JP2024516162A - シスプラチン粒子およびその使用 - Google Patents
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Abstract
少なくとも９５重量％のシスプラチンおよび少なくとも３．５ｍ２／ｇの比表面積（８ＳＡ）を有する粒子の組成物、それらの使用方法、およびそれらの生成方法が提供される。【選択図】なし
Description
相互参照
本出願は２０２１年４月２６日に出願された米国仮特許出願番号６３／１７９８５５号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
本出願は２０２１年４月２６日に出願された米国仮特許出願番号６３／１７９８５５号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
溶解速度は薬物吸収の速度および程度およびバイオアベイラビリティを決定する際の主要パラメータである。不十分な水溶解度および不十分なインビボ溶解が多くの薬物のインビボバイオアベイラビリティについての制限因子となる。よって、インビトロ溶解速度は、薬物開発における重要な要素と認識され、溶解しにくい薬物の溶解速度を増加させるための方法および組成物が必要とされる。
１つの態様では、本開示は、少なくとも９５重量％のシスプラチンを含む粒子を含む組成物を提供し、粒子は少なくとも３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する。様々な実施形態では、粒子は少なくとも４ｍ２／ｇまたは少なくとも１０ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。他の実施形態では、粒子は３．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。１つの実施形態では、粒子は、約１．０ミクロン～約１２ミクロンの直径の体積分布による平均粒径（Ｄｖ５０）を有する。別の実施形態では、粒子は約０．０２０ｇ／ｃｍ３～約０．８ｇ／ｃｍ３の平均嵩密度を有する。１つの実施形態では、組成物は懸濁物を含む。１つの実施形態では、懸濁物はエアロゾル化され、懸濁物のエアロゾル滴の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は約０．５μｍ～約６μｍ直径である。他の実施形態では、組成物は乾燥粉末組成物であり、（ａ）乾燥粉末組成物は担体またはいずれの賦形剤も含まず、乾燥粉末組成物はエアロゾル化され、エアロゾル化乾燥粉末組成物のＭＭＡＤは使用に好適な任意の直径、例えば、約０．５μｍ～約６μｍ直径とすることができ、または（ｂ）組成物は乾燥粉末組成物であり、乾燥粉末組成物は、１つ以上の乾燥粉末賦形剤を含む、薬学的に許容される乾燥粉末担体を含み、乾燥粉末組成物はエアロゾル化され、エアロゾル化乾燥粉末組成物のＭＭＡＤは使用に好適な任意の直径、例えば、約０．５μｍ～約６μｍの直径とすることができる。
別の態様では、本開示は、腫瘍を有する被験体に、腫瘍を治療するのに有効な量の、本明細書におけるいずれかの実施形態または実施形態の組み合わせの組成物を投与することを含む、腫瘍を治療するための方法を提供する。
さらなる態様では、本開示は、下記を含む、化合物粒子を製造するための方法を提供し：
（ａ）（ｉ）少なくとも１つの溶媒、例えば、限定はされないが、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アセトン、またはそれらの組み合わせ、またはそれらの組み合わせ、およびシスプラチンを含む少なくとも１つの溶質を含む溶液をノズル入口に、ならびに（ｉｉ）圧縮流体を加圧可能なチャンバを規定する容器の入口に導入すること；
（ｂ）溶液をノズルオリフィスから加圧可能なチャンバ中に通過させ、噴霧滴の出力ストリームを生成させることであって、ノズルオリフィスは出力ストリーム内に配置された音響エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに配置され、音響エネルギー源は通過中１０％～１００％の振幅を有する音響エネルギーを生成させ、ノズルオリフィスは２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、こと；
（ｃ）噴霧滴を圧縮流体と接触させ、噴霧滴からの溶媒の枯渇を引き起こし、少なくとも９５％のシスプラチンを含むシスプラチン粒子を生成させることであって、シスプラチン粒子は３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し、約０．７μｍ～約８μｍの平均粒径を有する、こと、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は圧縮流体に対する超臨界温度および圧力下で実施される。
（ａ）（ｉ）少なくとも１つの溶媒、例えば、限定はされないが、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アセトン、またはそれらの組み合わせ、またはそれらの組み合わせ、およびシスプラチンを含む少なくとも１つの溶質を含む溶液をノズル入口に、ならびに（ｉｉ）圧縮流体を加圧可能なチャンバを規定する容器の入口に導入すること；
（ｂ）溶液をノズルオリフィスから加圧可能なチャンバ中に通過させ、噴霧滴の出力ストリームを生成させることであって、ノズルオリフィスは出力ストリーム内に配置された音響エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに配置され、音響エネルギー源は通過中１０％～１００％の振幅を有する音響エネルギーを生成させ、ノズルオリフィスは２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、こと；
（ｃ）噴霧滴を圧縮流体と接触させ、噴霧滴からの溶媒の枯渇を引き起こし、少なくとも９５％のシスプラチンを含むシスプラチン粒子を生成させることであって、シスプラチン粒子は３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し、約０．７μｍ～約８μｍの平均粒径を有する、こと、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は圧縮流体に対する超臨界温度および圧力下で実施される。
引用される全ての参考文献は本明細書でその全体が参照により組み込まれる。本明細書では、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確に別記されない限り、複数の指示対象を含む。本開示の任意の態様の全ての実施形態は、文脈で明確に別記されない限り、組み合わせて使用することができる。
本明細書では、「約」は列挙された値の＋／－５％を意味する。
１つの態様では、本開示は、少なくとも９５重量％のシスプラチンを含む粒子を含む組成物を提供し、粒子は少なくとも３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する。
本明細書では、「シスプラチン」はシスプラチンの、塩基性、酸性、および中性状態を含むいずれのイオン化状態も含む。
シスプラチンの構造
シスプラチン分子式：Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｃｌ２
「シスプラチン粒子」は、添加された賦形剤を含まないシスプラチンの粒子を示す。シスプラチン粒子は、シスプラチンおよび少なくとも１つの添加された賦形剤を含む粒子である「シスプラチンを含む粒子」とは異なる。開示のシスプラチン粒子はポリマー、ワックスまたはタンパク質賦形剤を排除し、固体賦形剤内に埋め込まれず、含まれず、封入されず、または被包されない。しかしながら、開示のシスプラチン粒子はシスプラチンの調製中に典型的に見出される不純物および副産物を含み得る。たとえそうであっても、シスプラチン粒子は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％のシスプラチンを含み、シスプラチン粒子は実質的に純粋なシスプラチンから構成される、または本質的に構成されることが意味される。
シスプラチン分子式：Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｃｌ２
「シスプラチン粒子」は、添加された賦形剤を含まないシスプラチンの粒子を示す。シスプラチン粒子は、シスプラチンおよび少なくとも１つの添加された賦形剤を含む粒子である「シスプラチンを含む粒子」とは異なる。開示のシスプラチン粒子はポリマー、ワックスまたはタンパク質賦形剤を排除し、固体賦形剤内に埋め込まれず、含まれず、封入されず、または被包されない。しかしながら、開示のシスプラチン粒子はシスプラチンの調製中に典型的に見出される不純物および副産物を含み得る。たとえそうであっても、シスプラチン粒子は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％のシスプラチンを含み、シスプラチン粒子は実質的に純粋なシスプラチンから構成される、または本質的に構成されることが意味される。
本明細書では、「比表面積」は、ブルナウアー－エメット－テラー（「ＢＥＴ」）等温線（すなわち：ＢＥＴ ＳＳＡ）により測定した、シスプラチン質量の単位あたりの、シスプラチン粒子の総表面積である。当業者により理解されるように、ＳＳＡは１グラムあたりで決定され、組成物中の凝集および非凝集シスプラチン粒子の両方を考慮する。ＢＥＴ比表面積試験手順は、米国薬局方（Ｐｈａｒｍａｃｅｏｐｅｉａ）および欧州薬局方（Ｐｈａｒｍａｃｅｏｐｅｉａ）の両方に含まれる概要（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ）法である。シスプラチン粒子は少なくとも３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する。様々なさらなる実施形態では、シスプラチン粒子は少なくとも４ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、１４ｍ２／ｇ、１５ｍ２／ｇ、１６ｍ２／ｇ、１７ｍ２／ｇ、１８ｍ２／ｇ、１９ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ、２１ｍ２／ｇ、２２ｍ２／ｇ、２３ｍ２／ｇ、または２４ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。
さらなる実施形態では、シスプラチン粒子は、３．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１１ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１２ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１３ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約２１ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約２２ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約２３ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約２４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、３．５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約４ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１１ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１２ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１３ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１４ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約２１ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約２２ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約２３ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約２４ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、３．５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約４ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１１ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１２ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１３ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１４ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約２１ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約２２ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約２３ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約２４ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、３．５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約４ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１１ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１２ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１３ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１４ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約２１ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約２２ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約２３ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約２４ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、３．５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約４ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１１ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１２ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１３ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１４ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約２１ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約２２ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約２３ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、または約２４ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇのＳＳＡを有する。
１つの実施形態では、シスプラチン粒子は、約１．０ミクロン～約１２．０ミクロンの直径の体積分布による平均粒径（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態では、シスプラチン粒子は、約１ミクロン～約６ミクロンの直径、または約１ミクロン～約３．５もしくは３．０ミクロンの直径の体積分布による平均粒径を有する。シスプラチン粒子は、体循環により腫瘍から運搬される可能性が低く、さらに、高比表面積から利益を得て、薬物の可溶化および放出の増強を提供するサイズ範囲にある。
１つの実施形態では、シスプラチン粒子は約０．０２０ｇ／ｃｍ３～約０．８ｇ／ｃｍ３の平均嵩密度を有する。
本明細書では、シスプラチン粒子の嵩密度は、組成物中の粒子全体の質量を、メスシリンダーに注ぎ入れ、軽くたたかれていない場合にそれらが占有する総体積により割ったものである。総体積は、粒子体積、粒子間空隙体積、および内部細孔体積を含む。
シスプラチン粒子の比表面積の増加および嵩密度の減少により、例えば、未加工または粉砕シスプラチン製品と比べて、溶解速度の著しい増加が得られる。溶解は、固体／液体界面においてのみ起こる。そのため、比表面積の増加は、溶解媒体と接触している粒子の表面上の多数の分子のために溶解速度を増加させるであろう。嵩密度は粉末のマクロ構造および粒子間空間を考慮する。嵩密度に寄与するパラメータとしては、粒径分布、粒子形状、および互いに対する粒子の親和性（すなわち、凝集）が挙げられる。粉末嵩密度が低いほど、より速い溶解速度が得られる。これは、介在または粒子間空間により容易に浸透し、粒子の表面とより大きく接触する溶解媒体の能力のためである。これにより、例えば、腫瘍治療における本明細書で開示されるシスプラチン粒子の使用について著しい改善が提供される。
これらの様々な実施形態のいずれにおいても、シスプラチン粒子は、例えば、少なくとも５×１０－１５グラムのシスプラチン／シスプラチン粒子、または約１×１０－８～約５×１０－１５グラムのシスプラチン／シスプラチン粒子を含み得る。
１つの実施形態では、粒子は無コートであり、ポリマー、タンパク質、ポリエトキシル化ヒマシ油ならびに、モノ、ジ、およびトリグリセリドならびにポリエチレングリコールのモノおよびジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリドを排除する。
さらなる実施形態では、組成物は、薬学的に許容される液体担体をさらに含む液体懸濁物を含む。本開示の懸濁物はシスプラチン粒子および液体担体を含む。液体担体は水性とすることができ、または非水性とすることができる。シスプラチン粒子が添加された賦形剤を含まないとしても、懸濁物の液体担体は、水または非水液体および任意で、緩衝剤、張度調整剤、保存剤、粘滑剤、粘度調整剤、浸透圧剤、界面活性剤、抗酸化剤、アルカリ化剤、酸性化剤、消泡剤、および着色剤からなる群より選択される１つ以上の賦形剤を含むことができる。例えば、懸濁物は、シスプラチン粒子、水、緩衝剤および塩を含むことができる。それは任意で界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、懸濁物は、水、水に懸濁されたシスプラチン粒子および緩衝剤から本質的に構成される、またはこれから構成される。懸濁物は、浸透圧塩をさらに含むことができる。別の例では、懸濁物は、シスプラチン粒子および非水液体、例えば液化ガス推進剤を含むことができる。液化ガス推進剤の例としてはヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）が挙げられるが、それらに限定されない。他の非水液体の例としては鉱物油、植物油、グリセリン、ポリエチレングリコール、室温で液体であるポロクサマー（例えば、ポロクサマー１２４）、および室温で液体であるポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ６００）が挙げられるが、それらに限定されない。
１つの実施形態では、懸濁物は、ポリソルベート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される１つ以上の成分をさらに含む。
懸濁物は、１つ以上の界面活性剤を含むことができる。好適な界面活性剤は、例として、制限はされないが、ポリソルベート、ラウリル硫酸、アセチル化モノグリセリド、ジアセチル化モノグリセリド、およびポロクサマーを含む。
懸濁物は、１つ以上の張度調整剤を含むことができる。好適な張度調整剤は、例として、制限はされないが、下記を含む：１つ以上の無機塩、電解質、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、カリウム、重炭酸ナトリウムおよびカリウムならびにアルカリ土類金属塩、例えば、アルカリ土類金属無機塩、例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、およびそれらの混合物。
とりわけ腹腔内（ＩＰ）投与に好適な１つの実施形態では、懸濁物は、ＩＰ腔の流体（複数可）に関して高浸透圧性（高張）、低浸透圧性（低張）または等浸透圧性（等張）となるように製剤化され得る。いくつかの実施形態では、懸濁物はＩＰ腔内の流体に関して等張であり得る。そのような一実施形態では、懸濁物の浸透圧は、約２００～約３８０、約２４０～約３４０、約２８０～約３００または約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲とすることができる。
懸濁物は、１つ以上の緩衝剤を含むことができる。好適な緩衝剤は、例として、制限はされないが、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム塩酸、水酸化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス－（ヒドロキシメチル）メタン、および炭酸水素ナトリウムおよび当業者に知られている他のものを含む。緩衝剤は一般的に、ｐＨを腹腔内使用のために望ましい範囲に調整するために使用される。通常、およそ５～９、５～８、６～７．４、６．５～７．５、または６．９～７．４のｐＨが望ましい。
懸濁物は、１つ以上の粘滑薬を含むことができる。粘滑剤は、粘膜上に滑らかなフィルム、例えば、腹膜およびその中の器官の内張り膜を形成する作用物質である。粘滑剤は小さな疼痛および炎症を緩和することができ、時として、粘膜保護剤と呼ばれる。好適な粘滑薬としては、下記が挙げられる：約０．２～約２．５％の範囲のセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロース；約０．０１％のゼラチン；約０．０５～約１％の、また、約０．０５～約１％を含むポリオール、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、およびプロピレングリコール；約０．１～約４％のポリビニルアルコール；約０．１～約２％のポビドン；ならびに、本明細書で記載される別のポリマー粘滑剤と共に使用される場合約０．１％のデキストラン７０。
懸濁物は、ｐＨを調整するために１つ以上のアルカリ化剤を含むことができる。本明細書では、「アルカリ化剤」という用語は、アルカリ媒体を提供するために使用される化合物を意味することが意図される。そのような化合物は、例として、制限はされないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムおよび当業者に知られている他のものを含む。
懸濁物は、ｐＨを調整するための１つ以上の酸性化剤を含むことができる。本明細書では、「酸性化剤」という用語は、酸性媒体を提供するために使用される化合物を意味することが意図される。そのような化合物は、例として、制限はされないが、酢酸、アミノ酸、クエン酸、硝酸、フマル酸および他のαヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、および硝酸および当業者に知られている他のものを含む。
懸濁物は、１つ以上の消泡剤を含むことができる。本明細書では、「消泡剤」という用語は、充填組成物の表面上に形成する発泡の量を防止または低減させる１つまたは複数の化合物を意味することが意図される。好適な消泡剤は、例として、制限はされないが、ジメチコン、シメチコン（登録商標）、オクトキシノールおよび当業者に知られている他のものを含む。
懸濁物は、懸濁物の粘度を増加または減少させる１つ以上の粘度調整剤を含むことができる。好適な粘度調整剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース（ｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、マンニトールおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。
懸濁物は、１つ以上の浸透圧剤、例えば、腹膜透析のために使用されるものを含むことができる。好適な浸透圧剤としては、イコデキストリン（グルコースポリマー）、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および緩衝剤としても使用される塩が挙げられる。
１つの実施形態では、シスプラチン粒子の液体懸濁物は吸入による肺投与のためにエアロゾル化することができ、液体懸濁物のエアロゾル滴の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は使用に好適な任意の直径とすることができる。１つの実施形態では、エアロゾル滴は、約０．５μｍ～約６μｍ直径のＭＭＡＤを有する。様々なさらなる実施形態では、エアロゾル滴は、約０．５μｍ～約５．５μｍ直径、約０．５μｍ～約５μｍ直径、約０．５μｍ～約４．５μｍ直径、約０．５μｍ～約４μｍ直径、約０．５μｍ～約３．５μｍ直径、約０．５μｍ～約３μｍ直径、約０．５μｍ～約２．５μｍ直径、約０．５μｍ～約２μｍ直径、約１μｍ～約５．５μｍ直径、約１μｍ～約５μｍ直径、約１μｍ～約４．５μｍ直径、約１μｍ～約４μｍ直径、約１μｍ～約３．５μｍ直径、約１μｍ～約３μｍ直径、約１μｍ～約２．５μｍ直径、約１μｍ～約２μｍ直径、約１．５μｍ～約５．５μｍ直径、約１．５μｍ～約５μｍ直径、約１．５μｍ～約４．５μｍ直径、約１．５μｍ～約４μｍ直径、約１．５μｍ～約３．５μｍ直径、約１．５μｍ～約３μｍ直径、約１．５μｍ～約２．５μｍ直径、約１．５μｍ～約２μｍ直径、約２μｍ～約５．５μｍ直径、約２μｍ～約５μｍ直径、約２μｍ～約４．５μｍ直径、約２μｍ～約４μｍ直径、約２μｍ～約３．５μｍ直径、約２μｍ～約３μｍ直径、および約２μｍ～約２．５μｍ直径のＭＭＡＤを有する。エアロゾル滴の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）および幾何標準偏差（ＧＳＤ）を測定するのに好適な機器は７段エアロゾルサンプラー、例えば、Ｍｅｒｃｅｒ－Ｓｔｙｌｅカスケードインパクターである。エアロゾルにより送達されるシスプラチン粒子の液体懸濁物は、重力沈降、慣性衝突、および／または拡散により、気道内に堆積され得る。エアロゾルを発生させるのに好適な任意の装置を使用することができ、限定はされないが、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、加圧定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザー、およびソフトミスト吸入器が挙げられる。
１つの実施形態では、シスプラチン粒子の乾燥粉末組成物は吸入による肺投与のためにエアロゾル化することができ、エアロゾル化乾燥粉末組成物の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は使用に好適な任意の直径とすることができる。乾燥粉末組成物は乾燥粉末として製剤化される。乾燥粉末組成物はシスプラチン粒子のみを担体なしで含むことができ、または、シスプラチン粒子および１つ以上の乾燥粉末賦形剤を含む薬学的に許容される乾燥粉末担体を含むことができる。１つの実施形態では、エアロゾル化乾燥粉末組成物は約０．５μｍ～約６μｍ直径のＭＭＡＤを有する。様々なさらなる実施形態では、エアロゾル化乾燥粉末組成物は、約０．５μｍ～約５．５μｍ直径、約０．５μｍ～約５μｍ直径、約０．５μｍ～約４．５μｍ直径、約０．５μｍ～約４μｍ直径、約０．５μｍ～約３．５μｍ直径、約０．５μｍ～約３μｍ直径、約０．５μｍ～約２．５μｍ直径、約０．５μｍ～約２μｍ直径、約１μｍ～約５．５μｍ直径、約１μｍ～約５μｍ直径、約１μｍ～約４．５μｍ直径、約１μｍ～約４μｍ直径、約１μｍ～約３．５μｍ直径、約１μｍ～約３μｍ直径、約１μｍ～約２．５μｍ直径、約１μｍ～約２μｍ直径、約１．５μｍ～約５．５μｍ直径、約１．５μｍ～約５μｍ直径、約１．５μｍ～約４．５μｍ直径、約１．５μｍ～約４μｍ直径、約１．５μｍ～約３．５μｍ直径、約１．５μｍ～約３μｍ直径、約１．５μｍ～約２．５μｍ直径、約１．５μｍ～約２μｍ直径、約２μｍ～約５．５μｍ直径、約２μｍ～約５μｍ直径、約２μｍ～約４．５μｍ直径、約２μｍ～約４μｍ直径、約２μｍ～約３．５μｍ直径、約２μｍ～約３μｍ直径、および約２μｍ～約２．５μｍ直径のＭＭＡＤを有する。乾燥粉末組成物の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）および幾何標準偏差（ＧＳＤ）を測定するのに好適な機器は７段エアロゾルサンプラー、例えば、Ｍｅｒｃｅｒ－Ｓｔｙｌｅカスケードインパクター、または、空気力学的パーティクルサイザー分光計、例えば、ＴＳＩ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから入手可能なＡＰＳ（商標）モデル３３２１分光計である。エアロゾルにより送達される乾燥粉末組成物は、重力沈降、慣性衝突、および／または拡散により、気道内に堆積され得る。乾燥粉末組成物のエアロゾルを発生させるのに好適な任意の装置を使用することができ、限定はされないが、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）が挙げられる。乾燥粉末吸入可能組成物に好適な賦形剤の一例としては、吸入に好適なグレードのラクトースが挙げられるが、それらに限定されない。１つの実施形態では、組成物はエアロゾル化を介する吸入による肺送達に好適な乾燥粉末組成物である。
１つの実施形態では、組成物は、使用目的のために主治医により好適と考えられる投与量の、シスプラチンを含む懸濁物（すなわち：薬学的に許容される担体および任意の他の成分を有する）の剤形を含む。任意の好適な剤形が使用でき；様々な非限定的実施形態では、剤形は約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日を提供するのに十分である。様々なさらなる実施形態では、剤形は約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日を提供するのに十分である。懸濁物はそのまま投与することができ、または、希釈剤で希釈することができる。
別の態様では、本開示は、腫瘍を有する被験体に、腫瘍を治療するのに有効な量の、本開示のいずれかの実施形態または実施形態の組み合わせの組成物または懸濁物を投与することを含む、腫瘍を治療するための方法を提供する。開示のシスプラチン粒子の比表面積の増加により、現在のところ入手可能なシスプラチンと比べて、粒子についての溶解速度の著しい増加が得られる。これにより、例えば、腫瘍治療において、開示の粒子の使用について著しい改善が提供される。さらに、いくつかの実施形態では、本開示の方法はシスプラチンの投与回数および副作用を低減させることができる。非限定的例として、直接腫瘍注入により投与されるシスプラチン用量は著しい利益を提供し、副作用が低減されるであろう。というのも、全身濃度が大きく低減されるからである。腫瘍の内側で溶解する開示のシスプラチン粒子は周囲の流体中のシスプラチンの濃度と比べて、より高い濃度の溶解シスプラチンを生成させる。より高いシスプラチン濃度の局所デポーは急速に分裂している腫瘍細胞と、腫瘍に全身的に送達されるシスプラチンと比べてより大きな程度まで相互作用する。これにより、腫瘍の外側でのシスプラチンの細胞相互作用が低減される。粒子のより高い表面積により、腫瘍内でのシスプラチンのより高い局所濃度を達成するのに必要とされる時間が減少する。
本明細書では、「腫瘍」は、良性腫瘍、前悪性腫瘍、転移していない悪性腫瘍、および転移した悪性腫瘍を含む。開示の方法は、シスプラチン治療感受性である腫瘍、例えば、限定はされないが、癌腫、乳腺腫瘍、膵腫瘍、前立腺腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、胃腸腫瘍、精巣腫瘍、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、食道腫瘍、中皮腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、または腎細胞腫瘍を治療するために使用することができる。特定の実施形態では、腫瘍は転移性精巣腫瘍、転移性卵巣腫瘍、または進行膀胱癌である。
別の実施形態では、方法は被験体に追加の治療薬、例えば、限定はされないが、アントラサイクリン、代謝拮抗薬、アルキル化剤、アルカロイド、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、およびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない）、および／またはトポイソメラーゼ阻害剤を投与することをさらに含む。
特定の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、デュルバルマブ、トレメリムマブ、および／またはエトポシドの１つ以上を含み得る。
被験体は、腫瘍を有する任意の好適な被験体、例えば、限定はされないが、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、などとすることができる。１つの実施形態では、被験体はヒト被験体である。
本明細書では、「治療する」または「治療している」は、下記の１つ以上を達成することを意味する：（ａ）障害の重症度を低減させる；（ｂ）治療される障害（複数可）の症状特性の発症を制限または防止する；（ｃ）治療される障害（複数可）の症状特性の悪化を阻止する；（ｄ）前に障害（複数可）を有した患者において障害（複数可）の再発を制限または防止する；ならびに（ｅ）障害（複数可）について以前症候性であった患者における症状の再発を制限または防止する。
これらの使用に有効な量は、因子、例えば、限定はされないが、シスプラチンの性質（比活性、など）、投与経路、障害のステージおよび重症度、被験体の体重および全身の健康状態、および処方医師の判断に依存する。実際に投与される開示の懸濁物の組成物の量は、医師により、上記関連状況に鑑みて決定されることが理解されるであろう。１つの非限定的実施形態において、有効な量は０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日を提供する量である。
組成物は、担当医療関係者により所定の被験体に対する全ての因子を考慮して最も適切と考えられるように、任意の好適な経路を介して、例えば、限定はされないが、経口的に、肺に、腹腔内に、腫瘍内に、腫瘍周囲に、皮下注射を介して、筋肉内注射を介して投与することができ、乳房脂肪体に、または任意の他の注射形態で投与することができる。
１つの実施形態では、肺投与は、単一用量のシスプラチン粒子の、例えば、経鼻、経口吸入、または両方による吸入を含む。シスプラチン粒子は２回以上の別個の投与（用量）で投与することができる。この実施形態では、粒子は、エアロゾル（すなわち：ガス状媒体中の粒子の安定分散物または懸濁物の液滴）として製剤化され得る。エアロゾルにより送達されるシスプラチン粒子は、重力沈降、慣性衝突、および／または拡散により、気道内に堆積され得る。エアロゾルを発生させるのに好適な任意の装置を使用することができ、限定はされないが、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、加圧定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザー、およびソフトミスト吸入器が挙げられる。
１つの特定の実施形態では、方法は噴霧化を介するエアロゾル化されたシスプラチン粒子の吸入を含む。ネブライザーは一般に、圧縮空気または超音波パワーを使用して、粒子またはその懸濁物の吸入可能なエアロゾル滴を生成させる。この実施形態では、噴霧化により、被験体へのシスプラチン粒子またはその懸濁物のエアロゾル滴の肺送達が得られる。
別の実施形態では、方法はｐＭＤＩを介するエアロゾル化されたシスプラチン粒子の吸入を含み、粒子またはその懸濁物は、絞り弁で密閉された加圧容器内で少なくとも１つの液化ガスを含む好適な噴射剤系（ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含むが、限定はされない）に懸濁される。弁の作動により、計量された用量の、シスプラチン粒子またはその懸濁物のエアゾールスプレーの送達が得られる。
別の実施形態では、方法は、ＤＰＩを介するシスプラチンの乾燥粉末組成物の吸入を含み、乾燥粉末組成物はシスプラチン粒子のみを担体なしで含む。さらに別の実施形態では、方法はＤＰＩを介してのシスプラチンの乾燥粉末組成物の吸入を含み、乾燥粉末組成物はシスプラチン粒子を含み、および、１つ以上の乾燥粉末賦形剤を含む薬学的に許容される乾燥粉末担体を含み得る。乾燥粉末吸入可能組成物に好適な乾燥粉末賦形剤の一例としては、吸入に好適なグレードのラクトースが挙げられるが、それに限定されない。
投与期間は、ある用量の組成物または懸濁物中のシスプラチン粒子が投与される期間である。投与期間は全用量が投与される単一期間とすることができ、または、２回以上の期間に分割することができ、その各々中に、その用量の一部が投与される。
後投与期間は、前の投与期間の完了後に始まり、その後の投与期間の開始後に終わる期間である。後投与期間の持続期間は、シスプラチンに対する被験体の臨床反応により変動する可能性がある。懸濁物は後投与期間中には投与されない。後投与期間は少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日、少なくとも６０日または少なくとも９０日またはそれ以上続く可能性がある。後投与期間は、一被験体に対して一定に維持することができ、または、一被験体に対して、２以上の異なる後投与期間が使用され得る。
投与サイクルは投与期間および後投与期間を含む。したがって、投与サイクルの持続期間は投与期間と後投与期間の合計である。投与サイクルは、一被験体に対して一定に維持することができ、または、一被験体に対して、２以上の異なる投与サイクルが使用され得る。
１つの実施形態では、投与は複数回実施され、各投与は少なくとも２１日だけ時間的に分離される。
別の態様では、本開示は、下記を含む、シスプラチン粒子を製造するための方法を提供し：
（ａ）（ｉ）少なくとも１つの溶媒、例えば、限定はされないが、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アセトン、またはそれらの組み合わせ、またはそれらの組み合わせ、およびシスプラチンを含む少なくとも１つの溶質を含む溶液をノズル入口に、ならびに（ｉｉ）圧縮流体を加圧可能なチャンバを規定する容器の入口に導入すること；
（ｂ）溶液をノズルオリフィスから加圧可能なチャンバ中に通過させ、噴霧滴の出力ストリームを生成させることであって、ノズルオリフィスは出力ストリーム内に配置された音響エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに配置され、音響エネルギー源は通過中１０％～１００％の振幅を有する音響エネルギーを生成させ、ノズルオリフィスは２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、こと；
（ｃ）噴霧滴を圧縮流体と接触させ、噴霧滴からの溶媒の枯渇を引き起こし、少なくとも９５％のシスプラチンを含むシスプラチン粒子を生成させることであって、シスプラチン粒子は少なくとも３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し、約０．７μｍ～約８μｍの平均粒径を有する、こと、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は圧縮流体に対する超臨界温度および圧力下で実施される。
（ａ）（ｉ）少なくとも１つの溶媒、例えば、限定はされないが、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アセトン、またはそれらの組み合わせ、またはそれらの組み合わせ、およびシスプラチンを含む少なくとも１つの溶質を含む溶液をノズル入口に、ならびに（ｉｉ）圧縮流体を加圧可能なチャンバを規定する容器の入口に導入すること；
（ｂ）溶液をノズルオリフィスから加圧可能なチャンバ中に通過させ、噴霧滴の出力ストリームを生成させることであって、ノズルオリフィスは出力ストリーム内に配置された音響エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに配置され、音響エネルギー源は通過中１０％～１００％の振幅を有する音響エネルギーを生成させ、ノズルオリフィスは２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、こと；
（ｃ）噴霧滴を圧縮流体と接触させ、噴霧滴からの溶媒の枯渇を引き起こし、少なくとも９５％のシスプラチンを含むシスプラチン粒子を生成させることであって、シスプラチン粒子は少なくとも３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し、約０．７μｍ～約８μｍの平均粒径を有する、こと、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は圧縮流体に対する超臨界温度および圧力下で実施される。
方法は溶媒に溶解された溶質の出力ストリーム中に直接配置された音響エネルギー源を利用する。開示の方法と適合する任意の好適な音響エネルギー源が使用でき、限定はされないが、音響ホーン、音響プローブ、または音響プレートが挙げられる。様々な実施形態では、ノズルオリフィスは、音響エネルギー源から、約２ｍｍ～約２０ｍｍ、約２ｍｍ～約１８ｍｍ、約２ｍｍ～約１６ｍｍ、約２ｍｍ～約１４ｍｍ、約２ｍｍ～約１２ｍｍ、約２ｍｍ～約１０ｍｍ、約２ｍｍ～約８ｍｍ、約２ｍｍ～約６ｍｍ、約２ｍｍ～約４ｍｍ、約４ｍｍ～約２０ｍｍ、約４ｍｍ～約１８ｍｍ、約４ｍｍ～約１６ｍｍ、約４ｍｍ～約１４ｍｍ、約４ｍｍ～約１２ｍｍ、約４ｍｍ～約１０ｍｍ、約４ｍｍ～約８ｍｍ、約４ｍｍ～約６ｍｍ、約６ｍｍ～約２０ｍｍ、約６ｍｍ～約１８ｍｍ、約６ｍｍ～約１６ｍｍ、約６ｍｍ～約１４ｍｍ、約６ｍｍ～約１２ｍｍ、約６ｍｍ～約１０ｍｍ、約６ｍｍ～約８ｍｍ、約８ｍｍ～約２０ｍｍ、約８ｍｍ～約１８ｍｍ、約８ｍｍ～約１６ｍｍ、約８ｍｍ～約１４ｍｍ、約８ｍｍ～約１２ｍｍ、約８ｍｍ～約１０ｍｍ、約１０ｍｍ～約２０ｍｍ、約１０ｍｍ～約１８ｍｍ、約１０ｍｍ～約１６ｍｍ、約１０ｍｍ～約１４ｍｍ、約１０ｍｍ～約１２ｍｍ、約１２ｍｍ～約２０ｍｍ、約１２ｍｍ～約１８ｍｍ、約１２ｍｍ～約１６ｍｍ、約１２ｍｍ～約１４ｍｍ、約１４ｍｍ～約２０ｍｍ、約１４ｍｍ～約１８ｍｍ、約１４ｍｍ～約１６ｍｍ、約１６ｍｍ～約２０ｍｍ、約１６ｍｍ～約１８ｍｍ、および約１８ｍｍ～約２０ｍｍの間に配置される。さらなる実施形態では、ＷＯ２０１６／１９７０９１号の任意の実施形態のノズルアセンブリが使用され得る。
開示の方法と適合する任意の好適な音響エネルギー源が使用でき、限定はされないが、音響ホーン、音響プローブ、または音響プレートが挙げられる。様々なさらなる実施形態では、音響エネルギー源は、音響エネルギー源を使用して発生させることができる総出力の約１０％～約１００％の振幅を有する音響エネルギーを生成させる。本明細書における教示を考慮すると、当業者は、使用される特定の総パワー出力を有する適切な音響エネルギー源を決定することができる。１つの実施形態では、音響エネルギー源は、約５００～約９００ワット；様々なさらなる実施形態では、約６００～約８００ワット、約６５０－７５０ワット、または約７００ワットの総パワー出力を有する。
様々なさらなる実施形態では、音響エネルギー源は、音響エネルギー源を使用して発生させることができる総出力の、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約９０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約８０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、約５０％～約７０％、約６０％～約７０％、約１０％～約６０％、約２０％～約６０％、約３０％～約６０％、約４０％～約６０％、約５０％～約６０％、約１０％～約５０％、約２０％～約５０％、約３０％～約５０％、約４０％～約５０％、約１０％～約４０％、約２０％～約４０％、約３０％～約４０％、約１０％～約３０％、約２０％～約３０％、約１０％～約２０％の間、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約１００％のパワー出力を有する音響エネルギーを生成させる。本明細書における教示を考慮すると、当業者は、音響エネルギー源で利用される適切な周波数を決定することができる。１つの実施形態では、音響エネルギー源上では約１８～約２２ｋＨｚの周波数が利用される。様々な他の実施形態では、音響エネルギー源上では約１９～約２１ｋＨｚ、約１９．５～約２０．５の周波数、または約２０ｋＨｚの周波数が利用される。
様々なさらなる実施形態では、ノズルオリフィスは、約２０μｍ～約１２５μｍ、約２０μｍ～約１１５μｍ、約２０μｍ～約１００μｍ、約２０μｍ～約９０μｍ、約２０μｍ～約８０μｍ、約２０μｍ～約７０μｍ、約２０μｍ～約６０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約３０μｍ～約１２５μｍ、約３０μｍ～約１１５μｍ、約３０μｍ～約１００μｍ、約３０μｍ～約９０μｍ、約３０μｍ～約８０μｍ、約３０μｍ～約７０μｍ、約３０μｍ～約６０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約４０μｍ～約１２５μｍ、約４０μｍ～約１１５μｍ、約４０μｍ～約１００μｍ、約４０μｍ～約９０μｍ、約４０μｍ～約８０μｍ、約４０μｍ～約７０μｍ、約４０μｍ～約６０μｍ、約４０μｍ～約５０μｍ、約５０μｍ～約１２５μｍ、約５０μｍ～約１１５μｍ、約５０μｍ～約１００μｍ、約５０μｍ～約９０μｍ、約５０μｍ～約８０μｍ、約５０μｍ～約７０μｍ、約５０μｍ～約６０μｍ、約６０μｍ～約１２５μｍ、約６０μｍ～約１１５μｍ、約６０μｍ～約１００μｍ、約６０μｍ～約９０μｍ、約６０μｍ～約８０μｍ、約６０μｍ～約７０μｍ、約７０μｍ～約１２５μｍ、約７０μｍ～約１１５μｍ、約７０μｍ～約１００μｍ、約７０μｍ～約９０μｍ、約７０μｍ～約８０μｍ、約８０μｍ～約１２５μｍ、約８０μｍ～約１１５μｍ、約８０μｍ～約１００μｍ、約８０μｍ～約９０μｍ、約９０μｍ～約１２５μｍ、約９０μｍ～約１１５μｍ、約９０μｍ～約１００μｍ、約１００μｍ～約１２５μｍ、約１００μｍ～約１１５μｍ、約１１５μｍ～約１２５μｍの間、約２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍ、１１５μｍ、または約１２０μｍの直径を有する。ノズルは、方法において使用される溶媒および圧縮流体の両方に対して不活性である。
溶媒はＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アセトン、またはそれらの組み合わせを含む。溶媒は溶液全体の少なくとも約８０％、８５％、または９０重量％を占めなければならない。
圧縮流体は使用される条件下で超臨界流体を形成することができ、粒子を形成する溶質は圧縮流体に溶解しにくく、または不溶性である。当業者に知られているように、超臨界流体はその臨界点を超える温度および圧力の任意の物質であり、明白な液相および気相は存在しない。開示の方法のステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は圧縮流体に対する超臨界温度および圧力下で実施され、そのため、圧縮流体はこれらの処理ステップの間、超臨界流体として存在する。
圧縮流体は溶媒として機能することができ、粒子内の望まれない成分を除去するために使用することができる。任意の好適な圧縮流体が開示の方法で使用でき；例示的なそのような圧縮流体は米国特許第５８３３８９１号および５８７４０２９号において開示される。１つの非限定的実施形態において、好適な超臨界流体形成圧縮流体および／またはアンチソルベントは、二酸化炭素、エタン、プロパン、ブタン、イソブタン、亜酸化窒素、キセノン、六フッ化硫黄およびトリフルオロメタンを含むことができる。さらなる溶媒枯渇を引き起こすための、ステップ（ｄ）において列挙されるアンチソルベントは、以上で規定される圧縮流体であり、ステップ（ａ－ｃ）で使用される同じ圧縮流体であってもよく、または異なっていてもよい。１つの実施形態では、ステップ（ｄ）で使用されるアンチソルベントは圧縮流体ステップ（ａ－ｃ）で使用されるのと同じである。好ましい実施形態では、圧縮流体およびアンチソルベントはどちらも超臨界二酸化炭素である。
全ての場合において、圧縮流体およびアンチソルベントは、溶媒と実質的に混和性でなければならず、一方、シスプラチンは圧縮流体中で実質的に不溶性でなければならず、すなわち、シスプラチンは、選択された溶媒／圧縮流体接触条件で、圧縮流体またはアンチソルベント中約５重量％以下の可溶性でなければならず、好ましくは、本質的に完全に不溶性である。
開示の方法において使用される超臨界条件は典型的には、超臨界流体の臨界温度の１Ｘ～約１．４Ｘ、または１Ｘ～約１．２Ｘ、および、圧縮流体についての超臨界圧の１Ｘ～約７Ｘ、または１Ｘ～約２Ｘの範囲である。
所定の圧縮流体またはアンチソルベントについての臨界温度および圧力を決定することは、十分当業者のレベルの範囲内である。１つの実施形態では、圧縮流体およびアンチソルベントはどちらも超臨界二酸化炭素であり、臨界温度は少なくとも３１．１℃および最大約６０℃までであり、臨界圧は少なくとも１０７１ｐｓｉおよび最大約１８００ｐｓｉまでである。別の実施形態では、圧縮流体およびアンチソルベントはどちらも超臨界二酸化炭素であり、臨界温度は少なくとも３５℃および最大約５５℃までであり、臨界圧は少なくとも１０７０ｐｓｉおよび最大約１５００ｐｓｉまでである。特定の臨界温度および圧力は、処理中異なるステップで異なっている可能性があることは当業者により理解されるであろう。
任意の好適な加圧可能なチャンバを使用することができ、限定はされないが、ＷＯ２０１６／１９７０９１号または米国特許第５，８３３，８９１号および５，８７４，０２９号において開示されるものが挙げられる。同様に、噴霧滴を圧縮流体と接触させ、小滴からの溶媒の枯渇を引き起こすステップ；および小滴をアンチソルベントと接触させ、小滴からの溶媒のさらなる枯渇を引き起こし、化合物の粒子を生成するステップは、任意の好適な条件下、例えば、限定はされないが、米国特許第５，８３３，８９１号および５，８７４，０２９号において開示されるものの下で実施することができる。
流速はアウトプットを最適化するために可能な限り高く調整することができるが、ノズルオリフィスを含む機器についての圧力限界未満とされる。１つの実施形態では、ノズルを通る溶液の流速は約０．５ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分の範囲を有する。様々なさらなる実施形態では、流速は約０．５ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約４ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、１ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、または約２ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分の間である。流速に供される薬物の溶液は任意の好適な濃度、例えば、約１ｍｇ／ｍｌ～約８０ｍｇ／ｍｌとすることができる。
１つの実施形態では、方法は、加圧可能なチャンバの出口を通して複数の粒子を受け取ること；および、例えば、ＷＯ２０１６／１９７０９１号において開示される捕集装置において複数の粒子を収集することをさらに含む。
別の態様では、本開示は、開示のいずれかの実施形態または実施形態の組み合わせの方法により調製されたシスプラチン粒子を提供する。
実施例
材料試験
レーザ回折による粒径分布（ＰＳＤ）
走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）による撮像
ＢＥＴソープトメトリ（Ｓｏｒｐｔｏｍｅｔｒｙ）による比表面積（ＳＳＡ）決定
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による結晶／アモルファス相決定
改良ＵＳＰ＜６１６＞粉末嵩密度法Ｉによる嵩密度分析
レーザ回折による粒径分布（ＰＳＤ）
走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）による撮像
ＢＥＴソープトメトリ（Ｓｏｒｐｔｏｍｅｔｒｙ）による比表面積（ＳＳＡ）決定
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による結晶／アモルファス相決定
改良ＵＳＰ＜６１６＞粉末嵩密度法Ｉによる嵩密度分析
研究
１．様々な溶媒中でのシスプラチンの溶媒溶解度試験
２．３つの溶媒系からのシスプラチンの沈殿、次いでＰＳＤ、ＳＥＭ、ＰＸＲＤ、ＳＳＡ、および嵩密度のための／による対応する材料の分析を示すこと
１．様々な溶媒中でのシスプラチンの溶媒溶解度試験
２．３つの溶媒系からのシスプラチンの沈殿、次いでＰＳＤ、ＳＥＭ、ＰＸＲＤ、ＳＳＡ、および嵩密度のための／による対応する材料の分析を示すこと
シスプラチンの溶解度を下記溶媒混合物中で試験した：
１：３ ＤＭＳＯ：アセトン、
１：１ ＤＭＳＯ：アセトン、
３：１ ＤＭＳＯ：アセトン、
ＤＭＦのみ、および
ＤＭＳＯのみ。
１：３ ＤＭＳＯ：アセトン、
１：１ ＤＭＳＯ：アセトン、
３：１ ＤＭＳＯ：アセトン、
ＤＭＦのみ、および
ＤＭＳＯのみ。
３つの小規模沈殿操作を、シスプラチンを用いＲＣ６１２Ｂ沈殿ユニット上で実施した。操作からの沈殿を、ＰＳＤを決定するためにレーザ回折、ＰＳＤデータをサポートし形状／性質を決定するためにＳＥＭ、ＳＳＡを決定するためにＢＥＴソープトメトリ（Ｓｏｒｐｔｏｍｅｔｒｙ）、材料の結晶／アモルファス相を決定するためにＰＸＲＤ、ならびに、沈殿の追加の物理的特性を同定するために嵩密度分析により分析した。
実験手順
材料受取
シスプラチンをＢＯＣ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから取得し、温度および湿度がモニタされたキャビネット内に保存した。
材料受取
シスプラチンをＢＯＣ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから取得し、温度および湿度がモニタされたキャビネット内に保存した。
溶媒選択
室温で約８ｍｇ／ｍＬを超える有機溶媒中での溶解度は、さらなる研究には十分と考えた。より大きな溶媒溶解度では、生成時間が減少した。溶解度は、目視観測により決定し、標準動作手順に従い試験した。
室温で約８ｍｇ／ｍＬを超える有機溶媒中での溶解度は、さらなる研究には十分と考えた。より大きな溶媒溶解度では、生成時間が減少した。溶解度は、目視観測により決定し、標準動作手順に従い試験した。
沈殿
シスプラチンの１３の小規模沈殿をＲＣ６１２Ｂ ＳＣＰユニット上で、標準動作手順ＥＱＰ－００２、ＲＣ６１２Ｂの動作、メンテナンスおよび較正（Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ、Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ、ａｎｄ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）に従い生成させた。
シスプラチンの１３の小規模沈殿をＲＣ６１２Ｂ ＳＣＰユニット上で、標準動作手順ＥＱＰ－００２、ＲＣ６１２Ｂの動作、メンテナンスおよび較正（Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ、Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ、ａｎｄ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）に従い生成させた。
１つの特定の例示的な方法では、１６．８ｍｇ／ｍＬのシスプラチンの溶液をＤＭＦ中で調製した。ノズルおよび音響プローブを加圧可能なチャンバ内でおよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼メンブランフィルタを加圧可能なチャンバに取り付け、沈殿したシスプラチン粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を製造装置の加圧可能なチャンバに入れ、約３８℃および４～１２ｋｇ／時間の流速でおよそ１２００ｐｓｉとした。音響プローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調製した。シスプラチンを含むＤＭＦ溶液を、ノズルを通して２ｍＬ／分の流速でおよそ１５分間ポンピングした。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通してポンピングしながら、沈殿したシスプラチン粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。シスプラチンの粒子を含むフィルタを開き、得られた生成物をフィルタから収集した。
別の例示的な方法では、１００．４ｍｇ／ｍＬのシスプラチンの溶液をＤＭＳＯ中で調製した。ノズルおよび音響プローブを加圧可能なチャンバ内でおよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼メンブランフィルタを加圧可能なチャンバに取り付け、沈殿したシスプラチン粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を製造装置の加圧可能なチャンバに入れ、約３８℃および４～１２ｋｇ／時間の流速でおよそ１２００ｐｓｉとした。音響プローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調製した。シスプラチンを含むＤＭＳＯ溶液を、ノズルを通して２ｍＬ／分の流速でおよそ３分間ポンピングした。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通してポンピングしながら、沈殿したシスプラチン粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。シスプラチンの粒子を含むフィルタを開き、得られた生成物をフィルタから収集した。
別の例示的な方法では、４９．７ｍｇ／ｍＬのシスプラチンの溶液を３：２（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ：アセトン中で調製した。ノズルおよび音響プローブを加圧可能なチャンバ内でおよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼メンブランフィルタを加圧可能なチャンバに取り付け、沈殿したシスプラチン粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を製造装置の加圧可能なチャンバに入れ、約３８℃および４～１２ｋｇ／時間の流速でおよそ１２００ｐｓｉとした。音響プローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調製した。シスプラチンを含む３：２ＤＭＳＯ：アセトン溶液を、ノズルを通して２ｍＬ／分の流速でおよそ５分間ポンピングした。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通してポンピングしながら、沈殿したシスプラチン粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。シスプラチンの粒子を含むフィルタを開き、得られた生成物をフィルタから収集した。
別の例示的な方法では、１６．７ｍｇ／ｍＬのシスプラチンの溶液をＤＭＦ中で調製した。ノズルおよび音響プローブを加圧可能なチャンバ内でおよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼メンブランフィルタを加圧可能なチャンバに取り付け、沈殿したシスプラチン粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を製造装置の加圧可能なチャンバに入れ、約３９℃および４～１２ｋｇ／時間の流速でおよそ１３００ｐｓｉとした。音響プローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調製した。シスプラチンを含むＤＭＦ溶液を、ノズルを通して２ｍＬ／分の流速でおよそ１５分間ポンピングした。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通してポンピングしながら、沈殿したシスプラチン粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。シスプラチンの粒子を含むフィルタを開き、得られた生成物をフィルタから収集した。
別の例示的な方法では、１６．８ｍｇ／ｍＬのシスプラチンの溶液をＤＭＦ中で調製した。ノズルおよび音響プローブを加圧可能なチャンバ内でおよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼メンブランフィルタを加圧可能なチャンバに取り付け、沈殿したシスプラチン粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を製造装置の加圧可能なチャンバに入れ、約３８℃および４～１２ｋｇ／時間の流速でおよそ１１００ｐｓｉとした。音響プローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調製した。シスプラチンを含むＤＭＦ溶液を、ノズルを通して２ｍＬ／分の流速でおよそ１５分間ポンピングした。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通してポンピングしながら、沈殿したシスプラチン粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。シスプラチンの粒子を含むフィルタを開き、得られた生成物をフィルタから収集した。
別の例示的な方法では、１６．８ｍｇ／ｍＬのシスプラチンの溶液をＤＭＦ中で調製した。ノズルおよび音響プローブを加圧可能なチャンバ内でおよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼メンブランフィルタを加圧可能なチャンバに取り付け、沈殿したシスプラチン粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を製造装置の加圧可能なチャンバに入れ、約３７℃および４～１２ｋｇ／時間の流速でおよそ１２００ｐｓｉとした。音響プローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調製した。シスプラチンを含むＤＭＦ溶液を、ノズルを通して２ｍＬ／分の流速でおよそ１５分間ポンピングした。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通してポンピングしながら、沈殿したシスプラチン粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。シスプラチンの粒子を含むフィルタを開き、得られた生成物をフィルタから収集した。
別の例示的な方法では、１６．８ｍｇ／ｍＬのシスプラチンの溶液をＤＭＦ中で調製した。ノズルおよび音響プローブを加圧可能なチャンバ内でおよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼メンブランフィルタを加圧可能なチャンバに取り付け、沈殿したシスプラチン粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を製造装置の加圧可能なチャンバに入れ、約４２℃および４～１２ｋｇ／時間の流速でおよそ１２００ｐｓｉとした。音響プローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調製した。シスプラチンを含むＤＭＦ溶液を、ノズルを通して２ｍＬ／分の流速でおよそ１５分間ポンピングした。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通してポンピングしながら、沈殿したシスプラチン粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。シスプラチンの粒子を含むフィルタを開き、得られた生成物をフィルタから収集した。
別の例示的な方法では、１６．７ｍｇ／ｍＬのシスプラチンの溶液をＤＭＦ中で調製した。ノズルおよび音響プローブを加圧可能なチャンバ内でおよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼メンブランフィルタを加圧可能なチャンバに取り付け、沈殿したシスプラチン粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を製造装置の加圧可能なチャンバに入れ、約３９℃および４～１２ｋｇ／時間の流速でおよそ１２００ｐｓｉとした。音響プローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の２０％の振幅に調製した。シスプラチンを含むＤＭＦ溶液を、ノズルを通して２ｍＬ／分の流速でおよそ１５分間ポンピングした。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通してポンピングしながら、沈殿したシスプラチン粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。シスプラチンの粒子を含むフィルタを開き、得られた生成物をフィルタから収集した。
別の例示的な方法では、１６．８ｍｇ／ｍＬのシスプラチンの溶液をＤＭＦ中で調製した。ノズルおよび音響プローブを加圧可能なチャンバ内でおよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼メンブランフィルタを加圧可能なチャンバに取り付け、沈殿したシスプラチン粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を製造装置の加圧可能なチャンバに入れ、約３８℃および４～１２ｋｇ／時間の流速でおよそ１２００ｐｓｉとした。音響プローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の８０％の振幅に調製した。シスプラチンを含むＤＭＦ溶液を、ノズルを通して２ｍＬ／分の流速でおよそ１５分間ポンピングした。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通してポンピングしながら、沈殿したシスプラチン粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。シスプラチンの粒子を含むフィルタを開き、得られた生成物をフィルタから収集した。
別の例示的な方法では、１６．７ｍｇ／ｍＬのシスプラチンの溶液をＤＭＦ中で調製した。ノズルおよび音響プローブを加圧可能なチャンバ内でおよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼メンブランフィルタを加圧可能なチャンバに取り付け、沈殿したシスプラチン粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を製造装置の加圧可能なチャンバに入れ、約３７℃および４～１２ｋｇ／時間の流速でおよそ１２００ｐｓｉとした。音響プローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の０％の振幅に調製した。シスプラチンを含むＤＭＦ溶液を、ノズルを通して２ｍＬ／分の流速でおよそ１５分間ポンピングした。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通してポンピングしながら、沈殿したシスプラチン粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。シスプラチンの粒子を含むフィルタを開き、得られた生成物をフィルタから収集した。
別の例示的な方法では、１６．７ｍｇ／ｍＬのシスプラチンの溶液をＤＭＦ中で調製した。ノズルおよび音響プローブを加圧可能なチャンバ内でおよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼メンブランフィルタを加圧可能なチャンバに取り付け、沈殿したシスプラチン粒子を収集した。超臨界二酸化炭素を製造装置の加圧可能なチャンバに入れ、約３６℃および４～１２ｋｇ／時間の流速でおよそ１２００ｐｓｉとした。音響プローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の２０％の振幅に調製した。シスプラチンを含むＤＭＦ溶液を、ノズルを通して２ｍＬ／分の流速でおよそ１５分間ポンピングした。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通してポンピングしながら、沈殿したシスプラチン粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。シスプラチンの粒子を含むフィルタを開き、得られた生成物をフィルタから収集した。
分析試験
シスプラチンの３つの沈殿操作後、材料をＰＳＤ、ＳＥＭ、ＰＸＲＤ、ＳＳＡ、および嵩密度（適用可能な場合）のために／により分析した。
シスプラチンの３つの沈殿操作後、材料をＰＳＤ、ＳＥＭ、ＰＸＲＤ、ＳＳＡ、および嵩密度（適用可能な場合）のために／により分析した。
結果と考察
沈殿
第１および第２の沈殿操作を、それぞれ、ＤＭＦ（ＳＣ１）およびＤＭＳＯ（ＳＣ２）を用いて実施した。最終操作（ＳＣ３）を３：２ ＤＭＳＯ：アセトン混合物から実施し、５０ｍｇ／ｍＬ濃度を達成した。ＳＣ１では、８５．６％の収率が得られ、これは小規模では良好な収率である。ＳＣ２では、５４．１％の収率が得られ、これは明らかにＳＣ１より低いが、小規模では許容される収率である。ＳＣ３では、１８．６％収率が得られた。
沈殿
第１および第２の沈殿操作を、それぞれ、ＤＭＦ（ＳＣ１）およびＤＭＳＯ（ＳＣ２）を用いて実施した。最終操作（ＳＣ３）を３：２ ＤＭＳＯ：アセトン混合物から実施し、５０ｍｇ／ｍＬ濃度を達成した。ＳＣ１では、８５．６％の収率が得られ、これは小規模では良好な収率である。ＳＣ２では、５４．１％の収率が得られ、これは明らかにＳＣ１より低いが、小規模では許容される収率である。ＳＣ３では、１８．６％収率が得られた。
粒径分布
粒径分析をＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（商標）３０００上、Ｈｙｄｒｏ ＭＶ分散ユニットを使用して実施した。検証されていない一般的ＰＳＤ法／分散剤法を使用して、シスプラチン試料を分析した。実施した試料調製手順は下記の通りであった：１０～２０ｍｇのシスプラチンを３０ｍＬバイアル中に秤量し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加する。試料をボルテックスすることにより分散させ、次いで、懸濁物を超音波浴において１分間超音波処理する。次いで、試料懸濁物をＭａｌｖｅｒｎ Ｈｙｄｒｏ ＭＶ分散ユニットに移し、５～１５％のオブスキュレーションを得る。
粒径分析をＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（商標）３０００上、Ｈｙｄｒｏ ＭＶ分散ユニットを使用して実施した。検証されていない一般的ＰＳＤ法／分散剤法を使用して、シスプラチン試料を分析した。実施した試料調製手順は下記の通りであった：１０～２０ｍｇのシスプラチンを３０ｍＬバイアル中に秤量し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加する。試料をボルテックスすることにより分散させ、次いで、懸濁物を超音波浴において１分間超音波処理する。次いで、試料懸濁物をＭａｌｖｅｒｎ Ｈｙｄｒｏ ＭＶ分散ユニットに移し、５～１５％のオブスキュレーションを得る。
ＳＣ１およびＳＣ３からのＰＳＤ結果は相対的に同様であり、ＳＣ１とＳＣ３の間の唯一の差はＤｖ９０であった。ＳＣ１およびＳＣ３は原料と比べた場合、ＰＳＤの著しい減少を示した。
走査電子顕微鏡法
走査電子顕微鏡法をＪｏｅｌ ＮｅｏＳｃｏｐｅ（商標）ＳＥＭで実施した。概して、画像化は、様々な分布、ならびに異なる粒子形状／性質を有する粒径分布結果を支持する。ＳＣ１およびＳＣ２のＳＥＭ顕微鏡写真は＜１μｍ範囲の粒子を示し、これらは、ＰＳＤ結果において観察されたが、ＳＥＭに基づいて予想されたレベルではなかった。ＰＳＤ方法開発は使用した方法が凝集体を分解するのに必要な十分な分散エネルギーを欠いていたか、または、９．１８および１０．８３μｍのＤｖ９０が真実であり、材料は凝集して融合したより大きな粒子となったかどうかを明確にするのを助けるであろう。ＳＥＭ顕微鏡写真が、図１－１４が示され；使用した溶媒および倍率が、対応する図説明文において示される。
走査電子顕微鏡法をＪｏｅｌ ＮｅｏＳｃｏｐｅ（商標）ＳＥＭで実施した。概して、画像化は、様々な分布、ならびに異なる粒子形状／性質を有する粒径分布結果を支持する。ＳＣ１およびＳＣ２のＳＥＭ顕微鏡写真は＜１μｍ範囲の粒子を示し、これらは、ＰＳＤ結果において観察されたが、ＳＥＭに基づいて予想されたレベルではなかった。ＰＳＤ方法開発は使用した方法が凝集体を分解するのに必要な十分な分散エネルギーを欠いていたか、または、９．１８および１０．８３μｍのＤｖ９０が真実であり、材料は凝集して融合したより大きな粒子となったかどうかを明確にするのを助けるであろう。ＳＥＭ顕微鏡写真が、図１－１４が示され；使用した溶媒および倍率が、対応する図説明文において示される。
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折分析をＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００Ｘ線回折計で実施した。ＰＸＲＤは、５から３５ ２θ°まで０．０２ ２θ°／秒の速度および１秒／ステップで走査した。原料および３つ全てのＳＣＰ試料は同じ結晶パターンを示すように見え、強度およびブロードニングにおける観察可能な違いは、主に粒径効果に、二次的に優先配向に起因した。回折パターンの重ね合わせが図１５で提供される。
粉末Ｘ線回折分析をＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００Ｘ線回折計で実施した。ＰＸＲＤは、５から３５ ２θ°まで０．０２ ２θ°／秒の速度および１秒／ステップで走査した。原料および３つ全てのＳＣＰ試料は同じ結晶パターンを示すように見え、強度およびブロードニングにおける観察可能な違いは、主に粒径効果に、二次的に優先配向に起因した。回折パターンの重ね合わせが図１５で提供される。
比表面積
表面積分析をＱｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ ＮＯＶＡｔｏｕｃｈ（商標）ＬＸ２ ＢＥＴソープトメーターで実施した。ＳＣ１では、原料と比べた場合６．３×ＳＳＡ増加、ＳＣ２では４．４×増加という結果となった。ＳＣ３では、分析のために十分な材料がえられなかったが、ＰＳＤ減少に基づき、それもまた、同様にＳＳＡの著しい増加を有したと仮定される。表面積結果は表１において見出すことができる。
表面積分析をＱｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ ＮＯＶＡｔｏｕｃｈ（商標）ＬＸ２ ＢＥＴソープトメーターで実施した。ＳＣ１では、原料と比べた場合６．３×ＳＳＡ増加、ＳＣ２では４．４×増加という結果となった。ＳＣ３では、分析のために十分な材料がえられなかったが、ＰＳＤ減少に基づき、それもまた、同様にＳＳＡの著しい増加を有したと仮定される。表面積結果は表１において見出すことができる。
嵩密度
嵩密度分析を、低い試料体積のために１０ｍＬメスシリンダーを使用して実施した。ＳＣ２およびＳＣ３からの、分析のために使用可能な不十分な材料のために、ＳＣ１が唯一測定された沈殿となった。ＳＣ１は原料シスプラチンと比べた場合、約７５％の嵩密度減少を示した。嵩密度結果は表１において見られ得る。
嵩密度分析を、低い試料体積のために１０ｍＬメスシリンダーを使用して実施した。ＳＣ２およびＳＣ３からの、分析のために使用可能な不十分な材料のために、ＳＣ１が唯一測定された沈殿となった。ＳＣ１は原料シスプラチンと比べた場合、約７５％の嵩密度減少を示した。嵩密度結果は表１において見られ得る。
結論
シスプラチンは試験した３つ全ての溶媒系からうまく沈殿し、ＤＭＦは最も有望な結果を示した。
シスプラチンは試験した３つ全ての溶媒系からうまく沈殿し、ＤＭＦは最も有望な結果を示した。
ＭＭＡＤ決定
およそ１００ｍｇ（合計、３つの複製物について）、または、本明細書で記載されるシスプラチン粒子の２つの試料の各々、より低い比表面積（４．４１ｍ２／ｇｍ）を有するＳＣ９およびずっと高い表面積（２０．５４ｍ２／ｇｍ）を有するＳＣ１２を、ＭＭＡＤについてＡＰＳ３３２１分光計上で分析した。嵩密度はＳＣ９では０．３４６ｇｍ／ｃｍ３、ＳＣ１２では０．２２３ｇｍ／ｃｍ３であった。結果は下記の通りであった：
低表面積試料：１．７３μｍＭＭＡＤ、１．４４のＧＳＤ（幾何標準偏差）
高表面積試料：１．７１μｍＭＭＡＤ、１．６４のＧＳＤ
およそ１００ｍｇ（合計、３つの複製物について）、または、本明細書で記載されるシスプラチン粒子の２つの試料の各々、より低い比表面積（４．４１ｍ２／ｇｍ）を有するＳＣ９およびずっと高い表面積（２０．５４ｍ２／ｇｍ）を有するＳＣ１２を、ＭＭＡＤについてＡＰＳ３３２１分光計上で分析した。嵩密度はＳＣ９では０．３４６ｇｍ／ｃｍ３、ＳＣ１２では０．２２３ｇｍ／ｃｍ３であった。結果は下記の通りであった：
低表面積試料：１．７３μｍＭＭＡＤ、１．４４のＧＳＤ（幾何標準偏差）
高表面積試料：１．７１μｍＭＭＡＤ、１．６４のＧＳＤ
ＭＭＡＤ値は、粒子の物理的粒径分布について我々が得たＤｖ５０値、１．５０μｍおよび１．８１μｍに非常に近かった。このデータから、乾燥粉末吸入による送達を可能とするＭＭＡＤを有する粒子が生成できることが証明される。
ＳＣＰ－シスプラチンパイロット研究
開始日に８－１２週齢の５５のＣＲ雌ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕマウスに側腹部において、１×１０７ Ｈ６９腫瘍細胞を含む５０％マトリゲルを皮下注射し；細胞注入体積は０．１ｍＬ／マウスとした。ペアマッチを、腫瘍が１００－１５０ｍｍ３の平均サイズに到達した時に実施し、その後、治療を表２に詳述されるように開始した。
注：ビヒクル＝４７．５％グリセリン、４７．５％エタノール、および５％水の溶液、シスプラチン＝生理食塩水に溶解させたシスプラチン、ＳＣＰ－シスプラチン＝４７．５％グリセリン、４７．５％エタノール、および５％水の溶液に懸濁させたＳＣＰ処理シスプラチン粒子の懸濁物。
開始日に８－１２週齢の５５のＣＲ雌ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕマウスに側腹部において、１×１０７ Ｈ６９腫瘍細胞を含む５０％マトリゲルを皮下注射し；細胞注入体積は０．１ｍＬ／マウスとした。ペアマッチを、腫瘍が１００－１５０ｍｍ３の平均サイズに到達した時に実施し、その後、治療を表２に詳述されるように開始した。
注：ビヒクル＝４７．５％グリセリン、４７．５％エタノール、および５％水の溶液、シスプラチン＝生理食塩水に溶解させたシスプラチン、ＳＣＰ－シスプラチン＝４７．５％グリセリン、４７．５％エタノール、および５％水の溶液に懸濁させたＳＣＰ処理シスプラチン粒子の懸濁物。
腫瘍細胞を第０日に移植し、治療を第１８日に開始した（平均ＴＶ＝１２６ｍｍ３）。５つの治療群（ｎ＝５／群）があり；全てがＩＴ注射＝２５μＬ；２７Ｇ針を受けた。ＩＴビヒクル群にはエタノール／グリセリン／水を投与した。動物をＴＶ＝２０００ｍｍ３の人道的な終点または研究第５１日に屠殺した。
データが図１６－１９に示される。単一ＩＴ注射後第５１日に：
群３における５匹の動物のうち３匹が生き残り、各々が増加した腫瘍体積を有し；
群４における５匹の動物のうち０匹が生き残り；ならびに
群５における５匹の動物のうち５匹が生き残った。５匹のうちの３匹が増加した腫瘍体積を有したが、他の２匹は測定可能な腫瘍を示さなかった（図１９を参照されたい）。
群３における５匹の動物のうち３匹が生き残り、各々が増加した腫瘍体積を有し；
群４における５匹の動物のうち０匹が生き残り；ならびに
群５における５匹の動物のうち５匹が生き残った。５匹のうちの３匹が増加した腫瘍体積を有したが、他の２匹は測定可能な腫瘍を示さなかった（図１９を参照されたい）。
Claims (27)
- 少なくとも９５重量％のシスプラチンを含む粒子を含む組成物であって、前記粒子は少なくとも３．５ｍ２／ｇ、４ｍ２／ｇ、５ｍ２／ｇ、６ｍ２／ｇ、７ｍ２／ｇ、８ｍ２／ｇ、９ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ、１１ｍ２／ｇ、１２ｍ２／ｇ、１３ｍ２／ｇ、１４ｍ２／ｇ、１５ｍ２／ｇ、１６ｍ２／ｇ、１７ｍ２／ｇ、１８ｍ２／ｇ、１９ｍ２／ｇ、２０ｍ２／ｇ、２１ｍ２／ｇ、２２ｍ２／ｇ、２３ｍ２／ｇ、または２４ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、組成物。
- 前記粒子は少なくとも４ｍ２／ｇのＳＳＡを有する、請求項１に記載の組成物。
- 前記粒子は少なくとも１０ｍ２／ｇのＳＳＡを有する、請求項１に記載の組成物。
- 前記粒子は、３．５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１１ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１２ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１３ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１６ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１７ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１８ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約２１ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約２２ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約２３ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、約２４ｍ２／ｇ～約５０ｍ２／ｇ、
３．５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約４ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１１ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１２ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１３ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１４ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１６ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１７ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１８ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約２１ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約２２ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約２３ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、約２４ｍ２／ｇ～約４５ｍ２／ｇ、
３．５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約４ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１１ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１２ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１３ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１４ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１６ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１７ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１８ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約２１ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約２２ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約２３ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、約２４ｍ２／ｇ～約４０ｍ２／ｇ、
３．５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約４ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１１ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１２ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１３ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１４ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１６ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１７ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１８ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約２１ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約２２ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約２３ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、約２４ｍ２／ｇ～約３５ｍ２／ｇ、
３．５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約４ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１１ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１２ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１３ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１４ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１６ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１７ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１８ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約２１ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約２２ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、約２３ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ、または約２４ｍ２／ｇ～約３０ｍ２／ｇ
のＳＳＡを有する、請求項１－３のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記粒子は、約１．０ミクロン～約１２ミクロンの直径、約１ミクロン～約６ミクロンの直径、または約１．０ミクロン～３．５もしくは３．０ミクロンの直径の体積分布による平均粒径（Ｄｖ５０）を有する、請求項１－４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子は約０．０２０ｇ／ｃｍ３～約０．８ｇ／ｃｍ３の平均嵩密度を有する、請求項１－５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子は少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のシスプラチンを含む、請求項１－６のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子は無コートであり、ポリマー、タンパク質、ポリエトキシル化ヒマシ油ならびに、モノ、ジ、およびトリグリセリドならびにポリエチレングリコールのモノおよびジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリドを排除する、請求項１－７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は薬学的に許容される液体担体をさらに含む懸濁物を含む、請求項１－８のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリソルベート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される１つ以上の成分をさらに含む、請求項１－９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記懸濁物はエアロゾル化され、前記懸濁物のエアロゾル滴の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は使用に好適な任意の直径、例えば、約０．５μｍ～約６μｍ直径とすることができる、請求項９－１０のいずれか一項に記載の組成物。
- （ａ）前記組成物は乾燥粉末組成物であり、前記乾燥粉末組成物は担体またはいずれの賦形剤も含まず、前記乾燥粉末組成物はエアロゾル化され、前記エアロゾル化乾燥粉末組成物のＭＭＡＤは使用に好適な任意の直径、例えば、約０．５μｍ～約６μｍの直径とすることができ、または
（ｂ）前記組成物は乾燥粉末組成物であり、前記乾燥粉末組成物は１つ以上の乾燥粉末賦形剤を含む薬学的に許容される乾燥粉末担体を含み、前記乾燥粉末組成物はエアロゾル化され、前記エアロゾル化乾燥粉末組成物のＭＭＡＤは使用に好適な任意の直径、例えば、約０．５μｍ～約６μｍの直径とすることができる、請求項１－８のいずれか一項に記載の組成物。 - 腫瘍を有する被験体に、前記腫瘍を治療するのに有効な量の、請求項１－１１のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、腫瘍を治療するための方法。
- （ａ）前記腫瘍は癌腫、乳腺腫瘍、膵腫瘍、前立腺腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、胃腸腫瘍、精巣腫瘍、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、食道腫瘍、中皮腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、または腎細胞腫瘍であり、例えば、限定はされないが、前記腫瘍は転移性精巣腫瘍、転移性卵巣腫瘍、または進行膀胱癌であり；および／または
（ｂ）前記方法は追加の治療薬、例えば、限定はされないが、アントラサイクリン、代謝拮抗薬、アルキル化剤、アルカロイド、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、およびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない）、および／またはトポイソメラーゼ阻害剤を前記被験体に投与することをさらに含む、
請求項１３に記載の方法。 - 前記被験体はヒト被験体である、請求項１３－１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は腫瘍内注射、腫瘍周囲注射、腹腔内注射、肺投与により投与され、または、乳房脂肪体に投与される、請求項１３－１５のいずれか一項に記載の方法。
- （ａ）（ｉ）少なくとも１つの溶媒、例えば、限定はされないが、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アセトン、またはそれらの組み合わせ、またはそれらの組み合わせ、およびシスプラチンを含む少なくとも１つの溶質を含む溶液をノズル入口に、ならびに（ｉｉ）圧縮流体を加圧可能なチャンバを規定する容器の入口に導入すること；
（ｂ）前記溶液をノズルオリフィスから前記加圧可能なチャンバ中に通過させ、噴霧滴の出力ストリームを生成させることであって、前記ノズルオリフィスは前記出力ストリーム内に配置された音響エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに配置され、前記音響エネルギー源は通過中１０％～１００％の振幅を有する音響エネルギーを生成させ、前記ノズルオリフィスは２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、こと；
（ｃ）前記噴霧滴を前記圧縮流体と接触させ、前記噴霧滴からの前記溶媒の枯渇を引き起こし、少なくとも９５％のシスプラチンを含むシスプラチン粒子を生成させることであって、前記スプラチン粒子は３．５ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し、約０．７μｍ～約８μｍの平均粒径を有する、こと
を含み、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は前記圧縮流体に対する超臨界温度および圧力下で実施される、化合物粒子を製造するための方法。 - （ｄ）ステップ（ｃ）で生成された前記化合物粒子をアンチソルベントと接触させ、前記化合物粒子からの前記溶媒のさらなる枯渇を引き起こすこと、
をさらに含み、ステップ（ｄ）はアンチソルベントに対する超臨界温度および圧力下で実施される、請求項１７に記載の方法。 - 前記ノズルを通る前記溶液の流速は約０．５ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分の範囲を有する、請求項１７－１８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記音響エネルギー源は音響ホーン、音響プローブ、または音響プレートの１つを含む、請求項１７－１９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記音響エネルギー源は約１８ｋＨｚ～約２２ｋＨｚ、または約２０ｋＨｚの周波数を有する、請求項１７－２０のいずれか一項に記載の方法。
- （ｅ）前記加圧可能なチャンバの前記出口を通して複数の粒子を受け取ること；ならびに
（ｆ）前記複数の粒子を捕集装置内で収集すること
をさらに含む、請求項１７－２１のいずれか一項に記載の方法。 - 前記圧縮流体は超臨界二酸化炭素である、請求項１７－２２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンチソルベントは超臨界二酸化炭素である、請求項１８－２３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は３１．１℃～約６０℃、および、約１０７１ｐｓｉ～約１８００ｐｓｉで実施される、請求項１７－２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粒子は少なくとも３．５ｍ２／ｇのＳＳＡを有する、請求項１７－２５のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１７－２６のいずれか一項に記載の方法により調製されたシスプラチン粒子。
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