BR112014013890B1

BR112014013890B1 - partículas secadas por pulverização para a composição de inalação, composição em pó secada por pulverização para inalação compreendendo as mesmas, método para a preparação de partículas secadas por pulverização e composição liquida

Info

Publication number: BR112014013890B1
Application number: BR112014013890-7A
Authority: BR
Inventors: Francis Vanderbist; Thami Sebti; Arthur Deboeck; Christophe Duret; Karim Amighi; Philippe Baudier
Original assignee: Laboratoires Smb Sa
Priority date: 2011-12-09
Filing date: 2012-12-07
Publication date: 2021-02-02
Also published as: KR20140107410A; CA2857980C; MX2014006773A; MX348492B; CN104203284A; CA2857980A1; BR112014013890A2; PL2788029T3; EA026849B1; EP2788029B1; EP2788029A1; BR112014013890A8; PH12014501097A1; ES2634943T3; US20150017244A1; US20170087154A1; DK2788029T3; AU2012350321A1; JP2015500268A; AU2012350321B2

Abstract

FORMULAÇÃO EM PÓ SECO DE DERIVADO DE AZOL PARA INALAÇÃO. A presente invenção refere-se a uma composição em pó secada por pulverização para inalação que compreende partículas (X) contendo (a) entre 5 e 50 % em peso de pelo menos um derivado de azol no estado amorfo, mas não na estrutura cristalina e (b) pelo menos um agente matricial para a composição selecionada de um grupo que consiste em poliol tal como sorbitol, manitol e xilitol; um monossacarídeo tal como glicose e arabinose; dissacarídeo tal como lactose, maltose, sacarose e dextrose; colesterol, e qualquer mistura destes, em que a composição fornece uma taxa de dissolução de dito derivado de azol de pelo menos 5 % dentro de 10 minutos, 10 % dentro de 20 minutos e 40 % dentro de 60 minutos quando testada no mecanismo de dissolução tipo 2 da United States Pharmacopoeia em 50 rotações por minuto, 37 °C em 900 mililitros de um meio aquoso de dissolução ajustado no pH 1,2 e contendo 0,3 % de lauril sulfato de sódio.

Description

Campo da invenção

[001] Aspergilose refere-se ao espectro de patologias causadas pela espécie Aspergillus, que são fungos filamentosos mais precisamente ascomicetes classificados na forma subdivisão da Deuteromycotina.

[002] A aspergilose invasiva (IA) é um estado avançado da colonização de aspergilo após a germinação de conídios e é uma causa freqüente de doenças infecciosas relacionadas com a morbidade e mortalidade em pacientes imunocomprometidos (IC). Nas últimas duas décadas, a taxa de incidência de infecções por IA aumentou dramaticamente. Por exemplo, a partir dos anos 80 até 1997, a tendência de mortalidade associada à aspergilose invasiva mostrou um aumento de 357 %. Sendo uma doença oportunista isso pode ser explicado pelo aumento hoje em dia do número de pacientes com IC encontrados na prática clínica.

[003] A principal entrada para este agente patógeno (80 a 90 % de IA) e são muitas vezes os pontos de partida da invasão que podem levar ao estado disseminado, fatal em mais do que 90 % dos casos. O fungo pode disseminar após a invasão do tecido pulmonar através da corrente sanguínea para alcançar o fígado, baço, rim, cérebro e outros órgãos. O estado invasivo é principalmente alcançado na população IC que após a inalação de conídios não possui defesas imunológicas suficientes (principalmente macrófagos) para impedir a sua germinação e, portanto, a proliferação de hifas (principalmente neutrófilos) através de tecidos e capilares sanguíneos na área de contaminação.

[004] As diretrizes clínicas recomendam o uso de anfotericina B como tratamento principal da aspergilose invasiva pulmonar. No entanto, a anfotericina B não é bem tolerada, apresenta uma quantidade de reações adversas graves. Além disso, a anfotericina B inalada foi demonstrada de ser ineficaz como profilaxia em pacientes com neutropenia prolongada após a quimioterapia ou transplante de medula óssea autólogo. Por essas razões a sua utilização é muitas vezes contra-indicada e a terapia de primeira linha, considerada como classe padrão ouro, são os derivados de azol (itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol). Apesar destas terapias correntes (oral e intravenosa), assim que o estágio invasivo é alcançado, a taxa de mortalidade vai de 50 a 90 % (em relação com a categoria e estudo da população). Para a maioria dos pacientes IC a progressão pode ser terrivelmente rápida (por exemplo, 7 a 14 dias desde o início até a morte). Esta elevada taxa de fracasso pode ser explicada pela conjuntura de vários fatores. O primeiro de todos, a aspergilose pulmonar invasiva difícil de diagnosticar no primeiro estágio da doença e assim que as primeiras manifestações ocorrem, o estado invasivo avançado muitas vezes já foi alcançado. Outra razão importante do fracasso é que as terapias existentes (por via oral, intravenosa) induzem uma série de efeitos colaterais e interações metabólicas devido à sua elevada exposição sistêmica necessária para atingir a concentração pulmonar adequada. Além do mais, devido à fraca solubilidade em água dos derivados de azol (por exemplo, < 1 ng/ml para o itraconazol), as terapias orais mostram variação elevada inter e intraindivíduos em termos de biodisponibilidade, o que pode levar às concentrações infraterapêuticas no tecido pulmonar. Outro fator importante também é levar em consideração na explicação do fracasso de tratamento de alta taxa. De fato, para uma atividade antifúngica ideal, a concentração inibitória mínima (MIC) no epitélio pulmonar e no tecido pulmonar deve ser mantida. Com terapias convencionais (oral, IV) estas concentrações não podem ser alcançadas dentro da lesão fúngica, apesar das altas concentrações sistêmicas.

[005] Por estas razões, a liberação pulmonar pode ser uma alternativa interessante para a profilaxia e/ou tratamento da aspergilose pulmonar invasiva. Através da liberação de antifúngicos diretamente ao pulmão no local da infecção, a concentração acima da MIC90 % pode ser eficaz e diretamente mantida no tecido pulmonar, enquanto minimiza a exposição sistêmica, portanto, efeitos colaterais e interações metabólicas. No entanto, para alcançar esse resultado, o ingrediente ativo fracamente solúvel em água deve ser liberado de forma eficiente dentro do pulmão e deve ser dissolvido in situ tanto quanto possível.

[006] Ao longo dos anos, a liberação de medicamento pulmonar tem sido extensivamente desenvolvida. O interesse por esta via de administração particular pode ser justificada pelos inúmeros problemas que supera e as vantagens que ela oferece em situações particulares. Na verdade, a liberação de medicamento pulmonar pode ser eficaz tanto para a liberação sistêmica quanto a liberação localizada para o tratamento de doenças sistêmicas ou pulmonares. Esta via não invasiva de administração evita o efeito hepático de primeira passagem que, por exemplo, pode levar à inativação do ingrediente farmacêutico ativo (API) ou à formação de metabolitos tóxicos. Foi demonstrado que a liberação de medicamento pulmonar requer doses menores do que por via oral para alcançar os efeitos terapêuticos pulmonares equivalentes. Isto pode ser particularmente interessante no caso de doenças infecciosas pulmonares tratadas pela inalação de medicamentos anti-infecciosos (como derivados de azol) que apresentam efeitos colaterais sistêmicos e interações metabólicas. De fato, a liberação de medicamento pulmonar permite minimizar a concentração sistêmica, por conseguinte os efeitos colaterais, enquanto mantém a concentração pulmonar eficaz diretamente no local da infecção. A administração do medicamento anti-infeccioso diretamente no pulmão permite a minimização das concentrações sistêmicas, portanto, os efeitos colaterais sistêmicos do medicamento e as interações metabólicas que são muito pronunciadas com os medicamentos antifúngicos comuns. Essas interações e efeitos colaterais são muitas vezes o motivo dos fracassos de tratamento nas diferentes populações de paciente.

[007] Existem vários métodos para conseguir a inalação oral (liberação pulmonar). Dispositivos de inalação podem ser classificados em três tipos diferentes, incluindo os nebulizadores de líquido, inaladores de dose medida por aerossol pressurizados (pMDIs), e dispositivos de dispersão de pó seco. Os dois anteriores estão perdendo o interesse, devido às suas desvantagens que podem ser superadas com o uso de inaladores de pó seco (DPIs). Os principais problemas encontrados na nebulização de líquido são a instabilidade do medicamento durante o armazenamento, o tempo relativamente longo para alcançar a nebulização total, o risco de contaminação bacteriana, custo elevado, baixa eficiência e fraca capacidade reprodutiva. Quanto aos pMDIs, uma das principais fontes de falha no procedimento de administração é a necessidade de sincronização entre a ativação da dose e a respiração. Por essas razões os DPIs estão hoje em dia no topo do interesse de pesquisa no campo de liberação pulmonar.

[008] Com respeito aos problemas subjacentes acima, o problema a ser resolvido é suprir os pacientes com composições inaláveis antifúngicas que oferecem uma elevada deposição nos pulmões e permitir um perfil de dissolução adequado do ingrediente ativo fracamente solúvel em água in situ, permitindo, portanto, uma eficácia otimizada do produto medicamentoso. Adicionalmente, as composições inaladas devem apresentar um perfil de segurança aceitável, devem ser estáveis, devem ser fáceis de administrar de uma forma reprodutível e precisa. O processo de fabricação de dita composição deve ser curto, simples, barato, ecológico, confiável e ambientalmente amigável (nenhum solvente de classe USP 1 ou 2).

[009] Em primeiro lugar, uma característica importante que a formulação deve possuir é um perfil de dissolução in vitro melhorado e otimizado (em comparação com o medicamento não formulado). O processo de fabricação deve apresentar a flexibilidade de controle da taxa de dissolução do ingrediente ativo para se obter um perfil farmacocinético ideal, fornecendo assim uma resposta terapêutica ideal. Um perfil farmacocinético ideal corresponde à uma maximização do tempo de permanência no pulmão, enquanto minimiza a absorção e eliminação sistêmica. Os compostos de azol são substâncias pouco solúveis em água (por exemplo, solubilidade de itraconazol pH 7 < 1 ng/ml) e a inalação de um pó insolúvel pode levar a (i) baixa tolerância e/ou (ii) falta de eficácia. A baixa capacidade umectante dos ingredientes ativos fracamente solúveis em água pode causar irritação e inflamação na mucosa pulmonar após a inalação. A capacidade umectante das partículas inaladas deve ser intensificada. Além disso, para ser eficaz, os medicamentos antifúngicos têm que atingir após a administração (neste caso por inalação) uma concentração pulmonar que está acima da MIC do fungo envolvido. É geralmente reconhecido que a forma ativa de um medicamento é o estado dissolvido. Em outras palavras, a proporção dissolvida da dose inalada deve ser mantida no epitélio do pulmão e no tecido pulmonar acima da MIC do Aspergillus. Depois a taxa de dissolução do medicamento diretamente influenciará a proporção da dose depositada que pode desempenhar a sua atividade antifúngica. Como mencionado acima, o composto de azol é pouco solúvel e o material volumoso micronizado apresenta uma taxa de dissolução extremamente insignificante. A melhora da sua taxa de dissolução e capacidade umectante é aqui necessária para evitar a eliminação excessiva da fração não dissolvida do medicamento pelos macrófagos alveolares nas vias aéreas inferiores e liberação mucociliar nas vias aéreas superiores. No entanto, a aceleração da taxa de dissolução do ingrediente ativo de preferência deve ser limitada até certo ponto, porque uma taxa de dissolução muito rápida resultaria em uma absorção excessiva da fração dissolvida no compartimento sistêmico, e assim possivelmente em um evento adverso. Uma necessidade que a invenção deve satisfazer é a possibilidade de modificar a composição de pó seco para melhorar e/ou modular a sua taxa de dissolução, enquanto mantém uma boa fluidez do pó e as propriedades elevadas da capacidade de dispersão. A taxa de dissolução do ingrediente ativo deve ser mantida em uma determinada variação e deve ser possível fazer variar o perfil de dissolução (maior ou menor quantidade de substância ativa dissolvida no mesmo momento dentro da faixa de dissolução) a fim de deixar variar a taxa de dissolução in situ, por conseguinte, os efeitos terapêuticos e colaterais.

[0010] Em segundo lugar, o composto antifúngico de azol após a inalação oral tem que alcançar o local da infecção. O pó seco deve apresentar um comportamento aerodinâmico otimizado. Isso significa que o pó seco deve atingir local de deposição potencial dos conídios onde o fungo pode crescer e invadir área periférica do tecido. A esse respeito, é evidente que após a atuação da dose a partir de um inalador de pó seco, uma fração determinada das partículas geradas deve apresentar uma faixa de diâmetro aerodinâmico semelhante àquele dos conídios (entre 1,9 e 6 μm) para fornecer ao pulmão uma dose antifúngica apropriada. As partículas geradas a partir de um dispositivo inalador na condição de respiração devem apresentar uma elevada porcentagem de partículas tendo um diâmetro aerodinâmico menor do que 6 μm. Este percentual irá influenciar diretamente a dose que realmente atinge os pulmões. O comportamento aerodinâmico das partículas é determinado pelo seu tamanho e composição. Como descrito acima, a formulação deve apresentar um perfil de dissolução otimizado para se obter um perfil farmacocinético ideal in vivo. Assim que uma composição otimizada foi desenvolvida, seria possível modificar o seu comportamento aerodinâmico a fim de modular a fração de partículas finas em pó para alcançar uma deposição de dose adequada que iria desempenhar corretamente a sua atividade fúngica (que depende do seu perfil de taxa de dissolução).

[0011] Em terceiro lugar, outro ponto primordial é levar em consideração. De fato, após a inalação do pó seco deve apresentar um bom perfil de segurança e deve ser compatível com a membrana do pulmão para evitar a hipersensibilidade, tosse, espasticidade das vias respiratórias e inflamação. A melhora da taxa de dissolução, necessário neste caso em particular, muitas vezes necessita o uso de excipientes específicos que podem provocar uma reação adversa, ou que não são adequados para a administração pulmonar. Visto que a documentação sobre o perfil de segurança do excipiente inalado é muito limitada, para evitar a toxicidade pulmonar após a inalação, o uso de componente fisiológico, geralmente reconhecido como seguro (GRAS), e excipientes autorizados devem ser privilegiados nas formulações pulmonares (por exemplo, o banco de dados da U.S. Food and Drug Administration (FDA)). Esta é uma limitação real porque os excipientes autorizados são muito limitados e principalmente endógenos ou derivados de substâncias endógenas para o pulmão são reconhecidos como excipiente GRAS. Além disso, considerando novamente o perfil de segurança da formulação, o processo de fabricação deve preferencialmente evitar o uso de solvente classe 1 e 2 da United States Pharmacopeial Convention (USP) e da European Pharmacopoeia devido à sua alta toxicidade e baixo nível residual tolerado nas formulações farmacêuticas. A partir de uma perspectiva ecológica, os excipientes utilizados de solvente de classe 3 único e seguros reduziram consideravelmente a poluição e os riscos de contaminação perigosa dos operadores que não são ganhos insignificantes. Isto também reduz o custo de fabricação através da redução dos recursos que devem ser implementados para evitar a possível contaminação dos operadores ou fugas para o ambiente.

[0012] Em quarto lugar, o pó para uso no inalador de pó seco deve apresentar boa fluidez e baixa tendência de aglomeração para um fácil processamento em escala industrial.

[0013] Finalmente, o processo de fabricação deve ser simples, contínuo e projetado para ser realizado em uma ou duas etapas para obter o produto seco final.

[0014] Existe aqui uma necessidade de desenvolver um processo simples e flexível utilizando apenas excipiente GRAS autorizado e solventes de baixo potencial tóxico para produzir um pó seco para inalação para o tratamento de aspergilose invasiva pulmonar (i) que permite a melhora e/ou o controle da taxa de dissolução do ingrediente ativo, (ii) que permite a modificação do comportamento aerodinâmico das partículas enquanto mantém a melhora e/ou modificação da taxa de dissolução, (iii) apresentando boas propriedades de fluxo (iv) que envolve um processo de fabricação simples, seguro, reprodutível e relativamente barato.

[0015] Esta invenção permite a produção de um pó seco com uma elevada porcentagem de partículas que apresentam o mesmo diâmetro aerodinâmico que os conídios inalados. Esta fração de partículas apresenta um perfil de dissolução melhorado e/ou controlado em relação ao medicamento não formulado. Este perfil de liberação pode ser modificado somente através do uso de substâncias endógenas ou GRAS e solventes de baixa toxicidade potencial. Todo o processo é um procedimento de uma ou duas etapas.

Antecedentes da invenção

[0016] Várias abordagens para o desenvolvimento de uma formulação adequada para a administração pulmonar de composto fracamente solúvel foram desenvolvidas. A maioria dessas invenções divulga uma estratégia de processo ou formulação, mas nenhuma delas satisfaz todas as necessidades descritas acima.

[0017] Quanto aos problemas subjacentes acima, o problema a ser resolvido é o de suprir os pacientes com composições inaláveis antifúngicos que oferecem uma elevada deposição nos pulmões, e ao mesmo tempo permitem um perfil de dissolução adequado do ingrediente ativo fracamente solúvel em água in situ, portanto, permitindo uma eficácia otimizada do produto medicamentoso. Adicionalmente, as composições inaladas devem apresentar um perfil de segurança aceitável, devem ser estáveis, devem ser fáceis de administrar de uma forma reprodutível e precisa. O processo de fabricação de dita composição deve ser curto, simples, barato, ecológico, confiável e ambientalmente amigável (sem solventes classe 1 ou 2 da USP).

[0018] Inúmeros inventores desenvolveram suspensões, nanossuspensões e soluções de ingredientes ativos pouco solúveis adequados para nebulização (Patente U.S. No. 6,264,922 Bl, Publicação de Patente Alemã, No. 101 45 361 Al, Publicação de Internacional PCT No. WO 03035031, Publicação de Internacional PCT No. WO 2009/137611 A2). Mas visto que a administração pulmonar anteriormente mencionada por nebulização apresenta problemas e desvantagens tais como a instabilidade do medicamento, muito tempo para alcançar a administração da dose total, risco de contaminação bacteriana, custo elevado, baixa eficiência e fraca reprodutibilidade. Além disso, essas estratégias, devido à solubilidade inerente das nanopartículas de medicamento, não permitem a otimização da taxa de dissolução do medicamento.

[0019] A Publicação Internacional PCT No._WO 2009/106333 A1 descreve uma nova nanossuspensão de derivados de azol antifúngicos com um perfil de pureza melhorado. Este perfil de alta pureza é garantia de um processo de produção de alta qualidade que minimiza a contaminação da formulação que pode vir dos equipamentos. Esta toxicidade mínima garantida que pode ser provocada pela impureza insolúvel inorgânica.

[0020] A Publicação Canadense No. 2014401 A1 refere-se às composições farmacêuticas para o tratamento de infecções fúngicas invasivas por inalação. Ela descreve o pó seco para inalação em que o ingrediente ativo micronizado é misturado com um veículo aceitável. Estas composições permitem a penetração profunda do ingrediente ativo no pulmão, mas não promovem a taxa de dissolução.

[0021] Muitos outros grupos de pesquisa têm desenvolvido interesse no desenvolvimento de um medicamento formulado como um pó seco para inalação apresentando melhora da solubilidade.

[0022] A Patente U.S. No 6.645.528 B1 divulga um método de fabricação de matrizes porosas de medicamento que apresenta uma taxa de dissolução mais rápida do que o material volumoso e nenhuma matriz porosa de medicamento do mesmo medicamento. Este produto matricial pode ser administrado por inalação como um pó seco. No procedimento de fabricação, o ingrediente ativo é dissolvido em um solvente volátil para formar uma solução de medicamento. Um agente de formação de poros é combinado com a solução de medicamento para formar uma emulsão, suspensão ou segunda solução. O solvente volátil e o agente de formação de poros são depois removidos (de preferência através da secagem por pulverização) para produzir a matriz porosa de medicamento. O agente de formação de poros pode ser um líquido volátil ou um sólido volátil, de preferência um sal volátil, que é imiscível com o solvente volátil. Os autores descrevem que o uso de um agente de formação de poros foi a característica crítica para o realce da taxa de dissolução do ingrediente ativo. No entanto, eles não mencionaram ou demonstraram que por este processo in vitro a taxa de dissolução e o comportamento aerodinâmico de partículas inaladas podem ser otimizados. Além do mais, nenhum exemplo de impacto in vitro e testes de dissolução especificamente concebidos para o pó seco para inalação foram divulgados. Em outro aspecto, o solvente e o excipiente utilizados em todos os exemplos não estavam de acordo com os requisitos de toxicidade no campo da administração pulmonar. Este conceito de formulação tem sido desenvolvido de preferência para produzir formulação parenteral que necessita de uma etapa de re-dispersão em solução antes da administração. A Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2004/0105821 A1 aplicou esse conceito para secar o pó para inalação na formulação de liberação controlada produzida para inalação e incluiu na descrição uma aplicação para os agentes antifúngicos tais como os derivados de azol, mas nenhum exemplo é fornecido.

[0023] A Patente U.S. No 7.521.068 B2 descreve formulações e procedimento de fabricação associado para aerossol de dispersão nanoparticulada, formulação de aerossol nanoparticulada de pó seco e preparação de formulações de aerossol com base no propulsor. A dispersão aquosa ou pó seco nela descrita continha partículas de medicamento insolúveis (incluindo derivados de azol) tendo um modificador de superfície sobre a sua superfície. No modificador de superfície são incluídos excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais e tensoativos.

[0024] A formulação em pó seco é obtida pela secagem de uma nanossuspensão aquosa. A secagem anterior, a dispersão aquosa de medicamento e o modificador de superfície podem conter um diluente dissolvido tal como açúcares.

[0025] Quando a nossa situação particular (maximização do tempo de permanência no pulmão enquanto minimiza a absorção e eliminação sistêmica) onde a taxa de dissolução é primordial, esta invenção apresenta algumas desvantagens. De fato, foi corretamente enfatizada a vantagem de que a redução de tamanho tem sobre a melhora da taxa de dissolução, uma vez que existe a proporcionalidade entre a taxa de dissolução do API sólido e a sua área de superfície disponível para a dissolução como descrito pela equação de Nernst-Brunner/Noyes-Whitney. Mas não é possível com este processo de fabricação modificar a taxa de dissolução da nanopartícula sólido presente na formulação. A taxa de dissolução do API sólido após inalação deve ser inerente à taxa de dissolução das nanopartículas que podem levar à absorção excessiva no compartimento sistêmico, conseqüentemente aumentando a probabilidade das reações adversas, interações de medicamento com medicamento e metabólicas que podem induzir ao fracasso do tratamento. A velocidade de dissolução das nanopartículas é geralmente muito rápida e esta invenção não estabelecem claramente a possibilidade de retardar, diminuir ou controlar a taxa de dissolução do ingrediente ativo. Adicionalmente, um modificador de superfície é necessário para a estabilização da nanossuspensão e resultará no realce de umedecimento da superfície das partículas e consequentemente a sua taxa de dissolução. Além do mais, os diluentes e excipientes que podem ser adicionados antes da etapa de secagem da nanossuspensão aquosa são limitados aos componentes hidrófilos e não podem ser hidrofóbicos devido à natureza aquosa dos dispersantes descritos. Visto que este diluente estará após a inalação em contato com o tensoativo pulmonar aquoso, a sua dissolução será rápida e não seria possível modificar a taxa de dissolução das nanopartículas, portanto, a sua absorção sistêmica leva a uma eliminação excessiva.

[0026] A Publicação Internacional PCT WO 2004/060903 A2 divulga a concentração pulmonar eficaz e o tempo de permanência especificamente para a anfotericina B após a inalação para tratar ou para fornecer uma profilaxia contra a infecção fúngica. No entanto, dados recentes indicam que a toxicidade relacionada com este tipo de formulação que é uma limitação grave para a administração pulmonar não pode ser aceita (Spickard and Hirschmann, Archives of Internal Medicine 1994, 154(6), 686). Adicionalmente, a anfotericina B foi demonstrada de ser ineficaz como profilaxia em pacientes com neutropenia prolongada após quimioterapia ou transplante de medula óssea autólogo. As formulações aqui descritas são formulações com base complexas de lípidos da anfotericina B, que podem ser uma desvantagem para os derivados de azol devido à sua fraca solubilidade. Na descrição da invenção, os derivados de azol são incluídos, mas nenhum exemplo desta classe farmacêutica foi fornecido. Nenhum procedimento de fabricação específico foi sublinhado para permitir a otimização desta concentração e tempo de permanência. Os métodos de produção de formulações à base de lipídeo/fosfolipídeo são descritos, mas esses processos são específicos para a anfotericina B (formação de complexo) e não podem ser aplicados em diferentes compostos tais como os derivados de azol.

[0027] A Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2007/0287675 A1 descreve composições e métodos para a fabricação de tais composições inaláveis. As composições são constituídas de um ou mais agregados respiráveis compreendendo um ou mais agentes ativos fracamente solúveis em água. Após a inalação essa composição permite alcançar uma concentração máxima no pulmão de pelo menos 0,25 μg/g que pode ser mantida durante um certo período. Os inventores descrevem uma série de métodos que podem ser utilizados para preparar os agregados respiráveis. Esses métodos compreendem o congelamento ultrarrápido (Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2004/0137070), congelamento por pulverização em líquido (Patente U.S. No 6.862.890), precipitação por evaporação em solução aquosa (Patente U.S. No 6.862.890), precipitação controlada (Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2003/0049323), as soluções de fase interna elevada (Patentes U.S. Nos 5.539.021 e 5.688.842). Eles demonstram em um exemplo comparativo a possibilidade de fornecer agregados com diferentes na taxa de dissolução in vitro, mas não com o mesmo processo de fabricação. O seu processo envolve a utilização de tensoativo em determinada proporção. Essas proporções são fixas a fim de gerar um tamanho de partícula controlado e não modular as propriedades de dissolução da substância medicamentosa. Nem os exemplos de testes de impacto nem os resultados in vitro especificamente designados para o pó seco para inalação foram divulgados. Em todos os exemplos aqui fornecidos o uso de solvente classe 1 e 2, tóxicos após a inalação, foi requerido para a solubilização total do itraconazol.

[0028] A solubilização de medicamentos em cossolventes ou soluções micelares é outra possibilidade para a taxa de dissolução melhorada e/ou modificada dos ingredientes ativos fracamente solúveis. No entanto, estes tipos de formulações também são designados para serem administrados por nebulização e não como um pó seco para inalação. A complexação com ciclodextrina é outra estratégia para melhorar a taxa de dissolução de substâncias fracamente solúveis quando formuladas como um pó seco para inalação. No entanto, a ciclodextrina tem mostrado após a inalação de induzir sinais de reação inflamatória e seu perfil de segurança, hoje em dia, não é claro o suficiente. Os tensoativos poliméricos tais como copolímeros de polioxietileno e polioxipropileno têm sido utilizados em várias formulações DPI apresentando uma taxa de dissolução in vitro melhoria (McConville et al., 2006). Esses polímeros foram observados de produzir ligeira alveolite após 2 semanas de exposição no estudo de toxicidade de inalação. A formação de sal se forma com perfis de dissolução melhorados e a formação de dispersão sólida também é uma técnica comum no campo das formulações para melhorar a taxa de dissolução de substâncias pouco solúveis.

[0029] Outra possibilidade para melhorar a taxa de dissolução de um medicamento é a modificação da forma física do ingrediente ativo seco. Tanto a nanonização das partículas cristalinas secas quanto a formação da forma amorfa seca do medicamento induzem a uma melhora da taxa de dissolução da substância. No entanto, a secagem das partículas geralmente induz a sua agregação e depois uma perda da melhora da taxa de dissolução devido à diminuição da área de superfície total disponível para o meio de dissolução. Além do mais, existe aqui uma necessidade de formar partículas com um diâmetro aerodinâmico determinado para alcançar, após a inalação, o sítio de infecção do sítio de colonização de Aspergillus (em relação ao seu diâmetro aerodinâmico). A dispersão dessas partículas cristalinas e/ou amorfas de tamanho nanométrico em excipiente aceitável para inalação é uma método interessante para formar partículas com diâmetro aerodinâmico apropriado, e manter a melhora da taxa de dissolução das partículas secas geradas, logo que depositadas na mucosa pulmonar. A natureza do agente matricial deve ter as propriedades para intensificar ou retardar a taxa de dissolução do ingrediente ativo (em comparação com outra formulação). Todos os excipientes e solventes em uso devem ser fisiologicamente tolerados ou reconhecidos como seguros para minimizar a toxicidade potencial após a inalação ou durante a produção e reduzir as contaminações ambientais perigosas.

[0030] A presente invenção fornece um procedimento de uma ou duas etapas para produzir este tipo de pó seco utilizando somente excipientes/solventes seguros e autorizados. Este pó seco apresenta boa fluidez. Os pós secos produzidos apresentam aspectos aerodinâmicos apropriados (com referências aos conídios inalados) assim que emitidos de um dispositivo inalador de pó seco. O conceito de formulação permite a melhora e/ou modificação / controle... da taxa de dissolução de ingrediente ativo fracamente solúvel para se obter uma formulação que irá minimizar a absorção sistêmica, enquanto maximiza o seu tempo de permanência no pulmão e, em consequência, a sua eficácia.

Sumário da invenção

[0031] O objetivo da presente invenção é definido nas reivindicações independentes anexas. As modalidades preferidas são definidas nas reivindicações dependentes.

[0032] Em uma primeira modalidade, o objeto da presente invenção é as partículas secas por pulverização (X) para uma composição de inalação que compreende (a) entre 5 e 50 % em peso de pelo menos um derivado de azol no estado amorfo e (b) pelo menos um agente matricial para a composição selecionada de um grupo que consiste em poliol tal como sorbitol, manitol e xilitol; um monossacarídeo tal como glicose e arabinose; dissacarídeo tal como lactose, maltose, sacarose e dextrose; colesterol, e qualquer mistura destes. De preferência, dito agente matricial é o manitol ou o colesterol. Vantajosamente, a relação em peso de derivados de azol/agentes matriciais está entre 0,5/99,5 e 40/60, de preferência entre 1/99 e 35/65, mais preferivelmente entre 10/90 e 35/65. Ditos derivados de azol não compreendem um composto do grupo que consiste em omeprazol, esomeprazol, lansaprazol, pantoprazol e rabeprazol.

[0033] Em particular, ditas partículas compreendem ainda um tensoativo e preferivelmente compreendem entre 0,1 e 5 % em peso do agente tensoativo. Vantajosamente, dito tensoativo é selecionado de lecitina, derivados de fosfolipideo tais como ácidos fosfatados, fosfatidil colina (saturada e insaturada), fosfatidil etanol amina, fosfatidil glicerol, fosfatidil serina, fosfatidil inositol, dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoil fosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, diestearoil fosfatidilcolina, diaraquidoil fosfatidilcolina, dibenoil fosfatidilcolina, ditricosanoil fosfatidilcolina, dilignoceroilfatidilcolina, dimiristoilfosfatidiletanol amina, dipalmitoil fosfatidiletanoalamina, pipalmitoleoilfasfatidiletanol amina, diestearoil fosfatidiletanolamina, dimiristoilfosfatidilglicerol, dipalmitoilfosfatidil glicerol, dipalmitolcoilfosfatidilglicerol e mais preferencialmente os derivados hidrogenados ou as vitaminas modificadas compreendem derivados de a-tocoferóis.

[0034] O objeto da presente invenção também é uma composição em pó seco de pulverização para inalação compreendendo as partículas (X), em que dita composição compreende pelo menos 50 % do agente matricial e fornece uma taxa de dissolução de dito derivado de azol de pelo menos 5 % dentro de 10 minutos, 10 % dentro de 20 minutos e 40 % dentro de 60 minutos quando testado no mecanismo de dissolução tipo 2 da United States Pharmacopeia em 50 rotações por minuto, 37 °C com 900 mililitros de um meio de dissolução aquoso ajustado no pH 1,2 e contendo 0,3 % de laurilsulfato de sódio. Dita composição preferivelmente fornece uma Fração de Partícula Fina do derivado de azol de pelo menos 35 % da dose nominal total do azol no pó seguindo o método "preparações para Inalação: avaliação das partículas finas" utilizando o Multi-stage Liquid Impinger, Apparatus C - chapter 2.9.18 of the European Pharmacopeia.

[0035] Vantajosamente, dita composição ainda compreende outro tipo de partículas (Y) que contém (a) entre 5 e 50 % em peso de pelo menos um derivado azol no estado amorfo (b) pelo menos um agente matricial, e (c) um tensoativo. Ditas partículas (Y) preferivelmente contêm entre 0,5 e 5 % em peso do tensoativo.

[0036] De modo vantajoso, dita composição compreende ainda outro tipo de partículas (Z) que ainda contém até 20 % em peso de nanopartículas do derivado de azol na estrutura cristalina tendo um tamanho médio entre 0,1 e 1 μm.

[0037] Em particular, dita composição fornece uma taxa de dissolução do derivado de azol de 5 a 50 % dentro de 5 minutos, de 10 a 60 % dentro de 10 minutos, de 15 a 90 % dentro de 20 minutos e de 40 a 100 % após 60 minutos.

[0038] De preferência, os derivados de azol são selecionados de miconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, isoconazol, cetoconazol, oxiconazol, bifonazol, fenticonazol, tioconazol, terconazol, sulconazol, ravuconazol, econazol, terconazol, preferivelmente itraconazol.

[0039] O objeto da presente invenção também é um método para a preparação de ditas partículas secas por pulverização e a composição que compreende as seguintes etapas de:

[0040] preparação de uma composição líquida compreendendo:

[0041] um veículo líquido selecionado de um solvente de classe 3 de acordo com a European Pharmacopeia tal como ácido acético, heptano, acetona, acetato de isobutila, anisol, acetato de isopropila, 1- butanol, acetato de metila, 2-butanol, 3-metil-l-butanol, acetato de butila, metiletilcetona, éter terc-butilmetílico, metilisobutilcetona, cumeno, 2-metil-1-propanol, dimetil sulfóxido, pentano, etanol, 1- pentanol, acetato de etila, 1-propanol, éter etílico, 2-propanol, formiato de etila, acetato de propila, ácido fórmico, ou as suas misturas, ou a mistura de tal solvente com água;

[0042] pelo menos um derivado de azol em solução em dito veículo líquido; e

[0043] pelo menos um agente matricial na solução em dito veículo líquido,

[0044] em que a relação em peso de derivados de azol/agentes matriciais está entre 0,5/99,5 e 40/60, de preferência entre 1/99 e 35/65, mais preferivelmente entre 10/90 e 35/65,

[0045] secagem por pulverização da composição líquida para a produção de partículas para a composição de pó seco.

[0046] Preferivelmente, dito método compreende ainda as etapas de:

[0047] preparação de outra composição líquida que compreende um veículo líquido selecionado de um solvente de classe 3 ou qualquer mistura de dois ou mais solventes com ou sem água e pelo menos um agente matricial na solução em dito veículo líquido, em que a composição líquida ainda compreende:

[0048] pelo menos um derivado de azol em solução em dito veículo líquido e pelo menos um tensoativo; e/ou

[0049] nanopartículas de pelo menos um derivado de azol tendo um tamanho médio entre 0,1 e 1 μm,

[0050] secagem por pulverização de dita composição líquida fornecida pela etapa (c) para a produção de partículas pela composição de pó seco; e

[0051] mistura física das partículas obtidas pelas etapas (b) e (d).

[0052] O objeto da presente invenção também é uma composição líquida compreendendo:

[0053] um veículo líquido selecionado de um solvente de classe 3 de acordo com a European Pharmacopeia tal como ácido acético, heptano, acetona, acetato de isobutila, anisol, acetato de isopropila, 1- butanol, acetato de metilo, 2-butanol, 3-metil-1-butanol, acetato de butila, metiletilcetona, éter terc-butilmetílico, metilisobutilcetona, cumeno, 2-metil-l-propanol, dimetil sulfóxido, pentano, etanol, 1- pentanol, acetato de etila, 1-propanol, éter etílico, 2-propanol, formiato de etila, acetato de propila, ácido fórmico, ou as suas misturas, ou a mistura de tal solvente com água;

[0054] pelo menos um derivado de azol em solução em dito veículo líquido; e

[0055] pelo menos um agente matricial na solução em dito veículo líquido,

[0056] em que a relação em peso de derivados de azol/agentes matriciais está entre 0,5/99,5 e 40/60, de preferência entre 1/99 e 35/65, mais preferivelmente entre 10/90 e 35/65.

[0057] Preferivelmente, dita composição líquida ainda compreende pelo menos um tensoativo e/ou nanopartículas de pelo menos um derivado de azol tendo um tamanho médio entre 0,1 e 1 μm.

Breve descrição das Figuras

[0058] A Figura 1 representa as curvas de aquecimento MDSC de itraconazol secado por pulverização.

[0059] A Figura 2 representa o perfil de dissolução itraconazol volumoso cristalino micronizado, itraconazol amorfo puro e uma formulação em pó secada por pulverização de acordo com a presente invenção (exemplo 1B) compreendendo matricial e itraconazol hidrófilos.

[0060] A Figura 3 significa os padrões de deposição in vitro (média ± S.D., n = 3) de formulações em pó secadas por pulverização de acordo com a presente invenção (exemplos de 2A a 2D) determinados com um dispositivo MsLI da Axhaler®. Os resultados são expostos como porcentagem de itraconazol (expressa em função da dose nominal) recuperado do dispositivo e de cada parte do impactômetro (gargalo, estágio 1, 2, 3, 4 e o filtro). As seguintes condições foram utilizadas: 100 ml/min, 2,4 s. Três cápsulas de HPMC No. 3 supridas com uma quantidade de formulação que corresponde a 2,5 mg de itraconazole foram utilizadas por teste.

[0061] A Figura 4 é o perfil de dissolução in vitro de itraconazol cristalino em volume e as formulações secadas por pulverização de acordo com a presente invenção (Exemplos 2A a 2D).

[0062] A Figura 5 representa as fotografias SEM das formulações em pó secadas por pulverização de acordo com a presente invenção (exemplos 3A a 3E) e um itraconazol secado por pulverização (exemplo 3F) na ampliação x1000.

[0063] A Figura 6 representa as curvas de aquecimento MDSC de formulações em pó secadas por pulverização de acordo com a presente invenção (exemplos 3A a 3E), itraconazol secado por pulverização (exemplo 3F) e manitol secado por pulverização.

[0064] A Figura 7 representa os padrões de deposição in vitro (média ± S.D., n = 3) de formulações em pó secadas por pulverização de acordo com a presente invenção (exemplos 3A a 3E), determinados com um dispositivo MsSLI da Axhaler®. Os resultados são expostos como porcentagem de itraconazol (expressos em função da dose nominal) recuperado do dispositivo e de cada parte do impactômetro (gargalo, estágio 1, 2, 3, 4 e o filtro). As seguintes condições foram utilizadas: 100 ml/min, 2,4 s. Três cápsulas de HPMC No. 3 supridas com uma quantidade de formulação que corresponde a 2,5 mg de itraconazol foram utilizadas por teste.

[0065] A Figura 8 representa o perfil de dissolução in vitro de itraconazol em volume cristalino micronizado, itraconazol amorfo secado por pulverização (exemplo 3F) e formulações em pó secadas por pulverização de acordo com a presente invenção (exemplos de 3A a 3E).

[0066] A Figura 9 representa o perfil de dissolução in vitro das formulações em pó secadas por pulverização de acordo com a presente invenção (exemplos de 3A a 3E) com a Curva A definindo a taxa de dissolução de 5 % dentro de 10 minutos, 10 % dentro de 20 minutos e 40 % dentro de 60 minutos.

[0067] A Figura 10 é o perfil de dissolução in vitro das formulações em pó secadas por pulverização de acordo com a presente invenção (exemplos de 3 A a 3E) com Curvas B e B’ definido a taxa de dissolução de 5 % dentro de 5 minutos, 10 % dentro de 10 minutos, 15 % dentro de 20 minutos e 40 % dentro de 60 minutos, e aquela de 50 % dentro de 5 minutos, 60 % dentro de 10 minutos, 90 % dentro de 20 minutos e 100 % dentro de 60 minutos, respectivamente.

[0068] A Figura 11 é o perfil de dissolução in vitro de itraconazol em volume cristalino micronizado e uma formulação em pó secada por pulverização de acordo com a presente invenção compreendendo itraconazol, colesterol e fosfolipon (exemplo 4).

[0069] A Figura 12 é o perfil de dissolução in vitro de itraconazol em volume cristalino micronizado e formulações em pó secadas por pulverização compreendendo itraconazol e manitol de acordo com a presente invenção, isto é, partículas não contendo nanopartículas cristalinas de itraconazol (exemplo 5A) e partículas contendo nanopartículas cristalinas de itraconazol (exemplo 5B).

Descrição da invenção

[0070] Esta invenção se relaciona a uma formulação em pó seco para inalação de derivados de azol com a condição de que dito derivado de azol não é um composto do grupo consistindo da família de omeprazol, esomeprazol, lansaprazol, pantoprazol e rabeprazol e um processo para fornecê-la.

[0071] Os derivados de azol podem ser selecionados do grupo consistindo de miconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, isoconazol, cetoconazol, oxiconazol, bifonazol, fenticonazol, tioconazol, tereonazol, sulconazol, ravuconazol, econazol, tereonazol.

[0072] O pó seco da invenção pode apresentar capacidades elevadas de dispersabilidade para maximizar, após a inalação de um dispositivo inalador, a proporção de partículas que apresentam uma faixa de diâmetro aerodinâmico apropriada.

[0073] A faixa aerodinâmica apropriada refere-se ao diâmetro aerodinâmico que apresenta conídios inalados. As partículas geradas a partir de um dispositivo inalador em condições de respiração devem apresentar a mesma faixa aerodinâmica que os conídios aspergillus inalados (1,9 a 6 μm) para alcançar sítios de infecções potenciais para um direcionamento ideal de tratamento e eficácia.

[0074] Vantajosamente, a composição em pó seco se baseia no uso de excipientes de componente exclusivamente fisiológico, seguro, geralmente reconhecido como excipientes protegidos (GRAS), excipientes autorizados pela FDA para terapia de inalação para garantir um bom perfil de segurança após a inalação e para ser compatível com a membrana do pulmão para evitar a hiper- responsividade, tosse, espasmos das vias aéreas ou inflamação.

[0075] O processo de fabricação requer uma ou duas etapas para se obter o produto seco final e todas as técnicas utilizadas são preparadas para um dimensionamento fácil até a produção da magnitude de batelada industrial. O pó seco em si é projetado para possuir propriedades de fluxo melhoradas para um fácil processamento em escala industrial.

[0076] O pó seco é especificamente designado para inalação oral para tratar ou fornecer profilaxia contra a aspergilose invasiva pulmonar. Os derivados de azol estão na forma que permite que a taxa de dissolução possa ser melhorada sem diferentes amplitudes e/ou modificadas através da variação da composição do pó seco. A melhora pode ser controlada mediante a modificação da composição de pó seco e/ou do estado físico do ingrediente farmacêutico ativo (API) ou através da combinação antes da administração de diferentes modalidades da invenção.

[0077] Isto é vantajoso porque a modificação da taxa de dissolução pode superar os mecanismos de liberação e absorção in vivo que levam à diminuição da proporção de medicamento no local da infecção.

[0078] O pó seco é constituído por micropartículas matriciais. As micropartículas matriciais são constituídas de componente seguro e fisiológico ou excipiente de inalação autorizado pela FDA, em que o ingrediente ativo é disperso em um estado físico modificado. Após a inalação dessas micropartículas, após a dissolução ou erosão da matriz, o ingrediente ativo irá expor uma maior área de superfície na mucosa pulmonar do que a mesma dose de micropartículas de ingrediente ativo secadas por pulverização, o que resulta em uma taxa de dissolução melhorada.

[0079] A natureza do agente matricial diretamente influencia o perfil de dissolução do ingrediente ativo. O agente matricial pode ser (i) hidrófilo para diretamente liberar o ingrediente ativo quando em contato com a mucosa pulmonar (ii) hidrofóbico para retardar a liberação do ingrediente ativo (iii) uma mistura de agente hidrófilo e hidrofóbico (em proporção diferente) para obter um perfil de liberação intermediária.

[0080] Os agentes matriciais são excipientes do componente fisiológico, excipientes de GRAS; excipientes autorizados pela FDA para a terapia de inalação para evitar tanto quanto possível a toxicidade pulmonar ou sistêmica. Os agentes matriciais podem ser combinados entre si para conferir ao fluxo desejado de pó seco, características aerodinâmicas e de dissolução. O agente matricial é necessário na composição.

[0081] O agente matricial pode ser selecionado do grupo que consiste em álcoois de açúcar, polióis tais como sorbitol, manitol e xilitol, e açúcares cristalinos, incluindo monossacarídeos (glicose, arabinose) e dissacarídeos (lactose, maltose, sacarose, dextrose) e colesterol.

[0082] Em uma modalidade da invenção o API é maioria no estado amorfo. A proporção de ingrediente ativo amorfo (em porcentagem da quantidade total de ingrediente ativo da invenção é de 51 % a 100 %, de preferência entre 70 % e 100 %, ainda mais preferivelmente 100 %.

[0083] Uma forma de se obter um composto amorfo é a sua secagem por pulverização a partir de uma solução porque a evaporação rápida do solvente durante o processo de secagem não deixa tempo suficiente para as partículas sólidas recristalizarem. No entanto, os compostos de azol e particularmente itraconazol, são apenas moderadamente solúveis em solvente de cloreto tal como diclorometano e clorofórmio que são, devido à sua elevada toxicidade, não recomendados para a preparação de formulações farmacêuticas. Esta invenção fornece métodos para se obter um produto amorfo através da secagem por pulverização do API a partir de uma solução utilizando apenas um solvente de classe 3. Estes solventes são considerados como solventes de baixo potencial tóxico e então oferecem um melhor perfil de segurança em caso de resíduos de inalação. Esta categoria de solvente inclui ácido acético, heptano, acetona, acetato de isobutila, anisol, acetato de isopropila, 1-butanol, acetato de metila, 2-butanol, 3-metil-1-butanol, acetato de butila, metiletilcetona, éter terc-butilmetílico, metilisobutilcetona, cumeno, 2- metil-l-propanol, sulfóxido de dimetila, pentano, etanol, 1-pentanol, acetato de etila, 1-propanol, éter etílico, 2-propanol, formiato de etila, acetato de propila, ácido fórmico ou as suas misturas.

[0084] Por secagem por pulverização de uma solução orgânica de ingrediente ativo, é possível obtê-la após o processo de secagem em um estado amorfo com o tamanho geométrico apropriado para a terapia de inalação (< 5 μm). Isto pode ser feito a partir de uma solução orgânica saturada do medicamento. No entanto, a solubilidade dos derivados de azol tais como o itraconazol em solventes de classe 3 é extremamente baixa. Estas baixas concentrações não podem ser ideais para uma boa recuperação do pó seco após a secagem por pulverização. Para se obter uma boa recuperação de pó seco após a secagem por pulverização, os derivados de azol com uma solubilidade mais elevada podem ser selecionados em lugar de itraconazol. Um agente matricial pode ser adicionado antes da secagem por pulverização deste tipo de soluções para intensificar a concentração total do soluto. Um ácido pode ser adicionado em um solvente de classe 3 orgânico pré-aquecido sob agitação magnética, a fim de melhorar a solubilidade do composto de azol pouco solúvel tal como o itraconazol. Uma solução orgânica compreendendo compostos de azol também pode ser aquecida para temperatura elevada sob agitação magnética para se obter a solubilidade acentuada dos compostos de azol. Estas opções apenas permitem a dissolução dos excipientes hidrofóbicos na solução. Uma quantidade determinada de água pode ser adicionada a um desses tipos de soluções a fim de deixar dissolver ambos os ingredientes ativos fracamente solúveis, excipientes hidrófilos e hidrofóbicos. Isto pode ser particularmente interessante para modificar a taxa de dissolução do ingrediente ativo, o tamanho de partícula, o comportamento aerodinâmico e as propriedades de fluxo. A relação preferencial de água para solvente orgânico (em porcentagem de volume para volume) é de 0 a 50 %, de preferência entre 0 % a 30 %, mais preferivelmente entre 10 % e 30 % e ainda mais preferivelmente entre 20 % e 30 %.

[0085] Em um ponto de vista termodinâmico, devido à sua estrutura desorganizada, os compostos amorfos apresentam a vantagem de possuir maior solubilidade do que o mesmo composto cristalino. Na prática, durante a dissolução, os compostos amorfos frequentemente recristalizam a diminuir a energia do estado cristalino apresentando solubilidade mais baixa do que o produto inicial. A presente invenção fornece formulações em que um composto ativo está em um estado amorfo e formulado de modo que a sua dissolução ocorre antes de completar a recristalização do medicamento, que leva a uma taxa de dissolução melhorada do produto. De fato, as melhoras e alargamento da área de superfície da formulação em pó seco alcançadas no sítio local de um paciente, podem ser obtidos através da secagem por pulverização de uma solução de um ingrediente ativo em conjunto com um agente matricial hidrófilo, o qual fornece partículas compreendendo o ingrediente ativo em estado amorfo que se dispersa no agente matricial. Tais melhoras na área de superfície podem acelerar a taxa de dissolução do ingrediente ativo, o que previne a recristalização excessiva antes da dissolução.

[0086] A recristalização dos medicamentos amorfos também pode ocorrer durante o armazenamento que leva a uma diminuição do desempenho de dissolução do produto. Um aspecto da presente invenção fornece um produto amorfo estável quando se formula como uma dispersão sólida do ingrediente ativo em um agente matricial.

[0087] Em uma composição da invenção, a quantidade de derivados de azol que podem ser incorporados nos agentes matriciais está entre 0,5 e 40%, de preferência de 1 a 35 %, mais preferivelmente de 10 a 35 % em peso.

[0088] Surpreendentemente, é possível mediante a variação da concentração da solução secada por pulverização ou da relação de agente matricial/API modificar o comportamento aerodinâmico das partículas geradas. A variação da concentração em solução ou da relação de agente matricial/API pode diretamente modificar o diâmetro geométrico e a densidade de partículas secas, conseqüentemente o seu diâmetro aerodinâmico que também irá modificar diretamente o seu comportamento aerodinâmico. A modificação de um desses parâmetros iria levar à formação de partículas que apresentam diferentes comportamentos aerodinâmicos, enquanto se apresenta taxa de dissolução semelhante. Isto pode ajudar a fornecer um pó seco com uma taxa de dissolução otimizada que irá penetrar no pulmão em uma quantidade suficiente para fornecer a dose antifúngica apropriada a partir de uma dose nominal predeterminada. A variação destes parâmetros permite então a otimização da dose de partículas finas (FPD) do pó secado por pulverização, enquanto mantém uma melhor taxa de dissolução.

[0089] De preferência, a quantidade do derivado de azol adicionada na composição líquida está entre 0,1 % e 5 %, de preferência entre 0,5 % e 2 % em peso do derivado de azol para o volume da composição líquida (g/100 ml).

[0090] Um agente tensoativo pode ser adicionado na matriz de partículas compreendidas em uma formulação de pó seco de acordo com a presente invenção, a fim de melhorar a acentuação da taxa de dissolução do ingrediente ativo. Um tensoativo é um composto anfifílico com características tanto hidrófilas quanto hidrofóbicas. Através da secagem por pulverização de uma solução contendo tanto o ingrediente ativo e o agente matricial quanto um tensoativo é possível produzir micropartículas matriciais em que o ingrediente ativo e o tensoativo são dispersos. O tensoativo irá desempenhar um efeito de melhora umectante sobre o ingrediente ativo, que resulta em a uma redução na aglomeração de partículas e aceleração/melhora da sua taxa de dissolução, quando se compara com as micropartículas matriciais sem tensoativo.

[0091] Os tensoativos podem ser selecionados do grupo que consiste em componente fisiológico, excipientes GRAS (geralmente reconhecidos como seguros), excipientes autorizados pela FDA para a terapia de inalação para evitar qualquer toxicidade pulmonar ou sistêmica.

[0092] A quantidade de tensoativo adicionado pode influenciar a melhora da taxa de dissolução do composto de azol. A quantidade preferida de tensoativo está compreendida entre 0,1 e 5 % em peso na composição de pó seco.

[0093] De preferência o tensoativo pode ser fosfolipídeos, lecitina, lipídeos ou vitaminas modificadas GRAS, ou combinação de tais tensoativos. Os fosfolipídeos que se podem utilizar compreendem ácidos fosfatados, fosfatidil colina (saturada e insaturada), fosfatidil etanol amina, fosfatidil glicerol, fosfatidil serina, fosfatidil inositol. Exemplos de tais fosfolipídeos incluem dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), diaraquidoil fosfatidilcolina (DAPC), dibenoil fosfatidilcolina (DBPC), ditricosanoil fosfatidilcolina (DTPC), dilignoceroilfatidilcolina (DLPC), dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPE), dipalmitoilfosfatidiletanoalamina (DPPE), pipalmitoleoilfasfatidiletanolamina, diestearoilfosfatidiletanolamina (DSPE), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidil glicerol (DPPG), dipalmitolcoilfosfatidilglicerol e mais preferencialmente os derivados hidrogenados. Exemplos de vitaminas modificadas GRAS compreendem derivados de a-tocoferóis.

[0094] Uma quantidade muito elevada de tensoativo na formulação pode induzir um importante aumento no tamanho de partícula durante a secagem por pulverização. Devido ao seu baixo ponto de fusão, os tensoativos podem amolecer ou fundir durante a secagem por pulverização que aumenta o tamanho de partícula. A diluição do tensoativo no agente matricial pode mascarar este efeito, o que resulta na produção de partículas menores, com características apropriadas.

[0095] Uma modalidade particular da invenção consiste em obter o ingrediente ativo na forma de nanopartículas cristalinas por um método descrito na técnica.

[0096] O termo "nanopartículas" usado para descrever a presente invenção possui um significado de partículas discretas sólidas que variam em tamanho de 1 nm a 1000 nm. A presença das nanopartículas cristalinas de derivado azol em uma partícula secada por pulverização e a relação em peso das nanopartículas cristalinas compreendidas na partícula, podem ser determinadas através do uso de difração de raios-X em pó e calorimetria diferencial de varredura concomitantemente com a quantificação de medicamento por HPLC.

[0097] Estas nanopartículas são depois dispersas em um agente matricial para conferir à formulação o tamanho apropriado de partícula, as propriedades de fluxo, a taxa de dissolução e o comportamento aerodinâmico. A taxa de dissolução destas nanopartículas é instantânea (dentro de 5 minutos) com um efeito de explosão muito pronunciada que não pode ser adiada devido à taxa de dissolução inerente das nanopartículas.

[0098] A produção deste tipo de formulação (isto é, partículas contendo nanopartículas cristalinas do ingrediente ativo e do agente matricial) inclui duas etapas no procedimento de fabricação. A primeira etapa sendo a produção das nanopartículas de medicamento e a segunda etapa sendo o procedimento de secagem. As nanopartículas podem ser produzidas por um método descrito na técnica. Preferivelmente, as nanopartículas são produzidas através da homogeneização de alta pressão. O agente matricial pode ser adicionado antes da etapa de redução de tamanho ou antes do procedimento de secagem por pulverização.

[0099] Em uma modalidade particular da invenção o ingrediente ativo é disperso no agente matricial tanto na forma de nanopartículas cristalinas quanto no composto amorfo. Esta modalidade pode ser o resultado da secagem por pulverização tanto do agente matricial quanto do ingrediente ativo em solução em conjunto com as nanopartículas do ingrediente ativo. Outro aspecto desta modalidade é que a formulação em pó seco de acordo com a presente invenção é fabricada por uma simples mistura das nanopartículas do ingrediente ativo, as quais são obtidas através da secagem por pulverização de uma suspensão que compreende as suas nanopartículas cristalinas e um agente matricial ou através da moagem mecânica do ingrediente ativo cristalino, e uma formulação matricial amorfa obtida através da secagem por pulverização do ingrediente ativo em solução. Este pó misturado será suprido em cápsulas, empolas ou dispositivos de múltiplas doses.

[00100] O resultado desejado é para conferir com a formulação um perfil de dissolução controlada através da otimização da proporção de nanopartículas/composto amorfo na formulação. Este perfil de dissolução não pode ser alcançado com apenas as nanopartículas nas formulações. A modificação da proporção nanopartículas/composto amorfo permite variar o perfil de dissolução. Preferivelmente, a relação (p/p) de partículas matriciais amorfas/composição matricial nanocristalina está compreendida entre 100/0 a 80/20.

[00101] Em outra modalidade o ingrediente ativo é disperso como nanopartículas ou micropartículas em uma matriz do mesmo ingrediente ativo. O ingrediente ativo matricial estando em estado amorfo.

[00102] A nanossuspensão pode ser concomitantemente secada por pulverização com uma solução de ingrediente ativo contendo um moldador de matriz. As diferenças que existem entre a taxa de dissolução de composto amorfo e nanopartículas podem permitir a modificação da taxa de dissolução da formulação. O API em solução pode ser usado como moldador de matriz que encapsula as nanopartículas. Isto pode fornecer formulação que apresenta uma taxa de dissolução interessante e características aerodinâmicas ideais. Exemplos Exemplo 1:

[00103] O material de partida é constituído de itraconazol micronizado cristalino (ITZ) com um diâmetro médio em volume de 3,5 μm e 90 % de partículas inferiores a 6,2 μm. O itraconazol amorfo puro (Exemplo 1A) e uma formulação matricial hidrófila de pó seco de itraconazol (Exemplo IB; invenção) foram produzidos em escala laboratorial através da secagem por pulverização utilizando um Büchi Mini Spray Dryer B-191a (Büchi laboratory-Techniques, Switzerland). Duas soluções de matéria-prima de foram preparadas depois separadamente secadas por pulverização nas seguintes condições: pulverização de fluxo de ar, 800 l/h; secagem com fluxo de ar, 35 m3/h; taxa de alimentação da solução, 2,7 g/min; tamanho do bocal, 0,5 mm; Temperatura de entrada, 90 °C; temperatura de saída resultante de 53 °C. A composição das soluções de matéria-prima é resumida na Tabela 1. Cada componente foi dissolvido sob agitação magnética (600 rpm) em uma solução hidro-alcoólica (20 água - 80 isopropanol), aquecido a 70 °C. Durante a secagem por pulverização as soluções foram mantidas em uma temperatura entre 60 e 70 °C. Tabela 1: Composição das soluções secadas por pulverização do Exemplo 1.

[00104] O perfil de cristalinidade das amostras secas foi avaliado utilizando MDSC (calorimetria de varredura diferencial com temperatura modulada) e PXRD (difração de raios-x em pó). Essas duas técnicas são complementares e fornecem um máximo de informação sobre o polimorfismo da amostra.

[00105] Experiências com MDSC foram conduzidas utilizando um Q 2000 DSC (TA Instruments) equipado com sistema de esfriamento. A MDSC difere da DSC padrão na possibilidade de se aplicar duas taxas de aquecimento simultâneas na amostra, uma modulação sinusoidal é adicionada na elevação de aquecimento linear. O fluxo total de calor medido corresponde ao fluxo de calor padrão na DSC clássica. As condições de aquecimento de MDSC oferecem a possibilidade de efetuar a desconvolução de reverter e não reverter o fluxo de calor em que o evento térmico particular pode ser singularmente detectado. Os fenômenos de cristalização foram então observados no fluxo de calor não reversível, as transições vítreas foram observadas na reversão do fluxo de calor durante a fusão no fluxo de calor total. Todas as amostras foram analisadas nas mesmas condições que se seguem. Uma amostra de 2 a 3 mg foi exatamente pesada em uma panela hermética de alumínio de massa reduzida. Uma taxa de temperatura de 5 °C/min com uma modulação de +/- 0,8 °C a cada 60 segundos foi aplicada na amostra de 25 °C a 185 °C. O instrumento foi calibrado para a temperatura utilizando índio como um padrão. Os sinais de fluxo de calor e capacidade térmica foram calibrados utilizando uma amostra de safira padrão. O software Universal Analysis 2000 foi utilizado para integrar cada evento térmico.

[00106] A PXRD é uma poderosa ferramenta amplamente utilizada para avaliar a forma cristalina de vários compostos. Ela pode ajudar a determinar o estado físico estrutural de um produto. Em uma dada treliça cristalina, corresponderá um determinado espectro de PXRD e inversamente um determinado sistema caótico (como estado amorfo) não fornecerá qualquer pico de difração. Isto, portanto, irá ajudar na avaliação da forma polimórfica obtida após a secagem por pulverização e em um segundo momento irá estimar a proporção da fase amorfa dentro de uma amostra. Os pós foram analisados pelo método de Debye-Scherrer. As amostras foram submetidas à linhagem Kα do cobre, radiação monocromática (À = 1,540 Á). O difractômetro (Siemens D5000, Germany) equipado com uma montagem de dita reflexão Bragg-Brentano, conectado ao monocromador e um programa canal Diffracplus. As medidas são determinadas em 40 KV, 40 mA em 2 Teta uma faixa angular de 2 ° a 60 ° nas etapas de 0,02 ° por meio de uma velocidade de contagem de 1,2 s por passo e uma velocidade de rotação de amostra de 15 rpm. Cada amostra foi armazenada em um recipiente de plástico hermético e colocada em 8, 25, 40 °C. Elas foram analisadas imediatamente após a secagem por pulverização, e após 2 meses de armazenamento nas diferentes temperaturas.

[00107] É possível quantificar a porcentagem da fase cristalina em um dado composto. Várias técnicas de cálculo foram desenvolvidas. Neste caso, a medição das áreas sob as curvas foi usada para determinar a porcentagem da fase amorfa na amostra. De fato, existe uma conexão proporcional entre a relação da área sob a curva dos picos de difração acima do desvio da linha de base (Ac) e a área total do difractograma (Atot) com a quantidade de fase cristalina na amostra. Para calcular o grau de cristalinidade dentro de uma amostra é suficiente medir a área sob a curva dos picos de difração (Ac), sem integrar o desvio da linha de base, visto que provém do ruído e áreas amorfas presentes na amostra. Depois integrar a área total sob a curva do difractograma (AT). A porcentagem de fase cristalina será expressa como na equação 1. O conteúdo amorfo expressado em % foi estimado como 100 % menos o grau de cristalinidade estimado. Equação 1:

[00108] A análise de MDSC (Figura 1) mostrou que o itraconazol amorfo (Exemplo 1A) apresentou uma transição vítrea ao redor de 49 °C.

[00109] Um pico de recristalização exotérmica foi observado entre 100 °C e 125 °C, que foi seguido por um pico endotérmico ao redor de 164 °C que correspondeu à fusão do material cristalino formado no início. Este itraconazol cristalino fundido em uma temperatura mais baixa do que o material volumoso, quando analisado nas mesmas condições (ao redor de 168 °C). Esses eventos térmicos são característicos do itraconazol vítreo.

[00110] A PDRX confirmou o estado amorfo do itraconazol nos Exemplos 1A e 1B. No mês T 0 nenhum pico de difração apareceu no difratograma do Exemplo 1A. A fase amorfa calculada aproximada nesta amostra foi igual a 100 %. Isto desacreditou a falta de qualquer estrutura cristalina na amostra. Tabela 2: Teor da amostra amorfa estimada com base em DRX

[00111] Nenhuma cristalização ocorreu após 2 meses de armazenamento em 8 e 25 °C. A porcentagem da fase amorfa permaneceu em 100% e nenhuma característica do pico de difração de itraconazol cristalino foi observada no difractograma. Quando armazenado a 40 °C, o itraconazol amorfo recristalizou e a fase amorfa aproximada mudou para 63 %. Os picos recristalização apareceram nos ângulos de difração originais de itraconazol cristalino em massa significando que o itraconazol amorfo recristalizou na sua forma original mais estável.

[00112] Em T 0, o difractograma do Exemplo 1B apresentou alguns picos de difração. No entanto, nenhum desses picos correspondia ao itraconazol cristalino. Os perfis de difração de manitol tanto α, β quanto δ estavam presentes. A quantidade total aproximada da fase amorfa dentro da amostra foi igual a 52 %. Este valor foi mais elevado do que o teor real do itraconazol na amostra. Isso provavelmente provém da proporção de manitol que foi amorfo após secagem por pulverização. Quando armazenado a 8 °C, 25 °C e 40 °C, apenas pequenas variações na fase amorfa aproximada na amostra foram observadas (ver a Tabela 2). Contrário ao Exemplo 1A, nenhuma evidência de recristalização de itraconazol estava presente em seus ângulos de difração característicos. Dispersar o itraconazol amorfo em manitol (através da secagem por atomização de uma solução contendo ambos os componentes) produziu a estabilização do API amorfo.

[00113] O comportamento aerodinâmico das partículas geradas após a atuação de dose a partir de um inalador de pó seco foi avaliado utilizando um aparelho de impacto de líquido de múltiplos estágios (MsLI). O inalador de pó seco utilizado foi um Axahaler® (SMB laboratories). Uma taxa de fluxo (ajustada para uma queda de pressão de 4 kPa) de 100 L/min durante 2,4 segundos foi aplicada através do dispositivo para cada atuação. O dispositivo foi suprido com cápsulas de HPMC no 3 carregadas com uma quantidade aproximada de pó seco que corresponde a 2,5 mg de itraconazol. Um teste foi realizado com três descargas. Após as três atuações de dose o total de pó seco depositado foi quantificado para cada parte do impactômetro com um método de HPLC adequado e validado. Cada teste foi repetido três vezes. Para cada teste, a dose de partículas finas (FPD) foi estimada pelo método descrito na European Pharmacopeia 7.2 para a avaliação aerodinâmica da partícula fina, mecanismo C (MsLI). Os resultados expressos foram ponderados para uma dose nominal de itraconazol constante de 2,5 mg. A fração de partículas finas (FPF) é expressa em FPD no % da dose nominal.

[00114] Um equipamento de difração de laser Malvern Spraytec® foi utilizado para medir a distribuição do tamanho de partícula (PSD) durante o teste de avaliação aerodinâmica de partículas finas. O feixe de laser foi colocado diretamente entre o gargalo e o impactômetro para medir a PSD de nuvem de pó seco gerada, a qual foi depois dividida ao longo do seu diâmetro aerodinâmico em MsLI durante as condições simuladas de inalação. A PSD média foi medida a partir de três réplicas de cada amostra. Os resultados foram expressos em termos de D[4.3], d(0,5) e d(0,9) que são, respectivamente, o diâmetro médio em volume e o tamanho em mícrons em que 50 % e 90 % das partículas são menores do que o resto da distribuição. Os resultados são expressos na Tabela 3. Tabela 3: Tamanho e características aerodinâmicas das diferentes formulações: As Características do Tamanho de Partícula (média ± SD, n = 3) medidas com o Spraytec® e frações de partículas finas (% de partícula com dae < 5 μm) expressas em função da dose nominal (FPF; média ± SD, n = 3) medida pelo teste de impacto (MsLI).

[00115] A análise do tamanho de partícula revelou que o diâmetro médio volumétrico da invenção ficou abaixo de 5 μm que é o primeiro critério para a deposição pulmonar profunda. Isto foi confirmado pelo teste de avaliação aerodinâmica de partículas finas. A invenção apresentou uma FPF elevada igual a 46,9 ± 1,9 %.

[00116] Os testes de dissolução foram executados utilizando o mecanismo de 2 pás tipo USP 33 (Distek Dissolution System 2100C, Distek Inc., USA). O meio de dissolução era constituído de água deionizada ajustada no pH = 1,2 (HCl 0,063N) contendo 0,3 % de lauril sulfato de sódio. Esta dissolução permitiu manter as condições SINK ao longo do teste. O meio foi aquecido para 37 °C e mantido nessa temperatura durante o teste. A velocidade da pá foi fixada em 50 rpm e o recipiente de dissolução foi suprido com 900 ml de meio de dissolução. Uma quantidade exatamente ponderada de pó seco que corresponde a 10 mg de itraconazol, foi dispersa no meio de dissolução (= T0). O itraconazol foi quantificado em intervalos pré- determinados (0, 2, 5, 10, 20, 30, 60 e 120 minutos) utilizando um método de HPLC validado adequado. Cinco mililitros de meio de dissolução foram removidos do recipiente de dissolução e diretamente substituídos por meio novo de dissolução. Estes cinco mililitros foram diretamente filtrados através de filtros de 0,2 μm de diâmetro para evitar a quantificação de partículas não dissolvidas no intervalo de tempo determinado. A quantidade acumulada de liberação de medicamento foi calculada e expressa em porcentagem de carga inicial de medicamento e marcada em gráfico versus tempo. Cada teste foi repetido três vezes.

[00117] Os perfis de dissolução são mostrados na Figura 2. Comparação das curvas de dissolução de amorfo micronizado cristalino (ITZ em volume) e puro (Exemplo 1A) não sugeriu nenhuma diferença nas curvas de liberação de medicamento. Esta observação foi interessante, visto que o ITZ amorfo seria esperado de ter um perfil de dissolução mais rápido em comparação com o ITZ cristalino. Isto pode vir do fato de que a natureza altamente hidrofóbica da substância medicamentosa pode levar a uma fraca capacidade umectante através do meio de dissolução aquoso que impede a melhora de dissolução do medicamento.

[00118] A recristalização progressiva de ITZ amorfo também poderia ter ocorrido durante a dissolução, atraso da dissolução da forma amorfa. No entanto, foi surpreendentemente descoberto que a formulação do Exemplo 1B de acordo com a presente invenção, em que o ITZ é disperso em micropartículas de manitol, forneceu uma melhora significativa da taxa de dissolução do ITZ, isto é, 11,4 % em 10 minutos, 15,2 % em 20 minutos e 46,7 % em 60 minutos, em comparação com o ITZ cristalino micronizado em volume e o ITZ amorfo puro. O aumento da área superficial disponível para o meio de dissolução de ITZ amorfo quando disperso em micropartículas de manitol pode explicar esta aceleração significativa (Figura 2) da taxa de dissolução. O manitol sendo dissolvido quase instantaneamente, supôs-se que as partículas de ITZ remanescentes expuseram uma área de superfície maior no meio de dissolução destas partículas amorfas secadas por pulverização. O manitol formou a matriz esférica em que o ITZ amorfo é disperso. Assim o manitol é dissolvido, as partículas porosas de ITZ amorfo são liberadas no recipiente de dissolução, devido a numerosos poros formados pela dissolução de manitol. A área de superfície aumentada disponível para o meio de dissolução aumenta a taxa de dissolução e impede recristalização excessiva que aumenta a solubilidade, portanto, a taxa de dissolução. Exemplo 2:

[00119] O propósito deste exemplo foi demonstrar a capacidade da invenção em modificar o comportamento aerodinâmico do pó seco sem modificar a sua taxa de dissolução, através da modificação da relação de excipiente/API e o soluto total na composição líquida durante a secagem por pulverização.

[00120] Quatro formulações foram preparadas em escala laboratorial através da secagem por pulverização utilizando um Büchi Mini Spray Dryer B-191a (Büchi laboratory-Techniques, Switzerland). Quatro soluções de matéria-prima foram separadamente preparadas e secadas por pulverização. Uma determinada quantidade de itraconazol e manitol (ver a Tabela 4) foi dissolvida em 100 ml de uma solução hidro-alcoólica (20 água - 80 isopropanol) aquecida a 70 °C sob agitação magnética (600 rpm). A quantidade total de produto seco em solução para os Exemplos 2A e 2B são similares (1,56 g). A única diferença entre as duas formulações é a relação de itraconazol/manitol. Para a formulação 2A, 2C e 2D a relação de itraconazol/manitol ficou constante, mas a quantidade total de soluto em solução na composição líquida foi diferente. As condições de secagem por pulverização são as mesmas como no Exemplo 1. Tabela 4: Quantidade de itraconazol e manitol nas composições líquidas para a secagem por pulverização no Exemplo 2

[00121] O perfil de cristalinid utilizando PXRD (difração de raios aquelas descritas no Exemplo 1. ade das amostras foi avaliado x em pó) na mesma condição que

[00122] Os difratocgramas das quatro formulações apresentaram picos de difração. No entanto, nenhum desses picos de difração correspondeu ao itraconazol cristalino. Isso significa que o itraconazol, nessas formulações, estava em um estado amorfo. O manitol estava em maioria no estado cristalino. As três formas polimórficas diferentes (α, β e δ) estavam presentes em todas as amostras, mas em proporções diferentes, a forma δ estando na maioria.

[00123] A fluidez do pó foi avaliada pelo índice de compressibilidade de Carr (CI) como descrito no Exemplo 1. Um valor do índice de Carr acima de 40 % está geralmente relacionado com a má fluidez do pó, enquanto que o valor inferior a 20 % está relacionado à fluidez do pó extremamente boa. As quatro apresentar um valor de CI que varia de 20,9 % a 28,8 %. Esses valores indicam boa fluidez em pó para ambas as formulações.

[00124] A distribuição do tamanho de partícula de pós foi avaliada pela dispersão de laser utilizando um Malvern Mastersizer 2000® (Malvern instrument) através de uma unidade de dispersão de alimentador seco Sirocco 2000® (Malvern instrument). A medição do tamanho de partícula foi realizada em uma amostra de +/- 50 mg em uma pressão de 4 Bar com uma oscilação da taxa de alimentação fixada em 40 %. Estas condições permitem medir a distribuição do tamanho de partícula do pó totalmente desaglomerado devido às condições de dispersão muito drásticas. O índice de refração da partícula com uma parte real que se iguala a 1,48 e parte imaginária de 0,1 foi selecionado. Esses valores garantem baixo residual ponderado (< 2 %) que desacredita na integridade do resultado.

[00125] Um Malvern Spraytec® foi utilizado como descrito no exemplo 1. Para ambas as técnicas, as PSDs médias foram medidas a partir de três réplicas de cada amostra. Os resultados foram expressos em termos de D[4.3], d(0,5) e d(0,9) que são, respectivamente, o diâmetro médio em volume e o tamanho de mícrons na qual 50 % e 90 % das partículas são menores do que o resto da distribuição. Os resultados são expressos na Tabela 5.

[00126] O comportamento aerodinâmico das partículas geradas foi avaliado pelo teste de impacto como descrito no Exemplo 1. A fração de partícula fina é a FPD expressa em % da dose nominal (FPF) tendo um diâmetro aerodinâmico inferior a 5 μm. As doses emitidas foram calculadas e correspondem à dose recuperada a partir da porta de indução e a cinco estágios do MsLI durante os testes. A dose emitida é expressa em porcentagem da dose nominal e corresponde ao percentual da dose nominal que eficazmente separou-se o dispositivo e a cápsula. Os resultados são expressos na Tabela 6 e representados na Figura 3.

[00127] As medições Malvern Sirocco® mostrou que as quatro formulações apresentaram diâmetro mediano de massa semelhante (0,5), e os valores de diâmetro médio em volume (D[4,3]) das formulações 2B e 2C foram maiores do que aqueles das duas outras formulações como expressos na Tabela 5. A formação de partículas ligeiramente maiores parece ocorrer nestas duas formulações. Além disso, a sua desaglomeração parece ser mais difícil em relação aos valores maiores d(0,5) e D[4.3] obtidos para as formulações 2B e 2C com análise Spraytec® em condições simuladas de respiração. Tabela 5: Características de tamanho das diferentes formulações do Exemplo 2: As características do Tamanho de Partícula (média ± SD, n = 3) foram medidas com o Malvern Masterzizer2000® e Spraytec®

[00128] Apesar do seu tamanho de partícula mais elevado e da sua eficiência de desaglomeração mais baixa, as formulações 2B e 2C possuem maiores FPF do que as formulações 2A e 2D. Isto está diretamente relacionado à maior dose emitida para essas duas formulações (2B e 2C). Por causa da granulometria extremamente fina, apesar da menor tendência de desaglomeração e tamanho de partícula ligeiramente maior, essas duas formulações penetraram mais fundo no impactômetro do que as formulações 2A e 2D que resultam em maior FPF. Tabela 6: Deposição de partícula, FPD e FPF (média ± SD) e dose emitida (% dose nominal) obtidas durante o teste de impacto (MSLI, 100 1/min, 2,4 s, 3 descargas por teste, dose nominal ponderada de 2,5 mg, n = 3).

[00129] Os testes de dissolução foram conduzidos como descrito no Exemplo 1. Os perfis de dissolução obtidos são mostrados na Figura 4. As quatro formulações apresentaram taxa de dissolução diferente e mais rápida do que o itraconazol cristalino micronizado em volume (Figura 4). Os perfis de dissolução dos Exemplos 2A, 2B, 2C e 2D foram semelhantes.

[00130] Quanto a esses resultados é possível modificar o comportamento aerodinâmico das partículas geradas pela modificação da relação de modulador ativo/matriz, da quantidade total de soluto ou da concentração do ingrediente ativo em solução da solução secada por pulverização, enquanto mantém o perfil de dissolução semelhante. A modificação do comportamento aerodinâmico foi realizada sem variar o tipo de excipiente ou os parâmetros de secagem por pulverização. Isto mostra a possibilidade deste processo de uma etapa flexível de variar o comportamento aerodinâmico das partículas, sem modificar a taxa de dissolução do API. Todos os excipientes usados foram GRAS. As quatro formulações apresentaram boa fluidez de pó. Exemplo 3:

[00131] O propósito deste exemplo foi demonstrar a capacidade da invenção em modificar a aceleração da taxa de dissolução de uma formulação, mantendo boas propriedades de fluxo e as características aerodinâmicas.

[00132] Três formulações foram produzidas em escala de laboratório através da secagem por pulverização das soluções de matéria-prima utilizando um Büchi Mini Spray Dryer B-191a (Büchi laboratory-Techniques, Switzerland). Para os cinco exemplos uma quantidade de itraconazol, manitol e lecitina de soja hidrogenada com mais do que 90 % de fosfatidilcolina hidrogenada (Phospholipon 90H) (ver a Tabela 7) foi dissolvida em 100 ml de uma solução hidro- alcoólica (20 água : 80 isopropanol), aquecida a 70 °C sob agitação magnética (600 rpm). As condições de secagem por pulverização são as mesmas como no Exemplo 1. Tabela 7: Composição teórica de soluções secadas por pulverização, formulações secas como utilizadas durante o processo de secagem por pulverização no Exemplo 3.

[00133] A determinação do teor de medicamento foi usada para comparar o teor de medicamento esperado e real. Para isso uma quantidade determinada de pó seco foi dissolvida em uma fase de diluição e sonicada durante 20 min. Essas soluções foram analisadas por HPLC-UV a partir da qual o teor de medicamento (% em peso) foi determinado. O teor médio (% em peso) e os desvios padrão foram calculados a partir de cinco análises. Os resultados da medição do teor de itraconazol para as diferentes formulações são resumidos na Tabela 8. Os valores medidos foram muito próximos ao esperado com erros relativos variados entre -3,9 % e 3,0 %. O teor de itraconazol mais baixo, assim como a introdução de fosfolipídeos nas formulações, induziram uma redução deste erro relativo. O ingrediente ativo pareceu estar uniformemente distribuído dentro das partículas, visto que as amostras foram selecionadas aleatoriamente e que o coeficiente de variação para todas as cinco amostras de teste não foi maior do que 3,25 %. Esses valores exatos do teor de ITZ foram usados durante a análise do tamanho de partícula aerodinâmico para determinar as doses nominais exatas. Nenhuma degradação de ITZ pareceu ocorrer durante o processo de secagem por pulverização. O erro relativo entre o teor de ITZ medido e esperado para o itraconazol secado por pulverização puro (Exemplo 3F) foi igual a 0,7 %. Tabela 8: Teor de ITZ medido pela determinação de HPLC do pó secado por pulverização do Exemplo 3 (média +/- SD, n = 5)

[00134] As avaliações morfológicas qualitativas foram conduzidas por microscopia eletrônica de varredura utilizando um Philips XL30 ESEM-FEG (FEI, The Netherlands). As amostras foram dispersas em uma fita adesiva de carbono, depois revestidas com ouro em 40 mA durante 90 segundos em 6,10 a 2 mbar sob argônio. As observações foram feitas na aceleração entre 5 e 25KV, dependendo da amostra.

[00135] Em relação à composição quantitativa das formulações secadas por pulverização, o manitol foi o principal componente e, portanto, sujeito a formação de partículas matriciais dentro das quais foram dispersos o ITZ e, se aplicável, o PL. A avaliação morfológica mostrou que partículas esféricas muito pequenas (~1 a 2 μm com a presença de partículas de tamanho submícron) com superfícies lisas foram formadas a partir da solução secada por pulverização contendo manitol e itraconazol sem PL (Exemplos 3 A e 3B; Figura 5). Nenhuma diferença morfológica foi observada entre estas formulações apesar das diferentes proporções de teor amorfo e polimorfos de manitol. No entanto, o Exemplo 3B parece ser constituído de partículas esféricas ligeiramente maiores. A presença de PL induz a formação de maiores partículas com uma aparência granular. Para a formulação que apresenta o teor de PL mais elevado (Exemplo 3D), esta aparência granular foi a mais pronunciada e ligações interparticulares foram observadas (Figura 5). Essas ligações foram provavelmente formadas durante o processo de secagem por pulverização devido ao amolecimento ou fusão de PL que induz a agregação das partículas. A redução do teor de PL (Exemplos 3C e 3E) consideravelmente reduziu este aspecto granulado.

[00136] A umidade residual e o teor de solventes dos diferentes pós secos foram avaliados utilizando a análise termogravimétrica (TGA) com um mecanismo Q500 (TA instruments, New Castle, USA) e software Universal Analysis 2000 versão 4.4A (TA Instruments, Zellik, Belgium). A água residual e o teor de solvente foram calculados como a perda de peso entre 25 °C e 125 °C e expressos como uma porcentagem da massa de amostra inicial. Séries foram fixadas a partir de 25 °C até 300 ° C em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min sobre a massa da amostra ao redor de 10 mg e executadas em triplicata. A perda de peso medida durante o aquecimento das amostras entre 25 °C e 125 °C foi muito baixa (< 0,5 %) para cada formulação.

[00137] MDSC foram realizadas como descrito no Exemplo 1 e os resultados são mostrados na Figura 6. Como anteriormente descrito (Exemplo 1A), a secagem por pulverização nessas condições de análise de MTDSC mostrou que o itraconazol foi recuperado em seu estado vítreo amorfo particular após o processo de secagem por pulverização (aqui Exemplo 3F). Este perfil particular também foi observado novamente nos termogramas de MDSC para as formulações contendo maior proporção de itraconazol (Exemplos 3A, 3C e 3D; Figura 6). A transição de vidro ao redor de 49 °C estava presente no fluxo de calor reverso como foi o exotérmico de cristalização em torno de 100 °C no fluxo de calor não reverso. Esses eventos térmicos não foram detectados nas formulações contendo a menor proporção de itraconazol (~10 %; Exemplos 3B e 3E), provavelmente devido à falta de sensibilidade de detecção térmica para as composições diluídas. O manitol e o itraconazol secados por pulverização fundiram (fluxo total de calor) em torno da mesma temperatura. Um ponto de fusão único ao redor de 164 °C foi observado para todas as formulações. Um pico endotérmico complementar seguido por um pico exotérmico ao redor de 150 °C foi observado para o Exemplo 3E. Estas transições correspondem à fusão de δ-manitol seguida de cristalização no polimorfo β. As outras formulações não apresentaram esse evento térmico, provavelmente porque o manitol foi apenas quase totalmente (98,5 %) na forma δ nesta formulação (ver os resultados de PXRD).

[00138] As análises de PXRD foram conduzidas sobre a totalidade do pó secado por pulverização como descrito no Exemplo 1. Os teores amorfos calculados utilizando a área sob os difractogramas são resumidos na Tabela 9. A formulação com maior teor de ITZ apresentou maior teor amorfo. Uma boa correlação foi obtida entre o teor amorfo calculado e teor medido de itraconazol por HPLC (R2 > 0,9).

[00139] A proporção de participação de cada polimorfo de manitol para a formação da rede cristalina total foi avaliada utilizando a metodologia de relação da intensidade de referência. Os cálculos foram feitos no software Diffracplus EVA. Este método semiquantitativo de estimação consiste na identificação das diferentes fases em um espécime através da comparação com os padrões de referência (do banco de dados ICDD) e da estimativa relativa das proporções das diferentes fases nos espécimes de múltiplas fases mediante a comparação das intensidades de pico atribuídas às fases identificadas. Tabela 9: Teor amorfo estimado com base em PXRD e α, β e Δ manitol

[00140] Um pico de difração específico foi selecionado para cada polimorfo onde nenhuma outra estrutura cristalina pode estar presente no pó seco submetido à difração. Os picos de difração específicos em 43,92, 16,81 e 22,09 ° 2θ foram utilizados para α, β e δ-manitol, respectivamente, e seu respectivo espectro ICDD foi ajustado para aquelas difrações de raio para o cálculo. Os resultados são expressos como uma estimativa da porcentagem de cada polimorfo nas formulações e estão resumidos na Tabela 9.

[00141] As propriedades de fluxo foram avaliadas através da determinação do índice da capacidade de compressão do índice de Carr (CI) como descrito no Exemplo 2. Boa fluidez do pó é uma característica necessária para um processamento eventualmente fácil em uma escala industrial. Além do mais, mais especificamente para o pó seco para inalação, uma boa capacidade de fluxo já foi relatada de gerar uma medição adequada, dispersão e fluidificação de um pó seco a partir de um dispositivo inalador. Todas as formulações apresentaram valores de CI variados entre 15,6 % e 26,4 % (ver a Tabela 10) que indicou um bom potencial nas propriedades de fluxo para este tipo de formulação.

[00142] As análises do tamanho de partícula foram conduzidas utilizando dois métodos diferentes. O primeiro método (utilizando um Malvern Mastersizer 2000®) forneceu resultados de tamanho que correspondem à totalidade de partículas individualizadas. O segundo método (utilizando um Malvern Spraytec®) permitiu avaliar o tamanho das partículas em uma taxa de desaglomeração que é produzida após a dispersão a partir de um dispositivo inalador.

[00143] Os resultados de Malvern Mastersizer 2000® mostraram que todas as formulações apresentaram uma granulometria muito fina com um diâmetro médio volumétrico que variou de 1,00 μm a 2,04 μm e um diâmetro médio volumétrico em massa compreendido entre 0,74 μm e 1,81 μm (Tabela 10). A PSD das formulações sem PL, Exemplos 3A e 3B, foi muito próxima com um valor d(0,5) de 0,74 μm e 0,88 μm, respectivamente. No entanto, como observado por SEM, uma pequena proporção de partículas maiores foi formada para o Exemplo 3B, que foi desacreditado por um aumento no D[4.3] e d(0,5). Tabela 10: Características de tamanho, aerodinâmica e fluxo das formulações obtidas a partir das diferentes soluções: Características de Tamanho da Partícula (média ± SD, n = 3) medidas com o Mastersizer 2000® e o Spraytec®, dose emitida (expressa em % da dose nominal) e frações de partículas finas (% de partícula com dae < 5 μm) medidas pelo teste de impacto (média ± SD, n = 3, valor do índice de Carr (CI) (média ± SD, n = 3). dispersão da luz de laser avaliação aerodinâmica

[00144] A avaliação aerodinâmica de partículas finas foi realizada como descrito no Exemplo 2. Os resultados são apresentados na Tabela 10. Para todas as formulações a FPF foi calculada de ser de até 40 % e mesmo até 60 % para os Exemplos 3B e 3E. Em outras palavras, mais do que 40 % das formulações carregadas no dispositivo devem ser depositadas no sítio de deposição potencial de esporos fúngicos inalados após a emissão do dispositivo. O padrão de deposição é exposto na Figura 7.

[00145] Os testes de dissolução foram conduzidos nas condições descritas no Exemplo 1. Cada formulação apresentou uma taxa de dissolução diferente e mais rápida do que o itraconazol amorfo secado por pulverização (Exemplo 3F) e o ITZ cristalino em volume (Figura 8). Como mostrado na Figura 9, todas as taxas de dissolução de ITZ de acordo com a presente invenção, 3A a 3H, são pelo menos 5 % dentro de 10 minutos, 1,0 % dentro de 20 minutos e 40 % dentro de 60 minutos, quando testadas no mecanismo de dissolução tipo 2 da United States Pharmacopeia em 50 rotações por minuto, 37 oC em 9000 mililitros de um meio aquoso de dissolução ajustado no pH 1,2 e contendo 0,3 % de lauril sulfato de sódio, isto é, estas taxas de dissolução são observadas na área superior da curva A que define a taxa de dissolução de 5 % dentro de 10 minutos, 10 % dentro de 20 minutos e 40 % dentro de 60 minutos. Como mostrado na Figura 10, as taxas de dissolução de ITZ de acordo com 3A a 3E também são incluídas em uma área entre as curvas B e B’, a qual define a taxa de dissolução de 5 % dentro de 5 minutos, 10 % dentro de 10 minutos, 15 % dentro de 20 minutos e 40 % dentro de 60 minutos, e àquele de 50 % dentro de 5 minutos, 60 % dentro de 10 minutos, 90 % dentro de 20 minutos e 100 % dentro de 60 minutos, respectivamente, quando testada no mecanismo de dissolução tipo 2 da United States Pharmacopoeia em 50 rotações por minuto, 37 oC em 9000 mililitros de um meio aquoso de dissolução ajustado no pH 1,2 e contendo 0,3 % de lauril sulfato de sódio.

[00146] A adição de fosfolipídeos induziu uma aceleração da taxa de dissolução de itraconazol, isto é, > 20 % da relação de dissolução em 5 min, > 35 % em 10 min, > 60 % em 20 min, > 90 % em 60 min. Os resultados são apresentados na Tabela 11. Tabela 11: Taxa de Dissolução de ITZ

[00147] O aumento da quantidade de fosfolipídeos incorporados na formulação induziu a aceleração da taxa de dissolução do API. De fato, como um exemplo, o Exemplo 3C continha 1 % (p/p) de fosfolipídeos (expresso em peso de itraconazol), enquanto que o Exemplo 3D continha 10 % (p/p). A formulação 3E contendo também 10 % (p/p) de fosfolipídeos expressos em peso de itraconazol apresentou um perfil de dissolução similar ao Exemplo 3D, que também continha 10 % (p/p) de fosfolipídeos. Embora a quantidade total de fosfolipídeos na forma seca final foi muito menor para o Exemplo 3E (0,99 % para o Exemplo 3E), esta formulação não mostrou um perfil de dissolução diferente como o Exemplo 3D, que continha uma quantidade total mais elevada de fosfolipídeos na forma seca final (3,47 %).

[00148] Isso indica que, quando avaliada nessas condições, a relação de itraconazol / fosfolipídeos parece ser o fator chave para a intensificação da taxa de dissolução do API. É, portanto, possível variar, para modular a taxa de dissolução dentro desta faixa mediante a variação desta relação. Isto pode ser uma vantagem in vivo para oferecer diferentes possibilidades de farmacocinética intrapulmonar de medicamento.

[00149] Em relação a isto é possível produzir uma formulação que possui elevada fração de partículas finas, com uma taxa de dissolução mais rápida do que o material em volume. Mas, também é possível controlar/modular esta aceleração, mediante a variação da quantidade de tensoativo incorporado. Exemplo 4:

[00150] O propósito deste exemplo foi demonstrar a capacidade da invenção em produzir pós secos matriciais com frações elevadas de partículas finas, capacidade umectante melhorada, perfil de dissolução diferente e boas propriedades de fluxo utilizando agentes de formação de matriz hidrofóbica superior potencialmente saudável e segura.

[00151] A formulação foi preparada em escala de laboratório através da secagem por pulverização utilizando um Büchi Mini Spray Dryer B-191a (Büchi laboratory-Techniques, Switzerland). Uma quantidade determinada de itraconazol, colesterol e lecitina de soja hidrogenada com mais do que 90 % de fosfatidilcolina hidrogenada (Phospholipon 90H) (ver a Tabela 12) foi dissolvida em 100 ml de isopropanol, aquecida a 70 °C sob agitação magnética (600 rpm). A solução foi secada por pulverização nas seguintes condições: fluxo de ar de pulverização, 800 l/h aquecido a 50 °C; fluxo de ar de secagem, de 35 m3/h; taxa de alimentação da solução, 2,7 g/min; tamanho do bocal, 0,5 mm; Temperatura de entrada 70 °C; temperatura de saída resultante, 45 °C. Tabela 12: Composição das soluções secadas por pulverização no Exemplo 4

[00152] O valor de CI foi estimado, como descrito no Exemplo 1, em 18,9 %, indicando uma boa fluidez de pó.

[00153] A análise da medição do tamanho de partícula (Tabela 13) demonstrou que a formulação 4 apresentou um diâmetro de partícula médio em volume ao redor de 1,1 μm com o Mastersizer 2000® e 2,9 μm com o Spraytec®. Alguns aglomerados pareciam estar presente na formulação com maiores valores d(0,9). Eles foram provavelmente formados por um certo amolecimento do fosfolipídeo durante o processo de secagem por pulverização devido à temperatura de saída próxima de sua transição vítrea. Tabela 13: Parâmetros de distribuição de tamanho medidos por métodos de difração a laser para a formulação do Exemplo 4

[00154] Esta presença de ag omerados influenciou a deposição de de partículas avaliada durante a avaliação aerodinâmica do teste de partículas finas realizado como descrito no Exemplo 1. No entanto, 44 % da dose carregada para o Exemplo 4 alcançou os três estágios inferiores do impactômetro (tabela 14). Tabela 14: Deposição de partícula em mg (média ± SD) e FPF obtida durante o teste de impacto (MSLI, 100 l/min, 2,4 s, 3 descargas por teste, dose nominal ponderada em 2,5 mg, n = 3).

[00155] O teste de dissolução foi executado conforme descrito no Exemplo 1, mas o meio de dissolução era constituído de água deionizada ajustada no pH = 1,2 (HCl 0,063N) contendo 1 % de lauril sulfato de sódio (Figura 911). A formulação 4 apresentou uma taxa de dissolução mais rápida do que o itraconazol em volume micronizado cristalino.

[00156] O uso de um moldador de matriz hidrofóbica GRAS diretamente modificou o perfil de liberação do API disperso, enquanto fornece boas características aerodinâmicas e propriedades de fluxo. Exemplo 5:

[00157] O propósito deste exemplo é mostrar a influência do estado físico de API (nanopartículas amorfas Vs cristalinas) na formulação. Duas formulações que apresentam a mesma composição quantitativa foram produzidas e caracterizadas. No entanto, o API estava em um estado físico diferente em cada formulação.

[00158] As formulações 5A e 5B foram obtidas através da secagem por pulverização de uma solução ou uma nanossuspensão, respectivamente, utilizando um Büchi Mini Spray Dryer B-191 (Büchi laboratory-Techniques, Switzerland).

[00159] Para o Exemplo 5A o pó seco foi produzido pela secagem por pulverização de uma solução de matéria-prima de ambos os excipientes e API. 0,10 g de itraconazol e 0,9 g de manitol e 0,01 g de TPGS 1000 foram dissolvidos em 100 ml de uma solução hidro- alcoólica (20 água : 80 isopropanol), aquecidos a 70 °C sob agitação magnética (600 rpm). Esta solução foi seca por pulverização nas seguintes condições: fluxo de ar de pulverização, a 800 l/h; fluxo de ar de secagem, de 35 m3/h; taxa de alimentação da solução, 2,7 g/min; tamanho do bocal, 0,5 mm; Temperatura de entrada 90 °C; temperatura de saída resultante 53 °C.

[00160] Para o Exemplo 5B o pó seco foi produzido através da secagem por pulverização de uma solução de matéria-prima de excipientes em que foi colocado novamente em suspensão um determinado volume de nanossuspensão de API adicionada antes da secagem por pulverização. Este procedimento foi composto de duas etapas. A primeira consistia da redução de tamanho de uma suspensão de API micronizada para uma suspensão na faixa de tamanho nanométrico. A segunda consistia de colocar novamente em suspensão uma quantidade determinada das nanopartículas produzidas em uma solução de matéria-prima contendo o agente matricial a fim de secá-la por pulverização.

[00161] O nanossuspensão foi preparada como se segue. Em 75 ml de uma solução hidro-alcoólica (isopropanol 25 : água 50) 75 mg de TPGS 1000 foram dissolvidos sob agitação magnética (600 rp). 750 mg de itraconazol micronizado foram colocados em suspensão nesta solução utilizando um homogeneizador de alta velocidade CAT X620 (HSH) (CAT M. Zipperer, Staufen, Germany) a 24000 rpm durante 5 min. A suspensão foi então circulada em um homogeneizador de alta pressão Emulsiflex C5 (Avestin Inc., Ottawa, Canada) em 24000 PSI até que as partículas apresentassem um ad(0,5) sob 300 nm e um ad(0,9) sob 2,5 μm. A análise de distribuição do tamanho de partícula da suspensão homogeneizada foi realizado pela difração de laser com um sistema de amostragem úmida (Mastersizer, Hydro 2000, Malvern Instruments, UK). Para as medições as amostras foram dispersas em água deionizada saturada com itraconazol contendo 2 % de poloxâmero 407, para evitar a dissolução e agregação das partículas. Um índice de refração de 1,61 e um índice de absorção de 0,01 foram utilizados para as medições. A homogeneização de alta pressão foi realizada utilizando um trocador térmico, colocado na frente da válvula de homogeneização para manter a temperatura da amostra abaixo de 10 °C. 270 ml de uma solução hidro- alcoólica composta de 200 ml de isopropanol e 70 ml de água, em que 2,7 g de manitol foram dissolvidos sob agitação magnética, foram preparados. Esta solução foi mantida em um banho de gelo e 30 ml da nanossuspensão produzida foram adicionados sob agitação magnética (200 rpm). Esta suspensão final foi secada por pulverização. As seguintes condições foram utilizadas durante a secagem por pulverização: fluxo de ar de pulverização, 800 l/h; fluxo de ar de secagem, 35 m3/h; taxa de alimentação da solução, 2,7 g/min; tamanho do bocal, 0,5 mm; Temperatura de entrada 80 °C; temperatura de saída resultante, 45 °C.

[00162] A composição dos produtos secos finais é mostrada na Tabela 15. Tabela 15: Composição quantitativa dos produtos secos finais do Exemplo 5

[00163] A medição da distribuição do tamanho de partícula da nanossuspensão preparada foi realizada. A suspensão apresentou um ad (0,5) e um ad(0,9) de 0,257+/-0,005 μm e 1,784 +/- 0,010 μm, respectivamente. As duas amostras secas apresentaram boa fluidez em pó. Os valores do índice de Carr foram 19,9 % e 24,7 % para os Exemplos 5A e 5B, respectivamente.

[00164] Análise PDRX mostrou que para a formulação 5A nenhum pico de difração característico de itraconazol cristalino estava presente enquanto que o difractograma do Exemplo 5B o apresentou claramente. O itraconazol estava então presente na formulação 5A em um estado amorfo, enquanto ele estava em um estado nano-cristalino na formulação 5B.

[00165] A análise do tamanho de partícula Malvern Sirocco® revelou valores de distribuição de tamanho muito próximos para ambas as formulações. Os resultados são apresentados na Tabela 16. Em contraste com estes resultados, a medição Spraytec revelou que após a descarga de uma formulação do dispositivo inalador 5B, apresentou um perfil de distribuição de tamanho totalmente diferente (ver na Tabela 16). De fato, a presença de aglomerados severos foi observada graficamente e desacreditada por um aumento acentuado do valor d(0,9) para 64,50 ± 19,9 μm. Tabela 16: Parâmetros de distribuições de tamanho medidos pela difração de laser com um Malvern Sirocco® e Spraytec® para a formulação do Exemplo 5

[00166] A formulação 5B parecia apresentar menor eficiência desaglomeração do que a formulação 5A em condição simulada de respiração. No entanto, apesar desta presença de aglomerados graves a formulação 5B apresentou a fração de partículas finas superior determinada como descrito no Exemplo 1 (ver a Tabela 17). Tabela 17: Deposição de partículas em mg (média ± SD) e fração de partículas finas expressa em % da dose nominal (FPF) obtida durante o teste de impacto (MSLI, 100 l/min, 2,4 seg, 3 descargas por teste, dose nominal ponderada em 2,5 mg, n = 3)

[00167] Os testes d e dissolução foram conduzidos utilizando o método descrito no Exemplo 1. As duas formulações apresentaram diferentes taxas de dissolução. A formulação 5B apresentou uma taxa de dissolução mais rápida do que a formulação 5A, mas as duas formulações apresentaram taxa de dissolução mais rápida do que o itraconazol em volume. Exemplo 6:

[00168] A invenção também pode consistir de uma mistura de formulação matricial de nanopartículas cristalinas e as formulações matriciais amorfas para variar o perfil de dissolução do ingrediente ativo na faixa desejada. A mistura pode ser realizada antes ou durante o enchimento da cápsula. O efeito de explosão que deve ser fornecido pelas nanopartículas irá induzir uma determinada concentração de ITZ que pode ser acentuada em uma velocidade desejada através da dissolução da formulação matricial amorfa para a qual a taxa de dissolução pode ser otimizada. A proporção de formulação de nanopartícula matricial na mistura final determinará em que medida o efeito de explosão (dissolução inicial rápida do medicamento) seria pronunciada.

Claims

1. Partículas secadas por pulverização para a composição de inalação, caracterizadas pelo fato de que compreendem: a) entre 5 e 50 % em peso de um ou mais derivados de azol no estado amorfo; e b) um ou mais agentes matriciais para a composição selecionada de um grupo que consiste em poliol tal como sorbitol, manitol e xilitol; um monossacarídeo tal como glicose e arabinose; dissacarídeo tal como lactose, maltose, sacarose e dextrose; colesterol, e qualquer mistura destes, em que dito derivado de azol é selecionado de miconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, isoconazol, cetoconazol, oxiconazol, bifonazol, fenticonazol, tioconazol, terconazol, sulconazol, ravuconazol e econazol.

2. Partículas de acordo com a reivindicação 1, carac terizadas pelo fato de que o agente matricial é manitol ou colesterol.

3. Partículas de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que a relação em peso de derivados de azol/agentes matriciais está entre 0,5/99,5 e 40/60, de preferência entre 1/99 e 35/65, mais preferivelmente entre 10/90 e 35/65.

4. Partículas de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizadas pelo fato de que ainda compreendem um tensoativo.

5. Partículas de acordo com a reivindicação 4, caracterizadas pelo fato de que compreendem entre 0,1 e 5 % em peso do tensoativo.

6. Partículas de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizadas pelo fato de que dito tensoativo é selecionado de lecitina, derivados de fosfolipídeos tais como ácidos fosfatados, fosfatidil colina (saturada e insaturada), fosfatidil etanol amina, fosfatidil glicerol, fosfatidil serina, fosfatidil inositol, dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoil fosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, diestearoil fosfatidilcolina, diaraquidoil fosfatidilcolina, dibenoil fosfatidilcolina, ditricosanoil fosfatidilcolina, dilignoceroilfatidilcolina, dimiristoilfosfatidiletanol amina, dipalmitoil- fosfatidiletanoalamina, pipalmitoleoilfasfatidiletanol-amina, diestearoil- fosfatidiletanolamina, dimiristoilfosfatidilglicerol, dipalmitoilfosfatidil glicerol, dipalmitolcoilfosfatidilglicerol e mais preferencialmente os derivados hidrogenados ou as vitaminas modificadas compreendem derivados de a-tocoferóis.

7. Composição em pó secada por pulverização para inalação compreendendo partículas como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que fornece uma fração de partícula fina do derivado de azol de pelo menos 35 % da dose nominal total do azol no pó seguindo o método "preparações para inalação: avaliação de partículas finas" usando o Multi-stage Liquid Impinger, Apparatus C -chapter 2.9.18 da European Pharmacopeia.

8. Composição em pó secada por pulverização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que ainda compreende partículas como definidas em qualquer uma das reivindicações de 4 a 6.

9. Composição em pó secada por pulverização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que as partículas contêm entre 0,5 e 5 % em peso do tensoativo.

10. Composição em pó secada por pulverização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 9, caracterizada pelo fato de que ainda compreende partículas contendo até 20 % em peso de nanopartículas do derivado de azol na estrutura cristalina tendo um tamanho médio entre 0,1 e 1 μm.

11. Composição em pó secada por pulverização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 9, caracterizada pelo fato de que fornece uma taxa de dissolução do derivado de azol de 5 a 50 % dentro de 5 minutos, de 10 a 60 % dentro de 10 minutos, de 15 a 90 % dentro de 20 minutos e de 40 a 100 % após 60 minutos.

12. Composição em pó secada por pulverização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 11, caracterizada pelo fato de que o derivado de azol é itraconazol.

13. Método para a preparação de partículas secadas por pulverização de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas de: a) preparação de uma composição líquida compreendendo: i. um veículo líquido selecionado de um solvente de classe 3 de acordo com a European Pharmacopeia selecionado de ácido acético, heptano, acetona, acetato de isobutila, anisol, acetato de isopropila, 1-butanol, acetato de metila, 2-butanol, 3-metil-l-butanol, acetato de butila, metiletilcetona, éter terc-butilmetílico, metilisobutilcetona, cumeno, 2-metil-1-propanol, dimetil sulfóxido, pentano, etanol, 1-pentanol, acetato de etila, 1-propanol, éter etílico, 2- propanol, formiato de etila, acetato de propila, ácido fórmico, ou as suas misturas, ou a mistura de tal solvente com água; ii. um ou mais derivados de azol em solução em dito veículo líquido; e iii. um ou mais agentes matriciais na solução em dito veículo líquido, em que a relação em peso de derivados de azol/agentes matriciais está entre 10/90 e 35/65, b) secagem por pulverização da composição líquida para a produção de partículas para a composição de pó seco.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, carac- terizado pelo fato de que ainda compreende as etapas de: c) preparação de outra composição líquida compreendendo um veículo líquido selecionado de um solvente de classe 3 ou qualquer mistura de dois ou mais de tais solventes com ou sem água e um ou mais agentes matriciais na solução em dito veículo líquido, em que a composição líquida ainda compreende: i. um ou mais derivados de azol em solução em dito veículo líquido e pelo menos um tensoativo; e/ou ii. nanopartículas de um ou mais derivados de azol tendo um tamanho médio entre 0,1 e 1 μm, d) secagem por pulverização de dita composição líquida fornecida pela etapa (c) para a produção de partículas pela composição de pó seco.

15. Método para a preparação de uma composição como definidas nas reivindicações de 8 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de fisicamente misturar as partículas obtidas pela etapa (b) com as partículas obtidas pela etapa (d).

16. Composição líquida como definido na reivindicação 13.

17. Composição liquida de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um ou mais surfactantes e/ou nanopartículas de pelo menos um derivado de azol tendo um tamanho médio entre 0,1 e 1 μm.