JP2015500268A - アゾール誘導体の吸入用乾燥粉末製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
最後に、製造法は、単純、連続的で、最終乾燥製品の生産が一段階又は二段階で実現できるように設計されねばならない。
米国特許第6,645,528 B1号に、多孔性薬物マトリックスの製造法が開示されている。これは、同じ薬物のバルク材料及び無孔性薬物マトリックスよりも速い溶解速度を示す。このマトリックス製品は乾燥粉末として吸入により投与できる。製造手順において、活性成分を揮発性溶媒中に溶解し、薬物溶液を形成させる。細孔形成剤を薬物溶液に合わせ、エマルション、懸濁液又は第二の溶液を形成させる。次に揮発性溶媒及び細孔形成剤を除去して(好ましくは噴霧乾燥により)、薬物の多孔性マトリックスを得る。細孔形成剤は、揮発性液体でも又は揮発性固体でもよいが、好ましくは、揮発性溶媒と非混和性の揮発性塩である。著者らは、細孔形成剤の使用は活性成分の溶解速度増強のための重要な特徴であったと述べている。しかしながら、彼らは、この方法によって吸入粒子のインビトロ溶解速度及び空気力学的挙動が最適化できたとは言及も実証もしていない。さらに、吸入用乾燥粉末のために特別に設計されたインビトロの衝突(impaction)及び溶解試験の例も開示されていない。別の側面において、全実施例に使用されている溶媒及び賦形剤は、肺投与の分野における毒性要件に従っていなかった。この製剤の概念は、投与前に溶液中への再分散工程を必要とする非経口製剤を製造するために選択的に開発された。米国特許出願公開第2004/0105821 A1号は、この概念を吸入用乾燥粉末に適用して吸入用の徐放性製剤を製造し、説明の中にはアゾール誘導体のような抗真菌薬への応用も含まれているが、実施例は提供されていない。
第一の態様において、本発明の主題は、(a)5〜50重量%の少なくとも一つのアモルファス状態のアゾール誘導体と、(b)ソルビトール、マンニトール及びキシリトールのようなポリオール;グルコース及びアラビノースのような単糖類;ラクトース、マルトース、サッカロース及びデキストロースのような二糖類;コレステロール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選ばれる、組成物への少なくとも一つのマトリックス物質(matricial agent)とを含む吸入組成物用の噴霧乾燥粒子(X)である。好ましくは、前記マトリックス物質はマンニトール又はコレステロールである。有益には、アゾール誘導体/マトリックス物質の重量比は、0.5/99.5〜40/60、好ましくは1/99〜35/65、さらに好ましくは10/90〜35/65である。前記アゾール誘導体は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランサプラゾール(lansaprazole)、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群の化合物を含まない。
特に、前記組成物は、5分以内に5〜50%、10分以内に10〜60%、20分以内に15〜90%、そして60分以降40〜100%のアゾール誘導体の溶解速度を提供する。
a)液体組成物を製造する工程であって、液体組成物は、
i.ヨーロッパ薬局方によるクラス3溶媒から選ばれる液体担体、例えば、酢酸、ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、1−ブタノール、酢酸メチル、2−ブタノール、3−メチル−1−ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、tert−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、クメン、2−メチル−1−プロパノール、ジメチルスルホキシド、ペンタン、エタノール、1−ペンタノール、酢酸エチル、1−プロパノール、エチルエーテル、2−プロパノール、ギ酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸、又はそれらの混合物、又はそのような溶媒と水との混合物と;
ii.前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのアゾール誘導体と;そして
iii.前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのマトリックス物質と
を含み、アゾール誘導体/マトリックス物質の重量比は、0.5/99.5〜40/60、好ましくは1/99〜35/65、さらに好ましくは10/90〜35/65である工程、
b)乾燥粉末組成物用の粒子を製造するために液体組成物を噴霧乾燥する工程
を含む。
c)クラス3溶媒又は二つ以上の溶媒の任意の混合物(水を含むことも又は水を含まないこともある)から選ばれる液体担体及び前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのマトリックス物質を含む別の液体組成物を製造する工程であって、液体組成物はさらに、
i.前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのアゾール誘導体及び少なくとも一つの界面活性剤;及び/又は
ii.平均サイズ0.1〜1μmを有する少なくとも一つのアゾール誘導体のナノ粒子
を含む工程、
d)乾燥粉末組成物用の粒子を製造するために、工程(c)によって提供された前記液体組成物を噴霧乾燥する工程;及び
e)工程(b)及び(d)によって得られた粒子を物理的にブレンドする工程
を含む。
i.ヨーロッパ薬局方によるクラス3溶媒から選ばれる液体担体、例えば、酢酸、ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、1−ブタノール、酢酸メチル、2−ブタノール、3−メチル−1−ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、tert−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、クメン、2−メチル−1−プロパノール、ジメチルスルホキシド、ペンタン、エタノール、1−ペンタノール、酢酸エチル、1−プロパノール、エチルエーテル、2−プロパノール、ギ酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸、又はそれらの混合物、又はそのような溶媒と水との混合物と;
ii.前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのアゾール誘導体と;そして
iii.前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのマトリックス物質と
を含み、アゾール誘導体/マトリックス物質の重量比は、0.5/99.5〜40/60、好ましくは1/99〜35/65、さらに好ましくは10/90〜35/65である。
適切な空気動力学的範囲とは、吸入された分生子を示す空気動力学径のことである。呼吸条件で吸入装置から生成した粒子は、最適な治療標的及び効果のために、吸入されたアスペルギルス分生子(1.9〜6μm)と同じ動力学的範囲を示して、可能性ある感染部位に到達せねばならない。
乾燥粉末はマトリックス微粒子で構成される。マトリックス微粒子は安全な生理学的成分又は吸入用FDA公認賦形剤で構成され、そこに活性成分が変更された物理的状態で分散されている。それらの微粒子の吸入後、マトリックスの溶解又は崩壊後、活性成分は、同じ用量の純噴霧乾燥活性成分微粒子よりも高表面積を肺粘膜に対して露出するので、溶解速度の改良が得られる。
驚くべきことに、噴霧乾燥溶液の濃度又はマトリックス物質/API比を変えることによって、生成粒子の空気力学的挙動を変更することが可能である。溶液中濃度又はマトリックス物質/API比を変えることは、乾燥粒子の幾何学的直径及び密度、ひいてはそれらの空気動力学径を直接変更できるので、それらの空気力学的挙動も直接変更されることになる。これらのパラメーターの一つを変更することにより、異なる空気力学的挙動を示しつつ同様の溶解速度を示す粒子の形成がもたらされる。このことは、肺に十分な量浸透して所定の名目用量から適切な抗真菌用量を提供する、最適化された溶解速度を有する乾燥粉末を提供するのに役立ちうる。従って、これらのパラメーターの変更は、改良された溶解速度を維持しながら、噴霧乾燥粉末の微粒子用量(FPD,fine particle dose)の最適化を可能にする。
選択的に、界面活性剤は、リン脂質、レシチン、脂質又はGRAS変性ビタミン、又はそのような界面活性剤の組合せでありうる。使用できるリン脂質は、リン酸(phosphatic acids)、ホスファチジルコリン(飽和及び不飽和)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールを含む。そのようなリン脂質の例は、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジアラキドイルホスファチジルコリン(DAPC)、ジベノイルホスファチジルコリン(DBPC)、ジトリコサノイルホスファチジルコリン(DTPC)、ジリグノセロイルファチジルコリン(DLPC)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ピパルミトレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジパルミトレオイルホスファチジルグリセロール(dipalmitolcoylphosphatidylglycerol)、さらに選択的には水素化誘導体などである。GRAS改質ビタミンの例はα−トコフェロール誘導体を含む。
本発明を記載するために使用されている用語“ナノ粒子”は、サイズが1nm〜1000nmの範囲の固体分散粒子(solid discrete particles)の意味を持つ。噴霧乾燥粒子中におけるアゾール誘導体の結晶ナノ粒子の存在及び粒子中に含まれる結晶ナノ粒子の重量比は、粉末X線回折、及び示差走査熱量測定をHPLC薬物定量と同時に使用することによって決定できる。
ナノ懸濁液は、マトリックス形成剤を含有する活性成分の溶液と一緒に噴霧乾燥できる。アモルファスとナノ粒子の溶解速度の間に存在する差によって、製剤の溶解速度の変更が可能となる。溶液中のAPIは、ナノ粒子を被包するマトリックス形成剤として使用することもできる。これにより、興味深い溶解速度と最適な空気力学的特徴を示す製剤を提供することができる。
出発材料は、体積平均直径3.5μm、粒子の90%が6.2μm未満の結晶微粉化イトラコナゾール(ITZ)で構成される。純アモルファスイトラコナゾール(実施例1A)及びイトラコナゾール乾燥粉末の親水性マトリックス製剤(実施例1B;発明)を、Buchi Mini Spray Dryer B−191a(Buchi laboratory−Techniques,スイス)を用いて噴霧乾燥することにより、実験室規模で製造した。二つの原料溶液を調製し、次いで別々に下記条件で噴霧乾燥した。噴霧空気流、800 l/h;乾燥空気流、35m3/h;溶液供給速度、2.7g/分;ノズルサイズ、0.5mm;入口温度、90℃;得られた出口温度53℃。原料溶液の組成を表1にまとめた。各成分を、磁気撹拌下(600rpm)、70℃に加熱された水−アルコール溶液(20水−80イソプロパノール)中に溶解した。噴霧乾燥中、溶液は60〜70℃の温度に維持された。
%結晶化度=(Ac/AT)×100
MDSC分析(図1)は、アモルファスイトラコナゾール(実施例1A)は約49℃でガラス転移を示したことを示している。
本実施例の目的は、噴霧乾燥用の液体組成物中の賦形剤/API比及び全溶質を変更することによって、乾燥粉末の空気力学的挙動をその溶解速度を変更することなく変更する本発明の能力を実証することであった。
4製剤の回折図はいくつかの回折ピークを示した。しかしながら、それらの回折ピークのどれも結晶イトラコナゾールには対応しなかった。つまり、イトラコナゾールはそれらの製剤中でアモルファス状態であったことを意味する。マンニトールは大部分結晶状態であった。その3種類の異なる多形(α、β及びδ)が全サンプル中に存在していたが、割合は異なっており、δ形が大部分であった。
本実施例の目的は、製剤の溶解速度の加速化を、良好な流動特性及び空気力学的特徴を維持しながら変更する本発明の能力を示すことであった。
本実施例の目的は、高い微粒子画分、改良された湿潤性、異なる溶解プロフィール及び良好な流動特性を有するマトリックス乾燥粉末を、健康安全性の高い疎水性マトリックス形成剤を用いて製造する本発明の能力を示すことである。
粒径測定分析(表13)は、製剤4がMastersizer 2000(登録商標)で約1.1μm、Spraytec(登録商標)で2.9μmの体積中央径を示したことを示していた。高いd(0.9)値を有する製剤中には多少の凝集体が存在しているようであった。それらは、おそらく、噴霧乾燥工程中にリン脂質の一定の軟化によって形成されたのであろう。出口温度がそのガラス転移に近いためである。
実施例5:
本実施例の目的は、製剤中のAPIの物理的状態(アモルファス対結晶ナノ粒子)の影響を示すことである。量的組成が同じ二つの製剤を製造し、特徴付けした。しかしながら、APIの物理的状態は各製剤で異なっていた。
本発明は、活性成分の溶解プロフィールを所望範囲で変動させるために、結晶ナノ粒子マトリックス製剤とアモルファスマトリックス製剤とのブレンドであってもよい。ブレンドは、カプセル充填の前又は最中に実施できる。ナノ粒子によって提供されるバースト効果によって所定濃度のITZが誘導されるが、これは、溶解速度を最適化できるアモルファスマトリックス製剤の溶解によって所望速度で増強することができる。最終ブレンド中のマトリックスナノ粒子製剤の割合は、バースト効果(薬物の急速な初期溶解)をどの程度顕著にするかを決定する。
Claims (18)
- 吸入組成物用の噴霧乾燥粒子であって、
a)5〜50重量%の少なくとも一つのアモルファス状態のアゾール誘導体;及び
b)ソルビトール、マンニトール及びキシリトールのようなポリオール;グルコース及びアラビノースのような単糖類;ラクトース、マルトース、サッカロース及びデキストロースのような二糖類;コレステロール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選ばれる、組成物への少なくとも一つのマトリックス物質
を含む吸入組成物用の噴霧乾燥粒子。 - マトリックス物質がマンニトール又はコレステロールである、請求項1に記載の粒子。
- アゾール誘導体/マトリックス物質の重量比が、0.5/99.5〜40/60、好ましくは1/99〜35/65、さらに好ましくは10/90〜35/65である、請求項1又は2に記載の粒子。
- 界面活性剤をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の粒子。
- 0.1〜5重量%の界面活性剤を含む、請求項4に記載の粒子。
- 前記界面活性剤が、レシチン、リン脂質誘導体、例えば、ホスファチック酸、ホスファチジルコリン(飽和及び不飽和)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベノイルホスファチジルコリン、ジトリコサノイルホスファチジルコリン、ジリグノセロイルファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ピパルミトレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトレオイルホスファチジルグリセロール、さらに選択的には水素化誘導体から選ばれ、又は改質ビタミンはα−トコフェロール誘導体を含む、請求項4又は5に記載の粒子。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の粒子(X)を含む吸入用の噴霧乾燥粉末組成物であって、前記組成物は少なくとも50%のマトリックス物質を含み、前記アゾール誘導体の溶解速度として、米国薬局方の2型溶出装置にて、pH1.2に調整され0.3%のラウリル硫酸ナトリウムを含有する水性溶解媒体900ミリリットル中、50回転/分、37℃で試験した場合に、10分以内に少なくとも5%、20分以内に10%、そして60分以内に40%の溶解速度を提供する噴霧乾燥粉末組成物。
- ヨーロッパ薬局方2.9.18章のマルチステージリキッドインピンジャー装置Cを用いる方法“吸入用製剤:微粒子の評価”に従って、粉末中にアゾールの全名目用量の少なくとも35%のアゾール誘導体の微粒子画分を提供する、請求項7に記載の噴霧乾燥組成物。
- 請求項4〜6のいずれかに記載の粒子(Y)をさらに含む、請求項7又は8のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末組成物。
- 粒子(Y)が、0.5〜5重量%の界面活性剤を含有する、請求項9に記載の噴霧乾燥粉末組成物。
- 平均サイズ0.1〜1μmを有する結晶構造のアゾール誘導体のナノ粒子を20重量%まで含有する粒子(Z)をさらに含む、請求項7〜10のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末組成物。
- 5分以内に5〜50%、10分以内に10〜60%、20分以内に15〜90%、そして60分以降40〜100%のアゾール誘導体の溶解速度を提供する、請求項9〜11のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末組成物。
- アゾール誘導体が、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、オキシコナゾール、ビホナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、スルコナゾール、ラブコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、好ましくはイトラコナゾールから選ばれる、請求項7〜12のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末組成物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の噴霧乾燥粒子の製造法であって、下記工程:すなわち、
a)液体組成物を製造する工程であって、液体組成物は、
i.ヨーロッパ薬局方によるクラス3溶媒から選ばれる液体担体、例えば、酢酸、ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、1−ブタノール、酢酸メチル、2−ブタノール、3−メチル−1−ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、tert−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、クメン、2−メチル−1−プロパノール、ジメチルスルホキシド、ペンタン、エタノール、1−ペンタノール、酢酸エチル、1−プロパノール、エチルエーテル、2−プロパノール、ギ酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸、又はそれらの混合物、又はそのような溶媒と水との混合物と;
ii.前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのアゾール誘導体と;そして
iii.前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのマトリックス物質と
を含み、アゾール誘導体/マトリックス物質の重量比は、0.5/99.5〜40/60、好ましくは1/99〜35/65、さらに好ましくは10/90〜35/65である工程、
b)乾燥粉末組成物用の粒子を製造するために液体組成物を噴霧乾燥する工程
を含む方法。 - さらに下記工程:すなわち、
c)クラス3溶媒又は二つ以上のそのような溶媒の任意の混合物(水を含むことも又は含まないこともある)から選ばれる液体担体及び前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのマトリックス物質を含む別の液体組成物を製造する工程であって、液体組成物はさらに、
i.前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのアゾール誘導体及び少なくとも一つの界面活性剤;及び/又は
ii.平均サイズ0.1〜1μmを有する少なくとも一つのアゾール誘導体のナノ粒子
を含む工程、
d)乾燥粉末組成物用の粒子を製造するために、工程(c)によって提供された前記液体組成物を噴霧乾燥する工程
を含む、請求項14に記載の方法。 - 工程(b)によって得られた粒子及び工程(d)によって得られた粒子を物理的にブレンドする工程を含む、請求項9〜11に記載の組成物の製造法。
- 請求項14に記載の液体組成物。
- 少なくとも一つの界面活性剤及び/又は平均サイズ0.1〜1μmを有する少なくとも一つのアゾール誘導体のナノ粒子をさらに含む、請求項17に記載の液体組成物。
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