인레스 강 메쉬 필터를 통해 펌핑될 때 침전된 시스플라틴 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수거되었다. 시스플라틴 입자가 함유된 필터가 개봉되었고 생성된 생성물이 필터로부터 수거되었다.
또 다른 예시적인 방법에서는 16.8mg/mL의 시스플라틴 용액이 DMF에서 제조되었다. 노즐 및 음파 탐침은 가압가능한 챔버에 약 9mm 간격으로 위치했다. 침전된 시스플라틴 입자를 수거하기 위해 공칭 정격이 약 20nm인 스테인레스 강 멤브레인 필터가 가압가능한 챔버에 부착되었다. 초임계 이산화탄소가 제조 장비의 가압가능한 챔버에 배치되었고 약 38℃에서 약 1200psi 및 4 내지 12kg/시간의 유량이 되도록 했다. 음파 탐침은 20kHz 주파수에서 최대 출력의 80% 진폭으로 조절되었다. 시스플라틴을 함유한 DMF 용액이 약 15분 동안 2mL/분의 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 이어서, 혼합물이 스테인레스 강 메쉬 필터를 통해 펌핑될 때 침전된 시스플라틴 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수거되었다. 시스플라틴 입자가 함유된 필터가 개봉되었고 생성된 생성물이 필터로부터 수거되었다.
또 다른 예시적인 방법에서는 16.7mg/mL의 시스플라틴 용액이 DMF에서 제조되었다. 노즐 및 음파 탐침은 가압가능한 챔버에 약 9mm 간격으로 위치했다. 침전된 시스플라틴 입자를 수거하기 위해 공칭 정격이 약 20nm인 스테인레스 강 멤브레인 필터가 가압가능한 챔버에 부착되었다. 초임계 이산화탄소가 제조 장비의 가압가능한 챔버에 배치되었고 약 37℃에서 약 1200psi 및 4 내지 12kg/시간의 유량이 되도록 했다. 음파 탐침은 20kHz 주파수에서 최대 출력의 0% 진폭으로 조절되었다. 시스플라틴을 함유한 DMF 용액이 약 15분 동안 2mL/분의 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 이어서, 혼합물이 스테인레스 강 메쉬 필터를 통해 펌핑될 때 침전된 시스플라틴 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수거되었다. 시스플라틴 입자가 함유된 필터가 개봉되었고 생성된 생성물이 필터로부터 수거되었다.
또 다른 예시적인 방법에서는 16.7mg/mL의 시스플라틴 용액이 DMF에서 제조되었다. 노즐 및 음파 탐침은 가압가능한 챔버에 약 9mm 간격으로 위치했다. 침전된 시스플라틴 입자를 수거하기 위해 공칭 정격이 약 20nm인 스테인레스 강 멤브레인 필터가 가압가능한 챔버에 부착되었다. 초임계 이산화탄소가 제조 장비의 가압가능한 챔버에 배치되었고 약 36℃에서 약 1200psi 및 4 내지 12kg/시간의 유량이 되도록 했다. 음파 탐침은 20kHz 주파수에서 최대 출력의 20% 진폭으로 조절되었다. 시스플라틴을 함유한 DMF 용액이 약 15분 동안 2mL/분의 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 이어서, 혼합물이 스테인레스 강 메쉬 필터를 통해 펌핑될 때 침전된 시스플라틴 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수거되었다. 시스플라틴 입자가 함유된 필터가 개봉되었고 생성된 생성물이 필터로부터 수거되었다.
분석 테스트
시스플라틴의 세 가지 침전 실험진행 후 해당되는 경우 PSD, SEM, PXRD, SSA 및 벌크 밀도에 대해/에 따라 물질이 분석되었다.
결과 및 논의
침전
제1 및 제2 침전 실험진행은 각각 DMF(SC1) 및 DMSO(SC2)를 사용하여 수행되었다. 최종 실험진행(SC3)은 3:2 DMSO:아세톤 혼합물에서 수행되어 50mg/mL 농도를 달성했다. SC1은 85.6%의 수율을 초래했으며 이는 소규모에서 양호한 수율이다. SC2는 54.1%의 수율을 초래했으며, SC1보다는 확실히 낮지만 소규모에서는 허용가능한 수율이다. SC3는 18.6% 수율을 초래했다.
입자 크기 분포
입자 크기 분석은 Hydro MV 분산 유닛을 사용하여 Malvern Mastersizer™ 3000에서 수행되었다. 검증되지 않은 일반 PSD 방법/분산제 방법이 사용되어 시스플라틴 샘플을 분석했다. 실시된 샘플 준비 절차는 다음과 같았다: 시스플라틴 10 내지 20mg을 칭량하여 30mL 바이알에 넣고 20mL의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 와류로 샘플을 분산시킨 후 초음파 발생기에서 1분 동안 현탁액을 초음파 처리한다. 그런 다음 샘플 현탁액을 Malvern Hydro MV 분산 유닛으로 옮겨 5 내지 15%의 차폐(obscuration)를 수득하였다.
SC1과 SC3의 PSD 결과는 비교적 유사했으며 SC1과 SC3 간의 유일한 차이점은 Dv90이었다. SC1과 SC3는 원료 물질과 비교했을 때 유의한 PSD 감소를 나타내었다.
주사전자현미경
주사전자현미경 검사는 Joel NeoScope™ SEM에서 수행되었다. 전반적으로, 영상화는 다양한 분포를 가지는 입자 크기 분포 결과 뿐만 아니라 상이한 입자 형상/거동을 뒷받침한다. SC1 및 SC2의 SEM 현미경사진은 <1μm 범위의 입자를 나타냈으며 이는 PSD 결과에서 관찰되었지만, SEM을 기반으로 예상된 수준에서는 관찰되지 않았다. PSD 방법 개발은 사용된 방법이 응집체를 분해하는 데 필요한 충분한 분산 에너지가 부족한지 여부 또는 9.18 및 10.83μm의 Dv90이 참이고 물질이 더 큰 융합 입자로 응집되었는지 여부를 명확히 하는 데 도움이 될 것이다. SEM 현미경사진은 도 1 내지 도 14에 나와 있고; 사용된 용매 및 배율은 해당 도면의 범례에 나와 있다.
분말 X선 회절
분말 X선 회절 분석은 Siemens D5000 X선 회절계에서 수행되었다. PXRD는 0.02 2θ도/초 속도 및 단계당 1초로 5에서 35 2θ도까지 스캔했다. 원료 물질 및 모든 세 가지 SCP 샘플은 동일한 결정질 패턴을 나타내는 것으로 보였으며, 일차적으로는 입자 크기 효과에서 유래하고 이차적으로 바람직한 방향에서 유래한 넓은 폭(broadening) 및 강도의 차이에 관찰 가능한 차이가 있었다. 회절 패턴의 중첩은 도 15에서 제공된다.
비표면적
표면적 분석은 Quantachrome NOV Atouch™ LX2 BET 흡착계에서 수행되었다. SC1은 원료 물질과 비교할 때 6.63x SSA 증가를 초래했고, SC2는 4.4x 증가를 초래했다. SC3는 분석을 위한 충분한 물질을 생성하지 못했지만, PSD 감소에 근거할 때 SSA의 유의한 증가가 있었던 것으로도 추정된다. 표면적 결과는 표 1에서 확인할 수 있다.
벌크 밀도
적은 샘플 부피로 인해 10mL 눈금 실린더를 사용하여 부피 밀도 분석이 수행되었다. SC2 및 SC3로부터의 분석에 대해 사용할 수 있는 물질이 불충분하기 때문에 측정된 유일한 침전물은 SC1이었다. SC1은 원료 물질인 시스플라틴과 비교했을 때 약 75%의 벌크 밀도 감소를 보였다. 벌크 밀도 결과는 표 1에서 볼 수 있다.
결론
시스플라틴은 테스트된 세 가지 용매 시스템 모두에서 성공적으로 침전되었으며, DMF가 가장 유망한 결과를 보였다.
표 1
MMAD 결정
보다 낮은 비표면적(4.41㎡/gm)을 갖는 SC9 및 보다 높은 표면적(20.54㎡/gm)을 갖는 SC12인, 본원에 기재된 바와 같이 시스플라틴 입자의 2개 샘플 각각 또는 약 100mg(총, 3회 반복)이 APS 3321 분광계에서 MMAD에 대해 분석되었다. 벌크 밀도는 SC9에 대해 0.346gm/㎤이었고 SC12에 대해 0.223gm/㎤이었다. 결과는 다음과 같았다:
낮은 표면적 샘플: 1.44의 GSD(기하 표준 편차)을 갖는 1.73um MMAD
보다 높은 표면적 샘플: 1.64의 GSD를 갖는 1.71um MMAD
MMAD 값은 입자 1.50um 및 1.81um의 물리적 입자 크기 분포에 대해 얻은 Dv50 값과 매우 유사했다. 이 데이터는 건조 분말 흡입에 의한 전달을 허용하는 MMAD를 갖는 입자가 생성될 수 있음을 입증한다.
SCP-시스플라틴 파일럿 연구
55 CR 암컷 NCr nu/nu 8 내지 12주령 마우스의 옆구리에 50% Matrigel 중 1x107 H69 종양 세포를 피하 주사하였고; 세포 주사 부피는 0.1mL/마우스였다. 종양의 평균 크기가 100 내지 150㎣에 도달할 때 매칭 대비(pair match)가 실시되었으며, 그 후 표 2에 자세히 기재된 대로 치료가 개시되었다.
표 2. 약물 및 치료:
# - 대조군
* - 22g 마우스에 25uL의 종양내 투여를 기준으로 약 1.13mg/kg.
**- 22g 마우스에 25uL의 종양 내(IT) 투여를 기준으로 약 5.7mg/kg.
참고: 비히클 = 47.5% 글리세린, 47.5% 에탄올 및 5% 물의 용액, 시스플라틴 = 식염수에 용해된 시스플라틴, SCP-시스플라틴 = 47.5% 글리세린, 47.5% 에탄올 및 5% 물의 용액에 현탁된 SCP 처리된 시스플라틴 입자의 현탁액.
0일차에 종양 세포를 이식하였고 18일차에 치료를 개시했다(평균 TV = 126㎣). 5개의 치료군(n=5/군)이 있었고; 모두 IT 주사 = 25 uL를 투여받았으며; 27G 바늘을 사용했다. IT 비히클 군에는 에탄올/글리세린/물이 투여되었다. 동물은 인도적인 종말점인 TV = 2000 ㎣ 또는 연구일 51일차에 희생되었다.
데이터는 도 16 내지 19에 나와 있다. 51일차에 단회 IT 주사 후에 다음과 같았다:
제3군의 5마리 동물 중 3마리가 생존했으며, 각각에서 종양 부피가 증가했다.
제4군의 5마리 동물 중 0마리가 생존했다; 그리고
제5군의 5마리 동물 중 5마리가 생존했다. 5마리 중 3마리에서는 종양 부피가 증가한 반면, 나머지 2마리는 측정 가능한 종양을 보이지 않았다(도 19 참조).

Claims (27)

  1. 적어도 95중량%의 시스플라틴을 포함하는 입자를 포함하며, 상기 입자는 적어도 3.5㎡/g, 4㎡/g, 5㎡/g, 6㎡/g, 7㎡/g, 8㎡/g, 9㎡/g, 10㎡/g, 11㎡/g, 12㎡/g, 13㎡/g, 14㎡/g, 15㎡/g, 16㎡/g, 17㎡/g, 18㎡/g, 19㎡/g, 20㎡/g, 21㎡/g, 22㎡/g, 23㎡/g 또는 24㎡/g의 비표면적(SSA)을 갖는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 입자는 적어도 4㎡/g의 SSA를 갖는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 입자는 적어도 10㎡/g의 SSA를 갖는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 3.5㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 4㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 5㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 6㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 8㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 9㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 10㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 11㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 12㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 13㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 14㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 15㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 16㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 17㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 18㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 19㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 20㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 21㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 22㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 23㎡/g 내지 약 50㎡/g, 약 24㎡/g 내지 약 50㎡/g,
    3.5㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 4㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 5㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 6㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 8㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 9㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 10㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 11㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 12㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 13㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 14㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 15㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 16㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 17㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 18㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 19㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 20㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 21㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 22㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 23㎡/g 내지 약 45㎡/g, 약 24㎡/g 및 약 45㎡/g,
    3.5㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 4㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 5㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 6㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 8㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 9㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 10㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 11㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 12㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 13㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 14㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 15㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 16㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 17㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 18㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 19㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 20㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 21㎡/g 및 약 40㎡/g, 약 22㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 23㎡/g 내지 약 40㎡/g, 약 24㎡/g 내지 약 40㎡/g,
    3.5㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 4㎡/g 및 약 35㎡/g, 약 5㎡/g 및 약 35㎡/g, 약 6㎡/g 및 약 35㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 8㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 9㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 10㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 11㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 12㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 13㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 14㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 15㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 16㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 17㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 18㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 19㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 20㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 21㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 22㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 23㎡/g 내지 약 35㎡/g, 약 24㎡/g 내지 약 35㎡/g,
    3.5㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 4㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 5㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 6㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 8㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 7㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 9㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 10㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 11㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 12㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 13㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 14㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 15㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 16㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 17㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 18㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 19㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 20㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 21㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 22㎡/g 내지 약 30㎡/g, 약 23㎡/g 내지 약 30㎡/g 또는 약 24㎡/g 내지 약 30㎡/g의 SSA를 갖는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 약 1.0마이크론 내지 약 12마이크론 직경, 약 1마이크론 내지 약 6마이크론 직경 또는 약 1.0마이크론 내지 3.5 또는 3.0마이크론 직경의 부피 분포(Dv50) 기준 평균 입자 크기를 갖는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 약 0.020g/㎤ 내지 약 0.8g/㎤의 평균 벌크 밀도를 갖는, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 적어도 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 시스플라틴을 포함하는, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 코팅되지 않고, 중합체, 단백질, 폴리에톡실화된 피마자유, 및 모노-, 디- 및 트리글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드를 배제하는, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 액체 담체를 추가로 포함하는 현탁액을 포함하는, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리소르베이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 만니톨 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 현탁액은 에어로졸화되고, 상기 현탁액의 에어로졸 액적의 공기역학 질량 중위 직경(MMAD)은 약 0.5μm 내지 약 6μm 직경과 같이 사용에 적합한 임의의 직경일 수 있는, 조성물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 조성물은 건조 분말 조성물이되, 상기 건조 분말 조성물은 담체 또는 임의의 부형제를 포함하지 않고, 상기 건조 분말 조성물은 에어로졸화되고, 에어로졸화된 건조 분말 조성물의 MMAD는 약 0.5μm 내지 약 6μm 직경과 같이 사용에 적합한 임의의 직경일 수 있거나,
    (b) 상기 조성물은 건조 분말 조성물이되, 상기 건조 분말 조성물은 하나 이상의 건조 분말 부형제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 건조 분말 담체를 포함하고, 상기 건조 분말 조성물은 에어로졸화되고, 에어로졸화된 건조 분말 조성물의 MMAD는 약 0.5μm 내지 약 6μm 직경과 같이 사용에 적합한 임의의 직경일 수 있는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조성물을 종양 치료에 유효한 양으로, 종양이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    (a) 상기 종양은 암종, 유방 종양, 췌장 종양, 전립선 종양, 방광 종양, 폐 종양, 난소 종양, 위장 종양, 고환 종양, 자궁경부 종양, 두경부 종양, 식도 종양, 중피종, 뇌 종양, 신경모세포종 또는 신장 세포 종양이고, 상기 종양은 이에 국한되지 않고 전이성 고환 종양, 전이성 난소 종양 또는 진행성 방광암을 포함하고/하거나;
    (b) 상기 방법은 안트라사이클린, 항대사제, 알킬화제, 알칼로이드, 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 국한되지 않음) 및/또는 토포이소머라제 억제제를 포함하지만 이에 국한되지 않는 추가 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 대상체는 인간 대상체인, 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 종양내 주사, 종양주위 주사, 복막내 주사, 폐 투여에 의해 투여되거나, 유방 지방 패드에 투여되는, 방법.
  17. 화합물 입자의 제조 방법으로,
    (a) (i) DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸 설폭사이드), 아세톤 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 국한되지 않는 적어도 하나의 용매, 및 시스플라틴을 포함하는 적어도 하나의 용질을 포함하는 용액을 노즐 입구로, 그리고 (ii) 가압가능한 챔버를 정의하는 용기의 입구로 압축 유체를 도입하는 것;
    (b) 상기 용액을 노즐 오리피스 밖으로 그리고 가압가능한 챔버 내로 전달하여, 아토마이징된 액적의 출력 스트림을 생성하는 것으로서, 상기 노즐 오리피스는 출력 스트림 내에 위치한 음파 에너지원으로부터 2mm 내지 20mm에 위치하며, 상기 음파 에너지원은 전달 동안 10% 내지 100%의 진폭을 갖는 음파 에너지를 생성하며, 상기 노즐 오리피스는 20μm 내지 125μm의 직경을 갖는 것;
    (c) 상기 아토마이징된 액적을 상기 압축 유체와 접촉시켜, 아토마이징된 액적으로부터 용매 고갈을 야기시켜, 적어도 95%의 시스플라틴을 포함하는 시스플라틴 입자를 생성하되, 상기 시스플라틴 입자는 3.5㎡/g의 비표면적(SSA)을 갖고 약 0.7μm 내지 약 8μm의 평균 입자 크기를 갖는 것을 포함하고,
    상기 (a), (b) 및 (c)는 압축 유체에 대한 초임계 온도 및 압력 하에서 수행되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    (d) (c)에서 생성된 화합물 입자를 반용매와 접촉시켜 화합물 입자로부터 용매 고갈을 추가로 야기시키는 것을 추가로 포함하며, 상기 (d)는 상기 반용매에 대한 초임계 온도 및 압력 하에서 수행되는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 노즐을 통한 용액의 유량은 약 0.5mL/분 내지 약 30mL/분 범위를 갖는, 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음파 에너지원은 음파 경적, 음파 탐침 또는 음파 플레이트 중 하나를 포함하는, 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음파 에너지원은 약 18kHz 내지 약 22kHz, 또는 약 20kHz의 주파수를 갖는, 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    (e) 가압가능한 챔버의 배출구를 통해 다수의 입자를 수용하는 것; 및
    (f) 상기 다수의 입자를 수거 장치에서 수거하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 유체는 초임계 이산화탄소인, 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반용매는 초임계 이산화탄소인, 방법.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 31.1℃ 내지 약 60℃, 그리고 약 1071psi 내지 약 1800psi에서 수행되는, 방법.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 적어도 3.5㎡/g의 SSA를 갖는, 방법.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 시스플라틴 입자.
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