KR20140107410A - 흡입용 아졸 유도체의 건조 분말 제형물 - Google Patents
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Abstract
(a) 5 내지 50 중량% 의 결정형 구조가 아니라 무정형 상태의 하나 이상의 아졸 유도체; 및
(b) 소르비톨, 만니톨 및 자일리톨과 같은 폴리올; 글루코오스 및 아라비노오스와 같은 단당류; 락토오스, 말토오스, 사카로오스 및 덱스트로오스와 같은 이당류; 콜레스테롤, 및 그 임의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물에 대한 하나 이상의 매트릭스제를 포함하는 입자 (X) 를 포함하는 흡입용 분무 건조-분말 조성물로서, 이때 상기 조성물이 0.3% 의 나트륨 라우릴술페이트를 포함하고 pH 1.2 로 조정된 900 ml 의 수성 용해 매질 중 37 ℃ 에서 분 당 50 회 회전으로 United States Pharmacopoeia 의 용해기 유형 2 로 시험시 적어도, 10 분 내에 5%, 20 분 내에 10% 및 60 분 내에 40% 의 아졸 유도체의 용해율을 제공하는 조성물.
(b) 소르비톨, 만니톨 및 자일리톨과 같은 폴리올; 글루코오스 및 아라비노오스와 같은 단당류; 락토오스, 말토오스, 사카로오스 및 덱스트로오스와 같은 이당류; 콜레스테롤, 및 그 임의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물에 대한 하나 이상의 매트릭스제를 포함하는 입자 (X) 를 포함하는 흡입용 분무 건조-분말 조성물로서, 이때 상기 조성물이 0.3% 의 나트륨 라우릴술페이트를 포함하고 pH 1.2 로 조정된 900 ml 의 수성 용해 매질 중 37 ℃ 에서 분 당 50 회 회전으로 United States Pharmacopoeia 의 용해기 유형 2 로 시험시 적어도, 10 분 내에 5%, 20 분 내에 10% 및 60 분 내에 40% 의 아졸 유도체의 용해율을 제공하는 조성물.
Description
아스페르길루스증은 사상균류, 더 정확히는 불완전균류 (Deuteromycotina) 의 형태 하위부로 분류화되는 자낭균류인 아스페르길루스 종에 의해 야기되는 병리 영역으로 칭한다.
침습성 아스페르길루스증 (IA) 은 분생자 발아 후의 아스페르길루스 군집화의 진행 상태이고, 면역약화 (IC) 환자의 이환율 및 사망율과 관련된 감염 질환의 흔한 원인이다. 지난 20 년간, IA 감염의 발병율이 극적으로 증가해왔다. 예를 들어, 80 년대에서 1997 년까지, 침습성 아스페르길루스증 관련 사망율의 추세는 357% 의 증가를 나타냈다. 기회감염 질환인 이것은 임상 실습에 직면한 최근의 IC 환자의 수의 증가로 설명될 수 있다.
주된 경로 (IA 의 80 내지 90%) 는 상기 병원균에 의한 것이고, 종종 산재성 상태를 유도할 수 있는 침습의 출발점으로서, 사례의 90% 초과가 치명적이다. 진균류는 폐 조직의 침습 후에 혈류를 통해 산재되어 간, 비장, 신장, 뇌 및 기타 기관에 도달할 수 있다. 침습성 상태는, 분생자의 흡입 후에, 그 발아 및 따라서 오염 지역의 조직 및 모세혈관을 통한 균사 증식 (주로, 호중구) 을 막기에 충분한 면역 방어 (주로, 대식세포) 를 갖지 않는 IC 집단에서 주로 나타난다.
임상 지침서는 폐 침습성 아스페르길루스증의 1 차 치료로서 암포테리신 B 의 사용을 권고한다. 그러나, 암포테리신 B 가 잘 용인되지 않고, 수많은 심각한 부반응을 나타낸다. 게다가, 흡입된 암포테리신 B 가 화학요법 또는 자가 골수 이식 이후 장기간 호중구감소증을 앓는 환자의 예방에는 비효율적인 것으로 나타났다. 이러한 이유로, 그 사용이 종종 금지되고, 금 본위 부류로 간주되는 1 차 라인 치료제는 아졸 유도체 (이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 라부코나졸) 이다. 이들 현 치료법 (경구 및 정맥내) 에도 불구하고, 일단 침습성 단계에 도달하면, (집단 카테고리 및 연구에 따르면) 사망율은 50 내지 90% 에 이른다. 대부분의 IC 환자에서, 진행율은 굉장히 빠를 수 있다 (예를 들어, 발병에서 사망까지 7-14 일). 이러한 높은 비율의 실패는 수개의 인자와 함께 설명될 수 있다. 무엇보다도, 침습성 폐 아스페르길루스증은 질환의 제 1 단계에서 진단하기 곤란하고, 일단 제 1 징후가 발생하면, 종종 진행형 침습성 상태에 이미 도달해 있다. 실패의 또 다른 중요한 이유는, 기존의 치료법 (경구, 정맥내) 이 적합한 폐 농도에 도달하는데 필요한 그 높은 전신 노출로 인해 수많은 부작용 및 대사 상호작용을 야기한다는 점이다. 게다가, 아졸 유도체의 불량한 수용성으로 인해 (예를 들어, 이트라코나졸의 경우 < 1 μg/ml), 경구 치료법은 폐 조직 내에 인프라 치료 농도를 유도할 수 있는 생체이용률의 관점에서 높은 개인간 및 개인내 차이를 나타낸다. 또한, 고속 치료 실패를 설명하는 것으로 또 다른 중요한 인자가 고려된다. 사실상, 최적의 항진균 활성을 위해, 폐 상피 및 폐 조직에는 최소의 저해 농도 (MIC) 가 유지되어야 한다. 종래의 치료법 (경구, IV) 으로는, 높은 전신 농도에도 불구하고, 진균 병변 내에 이들 농도가 도달할 수 없다.
이러한 이유로, 폐 전달은, 침습성 폐 아스페르길루스증의 예방 및/또는 치료를 위한 흥미로운 대안일 수 있다. 항진균제를 감염 부위의 폐에 직접 전달함으로써, MIC90% 초과의 농도가 전신 노출, 및 따라서 부작용 및 대사 상호작용을 최소화하면서 폐 조직 내에 유효하게 및 직접적으로 유지될 수 있다. 그러나, 그 결과에 도달하기 위해, 난수용성 활성 성분이 폐에 효과적으로 전달되어야 하고, 가능한 많이 제자리 용해되어야 한다.
수년에 걸쳐, 폐 약물 전달이 광범위하게 개발되어 왔다. 극복해야 하는 수많은 과제 및 특정한 상황에서 제공되는 이점으로, 상기 특정한 투여 경로에 대한 중요성이 정당화될 수 있다. 사실상, 폐 약물 전달은 전신 또는 폐 질환의 치료를 위해 전신 전달 및 국소 전달 둘 모두에 유효할 수 있다. 상기 비침습성 투여 경로는, 예를 들어 활성 약학 성분 (API) 불활성화 또는 유독성 대사물의 형성을 야기할 수 있는 간 1 차 통과 영향을 막는다. 폐 약물 전달은 동등한 폐 치료 효과를 달성하는데 경구 투여보다 소량의 투여량을 필요로 하는 것으로 나타났다. 상기는 전신 부작용 및 대사 상호작용을 나타내는 (아졸 유도체로서의) 항감염 약물의 흡입에 의해 치료되는 폐 감염 질환의 경우 특히 흥미로울 수 있다. 사실상, 폐 약물 전달은 감염 부위에 직접 유효한 폐 농도를 유지하면서, 전신 농도의 최소화, 따라서 부작용의 최소화를 가능하게 한다. 폐에 직접 항감염 약물의 투여는 전신 농도의 최소화, 따라서 통상적인 항진균 약물로 매우 두드러지는 약물 전신적 부작용 및 대사 상호작용의 최소화를 가능하게 한다. 이들 상호작용 및 부작용이 종종 상이한 환자 집단에서의 치료 실패의 이유이다.
경구 흡입 (폐 전달) 의 달성을 위한 수개의 접근법들이 있다. 흡입기는 액체 네뷸라이저 (nebulizer), 가압 에어로졸 계량 투여 흡입기 (pMDI) 및 건조 분말 분산 장치를 포함하는 3 개의 상이한 유형으로 분류화될 수 있다. 앞의 2 개는 건조 분말 흡입기 (DPI) 의 사용을 통해 극복될 수 있는 그 단점으로 인해 중요성이 떨어진다. 액체 분무화가 직면한 주요 문제는 저장시 약물 불안정화, 전체 분무화를 달성하는데 비교적 장시간, 세균 오염의 위험, 고비용, 저효율 및 불량한 재현성이다. pMDI 에 관하여, 투여 절차 실패의 주 원인들 중 하나는 투여 활성화 및 호흡 사이의 동기화가 필요하다는 점이다. 이러한 이유로, 요새 DPI 가 폐 전달 분야에서 중요한 연구 부분으로 상위를 차지하고 있다.
상기를 근간으로 하는 문제들에 관하여, 해결되어야 하는 문제는 높은 폐 침착을 제공하고, 제자리 난수용성 활성 성분의 적절한 용해 프로파일을 가능하게 함으로써, 약물 제품의 최적의 효능을 가능하게 하는 항진균 흡입 조성물을 환자에 제공하는 것이다. 추가로, 흡입 조성물은 허용가능한 안전 프로파일을 나타내야 하고, 안정해야 하고, 재생가능하고 정확한 방식으로 투여가 용이해야 한다. 상기 조성물의 제조 방법은 짧고, 간단하고, 저렴하고, 생태학적이고, 신뢰성 있고, 환경 친화적이어야 한다 (USP 부류 1 또는 2 용매 제외).
우선, 제형물이 가져야 하는 중요한 특성은 개선된 최적의 시험관내 용해 프로파일이다 (미제형화 약물과 비교시). 제조 방법은 최적의 약물동력학적 프로파일의 수득을 위해 활성 성분의 용해율을 조절하고, 따라서 최적의 치료 반응을 제공하는 유연성을 나타내야 한다. 최적의 약물동력학적 프로파일은 전신 흡수 및 제거를 최소화하면서 폐 시간 체류의 최대화에 상응한다. 아졸 화합물은 난수용성 물질이고 (예를 들어, 이트라코나졸 pH 7 의 용해성 < 1 μg/ml), 불용성 분말의 흡입은 (i) 불량한 용인성 및/또는 (ii) 효능의 결핍을 야기할 수 있다. 난수용성 활성 성분의 저습윤성은 흡입 후의 폐 점막에 대한 자극 및 염증을 야기할 수 있다. 흡입 입자의 습윤성은 향상되어야 한다. 나아가, 유효해지기 위해서는, 항진균 약물은 (상기 경우에는, 흡입에 의한) 투여 후에 관련 진균류의 MIC 초과인 폐 농도에 도달해야 한다. 약물의 활성 형태가 용해 상태인 것으로 통상 간주된다. 즉, 흡입 투여량의 용해 비율은 아스페르길루스의 MIC 초과로 폐 상피 및 폐 조직에서 유지되어야 한다. 이후, 약물의 용해율은 그 항진균 활성을 수행할 수 있는 침착 투여량의 비율에 직접 영향을 미칠 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 아졸 화합물은 난용성이고, 미분화 벌크 물질은 극히 불량한 용해율을 나타낸다. 여기서, 그 용해율 및 습윤성의 개선은 하부 기도에서의 치조 대식세포 및 상부 기도에서의 점액섬모 클리어런스 (clearance) 에 의한 약물의 미용해 분획의 과잉 제거를 방지하는데 필수적이다. 그러나, 너무 빠른 용해율이 용해 분획의 전신 컴파트먼트 (compartment) 에의 과잉 흡수로 인해 부작용을 야기할 수 있기 때문에 활성 성분의 용해율의 가속은 바람직하게는 특정 정도로 제한되어야 한다. 본 발명이 만족해야 하는 요구사항은 건조 분말 조성물을 개질시켜 양호한 분말 유동성 및 고분산성을 유지하면서 그 용해율을 개선 및/또는 조정할 수 있는 것이다. 활성 성분의 용해율은 정해진 범위 내에 유지되어야 하고, 용해 프로파일 (용해 범위 내에 동시에 보다 대량 또는 소량의 용해되는 활성 물질) 을 변화시켜 제자리 용해율의 변화, 따라서 치료 및 부작용을 변화시킬 수 있어야 한다.
두 번째로는, 경구 흡입 후의 항진균 아졸 화합물이 감염 부위에 도달해야 한다. 건조 분말은 최적의 공기역학적 거동을 나타내야 한다. 이는, 진균류가 성장하고 주변 조직 영역을 침습할 수 있는 잠재적인 분생자의 침착 부위에 건조 분말이 도달해야 하는 것을 의미한다. 상기와 관련해, 건조 분말 흡입기로부터의 투여 작동 후에, 정해진 분율의 생성 입자가 진균류 분생자와 유사한 공기역학적 직경 범위 (1.9 내지 6 μm) 를 나타내어 폐에 적절한 항진균 투여량을 제공해야 한다. 호흡 조건에서 흡입기로부터의 생성 입자는 공기역학적 직경이 6 μm 미만인 입자를 높은 백분율로 나타내야 한다. 상기 백분율은 폐에 실제로 도달되는 투여량에 직접 영향을 미칠 것이다. 입자의 공기역학적 거동은 그 크기 및 조성에 의해 결정된다. 상기 기재된 바와 같이, 제형물은 생체내 최적의 약물동력학적 프로파일의 수득을 위해 최적의 용해 프로파일을 나타내야 한다. 일단 최적의 조성물이 개발되면, 그 공기역학적 거동을 개질시켜 (그 용해율 프로파일에 따라) 그 진균 활성을 정확히 수행하는 적합한 투여량 침착에 도달하도록 분말 미세 입자 분율을 조정할 수 있어야 한다.
세 번째로는, 또 다른 근본적 포인트가 고려되어야 한다. 사실상, 흡입 후에, 건조 분말은 양호한 안전 프로파일을 나타내야 하고, 과반응성, 기침, 기도 경직 또는 염증을 피하기 위해 폐 막과 호환가능해야 한다. 상기 특별한 경우에 필수적인 용해율 개선은 부반응을 야기할 수 있거나, 또는 폐 투여에 적합하지 않은 특정한 부형제의 사용을 종종 필요로 한다. 흡입 부형제의 안전 프로파일에 대한 문헌이 매우 제한되기 때문에, 흡입 후의 폐 유독성을 피하기 위해, 생리학적 성분, 일반적으로 안전한 것으로 인식되고 (GRAS) 인가받은 부형제가 폐 제형물에 특권적으로 사용되어야 한다 (예를 들어, U.S. Food and Drug Administration (FDA 데이터베이스)). 인가된 부형제가 매우 제한되고 주로 내생적이거나 또는 폐에 대한 내생 물질의 유도체가 GRAS 부형제로 인식되기 때문에, 이는 실질적인 제한이다. 게다가, 제형물의 안전 프로파일을 다시 고려한다면, 제조 방법은 바람직하게는 약학 제형물의 저용인적 체류 수준 및 그 높은 유독성으로 인해 United States Pharmacopeial Convention (USP) 및 European Pharmacopoeia 부류 1 및 2 용매의 사용을 피해야 한다. 생태학적 관점으로부터, 부류 3 용매 및 안전한 부형제만을 사용하는 것은 사소한 증가가 아닌 공해 및 조작기의 위험한 오염 위험을 상당히 저하한다. 상기는 또한 조작기의 가능한 오염 또는 환경으로의 누출을 막는데 쓰여져야 하는 자원을 감소시켜 제조 비용을 절감한다.
네 번째로는, 건조 분말 흡입기용 분말은 산업용의 용이한 가공을 위한 양호한 유동성, 저응집 경향을 나타내야 한다.
마지막으로는, 제조 방법은 간단하고, 지속적이고, 최종 건조물을 수득하는데 1 또는 2 단계 실시가 고안되어야 한다.
여기서, (i) 활성 성분의 용해율의 개선 및/또는 조절을 가능하게 하고, (ii) 용해율 개선 및/또는 개질을 유지하면서 입자의 공기역학적 거동의 개질을 가능하게 하고, (iii) 양호한 유동 특성을 나타내고, (iv) 간단하고, 신뢰성 있고, 재현성이 있고, 비교적 저렴한 제조 방법을 포함하는, 폐 침습성 아스페르길루스증의 치료를 위해 흡입용 건조 분말의 제조를 위한 유일하게 GRAS 인가된 부형제 및 저유독성 잠재 용매를 사용하는 간단하고 융통성있는 방법을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 흡입된 분생자와 동일한 공기역학적 직경을 나타내는 입자를 높은 백분율로 갖는 건조 분말의 제조를 가능하게 한다. 상기 입자 분율은 미제형화 약물과 비교시 개선 및/또는 조절된 용해 프로파일을 나타낸다. 상기 방출 프로파일은 내생 또는 GRAS 물질 및 저유독성 잠재 용매만을 사용함으로써 개질될 수 있다. 전체 방법은 1 또는 2 단계 절차이다.
난용성 화합물의 폐 투여에 적합한 제형물의 개발을 위한 수개의 접근법이 개발되어 왔다. 이들 발명의 대다수는 방법 전략 또는 제형물을 개시하지만, 상기 기재된 모든 필요성을 만족시키지는 못한다.
상기를 근간으로 하는 문제들에 관하여, 해결되어야 하는 문제는 높은 폐 침착을 제공하고, 동시에 제자리 난수용성 활성 성분의 적절한 용해 프로파일을 가능하게 함으로써 약물 제품의 최적의 효능을 가능하게 하는 항진균 흡입 조성물을 환자에 제공하는 것이다. 추가로, 흡입 조성물은 허용가능한 안전 프로파일을 나타내야 하고, 안정해야 하고, 재생가능하고 정확한 방식으로 투여가 용이해야 한다. 상기 조성물의 제조 방법은 짧고, 간단하고, 저렴하고, 생태학적이고, 신뢰성 있고, 환경 친화적이어야 한다 (USP 부류 1 또는 2 용매 제외).
수많은 발명자들이 분무화에 적합한 난용성 활성 성분의 현탁물, 나노현탁물 및 용액을 개발하였다 (미국 특허 번호 6,264,922 B1, 독일 특허 공개 번호 101 45 361 A1, PCT 국제 공개 번호 WO 03035031, PCT 국제 공개 번호 WO 2009/137611 A2). 그러나, 상기 언급된 바와 같이, 분무화에 의한 폐 투여는 약물 불안정성, 전체 투여량 투여를 달성하는데 장시간, 세균 오염의 위험, 고비용, 낮은 효율 및 불량한 재현성과 같은 문제 및 단점을 나타낸다. 게다가, 약물 나노입자의 고유 용해성으로 인해, 이들 전략은 약물 용해율의 최적화를 가능하게 하지 않는다.
PCT 국제 공개 번호_WO 2009/106333 A1 은 순도 프로파일이 개선된 항진균 아졸 유도체의 신규 나노현탁물을 기재한다. 상기 고순도 프로파일은 기기로부터 유래할 수 있는 제형물의 오염을 최소화하는 고품질 제조 방법에 의해 보장된다. 이는 무기 불용성 불순물에 의해 야기될 수 있는 최소한의 유독성을 보장하였다.
캐나다 공개 번호 2014401 A1 은 흡입에 의한 침습성 진균류 감염의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 이는 미분화 활성 성분을 허용가능한 담체와 블렌딩한 흡입용 건조 분말을 기재한다. 이들 조성물은 활성 성분의 페에의 깊숙한 침투를 가능하게 하지만, 용해율을 촉진시키지는 않는다.
용해성 개선을 나타내는 흡입용 건조 분말로서 제형화되는 약물의 개발에 있어 중요한 수많은 기타 연구 군들이 개발되어 왔다.
미국 특허 번호 6,645,528 B1 은 벌크 물질보다 빠른 용해율을 나타내는 다공성 약물 매트릭스의 제조 방법을 개시하고, 동일 약물의 다공성 약물 매트릭스는 개시되어 있지 않다. 상기 매트릭스 제품은 건조 분말로서 흡입에 의해 투여될 수 있다. 제조 절차에서, 활성 성분을 휘발성 용매 중에 용해시켜 약물 용액을 형성한다. 기공 형성제를 약물 용액과 조합하여 에멀전, 현탁물 또는 제 2 용액을 형성한다. 이후, 휘발성 용매 및 기공 형성제를 제거하여 (바람직하게는, 분무 건조에 의해) 약물의 다공성 매트릭스를 수득한다. 기공 형성제는 휘발성 액체 또는 휘발성 고체, 바람직하게는 휘발성 용매과 혼화가능한 휘발성 염일 수 있다. 저자는 기공 형성제의 사용이 활성 성분의 용해율 향상에 결정적인 특성임을 기재한다. 그러나, 상기 방법에 의해 흡입된 입자의 시험관내 용해율 및 공기역학적 거동이 최적화될 수 있음을 언급하거나 또는 제시하지는 않았다. 게다가, 흡입용 건조 분말을 위해 특별히 고안된 시험관내 충돌 및 용해 시험의 예가 개시되어 있지 않았다. 또 다른 측면에서, 모든 실시예에 사용된 용매 및 부형제는 폐 투여 분야의 유독성 요구사항과 일치되지 않았다. 제형물에 대한 개념은 바람직하게는 투여 이전에 용액 중의 재분산 단계를 필요로 하는 비경구 제형물의 제조에서 사용되었다. 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0105821 A1 은 흡입용 지효성 제형물의 제조에서 흡입용 건조 분말에 대한 개념이 적용되었고, 그 설명 중에 아졸 유도체와 같은 항진균제에 대한 적용이 포함되어 있지만, 예는 제시되어 있지 않다.
미국 특허 번호 7,521,068 B2 는 제형물 및 나노미립자 분산 에어로졸, 건조 분말 나노미립자 에어로졸 제형물 및 추진제 기재 에어로졸 제형 제제를 위한 관련 제조 절차를 기재한다. 수성 분산물 또는 건조 분말에는, 그 표면에 표면 개질제를 갖는 불용성 약물 입자 (아졸 유도체 포함) 가 포함되어 있는 것으로 기재되어 있다. 표면 개질제에는, 유기 및 무기 약학 부형제가 포함되어 있다. 상기 부형제는 각종 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면활성제를 포함한다.
건조 분말 제형물은 수성 나노현탁물을 건조시킴으로써 수득된다. 건조 이전에, 약물 및 표면 개질제의 수성 분산물은 당류와 같은 용해 희석제를 포함할 수 있다.
용해율이 본래인 특정한 상황에 관하여 (전신 흡수 및 제거를 최소화하면서 폐 체류 시간 최대화), 상기 발명은 일부 단점을 나타낸다. 사실상, Nernst-Brunner/Noyes-Whitney 식에서 기재된 바와 같이 용해에 이용가능한 고체 API 용해율 및 그 표면적 사이가 비례하기 때문에, 용해율 개선에 있어서 크기 저하가 갖는 이점에 대해서 정확히 강조되었다. 그러나, 상기 제조 방법으로 제형물에 존재하는 고체 나노입자의 용해율을 개질시킬 수 없다. 흡입 이후의 고체 API 의 용해율은 전신 컴파트먼트에서의 과잉 흡수를 유도함으로써 치료 실패를 야기할 수 있는 부반응, 약물-약물 및 대사 상호작용의 확률을 높일 수 있는 나노입자 용해율로서 고유할 것이다. 나노입자 용해 속도는 일반적으로 엄청나게 빠르고, 상기 발명은 활성 성분의 용해율의 지연, 감소 또는 제어에 대한 가능성을 명확히 확립하지는 않는다. 추가로, 표면 개질제는 나노현탁물 안정화에 필수적이고, 입자의 표면 습윤 향상을 유도할 것이고, 그 결과 그 용해율의 향상을 유도할 것이다. 게다가, 수성 나노현탁물의 건조 단계 이전에 첨가될 수 있는 희석제 및 부형제는 친수성 성분으로 제한되고, 기재된 분산제의 수성 본질로 인해 소수성일 수 없다. 상기 희석제가 흡입 후에 수성 폐 계면활성제와 접촉되면, 그 용해는 신속해질 것이고, 나노입자 용해율을 개질시킬 수 없으므로 그 전신 흡수는 과잉 제거를 유도한다.
PCT 국제 공개 번호 WO 2004/060903 A2 는 진균류 감염에 대한 치료 또는 예방 제공을 위한, 흡입 후에 특별하게는 암포테리신 B 에 있어서의 유효한 폐 농도 및 체류 시간을 개시한다. 그러나, 허용될 수 없는 폐 투여에 있어 신중히 제한되는 상기 제형물 유형과 유독성이 관련이 있는 것으로 최근 데이터에 나타나 있다 (Spickard and Hirschmann, Archives of Internal Medicine 1994, 154(6), 686). 추가로, 암포테리신 B 는 화학요법 또는 자가 골수 이식 이후 장기간 호중구감소증을 앓는 환자에서의 예방으로서는 유효하지 않는 것으로 나타났다. 그에 기재된 제형물은 그 불량한 용해성으로 인해 아졸 유도체의 경우 불리할 수 있는 암포테리신 B 의 액체 복합물 기재 제형물이다. 상기 발명의 설명에서, 아졸 유도체가 포함되어 있지만, 상기 약학 부류의 예가 제시되어 있지는 않다. 이들 농도 및 체류 시간의 최적화를 가능하게 하기 위한 특정한 제조 절차가 강조되어 있지는 않다. 지질/인지질 기재 제형물 제조 방법이 기재되어 있지만, 이들 방법은 암포테리신 B (복합물 형성) 에 특이적이고, 아졸 유도체와 같은 상이한 화합물에 적용될 수 없다.
미국 특허 출원 공개 번호 2007/0287675 A1 은 흡입가능 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법을 기재한다. 조성물은 하나 이상의 난수용성 활성제를 포함하는 하나 이상의 호흡가능 응집물로 구성되어 있다. 흡입 후에, 이들 조성물은 특정 기간 동안 유지될 수 있는 0.25 μg/g 이상의 최대의 폐 농도에 도달하는 것을 가능하게 한다. 발명자들은 이들 호흡가능 응집물의 제조에 사용될 수 있는 일련의 방법들을 기재하고 있다. 이들 방법은 초고속 동결 (미국 특허 출원 공개 번호 2004/0137070), 액체로의 분무 동결 (미국 특허 번호 6,862,890), 수성 용액으로의 증발 침전 (미국 특허 번호 6,862,890), 조절 침전 (미국 특허 출원 공개 번호 2003/0049323), 고내상 용액 (High Internal Phase solution) (미국 특허 번호 5,539,021 및 5,688,842) 을 포함한다. 이들은 비교예에서 동일한 제조 방법은 아니지만, 상이한 시험관내 용해율을 응집물에 제공할 수 있음을 제시한다. 그 방법은 정해진 비율의 계면활성제의 사용을 포함한다. 이들 비율은 약물 물질의 용해 특성을 조정하기 위한 것은 아니지만, 조절된 입자 크기의 생성을 위해 고정된다. 흡입용 건조 분말을 위해 특별히 고안된 충돌 시험의 예 또는 시험관내 결과 모두가 개시되어 있지 않다. 그에 제시된 모든 예에서, 흡입 후에 유독성인 부류 1 및 2 용매의 사용이 이트라코나졸의 전체 가용화를 위해 요구되었다.
공용매 또는 미셀 (micellar) 용액 중의 약물의 용해성은 난용성 활성 성분의 용해율의 개선 및/또는 개질을 위한 기타 가능성이다. 그러나, 이러한 종류의 제형물은 또한 흡입용 건조 분말로서가 아니라 분무화에 의해 투여되는 것으로 고안된다. 시클로덱스트린과의 복합은 흡입용 건조 분말로서 제형화시 난용성 물질의 용해율 개선을 위한 또 다른 전략이다. 그러나, 시클로덱스트린은 흡입 후에 염증 반응 증상을 야기하는 것으로 나타났고, 그 안전 프로파일이 요즘 충분히 명백하지 않다. 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 공중합체와 같은 중합체성 계면활성제가 시험관내 용해율 개선을 나타내는 수개의 DPI 제형물에 사용되어 왔다 (McConville et al., 2006). 흡입 유독성 연구시 이들 중합체의 2 주 노출 후에 경미한 치조골막염이 발생하는 것이 주목되었다. 용해 프로파일이 향상된 염 형태의 형성 및 고체 분산물의 형성이 또한 난용성 물질의 용해율 개선을 위한 제형물 분야의 통상적 기법이다.
약물의 용해율 개선을 위한 또 다른 가능성은 건조 활성 성분의 물리적 형태의 개질이다. 약물의 무정형 건조 형태의 형성 및 건조 결정성 입자의 나노화 둘 모두가 물질의 용해율의 개선을 유도한다. 그러나, 입자의 건조는 일반적으로 그 응집을 유도한 후, 용해 매질에서 이용가능한 전체 표면적의 감소로 인해 용해율 개선의 손실을 유도한다. 게다가, 여기서 정해진 공기역학적 직경을 갖는 입자를 형성하여 흡입 후에 (그 공기역학적 직경에 있어서) 아스페르길루스 군집화 부위의 감염 부위에 도달하도록 할 필요가 있다. 이들 나노크기 결정형 및/또는 무정형 입자의 흡입용 허용가능한 부형제 중의 분산은 적절한 공기역학적 직경을 갖는 입자를 형성하고, 폐 점막 상에 침착시 생성된 건조 입자의 용해율 개선을 유지하기 위한 중요한 접근법이다. 매트릭스제의 본질은 활성 성분의 용해율 향상 또는 지연을 위한 특성을 가져야 한다 (또 다른 제형물과 비교시). 사용되는 모든 부형제 및 용매는 흡입 후에 또는 제조시에 잠재적 유독성을 최소화하고, 유해한 환경 오염을 감소시키는데 생리학적으로 용인되거나 또는 안전한 것으로 인식되어야 한다.
본 발명은 안전하고 인가된 부형제/용매만을 사용하는, 상기 유형의 건조 분말의 제조를 위한 1 또는 2 단계 절차를 제공한다. 상기 건조 분말은 양호한 유동성을 나타낸다. 생성된 건조 분말은 건조 분말 흡입기로부터 배출시 (흡입된 분생자에 관하여) 적절한 공기역학적 특성을 나타낸다. 제형물의 개념은 폐 내 그 체류 시간 및 따라서 그 효능을 최대화하면서 전신 흡수를 최소화하는 제형물을 수득하기 위해 난용성 활성 성분 용해율의 개선 및/또는 개질/조절... 을 허용한다.
본 발명의 대상물은 첨부된 독립항에 정의되어 있다. 바람직한 구현예는 종속항에 정의되어 있다.
제 1 구현예에서, 본 발명의 대상물은 (a) 5 내지 50 중량% 의 무정형 상태의 하나 이상의 아졸 유도체 및 (b) 폴리올, 예컨대 소르비톨, 만니톨 및 자일리톨; 단당류, 예컨대 글루코오스 및 아라비노오스; 이당류, 예컨대 락토오스, 말토오스, 사카로오스 및 덱스트로오스; 콜레스테롤, 및 그 임의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물에 대한 하나 이상의 매트릭스제를 포함하는 흡입 조성물을 위한 분무-건조 입자 (X) 이다. 바람직하게는, 상기 매트릭스제는 만니톨 또는 콜레스테롤이다. 유리하게는, 아졸 유도체(들)/매트릭스제(들) 의 중량비는 0.5/99.5 내지 40/60, 바람직하게는 1/99 내지 35/65, 더 바람직하게는 10/90 내지 35/65 이다. 상기 아졸 유도체는 오메프라졸, 에소메프라졸, 란사프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸로 이루어진 군의 화합물을 포함하지 않는다.
특히, 상기 입자는 계면활성제를 추가로 포함하고, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량% 의 계면활성제를 포함한다. 유리하게는, 상기 계면활성제는 레시틴, 인지질 유도체, 예컨대 인산, 포스파티딜 콜린 (포화 및 불포화), 포스파티딜 에탄올 아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 이노시톨, 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 디아라키도일 포스파티딜콜린, 디베노일 포스파티딜콜린, 디트리코사노일 포스파티딜콜린, 딜리그노세로일파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜에탄올-아민, 디팔미토일-포스파티딜에타노알아민, 피팔미톨레오일포스파티딜에탄올-아민, 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜 글리세롤, 디팔미톨코일포스파티딜글리세롤, 더 바람직하게는 수소화 유도체 또는 개질된 비타민 (α-토코페롤 유도체 포함) 으로부터 선택된다.
본 발명의 대상물은 또한 입자 (X) 를 포함하는 흡입용 분무 건조-분말 조성물이며, 이때 상기 조성물은 50% 이상의 매트릭스제를 포함하고, 0.3% 의 나트륨 라우릴술페이트를 포함하고 pH 1.2 로 조정된 900 ml 의 수성 용해 매질 중 37 ℃ 에서 분 당 50 회 회전으로 United States Pharmacopoeia 의 용해기 유형 2 로 시험시 적어도, 10 분 내에 5%, 20 분 내에 10% 및 60 분 내에 40% 의 아졸 유도체의 용해율을 제공한다. 상기 조성물은 바람직하게는 ["preparations for inhalation: assessment of fines particles" using the Multi-stage Liquid Impinger, Apparatus C -chapter 2.9.18 of the European Pharmacopoeia] 방법에 따라 분말에 아졸의 전체 명목상 투여량의 35% 이상의 아졸 유도체의 미세 입자 분율을 제공한다.
유리하게는, 상기 조성물은 (a) 5 내지 50 중량% 의 무정형 상태의 하나 이상의 아졸 유도체, (b) 하나 이상의 매트릭스제 및 (c) 계면활성제를 포함하는 또 따른 유형의 입자 (Y) 를 추가로 포함한다. 상기 입자 (Y) 는 바람직하게는 0.5 내지 5 중량% 의 계면활성제(들) 를 포함한다.
유리하게는, 상기 조성물은 평균 크기가 0.1 내지 1 μm 인 결정성 구조의 아졸 유도체의 나노입자를 20 중량% 이하 추가로 포함하는 또 따른 유형의 입자 (Z) 를 추가로 포함한다.
특히, 상기 조성물은 5 분 내에 5 내지 50%, 10 분 내에 10 내지 60%, 20 분 내에 15 내지 90% 및 60 분 후에 40 내지 100% 의 아졸 유도체의 용해율을 제공한다.
바람직하게는, 아졸 유도체(들) 는 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 옥시코나졸, 비포나졸, 펜티코나졸, 티오코나졸, 테르코나졸, 술코나졸, 라부코나졸, 에코나졸, 테르코나졸, 바람직하게는 이트라코나졸로부터 선택된다.
본 발명의 대상물은 또한 하기 단계를 포함하는 상기 분무 건조 입자 및 조성물의 제조 방법이다:
a) 하기를 포함하는 액체 조성물의 제조:
i. European Pharmacopoeia 에 따른 부류 3 용매, 예컨대 아세트산, 헵탄, 아세톤, 이소부틸 아세테이트, 아니솔, 이소프로필 아세테이트, 1-부탄올, 메틸 아세테이트, 2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 부틸 아세테이트, 메틸에틸케톤, tert-부틸메틸 에테르, 메틸이소부틸케톤, 쿠멘, 2-메틸-1-프로판올, 디메틸 술폭시드, 펜탄, 에탄올, 1-펜탄올, 에틸 아세테이트, 1-프로판올, 에틸 에테르, 2-프로판올, 에틸 포르메이트, 프로필 아세테이트, 포름산 또는 그 혼합물, 또는 물과 상기 용매와의 혼합물로부터 선택되는 액체 담체;
ii. 상기 액체 담체의 용액 중의 하나 이상의 아졸 유도체; 및
iii. 상기 액체 담체의 용액 중의 하나 이상의 매트릭스제,
이때, 아졸 유도체(들)/매트릭스제(들) 의 중량비는 0.5/99.5 내지 40/60, 바람직하게는 1/99 내지 35/65, 더 바람직하게는 10/90 내지 35/65 임,
b) 건조 분말 조성물을 위한 입자 제조를 위한, 액체 조성물의 분무 건조.
바람직하게는, 상기 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
c) 상기 액체 담체의 용액 중의 하나 이상의 매트릭스제 및 물 유무 하의 부류 3 용매 또는 2 개 이상의 상기 용매의 임의 혼합물로부터 선택되는 액체 담체를 포함하는 또 다른 액체 조성물의 제조로서, 이때 액체 조성물는 하기를 추가로 포함함:
i. 상기 액체 담체의 용액 중의 하나 이상의 아졸 유도체 및 하나 이상의 계면활성제; 및/또는
ii. 평균 크기가 0.1 내지 1 μm 인 하나 이상의 아졸 유도체의 나노입자,
d) 건조 분말 조성물을 위한 입자의 제조를 위한, 단계 (c) 에 의해 제공되는 상기 액체 조성물의 분무 건조; 및
e) 단계 (b) 및 (d) 에 의해 수득한 입자의 물리적 블렌딩.
본 발명의 대상물은 또한 하기를 포함하는 액체 조성물이다:
i. European Pharmacopoeia 에 따른 부류 3 용매, 예컨대 아세트산, 헵탄, 아세톤, 이소부틸 아세테이트, 아니솔, 이소프로필 아세테이트, 1-부탄올, 메틸 아세테이트, 2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 부틸 아세테이트, 메틸에틸케톤, tert-부틸메틸 에테르, 메틸이소부틸케톤, 쿠멘, 2-메틸-1-프로판올, 디메틸 술폭시드, 펜탄, 에탄올, 1-펜탄올, 에틸 아세테이트, 1-프로판올, 에틸 에테르, 2-프로판올, 에틸 포르메이트, 프로필 아세테이트, 포름산 또는 그 혼합물, 또는 물과 상기 용매와의 혼합물로부터 선택되는 액체 담체;
ii. 상기 액체 담체의 용액 중의 하나 이상의 아졸 유도체; 및
iii. 상기 액체 담체의 용액 중의 하나 이상의 매트릭스제,
이때, 아졸 유도체(들)/매트릭스제(들) 의 중량비가 0.5/99.5 내지 40/60, 바람직하게는 1/99 내지 35/65, 더 바람직하게는 10/90 내지 35/65 임.
바람직하게는, 상기 액체 조성물은 평균 크기가 0.1 내지 1 μm 인 하나 이상의 아졸 유도체의 나노입자 및/또는 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함한다.
도 1 은 분무 건조 이트라코나졸의 MDSC 가열 곡선이다.
도 2 는 미분화 결정성 벌크 이트라코나졸, 순수 무정형 이트라코나졸, 및 친수성 매트릭스제 및 이트라코나졸을 포함하는 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 1B) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 3 은 Axhaler® 장치로부터의 MsLI 로 측정한 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 2A 내지 2D) 의 시험관내 침착 패턴 (평균 ±S.D, n=3) 이다. 그 결과가 장치 및 임팩터의 각 부분 (인후, 단계 1, 2, 3, 4 및 필터) 으로부터 회수한 이트라코나졸의 백분율로서 (명목상 투여량의 함수로 표현) 나타나 있다. 하기 조건이 사용되었다: 100 ml/분, 2.4 초. 2.5 mg 의 이트라코나졸에 상응하는 소정량의 제형물이 충전된 3 개의 No.3 HPMC 캡슐을 시험 당 사용하였다.
도 4 는 벌크 결정성 이트라코나졸 및 본 발명에 따른 분무 건조 제형물 (실시예 2A 내지 2D) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 5 는 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 3A 내지 3E) 및 분무 건조 이트라코나졸 (실시예 3F) 의 x1000 확대시의 SEM 사진이다.
도 6 은 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 3A 내지 3E), 분무 건조 이트라코나졸 (실시예 3F) 및 분무 건조 만니톨의 MDSC 가열 곡선이다.
도 7 은 Axhaler® 장치로부터의 MsLI 로 측정한 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 3A 내지 3E) 의 시험관내 침착 패턴 (평균 ±S.D, n=3) 이다. 그 결과가 장치 및 임팩터의 각 부분 (인후, 단계 1, 2, 3, 4 및 필터) 으로부터 회수한 이트라코나졸의 백분율로서 (명목상 투여량의 함수로 표현) 나타나 있다. 하기 조건이 사용되었다: 100 ml/분, 2.4 초. 2.5 mg 의 이트라코나졸에 상응하는 소정량의 제형물이 충전된 3 개의 No.3 HPMC 캡슐을 시험 당 사용하였다.
도 8 은 미분화 결정성 벌크 이트라코나졸, 분무 건조 무정형 이트라코나졸 (실시예 3F) 및 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 3A 내지 3E) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 9 는 10 분 내에 5%, 20 분 내에 10% 및 60 분 내에 40% 의 용해율로 한정되는 곡선 A 와 함께 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 3A 내지 3E) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 10 은 각각 5 분 내에 5%, 10 분 내에 10%, 20 분 내에 15% 및 60 분 내에 40%, 하나는 5 분 내에 50%, 10 분 내에 60%, 20 분 내에 90% 및 60 분 내에 100% 의 용해율로 한정되는 곡선 B 및 B' 와 함께 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 3A 내지 3E) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 11 은 미분화 결정성 벌크 이트라코나졸, 및 이트라코나졸, 콜레스테롤 및 포스포리폰을 포함하는 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 4) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 12 는 미분화 결정성 벌크 이트라코나졸 및 본 발명에 따른 이트라코나졸 및 만니톨을 포함하는 분무 건조 분말 제형물, 즉 이트라코나졸의 결정성 나노입자를 포함하지 않은 입자 (실시예 5A) 및 이트라코나졸의 결정성 나노입자를 포함하는 입자 (실시예 5B) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 2 는 미분화 결정성 벌크 이트라코나졸, 순수 무정형 이트라코나졸, 및 친수성 매트릭스제 및 이트라코나졸을 포함하는 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 1B) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 3 은 Axhaler® 장치로부터의 MsLI 로 측정한 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 2A 내지 2D) 의 시험관내 침착 패턴 (평균 ±S.D, n=3) 이다. 그 결과가 장치 및 임팩터의 각 부분 (인후, 단계 1, 2, 3, 4 및 필터) 으로부터 회수한 이트라코나졸의 백분율로서 (명목상 투여량의 함수로 표현) 나타나 있다. 하기 조건이 사용되었다: 100 ml/분, 2.4 초. 2.5 mg 의 이트라코나졸에 상응하는 소정량의 제형물이 충전된 3 개의 No.3 HPMC 캡슐을 시험 당 사용하였다.
도 4 는 벌크 결정성 이트라코나졸 및 본 발명에 따른 분무 건조 제형물 (실시예 2A 내지 2D) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 5 는 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 3A 내지 3E) 및 분무 건조 이트라코나졸 (실시예 3F) 의 x1000 확대시의 SEM 사진이다.
도 6 은 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 3A 내지 3E), 분무 건조 이트라코나졸 (실시예 3F) 및 분무 건조 만니톨의 MDSC 가열 곡선이다.
도 7 은 Axhaler® 장치로부터의 MsLI 로 측정한 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 3A 내지 3E) 의 시험관내 침착 패턴 (평균 ±S.D, n=3) 이다. 그 결과가 장치 및 임팩터의 각 부분 (인후, 단계 1, 2, 3, 4 및 필터) 으로부터 회수한 이트라코나졸의 백분율로서 (명목상 투여량의 함수로 표현) 나타나 있다. 하기 조건이 사용되었다: 100 ml/분, 2.4 초. 2.5 mg 의 이트라코나졸에 상응하는 소정량의 제형물이 충전된 3 개의 No.3 HPMC 캡슐을 시험 당 사용하였다.
도 8 은 미분화 결정성 벌크 이트라코나졸, 분무 건조 무정형 이트라코나졸 (실시예 3F) 및 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 3A 내지 3E) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 9 는 10 분 내에 5%, 20 분 내에 10% 및 60 분 내에 40% 의 용해율로 한정되는 곡선 A 와 함께 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 3A 내지 3E) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 10 은 각각 5 분 내에 5%, 10 분 내에 10%, 20 분 내에 15% 및 60 분 내에 40%, 하나는 5 분 내에 50%, 10 분 내에 60%, 20 분 내에 90% 및 60 분 내에 100% 의 용해율로 한정되는 곡선 B 및 B' 와 함께 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 3A 내지 3E) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 11 은 미분화 결정성 벌크 이트라코나졸, 및 이트라코나졸, 콜레스테롤 및 포스포리폰을 포함하는 본 발명에 따른 분무 건조 분말 제형물 (실시예 4) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
도 12 는 미분화 결정성 벌크 이트라코나졸 및 본 발명에 따른 이트라코나졸 및 만니톨을 포함하는 분무 건조 분말 제형물, 즉 이트라코나졸의 결정성 나노입자를 포함하지 않은 입자 (실시예 5A) 및 이트라코나졸의 결정성 나노입자를 포함하는 입자 (실시예 5B) 의 시험관내 용해 프로파일이다.
본 발명은 아졸 유도체의 흡입용 건조 분말 제형물 (단, 상기 아졸 유도체는 오메프라졸, 에소메프라졸, 란사프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸 부류로 이루어진 군의 화합물은 아님) 및 이를 제공하는 방법에 관한 것이다.
아졸 유도체는 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 옥시코나졸, 비포나졸, 펜티코나졸, 티오코나졸, 테르코나졸, 술코나졸, 라부코나졸, 에코나졸, 테르코나졸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 건조 분말은 흡입기로부터의 흡입 후에 적절한 공기역학적 직경 범위를 나타내는 입자의 비율을 최대화하는 고분산성 능력을 나타낼 수 있다.
적절한 공기역학적 범위는 흡입된 분생자를 나타내는 공기역학적 직경으로 칭한다. 호흡 조건에서 흡입기로부터의 생성 입자는, 최적의 치료 표적화 및 유효성을 위해 잠재 감염 부위에 도달하도록 흡입된 아스페르길루스 분생자 (1.9-6 μm) 와 동일한 공기역학적 범위를 나타내야 한다.
유리하게는, 건조 분말 조성물은 흡입 후에 양호한 안전 프로파일을 보장하고, 과반응성, 기침, 기도 경직 또는 염증을 피하기 위해 폐 막과 호환가능하도록 흡입 치료법에서 배타적 생리학적 성분 부형제, 안전한, 일반적으로 안전한 것으로 인식되는 (GRAS) 부형제, FDA 인가된 부형제의 사용을 기준으로 한다.
제조 방법은 최종 건조 생성물의 수득을 위한 1 또는 2 단계(들) 를 필요로 하고, 사용되는 모든 기법들은 산업적 배치 크기 제조로 용이하게 스케일링하여 행해진다. 건조 분말 그 자체는 산업용의 용이한 가공을 위해 향상된 유동 특성을 갖도록 고안된다.
건조 분말은 구체적으로는 폐 침습성 아스페르길루스증에 대한 치료 또는 예방 제공을 위해 경구 흡입용으로 고안된다. 아졸 유도체는 용해율이 상이한 정도로 개선될 수 있고/있거나 건조 분말의 조성을 변화시켜 개질될 수 있도록 하는 형태이다. 건조 분말 조성물 및/또는 활성 약학 성분 (API) 물리적 상태를 개질시키거나, 또는 투여 이전에 본 발명의 상이한 구현예를 조합함으로써 개선이 조절될 수 있다.
용해율의 개질이 감염 부위의 약물 비율의 감소를 유도하는 생체내 클리어런스 및 흡수 메커니즘을 극복할 수 있기 때문에 유리하다.
건조 분말은 매트릭스 마이크로입자로 구성된다. 매트릭스 마이크로입자는 안전한 생리학적 성분 또는 흡입 FDA 인가된 부형제로 구성되며, 이때 활성 성분이 개질된 물리적 상태로 분산되어 있다. 매트릭스 용해 또는 침식 후에, 이들 마이크로입자의 흡입 후 활성 성분은 동일한 투여량의 순수 분무 건조 활성 성분 마이크로입자보다 폐 점막에 대한 높은 표면적을 나타낼 것이며, 이는 용해율의 개선을 유도한다.
매트릭스제의 본질은 활성 성분의 용해 프로파일에 직접 영향을 미친다. 매트릭스제는 (i) 폐 점막과의 접촉시 활성 성분을 직접 방출시키는 친수성제, (ii) 활성 성분의 방출을 지연시키는 소수성제, (iii) 중간의 방출 프로파일의 수득을 위한 (상이한 비율의) 친수성제 및 소수성제의 혼합물일 수 있다.
매트릭스제는 폐 또는 전신 유독성을 가능한 피하기 위한 흡입 치료법에서의 생리학적 성분 부형제, GRAS 부형제; FDA 인가된 부형제이다. 매트릭스제들이 건조 분말에 요망되는 유동, 공기역학적 및 용해 특성을 부여하도록 함께 조합될 수 있다. 매트릭스제는 조성물에 필수적이다.
매트릭스제는 당 알코올, 폴리올, 예컨대 소르비톨, 만니톨 및 자일리톨, 및 결정성 당류, 및 단당류 (글루코오스, 아라비노오스) 및 이당류 (락토오스, 말토오스, 사카로오스, 덱스트로오스) 및 콜레스테롤로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, API 는 대다수가 무정형 상태이다. 무정형 활성 성분의 비율 (본 발명으로부터의 활성 성분의 총량의 백분율) 은 51% 내지 100%, 바람직하게는 70% 내지 100%, 훨씬 더 바람직하게는 100% 이다.
무정형 화합물의 수득을 위한 하나의 방식은, 건조 공정 동안 급격한 용매 증발이 고체 입자의 재결정화에 충분한 시간을 허용하지 않기 때문에 용액으로부터 분무 건조시키는 것이다. 그러나, 아졸 화합물, 특히 이트라코나졸은 그 높은 유독성으로 인해 약학 제형물의 제조시 권고되지 않는 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 클로라이드 용매 중에 단지 조금만 용해된다. 본 발명은 부류 3 용매만을 사용해 용액으로부터 API 를 분무 건조시켜 무정형 생성물의 수득 방법을 제공한다. 이들 용매는 낮은 유독성 잠재 용매로 간주되고, 이후에 잔여 흡입의 경우 보다 양호한 안전 프로파일을 제공한다. 용매의 상기 카테고리는 아세트산, 헵탄, 아세톤, 이소부틸 아세테이트, 아니솔, 이소프로필 아세테이트, 1-부탄올, 메틸 아세테이트, 2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 부틸 아세테이트, 메틸에틸케톤, tert-부틸메틸 에테르, 메틸이소부틸케톤, 쿠멘, 2-메틸-1-프로판올, 디메틸 술폭시드, 펜탄, 에탄올, 1-펜탄올, 에틸 아세테이트, 1-프로판올, 에틸 에테르, 2-프로판올, 에틸 포르메이트, 프로필 아세테이트, 포름산 또는 그 혼합물을 포함한다.
활성 성분의 유기 용액을 분무 건조시킴으로써, 건조 공정 후에 흡입 치료법에 적절한 기하학적 크기 (< 5μm) 의 무정형 상태로 수득할 수 있다. 이는 약물 포화 유기 용액으로부터 수행될 수 있다. 그러나, 부류 3 용매 중의 이트라코나졸과 같은 아졸 유도체의 용해성은 극히 낮다. 이들 저농도는 분무 건조 후에 건조 분말의 양호한 회수에 최적일 수 없다. 분무 건조 후에 건조 분말의 양호한 회수를 위해, 보다 높은 가용성을 갖는 아졸 유도체가 이트라코나졸 대신에 선택될 수 있다. 매트릭스제는 전체 용질 농도의 향상을 위해 상기 종류의 용액의 분무 건조 이전에 첨가될 수 있다. 산을 자석 교반 하에 예비가열된 유기 부류 3 용매에 첨가하여 이트라코나졸과 같은 난용성 아졸 화합물의 용해성을 향상시킬 수 있다. 아졸 화합물(들) 을 포함하는 유기 용액을 또한 자석 교반 하에 고온으로 가열하여 아졸 화합물(들) 의 용해성을 향상시킬 수 있다. 이들 선택은 단지 용액 중의 소수성 부형제의 용해를 가능하게 한다. 정해진 양의 물을 이들 용액 유형 중 하나에 첨가하여 난용성 활성 성분들, 친수성 부형제 및 소수성 부형제 둘 모두의 용해를 가능하게 할 수 있다. 이는 활성 성분의 용해율, 입자 크기, 공기역학적 거동 및 유동 특성의 개질에 있어서 특히 중요할 수 있다. 유기 용매에 대한 물의 바람직한 비 (부피에 대한 부피 백분율) 는 0 내지 50%, 바람직하게는 0% 내지 30%, 더 바람직하게는 10% 내지 30%, 훨씬 더 바람직하게는 20% 내지 30% 이다.
열역학적 관점에서, 그 비조직화 구조로 인해, 무정형 화합물이 동일한 결정성 화합물보다 높은 용해성을 갖는다는 이점을 나타낸다. 실제로, 용해시에, 무정형 화합물은 종종 재결정화되어 초기 생성물보다 낮은 용해성을 나타내는 에너지 결정 상태를 낮춘다. 본 발명은 활성 화합물이 무정형 상태이고, 용해율이 개선된 생성물을 유도하는 완전한 약물 재결정화 이전에 용해가 발생하도록 제형화된 제형물을 제공한다. 사실상, 환자의 국소 부위에 도달한 건조 분말 제형물의 표면적의 개선 및 확대는 친수성 매트릭스제 (이는 매트릭스제 중에 분산된 무정형 상태의 활성 성분을 포함하는 입자를 제공) 와 함께 활성 성분의 용액을 분무 건조시켜 수득될 수 있다. 표면적의 상기 개선은 활성 성분 용해율을 가속화하여 용해 이전에 과잉 재결정화를 막을 수 있다.
무정형 약물의 재결정화가 또한 저장시에 발생할 수 있으며, 이는 생성물의 용해 성능의 감소를 야기한다. 본 발명의 하나의 양태는 매트릭스제 중의 활성 성분의 고체 분산물로서 제형화시 안정한 무정형 생성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에서, 매트릭스제(들) 에 혼입될 수 있는 아졸 유도체의 양은 0.5 내지 40 중량%, 바람직하게는 1 내지 35 중량%, 더 바람직하게는 10 내지 35 중량% 이다.
놀랍게도, 분무 건조 용액의 농도 또는 매트릭스제/API 비를 변화시켜 생성 입자의 공기역학적 거동을 개질시킬 수 있다. 용액 중의 농도 또는 매트릭스제/API 비를 변화시켜 기하학적 구조의 직경 및 건조 입자의 밀도, 따라서 그 공기역학적 직경을 직접 개질시킬 수 있다 (이는 또한 그 공기역학적 거동을 직접 개질시킬 것임). 이들 파라미터 중 하나의 개질은 유사한 용해율을 나타내면서 상이한 공기역학적 거동을 나타내는 입자의 형성을 유도할 것이다. 상기는 미리 정해진 명목상 투여량으로부터 적절한 항진균 투여량을 제공하기에 충분량으로 페에 침투하는 건조 분말에 최적의 용해율을 제공하는 것을 도울 수 있다. 이후, 이들 파라미터의 변경은 개선된 용해율을 유지하면서 분무 건조 분말의 미세 입자 투여량 (FPD) 의 최적화를 가능하게 한다.
바람직하게는, 액체 조성물에 첨가된 아졸 유도체의 양은 액체 조성물의 부피에 대해 (g/100 mL) 0.1 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2 중량% 의 아졸 유도체이다.
계면활성제가 활성 성분의 용해율 향상의 개선을 위해 본 발명에 따른 건조 분말 제형물 중에 포함된 입자 매트릭스에 첨가될 수 있다. 계면활성제는 친수성 및 소수성 둘 모두를 갖는 양친매성 화합물이다. 활성 성분 매트릭스제 및 계면활성제 둘 모두를 포함하는 용액을 분무 건조시킴으로써, 활성 성분 및 계면활성제가 분산된 매트릭스 마이크로입자를 제조할 수 있다. 계면활성제는 활성 성분에 습윤 향상 효과를 수행할 것이며, 이는 계면활성제를 포함하지 않은 매트릭스 마이크로입자와 비교시 입자 응집의 감소 및 그 용해율의 가속/개선을 유도한다.
계면활성제(들) 는 임의의 폐 또는 전신 유독성의 방지를 위해 흡입 치료법에 있어서 생리학적 성분, GRAS (일반적으로 안전한 것으로 인식되는) 부형제, FDA 인가된 부형제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
계면활성제의 첨가량은 아졸 화합물 용해율 개선에 영향을 미칠 수 있다. 계면활성제의 바람직한 양은 건조 분말 조성물 중에 0.1 내지 5 중량% 가 포함된다.
바람직하게는, 계면활성제는 인지질, 레시틴, 지질 또는 GRAS 개질된 비타민, 또는 상기 계면활성제의 조합일 수 있다. 사용될 수 있는 인지질은 인산, 포스파티딜 콜린 (포화 및 불포화), 포스파티딜 에탄올 아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 이노시톨을 포함한다. 상기 인지질의 예는 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일 포스파티딜콜린 (DMPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일 포스파티딜콜린 (DSPC), 디아라키도일 포스파티딜콜린 (DAPC), 디베노일 포스파티딜콜린 (DBPC), 디트리코사노일 포스파티딜콜린 (DTPC), 딜리그노세로일파티딜콜린 (DLPC), 디미리스토일포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일포스파티딜에타노알아민 (DPPE), 피팔미톨레오일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG), 디팔미토일포스파티딜 글리세롤 (DPPG), 디팔미톨코일포스파티딜글리세롤, 더 바람직하게는 수소화 유도체를 포함한다. GRAS 개질된 비타민의 예는 α-토코페롤 유도체를 포함한다.
제형물 중의 매우 높은 양의 계면활성제는 분무 건조시 중요한 입자 크기 증가를 유도할 수 있다. 그 저용융점으로 인해, 계면활성제는 분무 건조시 연화 또는 용융될 수 있어 입자 크기를 증가시킨다. 매트릭스제 중의 계면활성제의 희석은 그 영향을 막아 적절한 특성을 갖는 소형 입자의 생성을 유도할 수 있다.
본 발명의 하나의 특정한 구현예는 당업계에 기재된 방법에 의한 결정성 나노입자 형태의 활성 성분의 수득으로 이루어진다.
본 발명에 기재되어 사용되는 용어 "나노입자" 는 크기가 1 nm 내지 1000 nm 범위인 고체 별개 입자의 의미를 갖는다. 입자에 포함된 결정성 나노입자의 중량비 및 분무 건조 입자 내 아졸 유도체의 결정성 나노입자의 존재는 분말 X-선 회절, 및 HPLC 약물 정량화에 부수적으로 따르는 시차 주사 열량계를 사용해 측정될 수 있다.
이후, 이들 나노입자를 매트릭스제에 분산시켜 제형물에 적절한 입자 크기, 유동 특성, 용해율 및 공기역학적 거동을 부여한다. 이들 나노입자의 용해율은 나노입자의 고유 용해율로 인해 지연될 수 없는 매우 두드러진 버스트 (burst) 효과로 즉각적이다 (5 분 이내).
상기 제형물 유형 (즉, 활성 성분의 결정성 나노입자 및 매트릭스제를 포함하는 입자) 의 제조는 제조 절차에서 2 개의 단계를 포함한다. 제 1 단계는 약물 나노입자의 제조이고, 제 2 단계는 건조 절차이다. 나노입자는 당업계에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 나노입자는 고압 균질화에 의해 제조된다. 매트릭스제는 크기 저하 단계 이전에 또는 분무 건조 절차 이전에 첨가될 수 있다.
본 발명의 하나의 특정한 구현예에서, 활성 성분을 결정성 나노입자 및 무정형 화합물 물 모두의 형태로 매트릭스제 중에 분산시킨다. 상기 구현예는 활성 성분의 나노입자와 함께 용액 중의 매트릭스제 및 활성 성분 둘 모두의 분무 건조의 결과일 수 있다. 상기 구현예의 또 다른 양태는, 본 발명에 따른 건조 분말 제형물이 활성 성분의 나노입자의 단순 블렌드에 의해 제조된다는 점이며, 이는 그 결정성 나노입자 및 매트릭스제를 포함하는 현탁물의 분무 건조에 의해 또는 결정성 활성 성분의 기계적 밀링 (milling) 에 의해 수득되는데, 무정형 매트릭스 제형물은 용액 중의 활성 성분의 분무 건조에 의해 수득된다. 상기 블렌드 분말은 캡슐, 블리스터 또는 다투여 장치에 채워질 것이다.
요망되는 결과는 제형물 중에 나노입자/무정형 화합물의 비를 최적화시켜 제형물에 조절된 용해 프로파일을 부여하는 것이다. 상기 용해 프로파일은 제형물 중의 나노입자만으로는 도달될 수 없다. 나노입자/무정형물 비의 개질은 용해 프로파일의 변화를 가능하게 한다. 바람직하게는, 무정형 매트릭스 입자/나노결정성 매트릭스 조성물의 비 (w/w) 는 100/0 내지 80/20 에 해당된다.
또 다른 구현예에서, 활성 성분을 동일한 활성 성분의 매트릭스 중에 나노입자 또는 마이크로입자로서 분산시킨다. 활성 성분 매트릭스는 무정형 상태이다.
나노현탁물은 부수적으로 매트릭스 포머 (matrix former) 를 포함하는 활성 성분의 용액으로 분무 건조될 수 있다. 무정형물 및 나노입자 용해율 사이에 존재하는 차이가 제형물의 용해율의 개질을 가능하게 할 수 있다. 용액 중의 API 는 나노입자를 캡슐화하는 매트릭스 포머로서 사용될 수 있다. 상기는 주목하는 용해율 및 최적의 공기역학적 특성을 나타내는 제형물을 제공할 수 있다.
실시예
실시예
1:
출발 물질은 부피 평균 직경이 3.5 μm 이고 입자의 90% 가 6.2 μm 미만인 결정성 미분화 이트라코나졸 (ITZ) 로 구성되어 있다. 순수 무정형 이트라코나졸 (실시예 1A) 및 이트라코나졸 건조 분말의 친수성 매트릭스 제형물 (실시예 1B; 본 발명) 을, Buechi Mini Spray Dryer B-191a (Buechi laboratory-Techniques, Switzerland) 를 사용해 분무 건조시킴으로써 실험실용으로 제조하였다. 2 개의 공급 스톡 용액을 제조한 후, 하기 조건으로 개별적으로 분무-건조시켰다: 분무 공기 유동 800 l/시간; 건조 공기 유동 35 m3/시간; 용액 공급 속도 2.7 g/분; 노즐 크기 0.5 mm; 유입구 온도 90 ℃; 분출구 온도 53 ℃. 공급 스톡 용액의 조성이 표 1 에 요약되어 있다. 각 성분을 자석 교반 하에 (600 rpm) 70 ℃ 로 가열함으로써 히드로-알코올성 용액 (20 물-80 이소프로판올) 중에 용해시켰다. 분무 건조시에, 용액의 온도를 60 내지 70 ℃ 로 유지시켰다.
표 1: 실시예 1 의 분무 건조 용액의 조성.
건조 샘플의 결정성 프로파일을, MDSC (조정 온도 시차 주사 열량계) 및 PXRD (분말 x-선 회절) 를 사용해 평가하였다. 이들 두 기법은 상호보완적이고, 샘플의 다형성에 대한 최대의 정보를 제공한다.
MDSC 실험을 냉각 시스템이 구비된 Q 2000 DSC (TA Instruments) 를 사용해 수행하였다. MDSC 는 샘플에 동시에 2 개의 가열 속도를 적용할 수 있다는 점에서 표준 DSC 와 상이하고, 시누소이드 (sinusoidal) 조정이 선형 가열 램프에 추가된다. 전체 측정되는 열 유동은 종래의 DSC 의 표준 열 유동에 상응한다. MDSC 가열 조건은 특정한 열적 사례가 단일 검출될 수 있는 역전 및 비역전 열 유동의 디콘볼루션화 (deconvolution) 가능성을 제공한다. 이후, 결정화 현상이 비역전 열 유동에서 관찰되고, 유리 전이는 역전 열 유동에서 관찰되는 반면, 용융은 전체 열 유동에서 관찰되었다. 모든 샘플을 동일한 하기 조건 하에 분석하였다. 2-3 mg 샘플을 저질량 알루미늄 밀폐 팬에서 정확히 칭량하였다. 60 초마다 +/-0.8 ℃ 조정되는, 5 ℃/분 온도 속도를 25 ℃ 에서 185 ℃ 까지 샘플에 적용하였다. 표준물로서 인듐을 사용해 온도에 대해서 기기를 칼리브레이션 (calibration) 하였다. 열 유동 및 열용량 신호를, 표준 사파이어 샘플을 사용해 칼리브레이션하였다. Universal Analysis 2000 소프트웨어를 각 열적 사례의 적분에 사용하였다.
PXRD 는 각종 화합물의 결정 형태를 평가하는데 널리 사용되는 강력한 도구이다. 이는 생성물의 구조적 물리 상태를 측정하는 것을 도울 수 있다. 제시된 결정성 격자에서, 제시된 PXRD 스펙트럼이 부합될 것이고, 반대로 제시된 혼돈 시스템 (무정형 상태) 은 어떠한 회절 피크도 나타내지 않을 것이다. 따라서, 이는 분무 건조 후에 수득한 다형성 형태를 평가하고, 다시 샘플 내에 무정형상의 비를 추정하는 것을 도울 것이다. Debye-Scherrer 방법으로 분말을 분석하였다. 샘플에 구리의 Kα 선, 단색 방사선 (λ = 1.540 Å) 을 입사시켰다. 회절계 (Siemens D5000, Germany) 에는 단색화장치 및 채널 프로그램 Diffracplus 가 연결된, 반사 Bragg-Brentano 가 마운팅되어 구비되어 있다. 15 rpm 의 샘플의 회전 속도 및 단계 당 1.2 초의 카운팅 속도를 통해 0.02°의 단계로 2°에서 60°까지의 각 범위 2 세타에서 40 KV, 40 mA 로 측정한다. 각 샘플을 밀폐 플라스틱 컨테이너에 저장하고, 8, 25, 40 ℃ 에 두었다. 이들을 분무 건조 직후 및 상이한 온도에서 2 개월 저장 후에 분석하였다.
제시된 화합물의 결정상의 백분율을 정량화할 수 있다. 수개의 산출 기법이 개발되어 왔다. 상기 경우에, 곡선하면적의 측정을 샘플의 무정형상의 백분율 측정에 사용하였다. 사실상, 샘플의 결정상의 양과 함께 기선에서 벗어난 그 위의 회절 피크의 곡선하면적비 (Ac) 및 디프랙토그램 (diffractogram) 의 총면적비 (Atot) 사이의 비례 관계식이 존재한다. 샘플 내 결정 정도를 산출하는데 있어서, 기선에서 벗어난 값은 샘플에 존재하는 무정형 면적 및 노이즈 유래이기 때문에 이를 적분하지 않고도 회절 피크의 곡선하면적 (Ac) 을 측정하는게 충분하다. 이후, 디프랙토그램의 곡선하총면적 (AT) 을 적분한다. 결정상의 백분율은 식 1 로 표현될 것이다. % 로 표현되는 무정형 함량을 100% - 추정되는 결정 정도로 추정하였다.
식 1:
MDSC 분석 (도 1) 은, 무정형 이트라코나졸 (실시예 1A) 이 약 49 ℃ 에서 유리 전이를 나타냄을 보여주었다.
발열성 재결정화 피크가 100 ℃ 내지 125 ℃ 에서 관찰되었으며, 이후 초기 형성된 결정성 물질의 용융에 상응하는 대략 164 ℃ 에서 흡열성 피크가 있었다. 동일한 조건에서 분석시 (약 168 ℃), 벌크 물질보다 낮은 온도에서 상기 결정성 이트라코나졸이 용융되었다. 이들 열적 사례는 유리 이트라코나졸의 특성이다.
PDRX 로 실시예 1A 및 1B 의 이트라코나졸의 무정형 상태를 확인하였다. T 0 개월에서, 회절 피크가 실시예 1A 의 디프랙토그램에는 나타나지 않았다. 상기 샘플의 대략 산출된 무정형상은 100% 였다. 상기는 샘플의 임의의 결정성 구조의 결핍으로 적절하지 않았다.
표 2: DRX 기재의 추정되는 무정형 샘플의 함량
8 및 25 ℃ 에서의 2 개월 저장 후에도 재결정화가 발생하지 않았다. 무정형상의 백분율은 100% 였고, 결정성 이트라코나졸의 회절 피크 특성이 디프랙토그램에 관찰되지 않았다. 40 ℃ 에서 저장시, 무정형 이트라코나졸은 재결정화되고, 무정형상은 대략 63% 로 이동되었다. 재결정화 피크가 벌크 결정성 이트라코나졸의 본래의 회절각에서 나타났는데, 이는 무정형 이트라코나졸이 그 본래의 더 안정한 형태로 재결정화되었음을 의미한다.
T 0 에서, 실시예 1B 의 디프랙토그램은 일부 회절 피크를 나타냈다. 그러나, 이들 피크의 어떤 것도 결정성 이트라코나졸에 상응하지 않았다. α, β 둘 모두 및 δ 만니톨의 회절 프로파일이 존재하였다. 샘플 내 무정형상의 대략적인 총량은 52% 였다. 상기 값은 샘플의 이트라코나졸의 실제 함량보다 높았다. 상기는 아마도 분무 건조 후에 무정형인 만니톨의 비율로부터 유래하였을 것이다. 8 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃ 에서 저장시, 샘플 내 무정형상에서 매우 작은 변화가 대략적으로 관찰되었다 (표 2 참조). 실시예 1A 와 달리, 이트라코나졸의 재결정화 증거가 그 특성 회절각에 존재하지 않았다. 무정형 이트라코나졸의 만니톨 중의 분산 (두 성분 모두를 포함하는 용액을 분무 건조시킴으로써) 은 무정형 API 를 안정화시켰다.
건조 분말 흡입기로부터의 투여 작동 후의 생성 입자의 공기역학적 거동을 다단계 액체 집진장치 (MsLI) 를 사용해 평가하였다. 사용되는 건조 분말 흡입기는 Axahaler® (SMB laboratories) 였다. 2.4 초 동안 100 L/분의 유속 (4 kPa 로 압력 강하시켜 조정) 을, 장치를 통해 각 작동마다 적용하였다. 2.5 mg 의 이트라코나졸에 상응하는 근사량의 건조 분말이 적재된 HPMC n°3 캡슐을 장치에 충전하였다. 하나의 시험을 3 회 배출로 실시하였다. 3 회의 투여 작동 후에, 적합하고 유효한 HPLC 방법으로 임팩터의 각 부분에서 전체 침착된 건조 분말을 정량화하였다. 각 시험을 3 회 반복하였다. 각 시험을 위해, 미세 입자의 공기역학적 평가를 위한 European Pharmacopea 7.2 에 기재된 방법, 장치 C (MsLI) 에 의해 미세 입자 투여량 (FPD) 을 추정하였다. 나온 결과로 일정한 이트라코나졸 명목상 투여량을 2.5 mg 으로 칭랑하였다. 미세 입자 분율 (FPF) 은 명목상 투여량의 % 로 표현되는 FPD 이다.
Malvern Spraytec® 레이저 회절기를 공기역학적 미세 입자 평가 시험 동안 입자 크기 분포 (PSD) 를 측정하는데 사용하였다. 레이저 빔을 인후 및 임팩터 사이에 직접 놓아 생성된 건조 분말 클라우드 (cloud) 의 PSD 를 측정한 후, 모의 흡입 조건 동안 MsLI 에서 그 공기역학적 직경을 따라 절단하였다. 평균 PSD 를 각 샘플에서 3 반복으로 측정하였다. 그 결과는 각각이 부피 평균 직경 및 미크론 크기인 D[4,3], d(0,5) 및 d(0,9) (여기서, 입자의 50% 및 90% 는 나머지 분포보다 작은 것) 로 표현되어 있다. 그 결과가 표 3 에 표현되어 있다.
표 3: 상이한 제형물의 크기 및 공기역학적 특성: Spraytec® 로 측정한 입자 크기 특성 (평균 ±SD, n=3), 및 충돌 시험 (MsLI) 으로 측정한 미세 입자 분율 (dae < 5 μm 인 입자의 %) (명목상 투여량의 함수로 표현) (FPF; 평균 ±SD, n=3).
입자 크기 분석은, 본 발명의 부피 평균 직경이 깊숙한 폐 침착을 위한 제 1 기준인 5 μm 미만인 것으로 나타났다. 공기역학적 미세 입자 평가 시험으로 이를 확인하였다. 본 발명은 46.9±1.9% 인 높은 FPF 를 나타냈다.
USP 33 유형 2 패들 장치 (Distek Dissolution System 2100C, Distek Inc., USA) 를 사용해 용해 시험을 수행하였다. 용해 매질은 0.3% 의 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하는, pH 1.2 (HCl 0.063 N) 인 탈이온수로 구성되었다. 상기 용해는 시험을 통틀어 SINK 조건의 유지를 가능하게 하였다. 매질을 37 ℃ 로 가열하고, 시험 동안 상기 온도로 유지하였다. 패들 속도를 50 rpm 으로 설정하고, 용해 용기에 900 ml 의 용해 매질을 충전하였다. 10 mg 의 이트라코나졸에 상응하는 정확히 칭량된 양의 건조 분말을 용해 매질 (= T0) 에 확산시켰다. 적합하고 유효한 HPLC 방법을 사용해 미리 정한 간격 (0, 2, 5, 10, 20, 30, 60 및 120 분) 에서 이트라코나졸을 정량화하였다. 5 ml 의 용해 매질을 용해 용기로부터 제거하고, 플래시 용해 매질로 바로 대체하였다. 이들 5 ml 를 0.2 μm 직경 필터를 통해 직접 여과하여 정해진 시간 간격에서의 미용해 입자의 정량화를 피한다. 약물 방출의 누적량을 산출하고, 초기 약물 적재량의 백분율로 표현하고, 시간에 대하여 플롯팅하였다. 각 시험을 3 회 반복하였다.
용해 프로파일이 도 2 에 나타나 있다. 결정성 미분화 (벌크 ITZ) 및 순수 무정형 ITZ (실시예 1A) 의 용해 곡선의 비교는 약물 방출 곡선에서 차이가 없음을 제시하였다. 무정형 ITZ 가 결정성 ITZ 와 비교시 더 신속한 용해 프로파일을 갖는 것으로 예측되기 때문에, 상기 관찰은 흥미로웠다. 이는 약물 물질의 높은 소수성 본질이 약물 용해 개선을 방해하는 수성 용해 매질에 의해 불량한 습윤성을 유도할 수 있다는 점으로부터 올 수 있다.
무정형 ITZ 의 진행형 재결정화가 또한 용해시에 발생할 수 있는데, 이는 무정형의 용해를 지연시킨다. 그러나, 놀랍게도 ITZ 가 만니톨 마이크로입자 중에 분산된 본 발명에 따른 실시예 1B 의 제형물이 벌크 미분화 결정성 ITZ 및 순수 무정형 ITZ 와 비교시 ITZ 의 용해율의 상당한 개선 (즉, 10 분에 11.4%, 20 분에 15.2% 및 60 분에 46.7%) 을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 만니톨 마이크로입자 중에 분산시키는 경우에 무정형 ITZ 의 용해 매질에 대한 이용가능한 표면적의 증가는 용해율의 이러한 상당한 가속을 설명할 수 있다 (도 2). 만니톨이 표면상으로는 즉시 용해되는데, 이는 잔류 ITZ 입자가 순수 분무 건조 무정형 입자보다 용해 매질에 대한 큰 표면적을 노출시키는 것으로 추정된다. 무정형 ITZ 가 분산된 만니톨은 구형 매트릭스를 형성한다. 만니톨이 용해되면, 만니톨 용해에 의해 형성된 수많은 기공으로 인해 다공성 무정형 ITZ 입자가 용해 용기에 아주 조금 방출된다. 용해 매질에 대한 이용가능한 표면적의 증가는 용해율을 증가시키고, 과잉의 재결정화를 막아 용해성, 따라서 용해율을 향상시킨다.
실시예
2:
상기 실시예의 목적은 그 용해율의 개질 없이 분무 건조를 위한 액체 조성물 중의 전체 용질 및 부형제/API 비를 개질시킴으로써 건조 분말의 공기역학적 거동을 개질시키는 본 발명의 능력을 제시하는 것이었다.
4 개의 제형물을 BuechiMini Spray Dryer B-191a (Buechi laboratory-Techniques, Switzerland) 를 사용해 분무 건조시켜 실험실용으로 제조하였다. 4 개의 공급 스톡 용액을 별개로 제조하고, 분무 건조시켰다. 정해진 양의 이트라코나졸 및 만니톨 (표 4 참조) 을 자석 교반 하에 (600 rpm) 70 ℃ 로 가열함으로써 100 ml 의 히드로-알코올성 용액 (20 물-80 이소프로판올) 중에 용해시켰다. 실시예 2A 및 2B 의 경우, 용액 중의 전체 건조 생성물 양은 유사하다 (1.56 g). 2 개의 제형물 사이의 유일한 차이는 이트라코나졸/만니톨의 비이다. 제형물 2A, 2C 및 2D 의 경우, 이트라코나졸/만니톨의 비는 일정하지만, 액체 조성물의 용액 중의 용질의 총량은 상이하였다. 분무 건조 조건은 실시예 1 과 동일하다.
표 4: 실시예 2 의 분무 건조를 위한 액체 조성물 중의 이트라코나졸 및 만니톨의 양
샘플의 결정성 프로파일을 실시예 1 에 기재된 조건과 동일한 조건 하에 PXRD (분말 x-선 회절) 를 사용해 평가하였다.
4 개의 제형물의 디프랙토그램은 일부 회절 피크를 나타냈다. 그러나, 이들 회절 피크 중 어느 것도 결정성 이트라코나졸에 상응하지 않았다. 이는, 이들 제형물 중의 이트라코나졸이 무정형 상태인 것을 의미한다. 만니톨은 대다수가 결정성 상태였다. 그 3 개의 상이한 다형성 형태 (α, β 및 δ) 가 모든 샘플에 존재하지만, 상이한 비율이고, δ 형태가 대다수였다.
실시예 1 에 기재된 바와 같이 분말 유동성을 Carr 압밀성 지수 (CI) 에 의해 평가하였다. 40% 초과의 Carr 지수 값은 일반적으로 불량한 분말 유동성과 관련이 있지만, 20% 미만의 값은 극히 양호한 분말 유동성과 관련이 있다. 그 4 개의 CI 값은 20.9% 내지 28.8% 범위이다. 이들 값은 제형물 둘 모두에서 양호한 분말 유동성을 나타낸다.
분말의 입자 크기 분포를, Sirocco 2000® (Malvern instrument) 건조 공급기 분산 장치를 통한 Malvern Mastersizer 2000® (Malvern instrument) 을 사용하는 레이저 스캐터링에 의해 평가하였다. 입자 크기 측정을 40% 로 설정된 공급 속도 진동으로 4 Bar 의 압력에서 +/- 50 mg 의 샘플에서 수행하였다. 이들 조건은 매우 극적인 분산 조건으로 인해 실제로 전체적으로 미응집된 분말의 입자 크기 분포의 측정을 가능하게 한다. 실수부가 1.48 이고, 허수부가 0.1 인 입자 굴절률을 선택하였다. 이들 값은 저중량 잔류물 (< 2%) 을 보장하며, 결과의 적분과 맞지 않았다.
Malvern Spraytec® 을 실시예 1 에 기재된 바와 같이 사용하였다. 두 기법 모두에서, 평균 PSD 를 각 샘플의 3 회 반복으로 측정하였다. 그 결과는 각각이 부피 평균 직경 및 미크론 크기인 D[4,3], d(0,5) 및 d(0,9) (여기서, 입자의 50% 및 90% 는 나머지 분포보다 작은 것) 로 표현되어 있다. 그 결과가 표 5 에 표현되어 있다.
생성 입자의 공기역학적 거동을 실시예 1 에 기재된 바와 같이 충돌 시험으로 평가하였다. 미세 입자 분율은 공기역학적 직경이 5 μm 미만인 명목상 투여량의 % (FPF) 로 표현되는 FPD 이다. 배출 투여량을 산출하였고, 이는 시험 동안 MsLI 의 유도 포트 및 5 개의 단계로부터 회수한 투여량에 상응한다. 배출 투여량은 명목상 투여량의 백분율로 표현되고, 이는 장치 및 캡슐에서 유효하게 떠난 명목상 투여량의 % 에 상응한다. 그 결과가 표 6 에 표현되어 있고, 도 3 에 나타나 있다.
Malvern Sirocco® 측정은, 4 개의 제형물이 유사한 질량 중간 직경 d(0,5) 을 나타내고, 제형물 2B 및 2C 의 부피 평균 직경 값 (D[4,3]) 이 표 5 에 표현된 바와 같이 나머지 2 개의 제형물보다 높은 것으로 보여주었다. 약간 더 큰 입자의 형성이 이들 2 개의 제형물에서 발생하는 것으로 보였다. 추가로, 그 미응집은, 모의 호흡 조건에서 Spraytec® 분석으로 2B 및 2C 제형물에서 보다 높은 d(0,5) 및 D[4,3] 값이 나왔다는 점에서 더욱 곤란할 수 있는 것으로 보였다.
표 5: 실시예 2 의 상이한 제형물의 크기 특성: 입자 크기 특성 (평균 ±SD, n=3) 을 Malvern Masterzizer2000® 및 Spraytec® 로 측정함.
그 높은 입자 크기 및 그 낮은 미응집 효율에도 불구하고, 2B 및 2C 제형물은 제형물 2A 및 2D 보다 높은 FPF 를 갖는다. 이는, 이들 2 개의 제형물 (2B 및 2C) 에서의 보다 높은 배출 투여량과 직접 관련이 있다. 극히 미세한 미립자측정법 (granulometry) 으로, 낮은 미응집 경향 및 약간 더 큰 입자 크기에도 불구하고, 이들 2 개의 제형물은 제형물 2A 및 2D 보다 임팩터에 더 깊숙히 침투하여 보다 높은 FPF 를 유도한다.
표 6: 충돌 시험 (MSLI, 100 l/분, 2.4 초, 시험 당 3 회 방출, 2.5 mg 으로 칭량되는 명목상 투여량, n = 3) 동안 수득한 입자 침착량, FPD 및 FPF (평균 ±SD) 및 배출 투여량 (% 명목상 투여량)
용해 시험을 실시예 1 에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수득한 용해 프로파일이 도 4 에 나타나 있다. 4 개의 제형물은 벌크 미분화 결정성 이트라코나졸보다 상이하고 신속한 용해율을 나타냈다 (도 4). 실시예 2A, 2B, 2C 및 2D 의 용해 프로파일은 유사했다.
이들 결과에 관하여, 유사한 용해 프로파일을 유지하면서 분무 건조 용액의 용액 중의 활성 성분의 농도, 용질의 총량 또는 활성 성분/매트릭스 포머 비를 개질시켜 생성 입자의 공기역학적 거동을 개질시킬 수 있다. 공기역학적 거동의 개질을 부형제 유형 또는 분무 건조 파라미터를 변화시키지 않고서 수행하였다. 이는, API 용해율의 개질 없이 이러한 탄력적인 1 단계 방법으로 입자의 공기역학적 거동을 변화시킬 수 있음을 나타낸다. 사용되는 모든 부형제는 GRAS 였다. 4 개의 제형물은 양호한 분말 유동성을 나타냈다.
실시예
3:
상기 실시예의 목적은 양호한 유동 특성 및 공기역학적 특성을 유지하면서 제형물의 용해율 가속을 개질시키는 본 발명의 능력을 나타내는 것이었다.
3 개의 제형물을, Buechi Mini Spray Dryer B-191a (Buechi laboratory-Techniques, Switzerland) 를 사용해 공급 스톡 용액을 분무 건조시켜 실험실용으로 제조하였다. 5 개의 실시예에서, 정해진 양의 이트라코나졸, 만니톨 및 수소화 대두-레시틴을 90% 초과의 수소화 포스파티딜콜린 (Phospholipon 90H) 과 함께 (표 7 참조) 자석 교반 하에 (600 rpm) 70 ℃ 에서 가열함으로써 100 ml 의 히드로-알코올성 용액 (20 물 : 80 이소프로판올) 중에 용해시켰다. 분무 건조 조건은 실시예 1 과 동일하다.
표 7: 실시예 3 의 분무 건조 공정 동안 사용되는 분무 건조 용액, 건조 제형물의 이론상 조성
약물 함량의 측정을 예측 및 실제 약물 함량의 비교를 위해 사용하였다. 이를 위해, 정해진 양의 건조 분말을 희석상 중에 용해시키고, 20 분 동안 초음파처리하였다. 이들 용액을 HPLC-UV 로 분석하여 약물 함량 (wt%) 을 측정하였다. 평균 함량 (wt%) 및 표준 편차를 5 개의 분석으로부터 산출하였다. 상이한 제형물에서의 이트라코나졸 함량 측정 결과가 표 8 에 요약되어 있다. 측정값은 예측값과 매우 근접하였다 (상대 오차 -3.9% 내지 3.0% 범위). 낮은 이트라코나졸 함량, 뿐만 아니라 제형물 중의 인지질의 도입은 상기 상태 오차의 감소를 유도하였다. 샘플이 랜덤으로 선택되고 모든 5 개의 시험 샘플에 대한 변동 계수가 3.25% 이하이기 때문에, 활성 성분은 입자 내에 균일 분포되는 것으로 보였다. 이들 정확한 ITZ 함량 값을 공기역학적 입자 크기 분석 동안 사용하여 정확한 명목상 투여량을 측정하였다. ITZ 분해가 분무 건조 공정 동안 발생하지 않은 것으로 보였다. 순수 분무 건조 이트라코나졸의 경우 (실시예 3F) 측정 및 예측 ITZ 함량 사이의 상대 오차는 0.7% 였다.
표 8: 실시예 3 의 분무 건조 분말의 HPLC 측정으로 측정한 ITZ 함량 (평균 +/- SD; n=5)
정량적 형태학적 평가를, Philips XL30 ESEM-FEG (FEI, The Netherlands) 를 사용하는 주사 전자 현미경법으로 수행하였다. 샘플을 탄소 접착 밴드 상에 확산시킨 후, 아르곤 하에 6.10-2 mbar 에서 90 초 동안 40 mA 에서 금으로 코팅시켰다. 5 내지 25 KV 의 가속에서 (샘플에 따라 다름) 관찰하였다.
분무 건조 제형물의 정량적 조성에 관하여, 만니톨은 주성분이고, 따라서 ITZ 및 적용가능한 경우 PL 이 분산되어 있는 매트릭스 입자의 형성에 쓰였다. 형태학적 평가는, 매끄러운 표면을 갖는 매우 소형의 구형 입자 (~1-2 μm, 하위 미크론 크기 입자의 존재) 가 PL 없이 만니톨 및 이트라코나졸을 포함하는 분무 건조 용액으로부터 형성되었음을 보여주었다 (실시예 3A 및 3B; 도 5). 상이한 무정형 함량비 및 만니톨 다형체에도 불구하고, 형태학적 차이는 이들 제형물 사이에서 관찰되지 않았다. 그러나, 실시예 3B 는 약간 더 큰 구형 입자로 구성되어 있는 것으로 보인다. PL 의 존재는 과립형 외관을 갖는 보다 큰 입자의 형성을 유도한다. 가장 높은 PL 함량을 나타내는 제형물의 경우 (실시예 3D), 상기 과립형 외관이 더욱 두드러졌고, 상호간 특정한 연결이 관찰되었다 (도 5). 이들 연결은 아마도 입자 응집을 유도하는 PL 의 연화 또는 용융으로 인해 분무 건조 공정 동안 형성되었을 것이다. PL 함량의 감소 (실시예 3C 및 3E) 는 이러한 입상 측면을 상당히 감소시켰다.
상이한 건조 분말의 잔류 수분 및 용매 함량을 Q500 장치 (TA instruments, New Castle, USA) 및 Universal Analysis 2000 버전 4.4A 소프트웨어 (TA Instruments, Zellik, Belgium) 를 포함하는 열중량 분석 (TGA) 을 사용해 평가하였다. 잔류수 및 용매 함량을 25 ℃ 및 125 ℃ 사이의 중량 손실로서 산출하고, 초기 샘플 질량의 백분율로서 표현하였다. 약 10 mg 의 샘플 질량에서 10 ℃/분의 가열 속도로 25 ℃ 에서 300 ℃ 로 런 (run) 을 설정하고, 3 반복 수행하였다. 샘플의 25 ℃ 및 125 ℃ 사이의 가열 동안 측정한 중량 손실은 각 제형물의 경우 매우 낮았다 (<0.5%).
MDSC 를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 실시하고, 그 결과가 도 6 에 나타나 있다. 상기 기재된 바와 같이 (실시예 1A), 이들 조건에서 분무 건조시켰는데, MTDSC 분석은, 이트라코나졸이 분무 건조 공정 후에 그 특정한 무정형 유리 상태로 회수되는 것으로 보여주었다 (여기서는, 실시예 3F). 또한, 가장 높은 비율의 이트라코나졸을 포함하는 제형물의 경우 (실시예 3A, 3C 및 3D; 도 6) MDSC 서모그램에서 다시 상기 특정한 프로파일이 관찰되었다. 역전 열 유동에서 약 49 ℃ 에서 유리 전이가 존재하였고, 비역전 열 유동에서 대략 100 ℃ 에서 저온 결정화 발열이 있었다. 아마도 희석 조성물의 경우에는 열적 검출의 민감성 결핍으로 인해 가장 작은 비율의 이트라코나졸을 포함하는 제형물 (~10%; 실시예 3B 및 3E) 에서는 이들 열적 사례가 검출되지 않았다. 분무-건조 만니톨 및 이트라코나졸은 대략 동일한 온도에서 용융되었다 (전체 열 유동). 약 164 ℃ 의 하나의 단일 용융점이 모든 제형물에서 관찰되었다. 하나의 추가의 흡열성 피크 이후 대략 150 ℃ 의 발열성 피크가 실시예 3E 에서 관찰되었다. 이들 전이는 δ-만니톨 용융 이후 β 다형체로의 결정화에 상응한다. 아마도 만니톨이 상기 제형물에서 δ 형태로 유일하게 거의 전부이기 때문에 (98.5%), 그 밖의 제형물은 상기 열적 사례를 나타내지 않았다 (PXRD 결과 참조).
PXRD 분석을 실시예 1 에 기재된 바와 같이 모든 분무 건조 분말에서 수행하였다. 디프랙토그램 하의 면적을 사용해 산출한 무정형 함량이 표 9 에 요약되어 있다. ITZ 함량이 높은 제형물은 높은 무정형 함량을 나타냈다. HPLC 에 의한 산출된 무정형 함량 및 이트라코나졸 측정 함량 사이에서 양호한 상관관계를 수득하였다 (R2 > 0.9).
참조 강도비 방법론 (reference intensity ratio methodology) 을 사용해 전체 결정성 네트워크의 형성에 대한 각 만니톨 다형체의 침전 비율을 평가하였다. Diffracplus EVA 소프트웨어로 산출하였다. 상기 반정량 추정 방법은 (ICDD 데이터 베이스로부터의) 참조 패턴과의 비교에 의한 견본 내 상이한 상들의 식별, 및 식별된 상들에 부여된 피크 강도를 비교함으로써의 다상 견본들 내 상이한 상들의 비의 상대적 추정으로 이루어진다.
표 9: PXRD 기재의 추정되는 무정형 함량 및 α, β 및 Δ 만니톨
회절되는 건조 분말에 존재할 수 있는 기타 결정성 구조가 존재하지 않아 하나의 특정한 회절 피크를 각 다형체에서 선택하였다. 43.92, 16.81 및 22.09°2θ 의 특정 회절 피크를 각각 α, β 및 δ-만니톨에서 사용하고, 그 각각의 ICDD 스펙트럼을 산출을 위해 이들 회절 피크로 조정하였다. 그 결과가 제형물 내 각 다형체의 백분율의 추정치로서 표현되고, 표 9 에 요약되어 있다.
실시예 2 에 기재된 바와 같은 Carr 압밀성 지수 (CI) 를 측정함으로써 유동 특성을 평가하였다. 양호한 분말 유동성은 산업용으로 결국에는 용이한 가공에 필수적인 특성이다. 게다가, 더 구체적으로는 흡입용 건조 분말에 있어서, 양호한 유동성은 흡입기로부터의 건조 분말의 적절한 계량, 분산 및 유동화의 발생과 이미 관련이 있어왔다. 모든 제형물의 CI 값은 15.6% 내지 26.4% 범위이며 (표 10 참조), 이는 상기 제형물 유형에서 유동 특성의 양호한 잠재성을 나타낸다.
2 개의 상이한 방법을 사용해 입자 크기 분석을 수행하였다. 제 1 방법 (Malvern Mastersizer2000® 사용) 은 전체적 개별화 입자에 상응하는 크기 결과를 제공하였다. 제 2 방법 (Malvern Spraytec® 사용) 은 흡입기로부터 분산 후에 생성되는 미응집 속도에서의 입자 크기의 평가를 가능하게 하였다.
Malvern Mastersizer2000® 결과는, 매우 미세한 미립자측정법으로 모든 제형물의 부피 평균 직경이 1.00 μm 내지 2.04 μm 범위이고, 질량 부피 중간 직경이 0.74 μm 내지 1.81 μm 에 해당하는 것을 보여주었다 (표 10). PL 이 없는 제형물, 실시예 3A 및 3B 의 PSD 는 각각 0.74 μm 및 0.88 μm 의 d(0,5) 값으로 매우 근접하였다. 그러나, SEM 으로 관찰된 바와 같이, 보다 큰 입자가 소량으로 실시예 3B 에서 형성되었는데, 이는 D[4,3] 및 d(0,5) 의 증가에 의해 적절하지 않았다.
표 10: 상이한 용액으로부터 수득한 제형물의 크기, 공기역학적 및 유동 특성: Mastersizer 2000® 및 Spraytec® 로 측정한 입자 크기 특성 (평균 ±SD, n=3), 충돌 시험 (평균 ±SD, n=3), Carr 지수 값 (CI) (평균 ±SD, n=3) 으로 측정한 배출 투여량 (명목상 투여량의 % 로 표현) 및 미세 입자 분율 (dae < 5μm 인 입자의 %).
공기역학적 미세 입자 평가를 실시예 2 에 기재된 바와 같이 수행하였다. 그 결과가 표 10 에 나타나 있다. 모든 제형물의 경우, FPF 가 40% 이하, 실시예 3B 및 3E 에서는 심지어 60% 이하인 것으로 산출되었다. 즉, 장치에 적재된 제형물의 40% 초과가 장치로부터의 배출 후에 흡입된 진균류 포자의 잠재 침착 부위에 침착될 것이다. 침착 패턴이 도 7 에 나타나 있다.
용해 시험을 실시예 1 에 기재된 조건 하에 수행하였다. 모든 제형물은 무정형 분무 건조 이트라코나졸 (실시예 3F) 및 결정성 벌크 ITZ 보다 상이하고 신속한 용해율을 나타냈다 (도 8). 도 9 에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 ITZ (3A 내지 3E) 의 모든 용해율은 0.3% 의 나트륨 라우릴술페이트를 포함하고 pH 1.2 로 조정된 900 ml 의 수성 용해 매질 중 37 ℃ 에서 분 당 50 회 회전으로 United States Pharmacopoeia 의 용해기 유형 2 로 시험시 적어도, 10 분 내에 5%, 20 분 내에 10% 및 60 분 내에 40% 인데, 즉 용해율이 10 분 내에 5%, 20 분 내에 10% 및 60 분 내에 40% 로 한정되는 곡선 A 의 상부 면적에서 이들 용해율이 발견된다. 도 10 에 나타낸 바와 같이, 3A 내지 3E 에 따른 ITZ 의 용해율은 또한 0.3% 의 나트륨 라우릴술페이트를 포함하고 pH 1.2 로 조정된 900 ml 의 수성 용해 매질 중 37 ℃ 에서 분 당 50 회 회전으로 United States Pharmacopoeia 의 용해기 유형 2 로 시험시 각각 용해율이 5 분 내에 5%, 10 분 내에 10%, 20 분 내에 15% 및 60 분 내에 40% 이고, 하나가 5 분 내에 50%, 10 분 내에 60%, 20 분 내에 90% 및 60 분 내에 100% 로 한정되는 곡선 B 및 B' 사이의 면적에 포함된다.
인지질의 첨가는 이트라코나졸의 용해율의 가속을 유도하는데, 즉 5 분 >20%, 10 분 >35%, 20 분 >60%, 60 분 >90% 의 용해율을 유도하였다. 그 결과가 표 11 에 나타나 있다.
표 11: ITZ 의 용해율
제형물 중의 인지질의 혼입량의 증가는 API 의 용해율의 가속을 유도하였다. 사실상, 예로서, 실시예 3C 는 1% (w/w) 의 인지질 (이트라코나졸의 중량을 기준으로 표현) 을 포함하지만, 실시예 3D 는 10% (w/w) 가 포함되었다. 10% (w/w) 의 인지질 (이트라코나졸의 중량을 기준으로 표현) 을 또한 포함하는 제형물 3E 는 10% (w/w) 의 인지질을 또한 포함하는 실시예 3D 와 유사한 용해 프로파일을 나타냈다. 실시예 3E 의 경우 최종 건조 형태의 인지질의 총량이 훨씬 더 낮았지만 (실시예 3E 의 경우, 0.99%), 상기 제형물은 최종 건조 형태의 보다 높은 총량의 인지질을 포함하는 실시예 3D (3.47%) 와 상이한 용해 프로파일을 나타내지 않았다.
상기는, 이들 조건에서 평가시, 이트라코나졸/인지질 비가 API 용해율 향상을 위한 주요 인자인 것으로 나타낸다. 따라서, 상기 비를 변화시킴으로써 용해 속도를 상기 범위 내에서 변화시키고, 조정할 수 있다. 상기는 생체내 약물 폐내 약물동력학의 상이한 가능성을 제공한다는 점에서 이점일 수 있다.
이러한 점에서, 벌크 물질보다 신속한 용해율을 제공하는 높은 미세 입자 분율을 갖는 제형물을 제조할 수 있다. 그러나, 또한 혼입된 계면활성제의 양을 변화시킴으로써 상기 가속을 조절/조정할 수 있다.
실시예
4:
상기 실시예의 목적은 매우 잠재적으로 건강하고 안전한 소수성 매트릭스 형성제를 사용하는, 매우 미세한 입자 분율, 개선된 습윤성, 상이한 용해 프로파일 및 양호한 유동 특성을 갖는 매트릭스 건조 분말을 제조하는 본 발명의 능력을 보여주는 것이었다.
제형물을 Buechi Mini Spray Dryer B-191a (Buechi laboratory-Techniques, Switzerland) 을 사용해 분무 건조시킴으로써 실험실용으로 제조하였다. 정해진 양의 이트라코나졸, 콜레스테롤 및 수소화 대두-레시틴을 90% 초과의 수소화 포스파티딜콜린 (Phospholipon 90H) 과 함께 (표 12 참조) 자석 교반 하에 (600 rpm) 70 ℃ 에서 가열함으로써 100 ml 의 이소프로판올 중에 용해시켰다. 용액을 하기 조건 하에 분무 건조시켰다: 분무 공기 유동 800 l/시간 (50 ℃ 가열); 건조 공기 유동 35 m3/시간; 용액 공급 속도 2.7 g/분; 노즐 크기 0.5 mm; 유입구 온도 70 ℃; 배출구 온도 45 ℃.
표 12: 실시예 4 의 분무-건조 용액의 조성
실시예 1 에 기재된 바와 같이 CI 값을 18.9% 로 추정하였는데, 이는 양호한 분말 유동성을 나타낸다.
입자 크기 측정 (표 13) 분석은, 제형물 4 의 부피 중간 입자 직경이 Mastersizer 2000® 로는 약 1.1 μm 이고, Spraytec® 로는 2.9 μm 인 것을 보여주었다. 일부 응집물이 제형물에 보다 높은 d(0,9) 값으로 존재하는 것으로 보였다. 이들은 아마도 그 유리 전이와 근접한 배출구 온도로 인해 분무 건조 공정 동안 인지질의 특정 연화에 의해 형성되었을 것이다.
표 13: 실시예 4 의 제형물에서의 레이저 회절 방법에 의해 측정한 크기 분포 파라미터
상기 응집물의 존재는 실시예 1 에 기재된 바와 같이 실시한 미세 입자 시험의 공기역학적 평가 동안 평가한 입자 침착에 영향을 미쳤다. 그러나, 실시예 4 에서 적재 투여량의 44% 가 임팩터의 낮은 3 단계까지 도달하였다 (표 14).
표 14: 충돌 시험 (MSLI, 100 l/분, 2.4 초, 시험 당 3 회 배출, 2.5 mg 으로 칭량되는 명목상 투여량, n = 3) 동안 수득한 FPF 및 입자 침착량 (단위: mg) (평균 ±SD)
용해 시험을 실시예 1 에 기재된 바와 같이 수행하지만, 용해 매질은 1% 의 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하는 pH 1.2 (HCl 0.063 N) 의 탈이온수로 구성되어 있다 (도 11). 제형물 4 는 결정성 미분화 벌크 이트라코나졸보다 신속한 용해율을 나타냈다.
소수성 GRAS 매트릭스 포머의 사용은 양호한 공기역학적 특성 및 유동 특성을 제공하면서 분산된 API 의 방출 프로파일을 직접 개질시켰다.
실시예
5:
상기 실시예의 목적은 제형물에서의 API 의 물리적 상태 (무정형 대 결정형 나노입자) 의 영향을 나타내는 것이다. 동일량의 조성물을 나타내는 2 개의 제형물을 제조하고, 특성화하였다. 그러나, API 는 각 제형물에서 상이한 물리적 상태였다.
제형물 5A 및 5B 를 각각 Buechi Mini Spray Dryer B-191a (Buechi laboratory-Techniques, Switzerland) 를 사용해 용액 또는 나노현탁물을 분무 건조시켜 수득하였다.
실시예 5A 에서, 부형제 및 API 둘 모두의 공급 스톡 용액을 분무 건조시켜 건조 분말을 제조하였다. 0.10 g 의 이트라코나졸, 0.9 g 의 만니톨 및 0.01 g 의 TPGS 1000 을 자석 교반 하에 (600 rpm) 70 ℃ 에서 가열함으로써 100 ml 의 히드로-알코올성 용액 (20 물 : 80 이소프로판올) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 하기 조건에서 분무 건조시켰다: 분무 공기 유동 800 l/시간; 건조 공기 유동 35 m3/시간; 용액 공급 속도 2.7 g/분; 노즐 크기 0.5 mm; 유입구 온도 90 ℃; 배출구 온도 53 ℃.
실시예 5B 에서, 분무 건조 이전에 첨가한 정해진 부피의 API 나노현탁물이 재현탁된 부형제의 공급 스톡 용액을 분무 건조시켜 건조 분말을 제조하였다. 상기 절차는 2 개의 단계로 구성되어 있다. 제 1 단계는 미분화 API 현탁물의 나노크기 범위 현탁물로의 크기 감소로 이루어졌다. 제 2 단계는 분무 건조를 위해 정해진 양의 제조한 나노입자를 매트릭스제를 포함하는 공급 스톡 용액 중에 재현탁시키는 것으로 이루어졌다.
나노현탁물을 하기와 같이 제조하였다. 75 ml 의 히드로-알코올성 용액 (이소프로판올 25 : 물 50) 중에, 75 mg 의 TPGS 1000 을 자석 교반 하에 (600 rpm) 용해시켰다. 750 mg 의 미분화 이트라코나졸을 24,000 rpm 에서 5 분 동안 CAT 고속 균질기 X620 (HSH) (CAT M. Zipperer, Staufen, Germany) 을 사용해 상기 용액 중에 현탁시켰다. 이후, 입자가 300 nm 미만의 d(0,5) 및 2.5 μm 미만의 d(0,9) 를 나타낼 때까지 현탁물을 24000 PSI 에서 고압 균질기 EmulsiFlex C5 (Avestin Inc., Ottawa, Canada) 중에서 순환시켰다. 균질 현탁물의 입자 크기 분포 분석을 습윤 샘플링 시스템 (Mastersizer, Hydro 2000, Malvern instruments, UK) 을 사용하는 레이저 회절로 수행하였다. 측정을 위해, 입자 용해 및 응집을 막기 위해 2% 의 폴록사머 407 을 포함하는 이트라코나졸이 포화된 탈이온수 중에 샘플을 분산시켰다. 1.61 의 굴절률 및 0.01 의 흡수율을 측정을 위해 사용하였다. 고압 균질화를, 샘플 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하기 위해 균질 밸브 앞에 둔 열 교환기를 사용해 수행하였다. 2.7 g 의 만니톨을 자석 교반 하에 용해시킨, 200 ml 의 이소프로판올 및 70 ml 의 물로 구성되는 270 ml 의 히드로-알코올성 용액을 제조하였다. 상기 용액을 얼음 배쓰 (bath) 에 유지시키고, 30 ml 의 제조된 나노현탁물을 자석 교반 하에 (200 rpm) 첨가하였다. 상기 최종 현탁물을 분무 건조시켰다. 하기 조건을 분무 건조 동안 사용하였다: 분무 공기 유동 800 l/시간; 건조 공기 유동 35 m3/시간; 용액 공급 속도 2.7 g/분; 노즐 크기 0.5 mm; 유입구 온도 80 ℃; 배출구 온도 45 .
최종 건조 생성물의 조성이 표 15 에 나타나 있다.
표 15: 실시예 5 의 최종 건조 생성물의 정량적 조성
제조된 나노현탁물의 입자 크기 분포 측정을 수행하였다. 현탁물의 d(0,5) 및 d(0,9) 가 각각 0.257+/-0.005 μm 및 1.784+/-0.010 μm 였다. 2 개의 건조 샘플은 양호한 분말 유동성을 나타냈다. Carr 지수 값은 실시예 5A 및 5B 에서 각각 19.9% 및 24.7% 였다.
PDRX 분석은, 실시예 5B 의 디프랙토그램에서는 분명히 나타났지만, 제형물 5A 에서는 결정성 이트라코나졸의 특성 회절 피크가 존재하지 않는 것으로 나타났다. 이후, 이트라코나졸은 제형물 5A 에서 무정형 상태로 존재하지만, 제형물 5B 에서는 나노-결정성 상태였다.
Malvern Sirocco® 입자 크기 분석은 제형물 둘 모두의 경우 매우 근접한 크기 분포 값을 나타냈다. 그 결과가 표 16 에 나타나 있다. 이들 결과와 달리, Spraytec 측정은, 흡입기로부터 배출 후에 제형물 5B 가 전체적으로 상이한 크기 분포 프로파일을 나타내는 것으로 나타났다 (표 16 참조). 사실상, 심각한 응집물의 존재가 그래프로 관찰되었고, d(0,9) 값이 64.50+19.9 μm 로 심하게 증가함으로써 적절하지 않았다.
표 16: 실시예 5 의 제형물에서, Malvern Sirocco® 및 Spraytec® 을 사용하는 레이저 회절에 의해 측정한 크기 분포 파라미터
제형물 5B 는 모의 호흡 조건에서 제형물 5A 보다 낮은 미응집 효과를 나타내는 것으로 보였다. 그러나, 상기 심각한 응집물의 존재에도 불구하고, 제형물 5B 는 실시예 1 에 기재된 바와 같이 측정한 미세 입자 분율이 보다 높은 것으로 나타났다 (표 17 참조).
표 17: 충돌 시험 (MSLI, 100 l/분, 2.4 초, 시험 당 3 회 방출, 2.5 mg 으로 칭량되는 명목상 투여량, n = 3) 동안 수득한 입자 침착량 (단위: mg) (평균 + SD) 및 미세 입자 분율 (명목상 투여량의 % 로 표현) (FPF)
용해 시험을 실시예 1 에 기재된 방법을 사용해 수행하였다. 2 개의 제형물은 상이한 용해율을 나타냈다. 제형물 5B 는 제형물 5A 보다 신속한 용해율을 나타냈지만, 2 개의 제형물은 벌크 이트라코나졸보다 신속한 용해율을 나타냈다.
실시예
6:
본 발명은 또한 목적하는 범위의 활성 성분의 용해 프로파일의 변화를 위한 결정성 나노입자 매트릭스 제형물 및 무정형 매트릭스 제형물의 블렌드로 이루어질 수 있다. 블렌드가 캡슐 충전 이전에 또는 그 동안에 실시될 수 있다. 나노입자에 의해 제공되는 버스트 효과는, 용해율이 최적일 수 있는 무정형 매트릭스 제형물을 용해시켜 목적하는 속도로 향상될 수 있는 정해진 농도의 ITZ 를 유도할 것이다. 최종 블렌드에서의 매트릭스 나노입자 제형물의 비율을 측정할 것인데, 어느 정도까지는 버스트 효과 (약물의 급격한 초기 용해) 가 두드러질 것이다.
Claims (18)
- 하기를 포함하는, 흡입 조성물을 위한 분무 건조 입자:
(a) 5 내지 50 중량% 의 무정형 상태의 하나 이상의 아졸 유도체; 및
(b) 소르비톨, 만니톨 및 자일리톨과 같은 폴리올; 글루코오스 및 아라비노오스와 같은 단당류; 락토오스, 말토오스, 사카로오스 및 덱스트로오스와 같은 이당류; 콜레스테롤, 및 그 임의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물에 대한 하나 이상의 매트릭스제. - 제 1 항에 있어서, 매트릭스제가 만니톨 또는 콜레스테롤인 입자.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아졸 유도체(들)/매트릭스제(들) 의 중량비가 0.5/99.5 내지 40/60, 바람직하게는 1/99 내지 35/65, 더 바람직하게는 10/90 내지 35/65 인 입자.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 입자.
- 제 4 항에 있어서, 0.1 내지 5 중량% 의 계면활성제를 포함하는 입자.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 계면활성제가 레시틴, 인산, 포스파티딜 콜린 (포화 및 불포화), 포스파티딜 에탄올 아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 이노시톨, 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 디아라키도일 포스파티딜콜린, 디베노일 포스파티딜콜린, 디트리코사노일 포스파티딜콜린, 딜리그노세로일파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜에탄올-아민, 디팔미토일-포스파티딜에타노알아민, 피팔미톨레오일포스파티딜에탄올-아민, 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜 글리세롤, 디팔미톨코일포스파티딜글리세롤과 같은 인지질 유도체, 더 바람직하게는 수소화 유도체 또는 개질된 비타민 (α-토코페롤 유도체 포함) 으로부터 선택되는 입자.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 입자 (X) 를 포함하는 흡입용 분무 건조-분말 조성물로서, 이때 상기 조성물이 50% 이상의 매트릭스제를 포함하고, 0.3% 의 나트륨 라우릴술페이트를 포함하고 pH 1.2 로 조정된 900 ml 의 수성 용해 매질 중 37 ℃ 에서 분 당 50 회 회전으로 United States Pharmacopoeia 의 용해기 유형 2 로 시험시 적어도, 10 분 내에 5%, 20 분 내에 10% 및 60 분 내에 40% 의 아졸 유도체의 용해율을 제공하는 조성물.
- 제 7 항에 있어서, ["preparations for inhalation: assessment of fines particles" using the Multi-stage Liquid Impinger, Apparatus C -chapter 2.9.18 of the European Pharmacopoeia] 방법에 따라 분말에 아졸의 전체 명목상 투여량의 35% 이상의 아졸 유도체의 미세 입자 분율을 제공하는 분무 건조-분말 조성물.
- 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 입자 (Y) 를 추가로 포함하는 분무 건조-분말 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 입자 (Y) 가 0.5 내지 5 중량% 의 계면활성제(들) 를 포함하는 분무 건조-분말 조성물.
- 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 1 μm 의 평균 크기를 갖는 결정성 구조로서 20 중량% 이하의 아졸 유도체의 나노입자를 포함하는 입자 (Z) 를 추가로 포함하는 분무 건조-분말 조성물.
- 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 5 분 내에 5 내지 50%, 10 분 내에 10 내지 60%, 20 분 내에 15 내지 90% 및 60 분 후에 40 내지 100% 의 아졸 유도체의 용해율을 제공하는 분무 건조-분말 조성물.
- 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 아졸 유도체(들) 가 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 옥시코나졸, 비포나졸, 펜티코나졸, 티오코나졸, 테르코나졸, 술코나졸, 라부코나졸, 에코나졸, 테르코나졸, 바람직하게는 이트라코나졸로부터 선택되는 분무 건조-분말 조성물.
- 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 분무 건조 입자의 제조 방법:
a) 하기를 포함하는 액체 조성물의 제조:
i. 아세트산, 헵탄, 아세톤, 이소부틸 아세테이트, 아니솔, 이소프로필 아세테이트, 1-부탄올, 메틸 아세테이트, 2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 부틸 아세테이트, 메틸에틸케톤, tert-부틸메틸 에테르, 메틸이소부틸케톤, 쿠멘, 2-메틸-1-프로판올, 디메틸 술폭시드, 펜탄, 에탄올, 1-펜탄올, 에틸 아세테이트, 1-프로판올, 에틸 에테르, 2-프로판올, 에틸 포르메이트, 프로필 아세테이트, 포름산 또는 그 혼합물, 또는 물과 상기 용매와의 혼합물과 같은 European Pharmacopoeia 에 따른 부류 3 용매로부터 선택되는 액체 담체;
ii. 상기 액체 담체의 용액 중의 하나 이상의 아졸 유도체; 및
iii. 상기 액체 담체의 용액 중의 하나 이상의 매트릭스제,
이때, 아졸 유도체(들)/매트릭스제(들) 의 중량비는 0.5/99.5 내지 40/60, 바람직하게는 1/99 내지 35/65, 더 바람직하게는 10/90 내지 35/65 임,
b) 건조 분말 조성물용 입자 생성을 위한 액체 조성물의 분무 건조. - 제 14 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
c) 하기를 추가로 포함하는, 상기 액체 담체의 용액 중의 하나 이상의 매트릭스제 및 물 유무 하의 부류 3 용매 또는 2 개 이상의 상기 용매의 임의 혼합물로부터 선택되는 액체 담체를 포함하는 또 다른 액체 조성물의 제조:
i. 상기 액체 담체의 용액 중의 하나 이상의 아졸 유도체 및 하나 이상의 계면활성제; 및/또는
ii. 평균 크기가 0.1 내지 1 μm 인 하나 이상의 아졸 유도체의 나노입자,
d) 건조 분말 조성물용 입자의 제조를 위한, 단계 (c) 에 의해 제공되는 상기 액체 조성물의 분무 건조. - 단계 (b) 에 의해 수득한 입자와 단계 (d) 에 의해 수득한 입자와의 물리적 블렌딩 단계를 포함하는, 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법.
- 제 14 항에서의 액체 조성물.
- 제 17 항에 있어서, 0.1 내지 1 μm 의 평균 크기를 갖는 하나 이상의 아졸 유도체의 나노입자 및/또는 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함하는 액체 조성물.
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