JP2022532431A - イマチニブ製剤、その製造および使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、吸入可能なイマチニブ製剤、その製造および使用に関する。本発明の組成物および方法は、特殊な製剤および送達機構の使用を通じて、イマチニブに基づくＰＡＨ処置に関する問題に対処する。特に、本発明は、イマチニブおよびその塩のような薬物の結晶形態および多型組成物が、薬物の溶解性、送達、吸収および代謝に著しい効果を有し得ることを認識する。したがって、結晶形態は、投与量を決定し、患者の応答を予測するために重要であり得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月１６日に出願された米国仮出願第６２／８４９０５４号明細書、２０１９年５月１６日に出願された米国仮出願第６２／８４９０５６号明細書、２０１９年５月１６日に出願された米国仮出願第、６２／８４９０５８号明細書、２０１９年５月１６日に出願された米国仮出願第、６２／８４９０５９号明細書、２０１９年７月２３日に出願された米国仮出願第、６２／８７７５７５号明細書、２０１９年１２月２日に出願された米国仮出願第、６２／９４２４０８号明細書、２０２０年３月２日に出願された米国仮出願第、６２／９８４０３７号明細書、２０２０年１月８日に出願された米国仮出願第、６２／９５８４８１号明細書、の利益および優先権を主張する。その各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、一般に、イマチニブ、イマチニブ代謝産物、イマチニブ塩の吸入可能な製剤、ならびにそれらの製造および使用に関する。

肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、原因不明の肺動脈の血圧上昇を伴う状態であり、全身性高血圧症とは区別される。ＰＡＨは、血流に対する抵抗性が肺で増加し、最終的に死に至り得る肺、肺血管系および心臓への損傷を引き起こす進行性疾患である。症状は、血管拡張薬および他の薬物で処置可能であるが、疾患を改善する治療法や治癒法は知られておらず、進行した症例は最終的に肺移植を必要とする可能性がある。
イマチニブ、特にそのメシレート塩は、特定の種類の癌の処置に使用することが承認されているチロシンキナーゼ阻害剤である。ＰＡＨの場合に肺動脈で高度にアップレギュレートされるチロシンキナーゼＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）を阻害するイマチニブの可能性は、ＰＡＨの処置におけるその使用への関心を集めた。Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ，Ｈ，２０１５，Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｆｏｒ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ－Ｗｏｎｄｅｒ Ｄｒｕｇ ｏｒ Ｋｉｌｌｅｒ Ｄｒｕｇ？Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ、８９：５１３－５１４を参照のこと（参照により本明細書に組み込まれる）。その目的のために、ＰＡＨの処置におけるイマチニブの可能性を決定するための研究が行われており、患者は上記処置に有利に応答することが見出されている。残念なことに、硬膜下血腫を含む許容できない量の重度の有害事象が、薬物に対する熱意を鈍らせた。Ｆｒｏｓｔ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，３４（１１）：１３６６－７５（参照により本明細書に組み込まれる）。

Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ，Ｈ，２０１５，Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｆｏｒ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ－Ｗｏｎｄｅｒ Ｄｒｕｇ ｏｒ Ｋｉｌｌｅｒ Ｄｒｕｇ？Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ、８９：５１３－５１４ Ｆｒｏｓｔ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，３４（１１）：１３６６－７５

本発明の組成物および方法は、特殊な製剤および送達機構の使用を通じて、イマチニブに基づくＰＡＨ処置に関する問題に対処する。特に、本発明は、イマチニブおよびその塩のような薬物の結晶形態および多型組成物が、薬物の溶解性、送達、吸収および代謝に著しい効果を有し得ることを認識する。したがって、結晶形態は、投与量を決定し、患者の応答を予測するために重要であり得る。特定の実施形態では、本発明は、従来の製剤に見られるよりも高いＡＰＩ（活性医薬成分）比を有する吸入可能なイマチニブの製剤を提供する。特定の実施形態では、５０％またはそれを超えるイマチニブまたはイマチニブ塩を含む製剤が提供される。本発明の組成物および方法は、量が多いことは、患者が吸入するには困難または危険である可能性があり、したがって、製剤中の非ＡＰＩ成分の量を最小化することにより、依然として標的組織中に治療有効なＡＰＩ濃度を提供しながら、吸入される化合物の総量を減少させることによって患者の快適性、安全性、およびコンプライアンスを改善することができることを認識する。

さらに、吸入可能な薬物取り込みに重要な空気力学的特性は、担体または他の添加剤に必要な製剤が少ない場合に、より容易に管理することができる。５０％、７５％、および９０％ＡＰＩからなる乾燥粉末製剤の性能を、空気力学的粒径分布、ブレンド含有量の均一性、カプセル内容物の均一性、および投与単位サンプリング装置（ＤＵＳＡ）による放出用量によって試験したところ、以下の実施例３に示すように良好な結果が得られた。高濃度のイマチニブまたはその塩を有する機能的な吸入可能な製剤を提供することによって、本発明の組成物および方法は、さらなる治療結果を提供し、他の薬物送達経路に関連する重篤な有害事象を回避しながら、上記で論じた負荷低減の利点を提供することができる。

本発明の吸入可能な組成物は、従来の経口経路またはＩＶによって投与される同等の用量のイマチニブまたはメシル酸イマチニブよりも大きな肺曝露を提供する。本発明の製剤の吸入によって達成されるのと同じ標的肺曝露を達成するために、比較的高い経口用量のイマチニブまたはメシル酸イマチニブが必要とされるであろうが、本発明の組成物および方法を使用して、有意に低い投与量を送達することができる。

様々な実施形態では、本発明の組成物および方法において使用されるイマチニブまたはその塩は、完全にまたはほぼ完全に単一の結晶形態（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％を超える単一の結晶形態）からなることができ、それにより、制御された予測可能な投薬および患者応答が可能になる。特定の実施形態では、吸入可能な製剤中の９５％超のイマチニブまたはその塩が、単一の結晶形態で存在し得る。様々な結晶形態を以下で詳細に説明し、Ｘ線粉末回折図を提供する。

さらに、イマチニブの主要な活性代謝産物は、Ｎ－デスメチルイマチニブであり、イマチニブ親化合物と同じ効力を示すことが見出されている。Ｎ－デスメチルイマチニブはまた、親イマチニブ化合物と比較して増加した半減期を示す。本発明の化合物および方法は、親化合物の非存在下で、Ｎ－デスメチルイマチニブの吸入可能な製剤を提供することによって、この特徴を利用する。そのような製剤は、代謝産物の半減期の増加に起因して、ＰＡＨおよび他の状態を処置する際に、影響を受けた組織へのより効率的な送達およびその組織内のより長い滞留によって治療上の利点を提供する。この組み合わせは、メシル酸イマチニブの従来の経口またはＩＶ投与と比較して、より低い濃度の活性医薬成分でより少ない用量を可能にすることができる。

特定の実施形態では、吸入可能なイマチニブ化合物は、吸入のための乾燥粉末製剤のための所望の粒径を達成するために、湿式または乾式粉砕（例えば、ジェットミル）によって、微粒子化され得る。イマチニブまたはその適切な塩は、所望の深い肺浸透のために、約０．５μｍ～約５μｍの空気動力学的質量中央粒子径（ＭＭＡＤ）の粒径に微粒子化され得る。吸入される生成物は、投与され得る粉末の質量に関して制限されることができ、特定のイマチニブ塩は、吸入化合物の分子量に著しく寄与するであろう。したがって、特定の実施形態では、イマチニブ遊離塩基は、肺組織への活性部分の効率的な送達のために好ましい場合がある。必要に応じて、ＡＰＩの比較的高い（例えば、５０％またはそれを超える）比率を維持しながら、用途に応じて微粒子化の前または後に様々な賦形剤または担体をイマチニブまたはその塩に添加することができる。例えば、担体、賦形剤、調整剤、およびラクトースなどの力制御剤（担体として使用される場合、吸入中のイマチニブの分離を増加させるために様々な溶媒で調整され得る）、ステアリン酸マグネシウム、ロイシン、イソロイシン、ジロイシン、トリロイシン、レシチン、ジステアリルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）または他の脂質ベースの担体、または適切な物理化学的特性を示す様々な親水性ポリマーが含まれ得る。当業者は、賦形剤または担体が任意であり、本発明の多くの実施形態が、賦形剤または担体を必要としないことを理解するであろう。担体または賦形剤を含む化合物では、ＡＰＩ：担体の比は、５０：５０、７５：２５、または９０：１０より大きくてもよい。以下に説明するように、さらなる比が考えられる。

薬物送達、特に吸入可能な製剤の送達において、粒子の幾何形状は薬物動態において重要な役割を果たす。それらのサイズおよび形状によって決定される粒子の空気力学は、吸入による肺への浸透に著しい影響を及ぼし得る。粒子工学はまた、例えば吸入可能な粉末が装置から供給され、中咽頭を通過する際に、より効率的な解凝集を可能にする。望ましくない有害事象を伴わないイマチニブによる効果的なＰＡＨ処置は、硬膜下血腫などの有害事象をもたらし得る全身濃度なしで、肺における治療濃度に達するための標的化送達を必要とする。望ましい低レベルの全身吸収で予測可能で一貫したレベルの目標肺濃度を達成するために、吸入可能なイマチニブ製剤は、理想的には、均一な幾何形状のマイクロまたはサブミクロン粒子で構成されるべきである。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、粒子成形技術を活用して、吸入可能な製剤用に特異的にそのようなイマチニブ粒子を作製する。モールドは、好ましくはエラストマー材料から調製され、材料を硬化させる前にパターン化された物体の上に液体形態で材料を注ぐことによって作製することができる。医薬品のモールドベースの調製には、Ｌｉｑｕｉｄｉａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（モリスビル、ノースカロライナ州）から入手可能であり、米国特許第８，８１２，３９３号明細書、米国特許第９，４４４，９０７号明細書、米国特許第８，６８５，４６１号明細書、米国特許第７，９７６，７５９号明細書、米国特許第８，９４４，８０４号明細書に記載され、その各々の内容が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＲＩＮＴ技術が含まれる。

基板（例えば、シリコンウェハ）のエッチングなどの微細加工技術は、半導体分野において周知であり、吸入可能な製剤のための最終的なイマチニブ粒子の所望のサイズおよび形状と一致する繰り返される隆起した特徴からなるパターンを作製するために使用され得る。次いで、液体モールド材料をパターン化基材上に置き、硬化させて、吸入可能な製剤の最終的なイマチニブ粒子の所望のサイズおよび形状の負である反復逃がし通路からなるモールドを製造することができる。次いで、液体イマチニブ溶液または懸濁液をモールドの逃がし通路に注ぎ、硬化させることができる。次いで、所望のサイズおよび形状を有する最終的なイマチニブ粒子を、吸入可能な製剤に含めるためにモールドから放出することができる。

特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、特にＰＡＨ、肺移植拒絶、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）および肺高血圧症、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）および住血吸虫症などの状態の処置において、吸入可能な製剤のための操作された均一なマイクロおよびサブミクロンのイマチニブ粒子によってもたらされる利点（例えば、より低いオフターゲット濃度、一貫した投薬、および薬物動態の予測可能なモデリングによる標的組織への効率的な取り込み）を使用する。吸入可能なイマチニブ製剤の特定の因子を、成形された薬学的技術の固有の能力と組み合わせることによって、本発明の組成物および方法は、全身的なイマチニブ処置に伴うリスクなしに、上記状態を処置するための新しいアプローチを提供する。

本発明の化合物および方法の別の利点は、微粒子化後であっても、製剤からすべてまたはほとんどの非晶質イマチニブを排除する能力である。上記のように、結晶形態は薬物の薬物動態および投薬にとって重要であり得るため、物理化学的安定性および非晶質分の回避は、予測可能かつ効率的な治療を提供するために重要であり得る。

本明細書中に記載される吸入可能な製剤は、肺または微小血管系の標的組織におけるイマチニブの取り込みを調整することができるので、本発明の製剤を使用して、標的組織に達する前に薬物を全身的に導入する他の投与経路によって投与されるより高い用量に関連する有害事象を回避しながら、肺心血管系の様々な状態を処置することができる。例えば、本発明の化合物および方法を使用して、ＰＡＨならびに肺移植拒絶、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）および他の疾患、例えば駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）または住血吸虫症に続発する肺高血圧症を治療することができる。用量範囲は、１日２回～４回のスケジュールでの吸入のために、用量あたり約１０ｍｇ～約１００ｍｇを含み得る。次いで、約０．１ｍｇ～約８０ｍｇの活性イマチニブ化合物を、吸入後に肺内に沈着させることができる。本発明の組成物は比較的高濃度のＡＰＩ（例えば、５０％またはそれを超える）を有することができるので、１％～３％ＡＰＩを有する従来の製剤と比較して、より少ない吸入可能な全体積で上記用量を達成することができる。

特定の実施形態では、本発明の製剤は、遊離塩基形態でのイマチニブの処理および投与を含み得る。本発明の遊離塩基イマチニブ製剤は、微粒子化後に結晶化度を保持することができ、特定のイマチニブ塩よりも吸湿性が低い。したがって、本発明の化合物および方法は、遊離塩基イマチニブの吸入可能な製剤を含む。

本発明の方法および製剤は、吸入のための噴霧乾燥イマチニブまたはその塩を含み得る。ラクトースなどの担体は、吸入による送達を助けるために微粒子化後に使用され得るが、これらの担体は、一般に、より大きな直径の粒子を含み得、活性イマチニブ化合物の分離における複雑化は、より少ない量の吸入化合物が肺に到達することをもたらし得る。さらに、肺に到達する活性化合物の量は、そのような担体および方法を使用してあまり予測できない場合があり、投与がより複雑になる。したがって、種々の賦形剤または他の添加剤と共にイマチニブまたはその塩を所望の粒径に微粒子化し、噴霧乾燥および吸入のために懸濁または可溶化することができる噴霧乾燥法を使用することができる。より高い（例えば５０％またはそれを超える）比のＡＰＩを有する製剤を使用することは、標的組織中のより予測可能な薬物濃度の達成にも役立ち得る。

特定の実施形態では、微粒子化イマチニブは、噴霧乾燥時に溶液（例えば、適切な有機溶媒中または酸性化水溶液中で）に溶解された場合に生じ得る非晶質または多型イマチニブ分の生成を回避するために、噴霧乾燥の目的で供給原料に懸濁され得る。噴霧乾燥のための微粒子化イマチニブの安定な懸濁液を作製することによって、一旦乾燥すると、吸入可能な製剤は、微粒子化プロセスの前に得られた所望の結晶構造、粒径および低レベルの非晶質分を保持することができる。

噴霧乾燥のための安定な懸濁液は、ｐＨ、イオン強度、および分散剤または界面活性剤などのイマチニブ溶解性に影響を及ぼす因子の操作によって得られ得る。上記の噴霧乾燥法における微粒子化の前に使用され得る賦形剤としては、例えば、ロイシン、ジロイシン、トリロイシン、トレハロースまたはマンニトール、レシチン、ＤＳＰＣまたは他の脂質ベースの担体などの増量剤、シトレートまたはアセテートが挙げられる。

いくつかの実施形態では、吸入可能なイマチニブ溶液および懸濁液が、そのような製剤をネブライザーによる吸入によって送達する方法と共に提供され得る。ネブライザーは、圧縮ガスを使用して吸入のために溶液および懸濁液をエアロゾル化する薬物送達装置である。イマチニブを噴霧式製剤によって肺に直接提供することによって、硬膜下血腫または他の有害事象に関連することが見出された高全身濃度のイマチニブなしに、肺疾患および心血管疾患の処置が実現可能になる。したがって、本発明のシステムおよび方法は、従前の試みの妥協およびリスクなしに、ＰＡＨおよび他の疾患を処置する新しい手段を提供する。

噴霧用製剤は、溶液または懸濁液の形態で提供され得る。イマチニブ製剤は、任意のタイプのネブライザーと共に使用され得る。例えば、Ａｋｉｔａジェット式ネブライザーおよびＦＯＸ振動メッシュ式ネブライザーなどのジェット式ネブライザーを含む、Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ｐｌｃ（英国）から市販されているネブライザー。

本発明の製剤および方法と共に使用することが意図される他のタイプのネブライザーには、ソフトミスト吸入器および超音波ネブライザーが含まれる。本発明の方法およびキットは、噴霧のために滅菌方式で本発明の液体製剤を脱水および再構成するための脱水および再構成剤を含み得る。

本発明の態様は、イマチニブまたはその塩を含む吸入可能な製剤であって、吸入可能な製剤中のイマチニブまたはその塩の９５％超が、単一の結晶形態で存在し、但し、塩はメシレートではない、吸入可能な製剤を含む。

単一の結晶形態は、本明細書で定義されるＡ型であり得る。特定の実施形態では、単一の結晶形態は、本明細書で定義されるＢ型であり得る。本発明の吸入可能な製剤は、単一の結晶形態の９９％超のイマチニブを含み得る。様々な実施形態では、吸入可能な製剤中のイマチニブの１００％が、単一の結晶形態で存在し得る。

吸入可能な製剤は、乾燥粉末であってよい。いくつかの実施形態では、吸入可能な製剤は、結晶性イマチニブの懸濁液であり得る。イマチニブは、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）などの肺心血管系の状態を処置するため治療有効量で存在し得る。塩は、グリコレート、イセチオネート、キシナホエート、フロエート、トリフェナエート、ＨＣｌ、サルフェート、ホスフェート、ラクテート、マレエート、マレート、フマレート、タルトレート、スクシネート、アジペート、シトレートおよびマロネートからなる群から選択される少なくとも１つであってよい。好ましい実施形態では、塩は、グリコレート、マレート、タルトレート、マロネート、イセチオネート、またはシトレートであり得る。吸入可能な製剤は、１またはそれを超える担体剤をさらに含み得る。

本発明のある特定の態様は、肺心血管系の状態を処置する方法であって、イマチニブまたはその塩を含む吸入可能な製剤を対象に提供することを含み、吸入可能な製剤中のイマチニブまたはその塩の９５％超が単一の結晶形態で存在し、但し、塩はメシレートではない、方法を含み得る。

特定の態様では、本発明の方法は、イマチニブ粒子を微粒子化すること、微粒子化イマチニブ粒子を溶液に懸濁すること、および懸濁した微粒子化イマチニブ粒子を噴霧乾燥することによって吸入可能な製剤を調製することを含み得る。このアプローチでは、吸入可能な微粒子化粒子は、肺での滞留時間の調節を可能にするためにＡＰＩの元の形態を保持しながら、吸入装置からより容易に送達され、より良好な肺沈着を示すことができるように修飾される（すなわち、非晶質薬物と比較して遅い溶解速度）。

微粒子化粒子は、０．５～５ｕｍの範囲のＭＭＡＤを含み得る。特定の実施形態では、１またはそれを超える賦形剤が、懸濁するステップに含まれる。様々な実施形態では、賦形剤は、ロイシン、ジロイシン、トリロイシン、トレハロース、マンニトール、シトレート、またはアセテートなどの水溶性賦形剤であり得る。他の実施形態では、賦形剤は、レシチン、ＤＳＰＣまたはリモネンなどの水不溶性賦形剤であり得る。そのような不溶性賦形剤は、水と混和性または非混和性の非水性媒体に溶解し、それによってエマルジョンを作製することができる。あるいは、その中に懸濁したイマチニブを添加して均質化することができるか、または別個の供給原料中に噴霧乾燥することができるリポソーム分散液を作製することができる。これらのアプローチを以下でさらに説明する。

吸入可能な製剤は、肺心血管系の状態を処置するための治療有効量のイマチニブ粒子を含有し得る。肺心血管系の状態は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）であり得る。

いくつかの実施形態では、吸入可能な製剤は、質量で約３％未満の非晶質イマチニブ粒子を含み得る。吸入可能な製剤は、約１％未満の非晶質イマチニブ粒子を含み得る。吸入可能な製剤は、質量で５％未満の水、または特定の実施形態では、１％未満の水を含み得る。特定の態様では、本発明は、上記の方法によって製造された吸入可能な製剤を含み得る。

本発明の態様は、イマチニブの微粒子化粒子を含む吸入可能な製剤であって、イマチニブが、その結晶構造を粒子内に保持し、吸入可能な製剤が、質量で５％未満の非晶質イマチニブ粒子を含む、吸入可能な製剤を含む。粒子は、約０．５～約５μｍの空気動力学的質量中央粒子径（ＭＭＡＤ）のサイズを含むことができる。吸入可能な製剤は、１またはそれを超える担体剤をさらに含み得る。

特定の実施形態では、１またはそれを超える担体剤は、ラクトースを含む。イマチニブは、肺心血管系の状態を処置するための治療有効量で存在し得る。肺心血管系の状態は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）であり得る。様々な実施形態では、吸入可能な製剤は、３％未満の非晶質イマチニブ粒子を含むことができる。吸入可能な製剤は、１％未満の非晶質イマチニブ粒子を含み得る。吸入可能な製剤は、５％未満の水を含むことができる。いくつかの実施形態では、吸入可能な製剤は、１％未満の水を含み得る。

特定の態様では、肺心血管系の状態を処置する方法であって、イマチニブの微粒子化粒子を含む吸入可能な製剤を対象に提供することを含み、イマチニブが、その結晶構造を粒子中に保持し、吸入可能な製剤が、５％未満の非晶質イマチニブ粒子を含む、方法を含み得る。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。

本発明の態様は、少なくとも約５０％のイマチニブまたはその塩からなる吸入可能な製剤を含む。吸入可能な製剤は、１またはそれを超える担体剤を含み得る。イマチニブまたはその塩は、製剤の約５０％であってよく、担体剤は、製剤の残りを構成し得る。１またはそれを超える担体剤は、ラクトースを含むことができる。特定の実施形態では、吸入可能な製剤は、乾燥粉末であり得る。

様々な実施形態では、イマチニブまたはその塩は、肺心血管系の状態を処置するための治療有効量で存在することができる。肺心血管系の状態は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）であり得る。吸入可能な製剤中のイマチニブまたはその塩の８０％超が、単一の結晶形態で存在し得る。単一の結晶形態は、Ａ型であり得る。特定の実施形態では、塩が、グリコレート、マレート、タルトレート、マロネート、イセチオネートおよびシトレートからなる群から選択される少なくとも１つであり得る。

特定の態様では、本発明の方法は、少なくとも約５０％のイマチニブまたはその塩からなる吸入可能な製剤を対象に提供することによって、肺心血管系の状態を処置することを含み得る。様々な実施形態では、対象はヒトであり得る。

本発明の態様は、Ｎ－デスメチルイマチニブまたはその塩を含む吸入可能な製剤であって、製剤が、イマチニブを含まない製剤を含む。Ｎ－デスメチルイマチニブは、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）であり得る肺心血管系の状態を処置するため治療有効量で存在し得る。吸入可能な製剤は乾燥粉末であってよく、０．５～５μｍの範囲の空気動力学的質量中央粒子径を含む微粒子化粒子を含み得る。

塩製剤では、塩は、メシレート、グリコレート、イセチオネート、キシナホエート、フロエート、トリフェナエート、ＨＣｌ、サルフェート、ホスフェート、ラクテート、マレエート、マレート、フマレートから選択され得る。特定の実施形態では、吸入可能な製剤は、１またはそれを超える担体剤を含むことができる。担体剤は、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ロイシン、イソロイシン、ジロイシン、トリロイシン、レシチンおよびジステアリルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）から選択することができる。

特定の態様では、本発明はＮ－デスメチルイマチニブまたはその塩を含む吸入可能な製剤を対象に提供することによって、肺心血管系の状態を処置する方法であって、製剤がイマチニブを含まない、方法を含む。様々な実施形態では、対象は、ヒトであってよく、肺心血管系の状態は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）であり得る。

本発明の態様は、イマチニブまたはその塩の成形粒子を含む吸入可能な製剤を含む。成形粒子は、液体組成物からモールド内で硬化させることができる。成形粒子は、０．５～５μｍの範囲の空気動力学的質量中央粒子径を有することができる。成形粒子は、１またはそれを超える賦形剤をさらに含むことができる。賦形剤が、ロイシン、ジロイシン、トリロイシン、トレハロース、マンニトール、シトレートおよびアセテートからなる群から選択される水溶性賦形剤であり得る。特定の実施形態では、賦形剤が、レシチン、ジステアリルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）およびリモネンからなる群から選択される水不溶性賦形剤であり得る。

本発明の吸入可能な製剤は、１またはそれを超える担体剤を含むことができる。吸入可能な製剤は、乾燥粉末または成形粒子の懸濁液であり得る。その塩のイマチニブは、肺心血管系の状態を処置するための治療有効量で存在し得る。

様々な実施形態では、塩が、グリコレート、イセチオネート、メシレート、キシナホエート、フロエート、トリフェナエート、ＨＣｌ、サルフェート、ホスフェート、ラクテート、マレエート、マレート、フマレート、タルトレート、スクシネート、アジペート、シトレートおよびマロネートからなる群から選択される少なくとも１つであり得る。好ましい実施形態では、塩は、グリコレート、マレート、タルトレート、マロネート、イセチオネート、またはシトレートであり得る。イマチニブは、結晶形態で存在し得る。

本発明の態様は、イマチニブまたはその塩の吸入可能な製剤を調製する方法であって、イマチニブまたはその塩を含む液体組成物をモールドに適用することと、キャビティ内に粒子を形成するためにモールド内のキャビティ内の液体組成物を硬化させることと、粒子をモールドのキャビティから放出し、それにより、イマチニブまたはその塩の吸入可能な製剤を調製することと、を含む、方法を含み得る。

本発明の態様は、肺心血管系の状態を処置する方法を含む。方法は、イマチニブまたはその塩の噴霧製剤を対象に提供することを含み得る。製剤は、イマチニブまたはその塩を含む液滴を含み得る。液滴は、約０．５～約５μｍのサイズであってよい。

特定の実施形態では、製剤は、１またはそれを超える賦形剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、噴霧製剤は、溶液中に可溶化されたイマチニブまたはその塩を含み得る。対象は、哺乳動物であってよく、好ましい実施形態では、ヒトであり得る。肺心血管系の状態は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）であり得る。製剤は、ジェット式ネブライザーを使用して噴霧することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、振動メッシュ式ネブライザーを使用して噴霧され得る。

特定の態様では、本発明は、イマチニブまたはその塩の液体製剤およびネブライザーを含む、肺心血管系の状態を処置するためのキットを含み得る。液体製剤は、滅菌液体製剤であり得る。イマチニブまたはその塩は、乾燥組成物またはその塩であってよく、キットは、イマチニブまたはその塩を再構成するための１またはそれを超える液体を含み得る。様々な実施形態では、ネブライザーは、ジェット式ネブライザー、振動メッシュ式ネブライザー、ソフトミスト吸入器、または超音波ネブライザーであってよい。イマチニブまたはその塩の乾燥組成物は、イマチニブまたはその塩の粒子を含み得る。イマチニブまたはその塩の粒子は、微粒子化されていてもよい。微粒子化粒子は、約０．５～約５μｍのサイズであってよい。

特定の実施形態では、製剤は、１またはそれを超える賦形剤をさらに含み得る。

ネブライザーは、約０．５μｍ～約５μｍのサイズの液体製剤の液滴を生成するように動作可能であり得る。

様々な実施形態では、イマチニブまたはその塩が２またはそれを超える体積に分割されてよく、２またはそれを超える体積の各々が、肺心血管系の状態を処置するための治療有効な個々の用量に対応する。各体積のイマチニブまたはその塩は、滅菌液体製剤であり得る。本発明のキットは、液体製剤を脱水して、イマチニブまたはその塩の乾燥組成物を生成するための１またはそれを超える薬剤の第１のセットと、乾燥組成物をイマチニブまたはその塩の滅菌液体製剤として再構成するための１またはそれを超える薬剤の第２のセットと、をさらに含み得る。

本発明の態様は、肺心血管系の状態を処置する方法を含み得る。そのような方法は、イマチニブまたはその塩を提供することと、イマチニブまたはその塩を滅菌溶媒中で再構成して、イマチニブまたはその塩の再構成溶液を調製することと、再構成溶液を噴霧することと、を含み得る。再構成溶液は、１またはそれを超える賦形剤を含み得る。イマチニブまたはその塩が、イマチニブまたはその塩の液体製剤であってよく、方法が、液体製剤を脱水して、イマチニブまたはその塩の乾燥組成物を生成することを最初に含むことができる。脱水は、１またはそれを超える脱水剤を使用して達成され得る。

特定の実施形態では、再構成するステップが、針または分注ピンを使用して、滅菌溶媒を、第１の密封容器から、イマチニブまたはその塩を含む第２の密封容器へ移すステップを含むことができる。噴霧することは、第２の密封容器をネブライザーに連結することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、噴霧することは、針または分注ピンを使用して、第２の密封容器からネブライザーに再構成溶液を移すことを含むことができる。

図１は、イマチニブのＡ型結晶形態のＸ線粉末回折図を示す。

図２は、イマチニブのＢ型結晶形態のＸ線粉末回折図を示す。

図３は、イマチニブの吸入可能な製剤を調製する例示的な方法のステップを図示する。

図４は、様々な投与経路を介して送達される様々な用量のイマチニブ溶液および懸濁液についての経時的なイマチニブ肺レベルを示す。

図５は、気管内点滴注入によって送達される１ｍｇ／ｋｇのイマチニブ懸濁液または溶液と、ＩＶによって送達される１ｍｇ／ｋｇのイマチニブとの間のイマチニブ肺濃度の比較を示す。

図６は、吸入可能なイマチニブ調製物のための例示的な処理ステップを図示する。

図７は、非微粒子化イマチニブの粒径分布（ＰＳＤ）分析を示す。

図８は、１ｂａｒでの微粒子化イマチニブのＰＳＤ分析を示す。

図９は、２ｂａｒでの微粒子化イマチニブのＰＳＤ分析を示す。

図１０は、３ｂａｒでの微粒子化イマチニブのＰＳＤ分析を示す。

図１１は、微粒子化前のイマチニブ遊離塩基の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。 図１１は、非微粒子化イマチニブの示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

図１３は、微粒子化イマチニブのＤＳＣサーモグラムを示す。

図１４は、共噴霧乾燥したイマチニブとロイシンとのＤＳＣサーモグラムを示す。

図１５は、実施例２において論じられる様々な担体ベースのイマチニブ試料のＰＳＤ分析を示す。

図１６は、５０：５０のイマチニブ：ラクトースブレンドの例示的な製造スキームを示す。

図１７は、ＢＣＵ試験の例示的なサンプリング戦略を示す。

図１８は、実施例３のバッチＮＰ－１０６－１８１０４－００２のＡＰＳＤプロファイルを示す。

図１９は、実施例３のバッチＮＰ－１０６－１８１０４－００２の計量結果を示す。

図２０は、７５：２５のイマチニブ：ラクトース噴霧乾燥製剤のＡＰＳＤプロファイルを示す。

図２１は、７５：２５のイマチニブ：ラクトース噴霧乾燥製剤の計量結果を示す。

図２２は、９０：１０のイマチニブ：ラクトース噴霧乾燥製剤のＡＰＳＤプロファイルを示す。

図２３は、９０：１０のイマチニブ：ラクトース噴霧乾燥製剤の計量結果を示す。

図２４は、５０：５０のイマチニブ：ラクトース噴霧乾燥製剤のＡＰＳＤプロファイルを示す。

図２５は、５０：５０のイマチニブ：ラクトース噴霧乾燥製剤の計量結果を示す。

図２６は、様々な噴霧乾燥および担体ベースのＤＰＩ（乾燥粉末吸入器）製剤のＡＰＳＤ比較プロファイルを示す。

図２７は、実施例３に詳述されているような２つの貯蔵条件下での０時点および１ヶ月時点でのバッチＮＰ－１０６－１８１０４－００２のＡＰＳＤ比較プロファイルを示す。

図２８は、実施例３において詳述されるような２つの貯蔵条件下での０時点および１ヶ月時点での７５：２５のイマチニブ：ラクトース噴霧乾燥製剤についてのＡＰＳＤ比較プロファイルを示す。

図２９は、実施例３において詳述されるような２つの貯蔵条件下での０および１ヶ月時点での９０：１０のイマチニブ：ラクトース噴霧乾燥製剤についてのＡＰＳＤ比較プロファイルを示す。

図３０は、実施例３において詳述されるような２つの貯蔵条件下での０時点および１ヶ月時点での５０：５０のイマチニブ：ラクトース噴霧乾燥製剤についてのＡＰＳＤ比較プロファイルを示す。

図３１は、実施例４からの非微粒子化材料（ロット．１ｋｇ）のＤＳＣサーモグラムを示す。

図３１は、実施例４からの微粒子化されたサブロット＃１の材料（５０ｇ）のＤＳＣサーモグラムを示す。

図３３は、実施例４からの微粒子化されたバルク材料（４６３．３８ｇ）のＤＳＣサーモグラムを示す。

図３４は、非微粒子化ロットのＤＶＳ等温線プロットを示す。実施例４から１Ｋｇ。

図３５は、実施例４からの微粒子化サブロット＃１材料（５０ｇ）のＤＶＳ等温線プロットを示す。

図３６は、実施例４からの微粒子化サブロット＃２材料（５０ｇ）のＤＶＳ等温線プロットを示す。

図３７は、実施例４からの微粒子化材料（４６３．３８ｇ）のＤＶＳ等温線プロットを示す。

図３８は、実施例４からの微粒子化前後のイマチニブ遊離塩基のＸＲＰＤ重ね合わせを示す。

図３９は、実施例４からの微粒子化材料（４６３．３８ｇ）のＸＲＰＤ等温線プロットを示す。

図４０は、実施例４からの担体ベース製剤ＮＰ－１０６－１８１０４－００２のＴＧＡサーモグラムを示す。

図４１は、実施例４からの噴霧乾燥製剤１１９＃００８Ｃ（５０：５０ イマチニブ：ロイシン）のＴＧＡサーモグラムを示す。

図４２は、実施例４からの噴霧乾燥製剤１１９＃００８Ａ（７５：２５ イマチニブ：ロイシン）のＴＧＡサーモグラムを示す。

図４３は、実施例４からの噴霧乾燥製剤１１９＃００８Ｂ（９０：１０ イマチニブ：ロイシン）のＴＧＡサーモグラムを示す。

図４４は、実施例４からのバッチ１１９＃００８Ａの吸収／脱着トレースを示す。

図４５は、実施例４からのバッチ１１９＃００８Ｂの吸収／脱着トレースを示す。

図４６は、実施例４からのバッチ１１９＃００８Ｃの吸収／脱着トレースを示す。

図４７は、実施例４からのバッチＮＰ－１０６－１８１０４－００２の吸収／脱着トレースを示す。

図４８は、実施例４からのバッチ１１９＃００８Ａのバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図４９は、実施例４からのバッチ１１９＃００８Ｂのバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図５０は、実施例４からのバッチ１１９＃００８Ｃのバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図５１は、ロイシンのバックグラウンドトレースを示す。

図５２は、実施例４からのバッチ１１９＃００８Ａ、ＢおよびＣのＸＲＰＤトレースを重ね合わせ、バックグラウンドを差し引いたものを示す。

図５３は、実施例４からのバッチＮＰ－１０６－１８１０４－００２のバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図５４は、実施例４からのバッチＮＰ－１０６－１８１０４－００２の吸着および脱着を示す。

図５５は、実施例４の５０：５０ ＡＰＩ：ロイシン噴霧乾燥製剤の吸着および脱着を示す。

図５６は、実施例４の７５：２５ ＡＰＩ：ロイシン噴霧乾燥製剤の吸着および脱着を示す。

図５７は、実施例４の９０：１０ ＡＰＩ：ロイシン噴霧乾燥製剤の吸着および脱着を示す。

図５８は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨでの１ヶ月間のコンディショニング後のＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２の吸着および脱着を示す。

図５９は、実施例４からの４０℃／７５％ ＲＨでの１ヶ月間のコンディショニング後のＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２の吸着および脱着を示す。

図６０は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨでの１ヶ月のコンディショニング後の１１９＃００８Ａ（７５：２５）の吸着および脱着を示す。

図６１は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨでの１ヶ月のコンディショニング後の１１９＃００８Ｂ（９０：１０）の吸着および脱着を示す。

図６２は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨでの１ヶ月のコンディショニング後の１１９＃００８Ｃ（５０：５０）の吸着および脱着を示す。

図６３は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨでの１ヶ月間のコンディショニング後のＮＰ－１０６－１０４－００２の吸着および脱着を示す。

図６４は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨでの１ヶ月のコンディショニング後のバッチＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２についての第１のヒートサイクルの重ね合わせたＤＳＣサーモグラムを示す。

図６５は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨ（１Ｍ）でのコンディショニング後のバッチＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２の拡大された第１のヒートサイクルの重ね合わせたＤＳＣサーモグラムを示す。

図６６は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨ（１Ｍ）でのコンディショニング後のバッチＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２の第２のヒートサイクルの重ね合わせたＤＳＣサーモグラムを示す。

図６７は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨでのコンディショニング後のバッチ１１９＃００８Ａ－Ｃ、ＮＰ－１０６－１０４－００２の第１のヒートサイクルの重ね合わせたＤＳＣトレースを示す。

図６８は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨでのコンディショニング後のバッチ１１９＃００８Ａ－Ｃ、ＮＰ－１０６－１０４－００２の第２のヒートサイクルの重ね合わせたＤＳＣトレースを示す。

図６９は、実施例４からの４０℃／７５％ ＲＨでのコンディショニング後のバッチ１１９＃００８Ａ－Ｃ、ＮＰ－１０６－１０４－００２の第１のヒートサイクルの重ね合わせたＤＳＣトレースを示す。

図７０は、実施例４からの４０℃／７５％ ＲＨでのコンディショニング後のバッチ１１９＃００８Ａ－Ｃ、ＮＰ－１０６－１０４－００２についての第２のヒートサイクルの重ね合わせたＤＳＣトレースを示す。

図７１は、実施例４からの４０℃／７５％ ＲＨでのコンディショニング後のＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２のＴＧＡサーモグラムを示す。

図７２は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨでのコンディショニング後のＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２のＴＧＡサーモグラムを示す。

図７３は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨでのコンディショニング後のバッチＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２の重ね合わせたヒステリシスプロットを示す。

図７４は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨでのコンディショニング後のバッチ１１９＃００８Ａ（７５：２５）についての重ね合わせたヒステリシスプロットを示す。

図７５は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨでのコンディショニング後のバッチ１１９＃００８Ｂ（９０：１０）についての重ね合わせたヒステリシスプロットを示す。

図７６は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨでのコンディショニング後のバッチ１１９＃００８Ｃ（５０：５０）についての重ね合わせたヒステリシスプロットを示す。

図７７は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨでのコンディショニング後のバッチＮＰ－１０６－１０４－００２の重ね合わせたヒステリシスプロットを示す。

図７８は、実施例４から２５℃／６０％ ＲＨで１ヶ月間コンディショニングした後のバッチＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２のバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図７９は、実施例４から４０℃／７５％ ＲＨで１ヶ月間コンディショニングした後のバッチＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２のバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図８０は、実施例４から２５℃／６０％ ＲＨでコンディショニングした後のバッチ１１９＃００８Ａ（７５：２５）のバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図８１は、実施例４から４０℃／７５％ ＲＨでコンディショニングした後のバッチ１１９＃００８Ａ（７５：２５）のバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図８２は、実施例４から２５℃／６０％ ＲＨでコンディショニングした後のバッチ１１９＃００８Ｂ（９０：１０）のバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図８３は、実施例４から４０℃／７５％ ＲＨでコンディショニングした後のバッチ１１９＃００８Ｂ（９０：１０）のバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図８４は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨでのコンディショニング後のバッチ１１９＃００８Ｃ（５０：５０）のバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図８５は、実施例４からの４０℃／７５％ ＲＨでのコンディショニング後のバッチ１１９＃００８Ｃ（５０：５０）のバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図８６は、実施例４からの２５℃／６０％ ＲＨでのコンディショニング後のＮＰ－１０６－１０４－００２のバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

図８７は、実施例４からの４０℃／７５％ ＲＨでのコンディショニング後のＮＰ－１０６－１０４－００２のバックグラウンドを差し引いたＸＲＰＤトレースを示す。

本発明は、イマチニブおよびその塩の吸入可能な製剤に関する。具体的には、他の成分に対して高い比率（例えば５０％またはそれを超える）のイマチニブまたはその塩を有する吸入可能な製剤が。本明細書中に記載される。本出願を通して使用されるイマチニブは、その塩が列挙されていない限り、遊離塩基化合物を指す。遊離塩基としてのイマチニブは、以下の構造を有する。

本明細書中に記載される方法および組成物は、経口またはＩＶによって投与される等価な用量で得られるよりも高い濃度のイマチニブを、標的肺組織において提供する。さらに、製剤全体の高い割合を含むこれらの用量は、１％～３％ ＡＰＩの従来の製剤よりも低い体積の製剤で送達可能である。患者が吸入しなければならない量を減少させることにより、患者の快適性およびコンプライアンスを向上させることができ、それによって結果を改善することができる。さらに、より高い割合のＡＰＩ含有量は、ＡＰＩ分布およびブレンド均一性を改善することができる。したがって、本発明の方法および組成物は、全身投与で必要とされるよりも低い用量およびより少ない吸入可能な体積で、肺心血管系（例えば、ＰＡＨ）の状態の処置を可能にし、それによって硬膜下血腫（Ｆｒｏｓｔらを参照のこと）を含む有害事象のリスクを低下させる。したがって、本発明は、これまで実用的な適用には危険すぎる生命を脅かす疾患のための実行可能な処置方法を提供する。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、イマチニブまたはその塩の製剤を含む。好ましい実施形態では、遊離塩基イマチニブは、ＰＡＨなどの肺心血管系の状態を処置するための吸入のための製剤（乾燥粉末または懸濁液のいずれか）に使用される。特定の塩形態も企図される。様々な実施形態では、好適な熱安定性および少数または単一の多型形状を示すことが見出されたイマチニブ塩には、グリコレート、イセチオネート、マロネート、タルトレートおよびマレートが含まれる。本明細書で企図される他の塩形態は、キシナホエート、フロエート、トリフェナエート、ＨＣｌ、サルフェート、ホスフェート、ラクテート、マレエート、フマレート、スクシネート、アジペート、メシレート、およびシトレートである。

本発明の化合物を医薬品としてヒトおよび哺乳動物に投与する場合、単独で、または例えば０．１～９９．５％の有効成分（例えば、イマチニブまたはその塩）を薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物として、投与することができる。好ましい実施形態では、患者の吸入体積を減少させ、患者の転帰を改善するために、製剤は、少なくとも５０％のイマチニブまたはその塩を含むことができる。

特定の実施形態では、本発明のイマチニブ製剤は、１またはそれを超える賦形剤を含み得る。賦形剤には、例えば、様々な形態（例えば、ローラー乾燥または噴霧乾燥）のラクトースが含まれ得る。より大きなラクトース粒子を、微粒子化イマチニブ製剤の吸入のための担体として使用することができる。より大きいサイズを有する担体粒子は、吸入による送達を助けるために、組み合わされたイマチニブ／担体に対する空気力学的力を増大させるために使用され得る。溶媒は、ラクトース表面を調整するために使用されてもよく、それにより、活性成分は、担体として使用されるときに吸入装置を出て口腔内にあるときに、ラクトースから効果的に分離され得る。ステアリン酸マグネシウムは、様々な実施形態では力制御剤またはコンディショニング剤として使用することができる。いくつかの実施形態では、ロイシンは、ジロイシンおよびさらにトリロイシンと共に、ロイシンの異なる形態（例えばイソロイシン）を含む力制御剤として使用することができる。

ＤＳＰＣなどのレシチンリン脂質は、乾燥粉末吸入用の賦形剤として使用され得る。特定の実施形態では、賦形剤は、様々な親水性ポリマーを含み得る。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｋａｒｏｌｅｗｉｃｚ，Ｂ．，２０１６，Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｕｄｉ Ｐｈａｒｍ Ｊ．，２４（５）：５２５－５３６を参照のこと。

本明細書で企図される高ＡＰＩ比の製剤では、担体または賦形剤は、組成物全体の５０％またはそれ未満の量で製剤の残りを構成し得る。特定の実施形態では、吸入可能な製剤は、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０または９５：５のＡＰＩ：担体比を有し得る。特定の吸入可能な製剤は、追加の成分を含まない純粋なＡＰＩであり得る。様々な実施形態では、製剤は、ＡＰＩとしてイマチニブまたはその塩を、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％または４５％を超える量で含み得る。本明細書で使用される場合、ＡＰＩ比は、ｗ／ｗ％を指す。

様々な実施形態では、微粒子化イマチニブおよびその塩は、微粒子化および噴霧乾燥の後でさえ、結晶化度を保持する（下記に詳細に考察されるように）。例えば、本発明のイマチニブ製剤は、質量で、５０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の非晶質イマチニブを含むことができる。好ましい実施形態では、本発明の製剤は、観察可能な非晶質イマチニブ分を含まない。特に注目すべきは、微粒子化イマチニブ粒子を可溶化するのとは対照的に、溶液中に懸濁することによって、微粒子化中に得られる所望の結晶形態および少ない非晶質分が、噴霧乾燥された吸入可能な粉末にまで達せられるが、これは、イマチニブ結晶が溶液中にかなりの程度まで溶解されないからである。

本発明の方法および製剤を用いて得られた別の予想外の結果は、本発明のイマチニブ製剤が、従来のメシル酸イマチニブ化合物よりも著しく吸湿性が低いことである。したがって、本発明のイマチニブ製剤は、乾燥粉末吸入により適しており、５％未満の含水量、４％未満の含水量、３％未満の含水量、２％未満の含水量、または好ましい実施形態では、１％未満の含水量を含むことができる。

上述のように、適切な投薬のためのイマチニブ製剤の薬物動態を正確かつ一貫してモデル化するために、少多型が望ましい。その目的のために、本発明の吸入可能な製剤は、単一の結晶形態で存在するイマチニブまたはその塩を含む。様々な実施形態では、イマチニブまたはその塩は、単一の結晶形態で、質量で７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、または好ましい実施形態では、９９％超で存在し得る。単一の結晶形態は、様々な実施形態では、例えば、Ａ型またはＢ型であり得る。

結晶純度は、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を含む任意の既知の方法を使用して推定することができる。遊離塩基イマチニブのＡ型結晶形態についてのＸＲＰＤ図を図１に示す。遊離塩基イマチニブのＢ型結晶形態についてのＸＲＰＤ図を図２に示す。

様々な実施形態では、イマチニブまたはその塩は、吸入のための乾燥粉末製剤で提供される。乾燥粉末は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｋｅｎｆｅｌｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｄｅｖｉｃｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍａＳｃｉＴｅｃｈ，１６（３）：４７９－４９０に記載されているような乾燥粉末吸入器を用いて投与することができる。乾燥粉末化合物は、ＰＡＨまたは肺心血管系の他の状態などの障害を処置するために、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の吸入のための単回用量に分割することができる。単回用量は、使用される乾燥粉末吸入器に適合する個々のカプセルまたは他のフォーマットに分割されてもよい。

他の実施形態では、本明細書中に記載される特徴（例えば、少ない多型分および非晶質分）を有するイマチニブ懸濁液は、例えば、ネブライザーを使用する吸入によって送達され得る。イマチニブ懸濁液は、以下に論じられるように、溶液を超える利点を提供し得る。噴霧懸濁液の場合、微粒子化および粒径は、効率的な送達のために特に重要であってよく、イマチニブは、好ましくは２μｍまたはそれ未満の質量メジアン径まで微粒子化され得る。ネブライザー吸入用の懸濁液は、水性であってよく、使用前に滅菌貯蔵のために用量を個々の容器または区画に分けてもよい。

微粒子化されたイマチニブ粒径は、用途（例えば、吸入用の乾燥粉末または懸濁液）に応じて、約０．５μｍ～約５μｍの範囲であり得る。好ましい実施形態では、サイズ範囲は、深い肺浸透を達成するためには、乾燥粉末製剤で約１μｍ～約３μｍである。

様々な実施形態では、本発明のイマチニブ製剤は、ＰＡＨなどの肺心血管系の様々な状態を処置する際に使用するための医薬組成物であり得る。例えば、イマチニブは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）および他のシグナル伝達キナーゼの強力な阻害剤である。したがって、本発明の組成物は、ＰＤＧＦＲまたはイマチニブに感受性のある他のキナーゼの阻害を伴う任意の疾患または障害を処置するために使用され得る。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＰＡＨを処置するために使用され得る。ＰＡＨまたは他の障害を処置するために、本明細書に記載の様々な実施形態による治療有効量のイマチニブの医薬組成物を吸入（例えば、乾燥粉末吸入器またはネブライザーを用いて）によって送達して、所望の量のイマチニブ化合物を標的肺組織に送達することができる。

ＰＡＨおよび肺心血管系の他の状態を処置するための投与量は、１日に１回、２回または３回のスケジュールでの吸入について、用量あたり約１０ｍｇ～約１００ｍｇの範囲であり得る。次いで、約０．１ｍｇ～約８０ｍｇのその塩のイマチニブを吸入後に肺内に沈着させることができる。特定の実施形態では、約１０ｍｇ～３０ｍｇのイマチニブが、肺に達すると予想される約５ｍｇ～約１０ｍｇの化合物と共に、単回の乾燥粉末吸入用量のためにカプセルで与えられ得る。吸入可能な懸濁液の実施形態では、イマチニブは、約０．１～約１ｍｇ／ｋｇの用量で存在してよく、所望の治療結果を得るために１日に１～４回投与され得る。

特定の実施形態では、本発明のイマチニブ製剤は、住血吸虫症の結果としての肺高血圧症を処置するために使用され得る。例えば、Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｔｈｅ ＡＢＬ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｃａｕｓｅｓ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ａｎｄ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ｉｎ ａｄｕｌｔ Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ，Ｐａｒａｓｉｔｏｌ Ｒｅｓ．，１１８（３）：８８１－８９０；Ｇｒａｈａｍ，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ｇｌｏｂａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，Ｃｈｅｓｔ，１３７（６ Ｓｕｐｐｌ）：２０Ｓ－２９Ｓ（これらの各々の内容は参照により本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。

本発明のイマチニブ医薬組成物は、肺移植レシピエントを処置して臓器拒絶を防止するために使用され得る。参照により本明細書に組み込まれる、Ｋｅｉｌ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ｏｆ ｉｍａｔｉｎｉｂ，ｖａｔａｌａｎｉｂ ａｎｄ ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｕｎｇ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ＬＴｘ）ｉｎ ｒａｔｓ，Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ，１：１８０８８を参照のこと。

特定の実施形態では、本明細書中に記載される医薬組成物は、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）を処置するために使用され得る。参照により本明細書に組み込まれる、Ｓａｔｏ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｉｎ ａ Ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖｅｎｏ－Ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１９ Ｆｅｂ；２４７（２）：６９－７３を参照のこと。

イマチニブが治療効果をもたらし得る肺心血管系の任意の状態の処置のために、本発明の化合物および方法を使用して、少ない多型分および非晶質分によってもたらされる一貫した予測可能な薬物動態と共に、吸入によって標的肺組織においてより高い濃度を提供することができる。標的組織における治療化合物の効率的な局在化は、より低い全身曝露およびメシル酸イマチニブの長期経口投与に関連する有害事象の回避を可能にする。

本発明の方法は、イマチニブ製剤の調製を含み得る。上記のように、イマチニブまたはその塩は、懸濁液または乾燥粉末形態で吸入によって投与され得る。乾燥粉末製剤は、好ましい実施形態ではジェットミルを含む任意の既知の方法によって得ることができる。ジェットミルを使用して、圧縮空気またはガスの１つのジェット（または複数のジェット）を使用してイマチニブおよび、潜在的には様々な添加剤（例えば、賦形剤）を粉砕して、粒子が環状チャンバの周囲をほぼ音速で移動するときに粒子間の衝突を強制することができる。サイズ縮小は、プロセス材料の粒子間の高速衝突の結果である。ジェットミルの出力は、所望のサイズに達すると粒子が装置から出ることを可能にし得る。本明細書で述べるように、乾燥粉末吸入および他の製剤の所望の粒径は、約０．５μｍ～約５μｍの範囲であり得る。

特定の実施形態では、バルクのイマチニブは、湿式粉砕によって吸入のための所望のサイズに微粒子化される場合があり、この場合、イマチニブ粒子は、スラリーに懸濁され、粉砕媒体との剪断または衝撃によって小さくなる。

本発明の予想外の発見は、微粒子化されると、遊離塩基イマチニブが結晶化度を保持し、イマチニブの特定の塩形態（例えば、メシル酸イマチニブ）よりもかなり吸湿性が低いことである。さらに、本発明の方法を使用して得られた微粒子化イマチニブは、指定されたＡ型以外の明らかな多型および非常に低レベルの非晶質分を示さないことが見出された。したがって、これにより、貯蔵時の原薬および任意の製剤の安定性を改善することができる。記載されるような単一の結晶形態は、より予測可能なインビボ挙動を可能にすることができ、適切な投与量を決定することができる。

一旦微粒子化されると、乾燥粉末形態では、本発明のイマチニブ製剤は、その少ない多型分および非晶質分と共に、吸入のために調製され得る。特定の実施形態では、乾燥粉末イマチニブは、上記で議論したように、ラクトースなどのより大きな担体粒子と組み合わせることができる。

いくつかの実施形態では、イマチニブ懸濁液が形成され得る。懸濁液は、乾燥微粒子化とそれに続く得られた乾燥粉末の懸濁から生じ得るか、または湿式粉砕手順の結果として得ることができる。微粒子化された結晶形態のイマチニブ懸濁液は、噴霧吸入処置において使用され得るか、または乾燥粉末処置のために噴霧乾燥され得る。

図３は、吸入用の乾燥粉末イマチニブ製剤を調製するための噴霧乾燥する方法を図示する。最初に、バルクのイマチニブを上記のように微粒子化して（３０３）、所望のサイズ範囲のイマチニブ粒子を得る。次いで、微粒子化イマチニブは、溶解せず、代わりに所望の結晶特徴（例えば、少多型分および非晶質分）を保持するように、溶液に懸濁される（３０５）。次いで、任意の既知の方法を使用して、懸濁粒子を噴霧乾燥することができる（３０７）。噴霧乾燥技術は、例えば、Ｚｉａｅｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１２７：３００－３１８、およびＷｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１９，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２０１９ Ｆｅｂ ７；２０（３）：１０３．ｄｏｉ：１０．１２０８／ｓ１２２４９－０１８－１２８０－０，ａｎｄ ２０１８／０３０３７５３（これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる）によく特徴付けられ、記載されている。微粒子化イマチニブまたはその塩を噴霧乾燥することは、均一で予測可能な結晶化度および粒径を提供し、標的肺組織に到達する吸入薬物の量に悪影響を及ぼし得る大きな担体分子の必要性を回避することができる。

噴霧乾燥された実施形態では、微粒子化薬物粒子は、非水性溶媒内または非水性溶媒のエマルジョン内に懸濁されてよく、次いで水性環境（例えば水中油）内で乳化または分散され、噴霧乾燥され、結晶性薬物粒子が得られる。

非水性成分は一過性であってもなくてもよく、したがって噴霧乾燥中に完全に除去することもでき、または必要な所望の特性に応じて保持することもできる。そのような実施形態では、各噴霧化液滴（質量メジアン径は約１０μｍ）は、分散した薬物結晶を含有する。乾燥プロセスの最初の瞬間に、より揮発性の水相が蒸発し始める。急速に後退する霧化された液滴界面は、界面でゆっくりと拡散する薬物およびエマルジョン粒子の濃縮を推進する。これにより、乾燥液滴の中心に空隙が形成される。乾燥プロセスが継続すると、エマルジョン液滴中の揮発性がより低い油相が蒸発し、その場所に中空孔が形成される。全体として、得られた中空噴霧乾燥複合粒子は薬物結晶を含有する。

結晶性イマチニブの安定な溶液を維持することが本発明の製剤および方法の多くの特徴にとって重要であるので、製剤方法は、イマチニブの溶解を防止するための懸濁液の操作を含む。ｐＨ、イオン強度および分散剤などの水溶液因子を使用して、噴霧吸入または噴霧乾燥のための安定な懸濁液を得ることができる。例えば、溶解を防ぐために水溶液のｐＨを調整してもよい。

さらに、水溶液中のイオンの存在は、イマチニブを 「塩析」する傾向があり得る。イマチニブおよびそのメシレート塩の両方の溶解性は、塩分と共に低下し得る。したがって、水溶液中の塩は、特定の実施形態では、イマチニブ結晶の溶解性を低下させるために使用され得る。

分散を促進し、イマチニブ粒子を完全に解凝集させるために、分散剤または界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０またはＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）を加えてもよいが、懸濁液中でのイマチニブの溶解を引き起こすべきではない。

特定の実施形態では、賦形剤を、噴霧乾燥する前に懸濁液に添加することができる。様々な実施形態では、賦形剤は、ロイシン、ジロイシン、トリロイシン、トレハロース、マンニトール、シトレート、またはアセテートなどの水溶性賦形剤であり得る。他の実施形態では、賦形剤は、レシチン、ジステアリルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）またはリモネンなどの水不溶性賦形剤であり得る。そのような不溶性賦形剤は、水と混和性または非混和性の非水性媒体に溶解し、それによってエマルジョンを作製することができる。あるいは、その中に懸濁したイマチニブを添加して均質化することができるか、または別個の供給原料中に噴霧乾燥することができるリポソーム分散液を作製することができる。

イマチニブ代謝産物組成物
様々な実施形態では、本明細書中で論じられる組成物および方法におけるイマチニブまたはその塩は、イマチニブ代謝産物（例えば、Ｎ－デスメチルイマチニブおよびその塩など）で置換され得る。Ｎ－デスメチルイマチニブは、イマチニブがシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）異性体ＣＹＰ３Ａ４による脱メチル化を受けるときに形成されるイマチニブの主要な活性代謝産物である。Ｎ－デスメチルイマチニブは、以下の構造を有する。

本明細書中に記載される方法および組成物は、経口またはＩＶによって投与される等価な用量で得られるよりも高い濃度のＮ－デスメチルイマチニブを標的肺組織において提供することができる。さらに、Ｎ－デスメチルイマチニブは、イマチニブ親化合物と同じ効力を示すが、親イマチニブ化合物と比較して増大した半減期を示すことが見出されている。したがって、本明細書中に記載されるようなＮ－デスメチルイマチニブの吸入可能な製剤は、メシル酸イマチニブの従来の経口またはＩＶ投与と比較して、影響を受けた組織へのより効率的な送達および影響を受けた組織におけるより長い滞留によって、有害事象の危険性が低下した治療的利点を提供する。

したがって、これまで実用的な適用には危険すぎる、生命を脅かす疾患の改善された処置方法が提供される。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ－デスメチルイマチニブまたはその塩の製剤を含む。好ましい実施形態では、Ｎ－デスメチルイマチニブは、ＰＡＨなどの肺心血管系の状態を処置するための吸入のための製剤（乾燥粉末または懸濁液のいずれか）に使用される。特定の塩形態も企図される。様々な実施形態では、本明細書で企図される塩には、グリコレート、イセチオネート、マロネート、タルトレート、およびマレートが含まれる。本明細書で企図される他の塩形態は、キシナホエート、フロエート、トリフェナエート、ＨＣｌ、サルフェート、ホスフェート、ラクテート、マレエート、フマレート、スクシネート、アジペート、およびシトレートである。

様々な実施形態では、微粒子化Ｎ－デスメチルイマチニブおよびその塩は、微粒子化および噴霧乾燥の後でさえ、結晶化度を保持する（以下に詳細に考察するように）。特に注目すべきは、微粒子化Ｎ－デスメチルイマチニブ粒子を可溶化するのとは対照的に、溶液中に懸濁することによって、微粒子化中に得られる所望の結晶形態および少ない非晶質分が、噴霧乾燥された吸入可能な粉末まで達せられるが、これは、Ｎ－デスメチルイマチニブ結晶が溶液中にかなりの程度まで溶解されないからである。

成形粒子
様々な実施形態では、イマチニブ、イマチニブ代謝産物またはそれらの塩の粒子は、成型技術を使用して調製され得る。イマチニブの溶液または懸濁液を、吸入可能な製剤のための最終粒子のための所望のサイズおよび形状の凹部を特徴とするモールドに注ぐことができる。成形された薬物粒子およびそのような粒子を形成するための技術は、米国特許第８，８１２，３９３号明細書、米国特許第９，４４４，９０７号明細書、米国特許第８，６８５，４６１号明細書、米国特許第７，９７６，７５９号明細書、および米国特許第８，９４４，８０４号明細書に記載されている。

そこに記載されているように、エラストマーモールドを得ることができるパターンを準備することができる。パターンは、形成されるべきイマチニブ粒子の所望のサイズおよび形状を有する隆起した特徴の繰り返し配列を用いて作製されるべきである。パターンは、エッチング、化学蒸着、リソグラフィ技術、および他の方法を含む既知の微細加工技術を使用して準備することができる。半導体製造およびシリコンウェハ処理技術は、パターンを準備するのによく適している。

所望の吸入可能なイマチニブ粒子のサイズおよび構造と一致する特徴のサイズおよび構造は、標的組織において所望の配置および治療レベルを達成するように操作され得る。例えば、サイズおよび形状の空気力学的特徴は、肺浸透を決定して最大化するために既知の技術を使用してモデル化することができる。所望の空気力学的プロファイルを有する形状およびサイズを得た後、上記の処理技術を使用して、モデル化された粒子に対応する特徴を有するパターン化表面を準備することができる。粒径は、用途（例えば、吸入用の乾燥粉末または懸濁液）に応じて約０．５μｍ～約５μｍの範囲であり得る。好ましい実施形態では、サイズ範囲は、深い肺浸透を達成するためには、乾燥粉末製剤で約１μｍ～約３μｍである。特定の実施形態では、操作された粒子形状は、球またはスフェロイド、円柱、または様々な多面体を含み得る。参照により本明細書に組み込まれる、Ｍａｃｋ，ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１２を参照のこと。

パターン上に液体材料を注入し、硬化させて、パターン化表面の特徴に対応する負の空間を含むモールドを作成することができる。選択され得るモールド材料は、好ましくは、シリコーン、パーフルオロポリエーテル、フルオロポリマー、フッ素化エラストマー系材料、フルオロポリエーテル、パーフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）、またはＰＦＰＥ系材料などの低表面エネルギーポリマー材料である。

パターン化表面から硬化したモールドを除去すると、モールドは、パターン化表面上の特徴によって残された凹部を保持する。これらの凹部は、吸入可能な製剤のためのイマチニブ粒子の所望の形状およびサイズに対応するので、モールドに注がれ硬化されたイマチニブ溶液または懸濁液は、本発明の吸入可能な製剤のための均一なイマチニブ粒子をもたらすであろう。

ネブライザー製剤
特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、イマチニブ、イマチニブ代謝産物、または噴霧送達のためのその塩を含み得る。ネブライザーは、酸素、圧縮空気、または超音波出力を使用して、溶液および懸濁液を、処置を必要とするユーザが直接吸入できる小さなエアロゾル液滴に分解する。本発明の製剤および方法は、ソフトミスト吸入器、ジェット式ネブライザー、超音波ネブライザー、および振動メッシュ式ネブライザーを含む任意の既知のタイプのネブライザーを使用することができる。ジェット式ネブライザーおよび振動メッシュ式ネブライザーは、例えば、Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ｐｌｃ（英国）から市販されている。

ソフトミスト吸入器は、ユーザの作動によってばねに蓄積された機械的エネルギーを使用して液体容器を加圧し、ソフトミストの形態で吸入のために収容された液体をノズルから噴霧する。ソフトミスト吸入器は、動作のためにガス推進剤または電力に依存しない。ソフトミスト吸入器における平均液滴サイズは、約５．８マイクロメートルである。

ジェット式ネブライザーが最も一般的に使用されており、アトマイザーと呼ばれることもある。ジェット式ネブライザーは、圧縮ガス（例えば、空気または酸素）を使用して、高速で放出されたときに薬液をエアロゾル化する。次いで、得られた治療用溶液または懸濁液のエアロゾル化された液滴は、処置のために使用者によって吸入される。圧縮ガスは、貯蔵容器内で予め圧縮されてもよく、またはネブライザー内の圧縮機によってオンデマンドで圧縮されてもよい。

超音波ネブライザーは、電子発振器に依存して高周波超音波を生成し、溶液の治療用懸濁液のリザーバを通して導かれると、吸入のために薬剤がエアロゾル化される。

振動メッシュ式ネブライザーは、吸入用の微細液滴ミストをエアロゾル化するために、液体リザーバの上部に数千の孔を有する膜の振動を使用する。振動メッシュ式ネブライザーは、超音波ネブライザーの欠点のいくつかを回避し、処置時間を短縮し、噴霧される液体の加熱を少なくして、より効率的なエアロゾル化を提供する。

様々な実施形態では、本発明で使用されるネブライザーは、米国特許第７，８６６，３１７号明細書に記載されているようなパルス空気流、米国特許第８，１８１，６４４号明細書に記載されているようなエアロゾルと圧縮ガスとの混合流、または米国特許第７，６４７，９２８号明細書、米国特許第８，９１０，６２５号明細書および米国特許第７，８９１，３５８号明細書および米国特許出願公開第２０１５／０１７４３４３号明細書に記載されているような他のネブライザーの特徴を含むことができ、その各々の内容が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、イマチニブ製剤の濃縮は、肺の様々な領域において、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５３４，２７７号明細書に記載されるような遅延放出技術の操作によって達成され得る。

特定の実施形態では、ネブライザー製剤は、米国特許第８，１０１，１６０号明細書に記載されているようなサイズおよび形状の粒子、または米国特許出願第２０１８／０２５７０８４号明細書に記載されている方法を使用して調製される粒子を含んでよく、その各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる。本発明の製剤および方法は、米国特許第７，９２８，０８９号明細書、米国特許第９，４８６，４２７号明細書、および米国特許第８，８３４，８４８号明細書、ならびに米国特許出願第２０１７／００１４４２４号明細書、米国特許出願第２０１６／０１９３４３４号明細書、米国特許出願第２０１０／０２９７０３０号明細書、米国特許出願第２０１３／００３４５３４号明細書、および同第２０１７／０３０４５６６号明細書に記載されているような技術を使用して、または他の吸入可能な化合物と組み合わせて投与される噴霧化イマチニブを含んでよく、その各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明のキットは、心血管疾患またはＰＡＨなどの肺疾患を処置するためのイマチニブまたはその塩の溶液または懸濁液の有効用量と共に、上記のようなネブライザーを含み得る。キットは、滅菌方式で噴霧化のためのイマチニブ製剤を含めて、乾燥成分を再構成するためのさらなる材料を含み得る。例えば、キットは、乾燥成分および滅菌溶媒（例えば、水）の密封容器、ならびにシリンジ、針、分注ピン、ミニスパイク、または密封容器内の溶媒にアクセスしてそれを乾燥成分に添加する他の手段を含み得る。したがって、溶液は、滅菌方式で再構成され、次いで、本明細書中に記載されるように使用者によって噴霧され得る。

同様に、滅菌方式で貯蔵および輸送のための成分を脱水およびその他の方法で調製する方法が企図される。脱水および凍結乾燥の方法およびシステムは周知であり、再構成および噴霧の前に貯蔵および輸送のためのイマチニブまたはその塩の製剤を調製するために滅菌方式で本明細書に適用することができる。参照により本明細書に組み込まれるＷａｌｔｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｄｒｙｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １０３：２６７３－２６９５を参照のこと。市販の凍結乾燥機は、例えば、ＳＰ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｒｍｉｎｓｔｅｒ，ＰＡから入手可能である。噴霧するための本発明の製剤の脱水は、圧力下でのＣＯ_２による臨界点乾燥、溶媒置換、真空またはブロー乾燥（例えば、窒素雰囲気中で）などの任意の既知の脱水方法または薬剤を使用して行うことができる。

医薬組成物
各薬剤の有効投与量は、患者の年齢、体重、性別および病歴などの典型的な要因を考慮して、当業者によって容易に決定することができる。一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、所望の治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に、上記の因子に依存する。

所望であれば、活性化合物の有効１日用量は、１日を通して適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６またはそれを超えるサブ用量として、必要に応じて単位剤形で投与され得る。

本発明の医薬組成物は、１またはそれを超える本発明の化合物またはその機能性誘導体の「治療有効量」または「予防有効量」を含む。「有効量」は、所望の治療結果、例えば、ＰＡＨに関連する影響の減少または防止を達成するために、必要な投与量および期間で有効な量を指す。本発明の化合物またはその機能性誘導体の治療有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに治療化合物が、対象において所望の応答を誘発する能力などの因子によって異なり得る。治療有効量はまた、治療剤の任意の毒性または有害効果が治療上有益な効果によって上回る量である。

「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するために、必要な投与量および期間で有効な量を指す。典型的には、予防用量が疾患の前または疾患の初期段階で対象に使用されるので、予防有効量は治療有効量未満であり得る。予防または治療有効量はまた、化合物の任意の毒性または有害な効果が有益な効果によって上回る量である。

投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療的または予防的応答）を提供するように調整され得る。例えば、単一の吸入可能なボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に減少または増加させてもよい。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒になることなく、特定の対象、組成物、および投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変化し得る。

本明細書で使用される「投与単位」という用語は、処置される哺乳動物対象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指す。各単位は、必要とされる医薬担体に伴って所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態の仕様は、（ａ）化合物の固有の特徴、および（ｂ）個体における感受性の処置のためにそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。

いくつかの実施形態では、治療有効量は、細胞培養アッセイまたは動物モデル、通常はラット、非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、イヌまたはブタのいずれかで最初に推定することができる。動物モデルはまた、望ましい濃度範囲および投与経路を達成するために使用される。次いで、そのような情報を使用して、他の対象における有用な用量および投与のための経路を決定することができる。一般に、治療有効量は、対象のＰＡＨ症状を軽減するのに十分である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、対象のＰＡＨ症状を除去するのに十分である。

特定の患者の投与量は、従来の考慮事項（例えば、適切な従来の薬理学的プロトコルによって）を使用して当業者によって決定することができる。医師は、例えば、最初に比較的低い用量を処方し、続いて適切な応答が得られるまで用量を増加させることができる。患者に投与される用量は、用途に応じて、患者において有益な治療応答を経時的にもたらすために、または、例えば、症状もしくは他の適切な活性を低下させるために十分である。用量は、特定の製剤の有効性、ならびに本発明の化合物またはその機能性誘導体の活性、安定性または半減期、および患者の状態、ならびに処置される患者の体重または表面積によって決定される。用量のサイズはまた、特定の対象における特定のベクター、製剤などの投与に伴う有害な副作用の存在、性質および程度によって決定される。１またはそれを超える本発明の化合物またはその機能性誘導体を含む治療組成物は、当該分野で周知の方法に従って、有効性、組織代謝を確認し、投与量を推定するために、疾患の１またはそれを超える適切なインビトロおよび／またはインビボ動物モデル、例えばＰＡＨモデルにおいて、必要に応じて試験される。特に、投与量は、関連するアッセイにおいて、処置対非処置（例えば、処置された細胞対未処置の細胞または動物モデルの比較）の活性、安定性または他の適切な尺度によって、最初に決定することができる。投与は、単回または分割用量によって達成することができる。

特定の実施形態では、水性懸濁液が製造プロセスの一部である場合、水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性材料を含有し得る。そのような賦形剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの懸濁剤分散剤または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、１またはそれを超える保存剤、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル、１またはそれを超える着色剤、１またはそれを超える香味剤、および１またはそれを超える甘味剤、例えばスクロース、マンニトールまたはトレハロースを含有し得る。

水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１またはそれを超える保存剤と混合して活性成分を提供する。

「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクル、例えば保存剤、矯味剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分配剤を含む少なくとも１つの成分とを、投与様式および剤形の性質に応じて含む組成物を意味する。

「薬学的に許容され得る担体」という用語は、本明細書に記載の任意の担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを意味するために使用される。懸濁剤の例としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物が挙げられる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。適切な担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、および有機エステル、例えばオレイン酸エチルが、挙げられる。賦形剤の例には、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムが、挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、アルギン酸、および特定の複合ケイ酸塩が、挙げられる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。

「薬学的に許容され得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の細胞と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合っていることを意味する。

参照による組み込み
特許、特許出願、特許公報、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書への参照および引用は、本開示を通して行われている。

そのようなすべての文書は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

均等物
本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な修正およびその多くのさらなる実施形態は、本明細書に引用された科学文献および特許文献への参照を含むこの文書の全内容から当業者に明らかになるであろう。本明細書の主題は、その様々な実施形態およびその均等物において本発明の実施に適合させることができる重要な情報、例示およびガイダンスを含む。

実施例１：
動物モデルにおけるイマチニブの気管内点滴注入は、経口またはＩＶ投与と比較して、化合物に対する有意に（例えば、ＡＵＣを介して測定した場合、２５倍高い）肺曝露を提供することが見出された。したがって、より低い用量のイマチニブが、標的肺において依然として同じまたはそれを超える濃度を提供しながら、吸入によって提供されることができ、それにより、有害事象の危険性を低下させながら所望の治療効果を達成する。表１は、経口または気管内点滴注入（ＩＴ）もしくは静脈内（ＩＶ）によって投与された種々の用量のイマチニブおよびメシル酸イマチニブ懸濁液および溶液の動物モデルにおける肺レベルの比較を示す。

図４は、表１に記載される様々な形態および経路の経時的なイマチニブの肺濃度を示す。ＩＴを介して投与された懸濁液は、吸入溶液のＴＩＤまたはさらにはＢＩＤ投与を可能にするのに十分長い間、ＩＣ５０を超えるレベルを維持することが分かった。プロットされた経路、形態、および用量を上記表１に示す。

図５は、１ｍｇ／ｋｂ用量のイマチニブのＩＶ溶液の肺濃度と比較した、ＩＴを介して投与されたイマチニブ溶液および懸濁液の肺濃度を示し、ＩＴ溶液およびＩＶ溶液の両方に対するＩＴ懸濁液の明らかなＡＵＣの優位性を示している。

実施例２：
非微粒子化イマチニブ遊離塩基および微粒子化されたイマチニブ遊離塩基の最初の物理化学的特徴づけを、一連の技術を使用して行った。イマチニブ遊離塩基を乾燥粉末として得た。

イマチニブ遊離塩基の粒径低減を、２インチのエアジェットミル（Ｆｏｏｄ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＰＭ－２、イタリア）を使用して行った。システムを、窒素下、ベンチュリおよびリング圧力をそれぞれ８ｂａｒおよび７ｂａｒで運転した。合計８．００ｇの未処理のイマチニブ遊離塩基材料を微粒子化した。材料をミルに導入する速度は、約０．５ｇ／分であった。すべての試料を収集し、琥珀色のガラスジャーに保存し、次いでアルミラミネートパウチに密封した。

微粒子化された材料を使用して、吸入グレードのラクトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ ＭＬ００１、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ（ドイツ）から入手可能）を含む５０％薬物負荷を製造した。この製剤を、低剪断ブレンドを使用して合計４グラムのバッチサイズで製造した。ＳＴＢ－５０容器を製造に使用した。処理ステップは、図６のフロー図に示す。この製剤は、粉末２０ｍｇ当たり１０ｍｇの公称用量と同等であった。

ブレンド内容物の均一性（ＢＣＵ）測定を行った後、製剤（２０．０±０．２ｍｇ）をサイズ３のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに手で充填した。充填されたカプセルを、投与単位サンプリング装置（ＤＵＳＡ）による放出用量およびＯＰＣ標準解剖学的咽頭を使用した総肺用量について試験した。研究のこの構成要素に使用された吸入器は、６０Ｌ／分のＨＲ－ＲＳ０１（プラスチエイプ、イタリア）であった。

実現可能性バッチは、Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０実験室噴霧乾燥機を使用して小規模（２ｇ）で製造した（以下の表２を参照のこと）。微粒子化イマチニブを７５：２５ ｗ／ｗのＡＰＩ：ロイシン比で水に懸濁した。吸引速度は、最高設定、最大適切霧化圧力および供給速度２～４ｍＬ／分であった。噴霧乾燥条件を、実行中の収率、粉末外観およびＰＳＤの評価によって確認した。

粒子サイジングのために、非微粒子化イマチニブを圧縮空気（２ｂａｒ）で分散させ、レーザー回折（ＲＯＤＯＳ乾燥粉末供給装置、ＨＥＬＯＳレーザー回折計、ＷＩＮＤＯＸ ４．０ソフトウェア、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ、ドイツ）によってサイジングした。１０、５０および９０％アンダーサイズの粒径の値（それぞれＸ１０、Ｘ５０およびＸ９０）を得た。粒子間の凝集の程度を評価するために、微粒子化された材料について１～３ｂａｒの圧力範囲にわたってＸ５０の値を測定した（ｎ＝３）。

イマチニブ試料（０．６ｇ）の比表面積（ＳＳＡ）を、Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ ＴｒｉＳｔａｒ ３０００表面積分析器（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ノークロス、米国）を使用して測定した。２５℃のＦｌｏｗＰｒｅｐ ０６０脱気装置で１６時間試料を脱気した後、三重で１１点ＢＥＴ窒素吸着分析を実施した（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ノークロス、米国）。

ＦＰ試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを決定するために、すべての試料を、ＣｕＫα線（λ＝１．５４Å）を使用してＢｒｕｋｅｒ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｄ８、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ．、マディソン、米国）で分析した。データは、２θ＝２－４０°２θの範囲およびステップ時間０．２秒の単一の２θ掃引で収集した。

インジウム標準で較正された示差走査熱量計（ＤＳＣ ８０００、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、英国）を使用して、すべての試料の熱特性を調査した。約３ｍｇの試料をアルミニウムパンに正確に秤量し、蓋を圧着して気密シールを形成した。試料および基準パンを１０℃／分の速度で２０℃～３００℃まで加熱した。熱量計ヘッドに、すべての測定中、０．２Ｌ／分で乾燥窒素ガスを連続的に流した。熱重量分析は、セラミックるつぼ中のアルミニウム製通気皿を使用して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １を用いて行った。試料を１０℃／分の速度で２０℃～４００℃まで加熱した。

非微粒子化材料の粒径分布（ＰＳＤ）分析を図７に示し、微粒子化材料を図８～１０にそれぞれ１、２、および３ｂａｒで示す。これらのデータも表３にまとめている。さらに、非微粒子化および微粒子化イマチニブ遊離塩基の比表面積を表４に示す。

非微粒子化イマチニブは、１０．４μｍのメジアン粒径および２．３８および２８．６８μｍの１０％および９０％アンダーサイズをそれぞれ有していた。非微粒子化材料のＰＳＤのスパンは、２．５３であった。非微粒子化材料の表面積は、０．８８ｍ２／ｇであった。

エアジェット微粒子化された８ｇの未微粒子化材料から、合計５．６ｇの微粒子化材料を収集した。これは、７１．３％の生成物収率に相当した。微粒子化された材料の表面積は７．９ｍ２／ｇであり、微粒子化プロセスが、新しい表面積の生成および粒径の縮小に成功したことを示唆している。ロイシンを含む懸濁液噴霧乾燥材料の場合、プロセスからの収率は約８０％であり、良好な流動特性を示した。

１、２および３ｂａｒで分散させた場合の微粒子化材料のメジアン粒径は、それぞれ１．９５、１．８９および２．０１μｍであった。１０％アンダーサイズは、０．８０～０．８３μｍの範囲であり、９０％のアンダーサイズは、３．７４～４．１１μｍの範囲であった。これらのデータは、新たに微粒子化されたイマチニブが、報告２０１８１０２６－１０６－００１ ｖ３．０において微粒子化材料よりもわずかに細かい粒径を有したことを示唆している。この材料のｄ１０、ｄ５０およびｄ９０は、それぞれ１．２５、２．０７および３．４１μｍであった。

ｄ１０、ｄ５０およびｄ９０に換算した粒径は、それぞれ０．７９、３．０２および８．０４μｍであった。これらのデータは、懸濁された微粒子化イマチニブの噴霧乾燥が、やや大きい粒径を有することを示唆した。示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析の前に、熱重量分析（ＴＧＡ）によって非微粒子化試料を分析して分解温度を決定した。試料は、約３００℃で分解し始めると結論付けられ、したがってＤＳＣ分析は２０～３００℃に設定された（図１１）。

非微粒子化イマチニブおよび微粒子化イマチニブのＤＳＣサーモグラムをそれぞれ図１２および図１３に示す。遊離塩基のＤＳＣは、約２１０℃（約２１２℃でピーク）の開始を伴う大きな吸熱事象を示唆しており、これは、材料融解に関連している可能性が最も高かった。イマチニブは、非微粒子化材料および微粒子化材料の両方について同様のＤＳＣサーモグラムを示し、融解開始は約２１０℃であり、ピークエンタルピーは約１１９Ｊ／ｇであった。

噴霧乾燥イマチニブ／ロイシンのバッチのＤＳＣトレースを図１４に示す。この材料は、イマチニブ融解に関連する２１１℃での融解事象を示す。低温結晶化もＴｇもなかった。これは、材料が完全に結晶性のままであったことを示唆している。

イマチニブを５０％ ｗ／ｗで含有するラクトースＭＬ００１の組み合わせを評価した。この製剤を、解剖学的咽頭による総肺用量（ｎ＝３）、Ｓｙｍｐａｔｅｃによる高抵抗ＲＳ０１およびＰＳＤ（０．５、１および２ｂａｒ）を備えたＤＵＳＡによるＥＤについて試験した。

コーティングされたＯＰＣ解剖学的咽頭を使用したカプセル内容物の均一性および予備エアロゾル化データを、それぞれ表５および表６に示す。さらに、単一作動内容を表７に示す。製剤の粒子サイジングを表８にまとめ、図１５に示す。

装置からの放出用量は６．６ｍｇであり、全肺用量は約４．５ｍｇであった。これらのデータは、活性物質の高ペイロードが高い肺送達を達成することができたことを示唆している。公称負荷用量に対して正規化して送達された単一作動内容は、６３～７１％の範囲であった。これらのデータは、製剤の良好な送達効率を示唆した。製剤の粒子サイジングは、二峰性分布を示唆した。体積加重メジアン径は９．３μｍであり、９０％アンダーサイズは４１μｍであり、製剤中のより粗い担体に関連している。これらのデータは、高ペイロード担体製剤が良好なエアロゾル化効率を示したことを示唆している。

２５％ ｗ／ｗロイシンと７５％ ｗ／ｗイマチニブの組み合わせもまた、評価した。この製剤を、解剖学的咽頭による総肺用量（ｎ＝３）、高抵抗ＲＳ０１を備えたＤＵＳＡによるＥＤについて試験した。カプセル中の製剤の目標充填重量は１５．００±０．７５ｍｇであった。

コーティングされたＯＰＣ解剖学的咽頭を使用したカプセル内容物の均一性および予備エアロゾル化データを、それぞれ表９および表１０に示す。これらのデータは、良好なカプセル内容物の均一性を示唆した。

噴霧乾燥製剤の装置からの放出用量は８．３ｍｇであり、総肺用量は約６．９ｍｇであった。咽頭沈着は、高ペイロード担体製剤よりも低く、送達効率は、担体ベースの製剤よりも良好であった。公称負荷用量に対して正規化して送達された単一作動内容は、７２～８５％の範囲であった。これらのデータは、噴霧乾燥製剤の良好な送達効率を示唆し、これは、高ペイロード担体製剤よりも高い肺用量、高い放出用量および低い咽頭沈着を有していた。表１１は、放出用量データを示す。

実施例３：イマチニブ遊離塩基の乾燥吸入剤製剤の評価
この評価の目的は、ブレンド製剤および噴霧乾燥製剤の両方に含めた場合のイマチニブ遊離塩基の性能をさらに同定することであった。４つの製剤バッチを使用し、３つは噴霧乾燥し、１つはブレンドして、評価した。
材料

分析方法
エアジェット微粒子化
イマチニブ遊離塩基の粒径低減を、２インチのエアジェットミル（Ｆｏｏｄ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＰＭ－２、イタリア）を使用して行った。システムを、窒素下、ベンチュリおよびリング圧力をそれぞれ８ｂａｒおよび７ｂａｒで運転した。少なくとも５５０ｇ（収率）の微粒子化材料を得るために、それぞれ５０ｇの１２サブロットの合計７００．００ｇの未処理のイマチニブ遊離塩基材料を微粒子化した。

材料をミルに導入する速度は、約０．５ｇ／分であった。すべての試料を収集し、琥珀色のガラスジャーに保存し、次いでアルミラミネートパウチに密封した。

次いで、以下に記載されるように、微粒子化された材料を噴霧乾燥製剤（５０：５０、７５：２５、９０：１０）および担体ベースの製剤、５０ ＡＰＩ：５０ ＭＬ００１の製造に使用した。

微粒子化イマチニブを使用する担体ベースの乾燥粉末吸入剤製剤の製造
５０：５０の比でのラクトースＭＬ００１とイマチニブとの組み合わせを陽性評価したので、３０ｇブレンドサイズのより大きなスケールを評価した。

エアジェット微粒子化から回収された微粒子化材料の一部を使用して、低剪断ブレンドを使用して上記製剤を製造した。ＳＴＢ－１１０容器を製造に使用した。

バッチはＮＰ－１０６－１８１０４－００２であり、この製剤の製造に従ったプロセスを図１６に示す。

製造後の製剤評価
各カプセル内の粉末２０ｍｇ当たり１０ｍｇの公称用量に等しくなるようにブレンド製剤を製造した。

ＡＰＩの内容物が製剤内で均一であることを確実にするために、それをブレンド内容物均一性試験に供した。最終製剤の１０個のセクション（図１７）からの試料を採取し、各試料中のＡＰＩの量を測定して、それがブレンドの各部分で同じ濃度であることを確認した。最終ブレンドの均質性は、ＵＳＰ＜９０５＞に従って評価した。

ブレンド内容物均一性（ＢＣＵ）測定を行った後、最終ブレンド（２０．０±１．０ｍｇ）をＯｍｎｉｄｏｓｅ ＴＴを用いてサイズ３のＨＰＭＣカプセルに充填した。

充填されたカプセルを、ＯＰＣ解剖学的咽頭を使用してＤＵＳＡおよびＡＰＳＤによる放出用量について試験した。ＨＲ－ＲＳ０１（受領したままの高抵抗装置、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ、イタリア）を６０Ｌ／分での試験に使用した。

懸濁噴霧乾燥
実現可能バッチを、Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０実験室噴霧乾燥機を使用して小規模（１０ｇ）で製造した。微粒子化イマチニブを７５：２５、５０：５０および９０：１０ ｗ／ｗのＡＰＩ：ロイシン比で水に懸濁した。吸引速度は、最高設定、４．０ｂａｒの最大適切霧化圧力、２～４ｍＬ／分の供給速度、および７５℃の出口温度内であった。噴霧乾燥条件は、実行中の収率、粉末外観およびＰＳＤの評価によって確認した。

粉末を低湿度条件下で収集し、密封容器内で２～８℃で冷蔵保存した。以下の充填重量を使用して、すべての製剤を評価のためにサイズ３のＨＰＭＣカプセルに充填した。
－ ５０：５０、ＡＰＩ：ロイシン＝２０．０±１．０ｍｇ
－ ７５：２５、ＡＰＩ：ロイシン＝１３．３±０．７ｍｇ
－ ９０：１０、ＡＰＩ：ロイシン＝１１．１±０．６ｍｇ

結果：ブレンド製剤および懸濁噴霧乾燥製剤
微粒子化イマチニブを含有する高ペイロード担体ベースの製剤の製剤性能
実現可能性評価の第１部分の後、イマチニブを５０％の薬物と共に含有する製剤のためのラクトースＭＬ００１の組み合わせを肯定的に評価したので、３０ｇブレンドサイズのより大きなスケールを評価した。製剤を、解剖学的咽頭（ｎ＝３）を使用してＮＧＩによって空気力学的粒径分布、高抵抗ＲＳ０１を備えたＤＵＳＡによるＥＤについて試験した。バッチをＮＰ－１０６－１８１０４－００２と標識した。

噴霧乾燥製剤の製剤性能
この研究の第２部分の目的は、７５％、５０％および９０％の薬物負荷でイマチニブを含有する製剤に対するロイシンの組み合わせを評価することであった。これらの調製物は、微粒子化イマチニブをロイシンを含む水性系に懸濁し、次いで、その系を噴霧乾燥することによって製造された。これらの製剤を、高抵抗ＲＳ０１Ｐｌａｓｔｉａｐｅ装置を使用して、空気力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）およびＤＵＳＡによる放出用量に関して試験した。カプセル中の製剤の目標用量重量は、１０．００ｍｇの公称ＡＰＩ用量に相当した。

様々な重量比のイマチニブ：ロイシン（７５：２５、９０：１０および５０：５０％ ｗ／ｗ）を含有する製剤の３つのバッチを、Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。

表１３－噴霧乾燥製剤の概要の詳細に従って供給溶液を調製した。各溶液について、ロイシンを最初に撹拌下で脱イオン水に溶解した。ロイシンが完全に溶解したら、微粒子化イマチニブを添加して、不透明な白色の懸濁液を作製した。ＡＰＩの添加は、いくらかの泡の形成をもたらした。これは、より高いＡＰＩ濃度（１１９＃００８Ａ／Ｂ）で噴霧乾燥したバッチでは、より悪化するようであった。

表に詳述した条件に従って、供給溶液を噴霧乾燥した。供給溶液を噴霧乾燥中に絶えず撹拌して、実行中の懸濁ＡＰＩの沈降を回避した。

製剤の３つのバッチはすべて、収集ポットから同様の収率で収集された微細な白色粉末を製造するのに成功した。損失は、主にスプレーチャンバの壁への材料の堆積に起因して現れた。

ブレンド内容物均一性
ブレンド内容物均一性（ＢＣＵ）試験を実施し、結果を１０のセクション（図１７）から得た以下の表（表１５）にまとめる。これらのデータは、製剤ＮＰ－１０６－１８１０４－００２が、均質であり、ＵＳＰ＜９０５＞合格基準を満たしたことを示唆している。

カプセル内容物の均一性
すべての製剤を、Ｈａｒｒｏ Ｈｏｆｆｌｉｇｅｒ ＯｍｎｉＤｏｓｅ ＴＴ充填システムを使用してカプセルに充填した。２０ｍｇの目標充填重量を±５％の範囲で使用した。これらの充填試行からの結果は、表および１７に見出すことができる。これらのデータは、カプセル内容物の均一性がＵＳＰ＜９０５＞合格基準を満たしたことを示唆している。

ＤＵＳＡによる放出用量
高抵抗ＲＳ０１を用いた単一作動内容測定から決定された放出用量を表に示す。ラクトースとブレンドした製剤の平均放出用量は、約７ｍｇであり、これは７４％の放出画分をもたらした。噴霧乾燥製剤の平均放出用量は、約８．７４ｍｇであり、これは８７％の放出画分をもたらした。

ＮＧＩによる空気力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）
最初に、標準的な高抵抗ＲＳ０１を使用して、６０Ｌ／分で、ＯＰＣ解剖学的咽頭を使用して、ＡＰＳＤ分析を実施し、結果の概要を表１９およびＥｒｒｏｒ！参照ソースが見つからない。担体ベースのＤＰＩ製剤５０ ＭＬ００１：５０イマチニブ。

放出用量は６ｍｇであり、５μｍ未満（ＦＰＭ＜５μｍ）の微粒子質量は２．６ｍｇであった。ＭＭＡＤは３．１μｍ、ＧＳＤは２μｍであった。

８．５５～７．６１μｍの間の放出用量および３．０１～３．１８ｍｇの間の５μｍ未満の微粒子質量（ＦＰＭ＜５μｍ）を有する３つの噴霧乾燥製剤についての結果の概要を以下の同じ表および図２０～図２６に示す。

ＭＭＡＤは４．４８～４．２５μｍであり、ＧＳＤは１．７６～２．１８μｍであった。

結果：２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨで１ヶ月目の安定性
ＤＵＳＡによる放出用量
放出用量は、高抵抗ＲＳ０１を使用した単一作動内容測定から決定し、表に示す。

ＮＧＩによる空気力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）
最初に、標準的な高抵抗ＲＳ０１を使用して、６０Ｌ／分で、ＯＰＣ解剖学的咽頭を使用して、ＡＰＳＤ分析を実施し、結果の概要を示す

表２および担体ベースのＤＰＩ製剤および様々な噴霧乾燥製剤についての図１２～１５に示す。

高速液体クロマトグラフィーによる相対物質
さらなる分析を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって実施し、２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨで１Ｍ後の噴霧乾燥製剤および担体ベースのＤＰＩ製剤、ＮＰ－１０６－１８１０４－００２についての相対アッセイ面積割合（表２３）と共に、微量相対物質を検出し、その他の方法で定量し、以下の表２２に報告した。

報告する限界値が示唆したように、０．１０％を超えたものはなかった。また、すべての相対物質の総割合は、微粒子化ＡＰＩについて０．５０％未満であり、全ての製剤を分析した。

実施例４：３ヶ月安定性の特徴づけ
この研究の目的は、一連の技術を用いて、非微粒子化イマチニブ遊離塩基の初期の物理化学的特徴づけを行うことであった。次いで、薬物の非微粒子化形態を微粒子化によって処理し、ラクトースとブレンドするか、または噴霧乾燥し、４０℃／７５％ ＲＨおよび２５℃／６０％ ＲＨで１ヶ月および３ヶ月間安定に置いた後に特徴付けた。

材料
この試験内で使用するための試料を表２４に列挙する。

方法
エアジェット微粒子化
イマチニブ遊離塩基の粒径低減を、２インチのエアジェットミル（Ｆｏｏｄ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＰＭ－２、イタリア）を使用して行った。システムを、窒素下、ベンチュリおよびリング圧力をそれぞれ８ｂａｒおよび７ｂａｒで運転した。少なくとも５５０ｇ（収率）の微粒子化材料を得るために、それぞれ５０ｇの１２サブロットの合計６００．００ｇの未処理のイマチニブ遊離塩基材料を微粒子化した。

材料をミルに導入する速度は、約０．５ｇ／分であった。すべての試料を収集し、琥珀色のガラスジャーに保存し、次いでアルミラミネートパウチに密封した。

懸濁噴霧乾燥
実現可能バッチを、Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０実験室噴霧乾燥機を使用して小規模（１０ｇ）で製造した。微粒子化イマチニブを７５：２５、５０：５０および９０：１０ ｗ／ｗのＡＰＩ：ロイシン比で水に懸濁した。吸引速度は、最高設定、４．０ｂａｒの最大適切霧化圧力、２～４ｍＬ／分の供給速度、および７５℃の出口温度内であった。噴霧乾燥条件は、実行中の収率、粉末外観およびＰＳＤの評価によって確認した。
粉末を低湿度条件下で収集し、密封容器内で２～８℃で冷蔵保存した。
以下の充填重量を使用して、すべての製剤を評価のためにサイズ３のＨＰＭＣカプセルに充填した。
－ ５０：５０、ＡＰＩ：ロイシン＝２０．０±１．０ｍｇ
－ ７５：２５、ＡＰＩ：ロイシン＝１３．３±０．７ｍｇ
－ ９０：１０、ＡＰＩ：ロイシン＝１１．１±０．６ｍｇ

乾燥粉末の粒径分布分析
粒子サイジングのために、非微粒子化イマチニブを圧縮空気（２ｂａｒ）で分散させ、レーザー回折（ＲＯＤＯＳ乾燥粉末供給装置、ＨＥＬＯＳレーザー回折計、ＷＩＮＤＯＸ ４．０ソフトウェア、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ、ドイツ）によってサイジングした。１０、５０および９０％アンダーサイズの粒径の値（それぞれＸ１０、Ｘ５０およびＸ９０）を得た。粒子間の凝集の程度を評価するために、微粒子化された材料について１～３ｂａｒの圧力範囲にわたってＸ５０の値を測定した（ｎ＝３）。

比表面積
イマチニブ試料（０．６ｇ）の比表面積（ＳＳＡ）を、Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ ＴｒｉＳｔａｒ ３０００表面積分析器（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ノークロス、米国）を使用して測定した。２５℃のＦｌｏｗＰｒｅｐ ０６０脱気装置で１６時間試料を脱気した後、二重で１１点ＢＥＴ窒素吸着分析を実施した（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ノークロス、米国）。

Ｘ線粉末回折
イマチニブ試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを決定するために、すべての試料を、ＣｕＫα線（λ＝１．５４Å）を使用してＢｒｕｋｅｒ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｄ８、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ．、マディソン、米国）で分析した。データは、２θ＝２－４０°２θの範囲およびステップ時間０．２秒の単一の２θ掃引で収集した。

試料をディープフィルシリコン試料ホルダで分析した。各試料をウェルに詰め、可能な好ましい配向を導入することなく、平坦な表面を確保するために平らにした。試料を、Ｋβ干渉を除去するために０．５ｍｍのＮｉフィルタを使用して、Ｃｕ源を用いて４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定したＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計を使用して分析した。一次光学系および二次光学系における０．６ｍｍの発散スリット、１ｍｍの散乱防止スリットおよび２．５°のソーラスリットを使用した。装置にＬｙｎｘｅｙｅ検出器を取り付け、ステップサイズ０．０５°、スキャン速度０．０３°／秒およびステップ時間４９４秒／ステップで、１０～８０° ２θの範囲にわたってデータを収集した。任意の好ましい配向の影響を低減するために、試料を１５ｒｐｍの速度で回転させた。試料分析の前に、コランダム標準を分析して装置のアライメントを確実にした。

示差走査熱量測定および熱重量分析
オートサンプラーおよび冷蔵冷却付属品を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０ ＭＤＳＣを使用して、ＤＳＣ分析を行った。約１～４ｍｇの試料を、Ｎ２流下（５０ｍＬ／分）、Ｔゼロアルミニウムパン内で試験した。パンをＴゼロパンプレスを用いて密封した。以下のサイクルを使用した。
－ データストレージ：オフ
－ －２０．００℃で平衡化する
－ ５．００分間等温
－ データストレージ：オン
－ １０．００℃／分で２５０．００℃まで勾配
－ ５．００分間等温
－ １０．００℃／分で－２０．００℃まで勾配
－ ５．００分間等温
－ １０．００℃／分で２５０．００℃まで勾配
－ 方法の終了

データ分析は、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェア（ビルド４．５．０．５）を使用して行った。

熱量計ヘッドに、すべての測定中、０．２Ｌ／分で乾燥窒素ガスを連続的に流した。

熱重量分析は、セラミックるつぼ中のアルミニウム製通気皿を使用して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １を用いて行った。試料を１０℃／分の速度で２０℃～４００℃まで加熱した。

吸収／脱着分析（動的２．４．蒸気吸収、ＤＶＳ）
蒸気吸収実験を、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＳＡ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｅｒを使用して、２５℃で等温的に行った。噴霧乾燥製剤（約１０ｍｇ）の試料を、周囲から０％ ＲＨへの最初の脱着に供し、続いて９０％ ＲＨまでの吸着およびその後の０％ ＲＨへの脱着に供した。すべてのステップ変更を１０％ ＲＨ刻みで行い、試料を、各相対湿度で最低５分間（および最大２４０分間）、０．０１％／分未満の重量変化に平衡化させた後、次のステップに進めた。
以下の表２５の方法仕様の概要を参照のこと。

ＩＣＰ－ＯＥＳ
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ｉＣａｐ ６５００ ＩＣＰ－ＯＥＳを使用したクロム、ニッケルおよび鉄含有量についてのＩＣＰ－ＯＥＳによる分析のために、イマチニブの３つの試料（１回の供給および２回の微粒子化）を提出した。イソミストモジュールを５℃に設定して、機器を溶媒モードで使用した。較正範囲は、試料質量に対して０～２０ｐｐｍとした。試料は、５０ｍｇ±５ｍｇをメタノール（２５ｍＬ）に溶解することによって分析のために調製した。微粒子を含まない透明な溶液が得られた。すべてのシステム適合性要件が満たされた（分析品質管理、ドリフト、較正線形性）。

結果
エアジェット微粒子化
合計６００．００ｇの未処理のイマチニブ遊離塩基材料を微粒子化し、４６３．３８ｇを１２サブロットの微粒子化から回収した。最後の２つのサブロットの微粒子化によって回収された残りの６６．１１ｇを、噴霧乾燥製剤（５０：５０，７５：２５，９０：１０）および担体ベース製剤５０ ＡＰＩ：５０ ＭＬ００１の製造に使用した。

粒径分布および比表面積分析
非微粒子化材料、微粒子化材料、それぞれ１０のサブロット、および一緒にブレンドされた４６３．３８ｇのＡＰＩの粒径分布（ＰＳＤ）分析を、以下の表２６に要約する。

微粒子化された４６３．３８ｇのバルク材料（イマチニブ）は、１．９５μｍのメジアン粒径および０．９０μｍの１０％アンダーサイズおよび４．３２μｍの９０％アンダーサイズを有していた。微粒子化材料のＰＳＤのスパンは１．７５であった。第２の瞬間に微粒子化された１００．１ｇの追加材料は、１．５８μｍの粒径の中央値および１．７４のスパンを有していた。
以下に示すＰＳＤ仕様は、製造されたすべてのサブロットおよび４５０ｇの材料について満たしていた。
● Ｄ１０：０．７０～０．９０μｍ
● Ｄ５０：１．５０～２．００μｍ
● Ｄ９０：３．２０～４．２０μｍ

エアジェット微粉化された５０ｇの非微粉化材料から、１０ロットのそれぞれについて平均４５．９２ｇの微粉化された材料が収集された。

表２６に示すＰＳＤ結果との相関を確実にするために、非微粒子化サブロットおよび最初の２つの微粒子化されたサブロットについて、比表面積分析（ＳＳＡ）を行った。

非微粒子化材料は、１０．４２μｍのメジアン粒径と一致して０．８８ｍ^２ｇのＳＳＡを有していた。バルクロットの比表面積全体が、以下の表２７で製造および報告された特異なサブロットと一致することを確実にするために、一緒にブレンドされた１０個の微粒子化サブロット（４６３．３８ｇ）について最後にＢＥＴによる最終分析を実施した。

データは、７．４３ｍ^２／ｇの微粒子化時に増加したＳＳＡを示す。これは、最初に分析した非微粒子化材料と比較して１．９５μｍのメジアン粒径減少と一致していた。

示差走査熱量測定
非微粒子化試料をＴＧＡで分析して、ＤＳＣ分析の前に分解温度を決定した。試料は、約３００℃で分解し始めると結論付けられ、したがってＤＳＣ分析は２０～３００℃に設定された（図３１）。

非微粒子化サブロット＃１材料および微粒子化サブロット＃１材料のＤＳＣサーモグラムならびにそれらのそれぞれのサーモグラムの重ね合わせを図３１～３２に示す。遊離塩基のＤＳＣは、およその２１０℃（２１３．０１℃および２１２．２３℃でのピーク）の開始を伴う大きな吸熱事象が観察されたことを示唆しており、これは材料の融解に関連している可能性が最も高かった。イマチニブは、非微粒子化材料および微粒子化サブロット＃１材料の両方について同様のＤＳＣサーモグラムを示し、融解開始は約２１０℃であり、ピークエンタルピーは約１２０Ｊ／ｇであった。

４６３．３８ｇの材料（一緒にブレンドされた１０サブロット）のＤＳＣサーモグラムを図３３に示し、観察されたピークは２１２．５２℃で、ピークエンタルピー近似値は、非微粒子化最初のサブロットと同様に、１２０Ｊ／ｇで維持された。様々なロットの吸収／脱着分析（Ｄｙｎａｍｉｃ ２．４．Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ，ＤＶＳ）を図３４～３７に示す。

Ｘ線粉末回折
微粒子化前後の材料ＸＲＰＤディフラクトグラムを図３８に示す。

微粒子化イマチニブは、微粒子化前に観察されたのと同様の回折パターンを示した。ピーク位置は微粒子化後も同じままであるが、全体的なパターン強度は微粒子化後に低く、さらに強度はピーク毎に変化した。６．０°２θおよび１９°２θのピークは、予備微粒子化試料では微粒子化試料よりも有意に強く、１７°２θおよび２１°２θのピークは、微粒子化試料では非微粒子化試料よりも高い強度を有する。非微粒子化試料は、２４°２θで大きな板状の単一ピークを示すが、微粒子化されると、このピークは２つの強くないピークに分裂しているように見える。

ＩＣＰ－ＯＥＳ
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ｉＣａｐ ６５００ ＩＣＰ－ＯＥＳを使用したクロム、ニッケルおよび鉄含有量についてのＩＣＰ－ＯＥＳによる分析のために、イマチニブの３つの試料（１回の供給および２回の微粒子化）を提出した。

試料は、５０ｍｇ±５ｍｇをメタノール（２５ｍＬ）に溶解することによって分析のために調製した。微粒子を含まない透明な溶液が得られた。

すべてのシステム適合性要件が満たされた（分析品質管理、ドリフト、較正線形性）。

結果：ブレンド製剤および懸濁噴霧乾燥製剤
微粒子化イマチニブを含有する高ペイロード担体ベースの製剤の製剤性能
イマチニブと５０％の薬物とを含有する製剤についてのラクトースＭＬ００１の組み合わせの実現可能性評価が肯定的に評価されているので、より大きな規模の３０ｇブレンドサイズを配合した。ＢＣＵを実施することによって製剤の均質性を確認した後、方法のセクションに提示された技術を用いて製剤を特徴付けた。バッチをＮＰ－１０６－１８１０４－００２と標識した。

噴霧乾燥製剤の製剤性能
この研究の第２部分の目的は、７５％、５０％および９０％の薬物負荷でイマチニブを含有する製剤に対するロイシンの組み合わせを評価することであった。これらの調製物は、微粒子化イマチニブをロイシンを含む水性系に懸濁し、次いで、その系を噴霧乾燥することによって製造された。

様々な重量比のイマチニブ：ロイシン（７５：２５、９０：１０および５０：５０％ ｗ／ｗ）を含有する製剤の３つのバッチを、Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。

表３０の詳細に従って、供給溶液を調製した。各溶液について、ロイシンを最初に撹拌下で脱イオン水に溶解した。ロイシンが完全に溶解したら、微粒子化イマチニブを添加して、不透明な白色の懸濁液を作製した。ＡＰＩの添加は、いくらかの泡の形成をもたらした。これは、より高いＡＰＩ濃度（１１９＃００８Ａ／Ｂ）で噴霧乾燥したバッチでは、より悪化するようであった。

表３１に詳述した条件に従って、供給溶液を噴霧乾燥した。供給溶液を噴霧乾燥中に絶えず撹拌して、実行中の懸濁ＡＰＩの沈降を回避した。

製剤の３つのバッチはすべて、収集ポットから同様の収率で収集された微細な白色粉末を製造するのに成功した。損失は、主にスプレーチャンバの壁への材料の堆積に起因して現れたが、各スプレーに使用される高い霧化圧力に起因してフィルタへの微粒子のいくらかの損失もあった可能性が高い。

処理後、各供給溶液は、それらが噴霧された供給容器内に泡残渣を残したことに留意した。これも収率の低下に寄与した可能性がある。

噴霧乾燥製剤および担体ベースのＤＰＩ製剤の粒径および比表面積の分析
表３２は、噴霧乾燥製剤の粒径を報告する。３つの製剤はすべて、肺送達に適した粒径を有していた。粒径もまた、ロイシン含有量の増加と共にわずかに増加するようであった。担体ベースの製剤、バッチＮＰ－１０６－１８１０４－００２（５０：５０ ＡＰＩ：ラクトース）は、噴霧乾燥製剤よりも小さかった。

以下の表３３は、上記の方法のセクションに記載の方法に従ってＢＥＴによって分析された比表面積の結果を示す。９０：１０、７５：２５および５０：５０調製物の表面積は、それぞれ９．６、１４．０および２２．０ｍ^２／ｇであった。これらのデータは、興味深いことに、ロイシンの濃度の減少が噴霧乾燥粒子のより高い表面積をもたらしたことを強調している。これは、より低いロイシン濃度での表面ひだの形成に起因し得る。

噴霧乾燥製剤および担体ベースのＤＰＩ製剤のＤＳＣ分析
４つの試料を方法のセクションに記載の方法に従ってＤＳＣによって分析した。

バッチ１１９＃００８Ａ～Ｃの場合、第１のヒートサイクルは約２１０～２１１℃でイマチニブの融解に関連した。融解が起こる温度は、ロイシン含有量の増加と共に非常にわずかに低下するようであった。第２のヒートサイクルは、各製剤について約７０～８０℃の温度でガラス転移を示した。これは、製剤中のＡＰＩがＤＳＣ法の冷却段階中に急冷された結果であった。

ＮＰ－１０６－１８１０４－００２について、第１のヒートサイクルは、２つの重要な吸熱事象を示した。第１の約１４９℃での事象は、おそらくラクトースの脱水に関連しており、第２の約２０８℃でのより広範な事象は、おそらくラクトースとイマチニブの両方の融解の結果であった。ベースラインから識別することは困難であったが、第２のヒートサイクルで示された約１０１℃で観察された非常に弱いＴｇがあった可能性がある。

ロイシンおよびＮＰ－１０６微粒子化イマチニブのＤＳＣ分析
ロイシンは、約７６℃でサイクル１および２の両方で非常に弱い吸熱事象を示した。微粒子化ＡＰＩは、噴霧乾燥製剤で観察されたものと同様に、２１２℃でサイクル１で融解を示し、７８℃でサイクル２で弱いガラス転移を示した。

担体ベースのＤＰＩ製剤および噴霧乾燥製剤の熱重量分析
担体ベースの製剤および噴霧乾燥製剤（図４０～図４３）の熱重量分析（ＴＧＡ）は、２５０℃を超えて起こるすべての製剤および分解について約２１０℃の溶融を示した。

担体ベースの製剤は、約１２０～１５０℃のＴＧＡを示し、これはこの製剤調製物中のラクトースの存在に関連する。

噴霧乾燥製剤および担体ベースのＤＰＩ製剤のＤＶＳ分析
噴霧乾燥製剤および担体ベースの製剤について、吸収／脱着（ＤＶＳ）分析を行った。バッチ１１９＃００８Ａ／Ｂ／ＣおよびＮＰ－１０６－１０４－００２のトレースをそれぞれ図４４～４７に示す。

噴霧乾燥製剤は、一般に、非常に低い吸湿性を有した。バッチ１１９＃００８Ａ（７５：２５ イマチニブ：ロイシン）は、分析の吸収段階中、９０％ ＲＨで最大０．２４％の水分を取り込んだが、１１９＃００８Ｂ（９０：１０ イマチニブ：ロイシン）は、１．２２％の水分を取り込み、１１９＃００８Ｃ（５０：５０ ＡＰＩ：ロイシン）は、０．３７％の水分を取り込んだ。ＲＨが０％ ＲＨに低下したとき、製剤は、それらが以前に取り込んだ実質的にすべての水分を放出した。

バッチ１１９＃００８Ａおよび１１９＃００８Ｃの重量変化％トレースには、小さなアーチファクトが見られる。これらは、機器の周囲領域の振動に起因する可能性があり、各トレースの少スケールに起因して誇張されて見え得る。

噴霧乾燥製剤のＸＲＰＤ分析
上記の方法のセクションに記載の方法に従って、噴霧乾燥製剤に対してＸＲＰＤ分析を行った。１１９＃００８Ａ／Ｂ／Ｃのバックグラウンドが差し引かれたトレースは、それぞれ図４８、図４９、および図５０で見ることができる。３つの製剤は、いずれも大部分が結晶性であるように見え、これらのＸＲＤトレースの重ね合わせを図５２で見ることができる。ロイシン材料のトレースとなるであろう差し引かれたバックグラウンドは、図５１で見ることができる。
ＮＰ－１０６－１８１０４－００２のバックグラウンドが差し引かれたトレースは、図５３で見ることができる。

ＴＡＭ（Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒ）による等温灌流熱量測定
すべての原薬材料についてＴＡＭ解析を行った。分析は、０％ ＲＨで６時間および９０％ ＲＨで８時間行った。最後の８時間に系を０％ ＲＨに戻した。ロイシンを用いた微粒子化噴霧乾燥５０：５０、７５：２５および９０：１０についての経時的な湿潤（吸着）および乾燥（脱着）のサーモグラムを図５４～５７に示す。

湿潤ピークの曲線下面積（ＡＵＣ）は、再結晶化エンタルピーを表す。ロイシンを用いた微粒子化噴霧乾燥５０：５０、７５：２５および９０：１０の湿潤ピークのＡＵＣは、９．２～１１．１Ｊ／ｇの範囲であった。これらのデータは、すべての系の非晶質分が同様であることを示唆した。これらの系における非晶質性の量を決定するために、この方法を使用するさらなる作業が非微粒子化材料を用いて推奨される。我々の現在の理解では、非晶質分は定量限界未満である。

高速液体クロマトグラフィーによる相対物質
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるさらなる分析では、噴霧乾燥製剤および担体ベースのＤＰＩ製剤、ＮＰ－１０６－１８１０４－００２について、相対物質は検出されず、そうでなければ定量されなかった。

結果：４０℃／７５％ ＲＨおよび２５℃／６０％ ＲＨで１ヶ月目
４０℃／７５％ ＲＨおよび２５℃／６０％ ＲＨで調整した微粒子化材料、噴霧乾燥製剤および担体ベースの製剤の粒径分布（ＰＳＤ）分析を、それぞれ図５８および図５９に示す。これらのデータを表３４にも要約する。

すべてのバッチについて、粉末は、明らかな硬化／凝集なしに、自由流動性であるように見えた。１１９＃００８Ａ／Ｂ／Ｃ Ｔ＝１Ｍ試料の粒径は、Ｔ＝０とほぼ同様であった。すべての概要データを以下の表３５に報告した。

ＴＡＭ（Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒ）による等温灌流熱量測定
すべての原薬材料についてＴＡＭ解析を行った。分析は、０％ ＲＨで６時間および９０％ ＲＨで８時間行った。最後の８時間に系を０％ ＲＨに戻した。２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨで１ヶ月間コンディショニングした後の微粒子化材料（ＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２）についての経時的な湿潤（吸着）および乾燥（脱着）サーモグラムを図５８～５９に示す。
湿潤ピークの曲線下面積（ＡＵＣ）は、再結晶化エンタルピーを表す。微粒子化したものの湿潤ピークのＡＵＣは、９．４～９．８Ｊ／ｇであった。これらのデータは、すべての系の非晶質分が同様であることを示唆した。これらの系における非晶質性の量を決定するために、この方法を使用するさらなる作業が非微粒子化材料を用いて推奨される。我々の現在の理解では、非晶質分は定量限界未満である。

微粒子化ＡＰＩ、噴霧乾燥製剤および担体ベースのＤＰＩ製剤のＤＳＣ分析
Ａ．微粒子化ＡＰＩ
安定性試料を、上記の方法のセクションに記載の方法に従ってＤＳＣによって分析した。第１のヒートサイクル、拡大された第１のヒートサイクル、および第２のヒートサイクルの重ね合わせたトレースは、それぞれ図６４～図６６で見ることができる。

ＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２ ２５／６０の第１のヒートサイクルは、イマチニブに関連して２１２℃で急激な融解事象を示した。また、１０１．７℃で非常に小さな結晶化事象があるように見え、これは試料内に少量の非晶質材料があることを示唆した。第２のヒートサイクルは、７８．０℃でＴｇを示した。これは、実行の冷却段階中にイマチニブが急冷された結果であった。

ＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２ ４０／７５の第１のヒートサイクルは、イマチニブに関連して２１２℃で急激な融解事象を示した。４２．３℃および６７．２℃での一連の非常に弱いガラス転移、続いて１０１．８℃、１２１．５℃、１５２．１℃および１７５．２℃での同等に小さい結晶化事象も第１のヒートサイクルで観察された。これもまた、試料内に非常に少量の非晶質材料があることを示唆した。第２のヒートサイクルは７８．０°ＣでＴｇを示し、これは、ＮＰ－１０６が実行中の冷却段階中に急冷された結果であった。

Ｂ．噴霧乾燥製剤および担体ベースのＤＰＩ
方法のセクションに記載の方法に従って、安定性試料をＤＳＣによって分析した。２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨで貯蔵された試料の第１のヒートサイクルおよび第２のヒートサイクルの重ね合わせトレースは、図６７～図７０で見ることができる。

Ｔ＝０で観察されたように、２５℃／６０％ ＲＨ（図６７）および４０℃／７５％ ＲＨ（図６９）で保存したバッチ１１９＃００８Ａ～ＣのＤＳＣサーモグラムでは、第１のヒートサイクルは、イマチニブの融解に関連する約２１１～２１２℃での事象を示した。再び、融解が起こる温度は、ロイシン含有量の増加と共にわずかに低下するようであった。これらの試料の第２のヒートサイクルは、各製剤について約７０～８０℃の温度でガラス転移を示した。これらの試料に対する貯蔵の影響は、ほとんどないと思われる。ベースラインを詳細に調べると、非常に小さな事象が観察される。これらは３ヶ月のデータに沿って完全に解明されるが、非常に少量の非晶質材料を示し得る。

バッチＮＰ－１０６－１０４－００２について、ＤＳＣサーモグラムは、Ｔ＝０での観察とほぼ同様であった。第１のヒートサイクルは、約１４９℃での二つの重要な吸熱事象と、約２０８℃での第２の、より広い事象とを示す。ベースラインから識別することは困難であったが、第２のヒートサイクルで示された約１０１℃で再び観察された非常に弱いＴｇがあった可能性がある。

担体ベースのＤＰＩ製剤および噴霧乾燥製剤の熱重量分析
図６３に見られるように、４０℃／７５％ ＲＨ（図７１）でのＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２のサーモグラムは、試料の分解が約３００℃で始まり、事前の質量損失がないことを示す。２５℃／６０％ ＲＨ（図７２）でのＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２のサーモグラムは、１５０～３００℃で約３％の初期の安定した質量損失と、続いて約３００℃で分解することを示す。

微粒子化ＡＰＩ、噴霧乾燥製剤および担体ベースのＤＰＩのＤＶＳ分析
吸収／脱着（ＤＶＳ）分析を、上記の方法のセクションに記載される方法に従って、安定性試料に対して行った。

Ａ．微粒子化ＡＰＩ
２５℃／６０％ ＲＨでのバッチＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２および４０℃／７５％ ＲＨでのＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２の重ね合わせたヒステリシスプロットは、図７３で見ることができる。

両方の試料は、試験中にほとんど水分を取り込まなかった。２５℃／６０％ ＲＨでのＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２は、分析の吸収段階中に９０％ ＲＨで０．１４％の質量増加、一方で４０℃／７５％ ＲＨでのＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２の質量は、０．６７％の増加を経験した。ＲＨが０％ ＲＨに低下すると、両方の試料は、以前に取り込んだ水分をすべて放出した。

小さなアーチファクトは、両方の製剤の重量変化トレース％で見ることができる。これらは、機器の周囲領域の振動に起因する可能性があり、各トレースの少スケールに起因して誇張されて見える可能性がある。

Ｂ．噴霧乾燥製剤および担体ベースのＤＰＩ
データは、２５℃／６０％ ＲＨまたは４０℃／７５％ ＲＨのいずれかで１ヶ月間貯蔵した後、すべての製剤がほとんど変化しないままであったことを示す。図７４～７７を参照のこと。

微粒子化ＡＰＩ、噴霧乾燥製剤および担体ベースのＤＰＩ製剤のＸＲＰＤ分析
微粒子化ＡＰＩ
ＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２として標識されたバルク微粒子化材料に対して、上記の方法のセクションに記載の方法に従ってＸＲＰＤ分析を行った。

ＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２ ２５℃／６０％ ＲＨおよびＮＰ－１０６－１０４－Ｍ２ ４０℃／７５％ ＲＨのバックグラウンドが差し引かれたトレースは、それぞれ図７８および図７９で見ることができる。両方の製剤は、大部分が結晶性であるように見えた。

噴霧乾燥および担体ベースの製剤
すべての製剤は、両方の条件で１ヶ月の貯蔵後に主に結晶性であるように見えた。２５℃／６０％ ＲＨおよび４０℃／７５％ ＲＨでの噴霧乾燥および担体ベースのＤＰＩ製剤のバックグラウンドが差し引かれたトレースを図８０～８７で見ることができる。

Claims (146)

1. イマチニブまたはその塩を含む吸入可能な製剤であって、前記吸入可能な製剤中の前記イマチニブまたはその塩の８０％超が、単一の結晶形態で存在し、但し、前記塩はメシレートではない、吸入可能な製剤。
2. 前記単一の結晶形態が、Ａ型である、請求項１に記載の吸入可能な製剤。
3. 前記吸入可能な製剤中の前記イマチニブの９０％超が単一の結晶形態で存在する、請求項１に記載の吸入可能な製剤。
4. 前記吸入可能な製剤中の前記イマチニブの１００％が、単一の結晶形態で存在する、請求項３に記載の吸入可能な製剤。
5. 前記吸入可能な製剤が、乾燥粉末である、請求項１に記載の吸入可能な製剤。
6. 前記イマチニブが、肺心血管系の状態を処置するための治療有効量で存在する、請求項１に記載の吸入可能な製剤。
7. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項６に記載の吸入可能な製剤。
8. 前記塩が、グリコレート、イセチオネート、キシナホエート、フロエート、トリフェナテート、ＨＣｌ、サルフェート、ホスフェート、ラクテート、マレエート、マレート、フマレート、タルトレート、スクシネート、アジペート、シトレートおよびマロネートからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の吸入可能な製剤。
9. 前記塩が、グリコレート、マレート、タルトレート、マロネート、イセチオネートおよびシトレートからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の吸入可能な製剤。
10. 前記吸入可能な製剤が、１またはそれを超える担体剤をさらに含む、請求項１に記載の吸入可能な製剤。
11. 前記肺心血管系の状態を処置する方法であって、前記方法は、イマチニブまたはその塩を含む吸入可能な製剤を対象に提供するステップを含み、前記吸入可能な製剤中の前記イマチニブまたはその塩の８０％超が単一の結晶形態で存在し、但し、前記塩はメシレートではない、方法。
12. 前記単一の結晶形態が、Ａ型である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記吸入可能な製剤中の前記イマチニブの９０％超が、単一の結晶形態で存在する、請求項１１に記載の方法。
14. 前記吸入可能な製剤中の前記イマチニブの１００％が、単一の結晶形態で存在する、請求項１３に記載の方法。
15. 前記吸入可能な製剤が、乾燥粉末である、請求項１１に記載の方法。
16. 前記対象が、ヒトである、請求項１１に記載の方法。
17. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項１１に記載の方法。
18. 前記塩が、グリコレート、イセチオネート、キシナホエート、フロエート、トリフェナエート、ＨＣｌ、サルフェート、ホスフェート、ラクテート、マレエート、マレート、フマレート、タルトレート、スクシネート、アジペート、シトレートおよびマロネートからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１１に記載の方法。
19. 前記塩が、グリコレート、マレート、タルトレート、マロネート、イセチオネートおよびシトレートからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１８に記載の方法。
20. 前記吸入可能な製剤が、１またはそれを超える担体剤をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
21. イマチニブの粒子を含む吸入可能な製剤であって、前記イマチニブはその結晶構造を前記粒子内で保持し、前記吸入可能な製剤は５％未満の非晶質イマチニブ粒子を含む、吸入可能な製剤。
22. イマチニブの前記粒子が、微粒子化されている、請求項２１に記載の吸入可能な製剤。
23. 前記粒子が、約０．５～約５μｍの範囲の空気動力学的質量中央粒子径を含む、請求項２１に記載の吸入可能な製剤。
24. 前記吸入可能な製剤が、１またはそれを超える担体剤をさらに含む、請求項２１に記載の吸入可能な製剤。
25. １またはそれを超える担体剤が、ラクトースである、請求項２４に記載の吸入可能な製剤。
26. 前記イマチニブが、肺心血管系の状態を処置するための治療有効量で存在する、請求項２１に記載の吸入可能な製剤。
27. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項２６に記載の吸入可能な製剤。
28. 吸入可能な製剤が、３％未満の非晶質イマチニブ粒子を含む、請求項２１に記載の吸入可能な製剤。
29. 吸入可能な製剤が、１％未満の非晶質イマチニブ粒子を含む、請求項２１に記載の吸入可能な製剤。
30. 前記吸入可能な製剤が、５％未満の水を含む、請求項２１に記載の吸入可能な製剤。
31. 前記吸入可能な製剤が、１％未満の水を含む、請求項２１に記載の吸入可能な製剤。
32. 肺心血管系の状態を処置する方法であって、前記方法は、イマチニブの粒子を含む吸入可能な製剤を対象に提供するステップを含み、前記イマチニブはその結晶構造を前記粒子中で保持し、前記吸入可能な製剤は５％未満の非晶質イマチニブ粒子を含む、方法。
33. イマチニブの前記粒子が、微粒子化されている、請求項３２に記載の方法。
34. 前記粒子が、約０．５～約５μｍのサイズを含む、請求項３２に記載の方法。
35. 前記吸入可能な製剤が、１またはそれを超える担体剤をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
36. 前記１またはそれを超える担体剤が、ラクトースである、請求項３５に記載の方法。
37. 前記対象が、ヒトである、請求項３２に記載の方法。
38. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項３２に記載の方法。
39. 吸入可能な製剤が、３％未満の非晶質イマチニブ粒子を含む、請求項３２に記載の方法。
40. 吸入可能な製剤が、１％未満の非晶質イマチニブ粒子を含む、請求項３２に記載の方法。
41. 前記吸入可能な製剤が、５％未満の水を含む、請求項３２に記載の方法。
42. 前記吸入可能な製剤が、１％未満の水を含む、請求項３２に記載の方法。
43. 吸入可能な製剤を調製する方法であって、
    イマチニブ粒子を微粒子化するステップと、
    前記微粒子化イマチニブ粒子を溶液に懸濁するステップと、
    前記懸濁した微粒子化イマチニブ粒子を噴霧乾燥するステップと、を含む、方法。
44. 前記微粒子化粒子が、０．５～５ｕｍの範囲の空気動力学的質量中央粒子径を含む、請求項４３に記載の方法。
45. １またはそれを超える賦形剤が、前記懸濁するステップに含まれる、請求項４３に記載の方法。
46. 前記賦形剤が、ロイシン、ジロイシン、トリロイシン、トレハロース、マンニトール、シトレートおよびアセテートからなる群から選択される水溶性賦形剤である、請求項４５に記載の方法。
47. 前記賦形剤が、レシチン、ジステアリルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）からなる群から選択される水不溶性賦形剤である、請求項４５に記載の方法。
48. 前記吸入可能な製剤が、肺心血管系の状態を処置するための治療有効量のイマチニブを含有する、請求項４３に記載の方法。
49. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項４８に記載の方法。
50. 前記吸入可能な製剤が、３％未満の非晶質イマチニブ粒子を含む、請求項４３に記載の方法。
51. 前記吸入可能な製剤が、１％未満の非晶質イマチニブ粒子を含む、請求項４３に記載の方法。
52. 前記吸入可能な製剤が、５％未満の水を含む、請求項４３に記載の方法。
53. 前記吸入可能な製剤が、１％未満の水を含む、請求項４３に記載の方法。
54. Ｎ－デスメチルイマチニブまたはその塩を含む吸入可能な製剤であって、前記製剤が、イマチニブを含まない吸入可能な製剤。
55. 前記Ｎ－デスメチルイマチニブが、肺心血管系の状態を処置するための治療有効量で存在する、請求項５４に記載の吸入可能な製剤。
56. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項５５に記載の吸入可能な製剤。
57. 前記吸入可能な製剤が、乾燥粉末である、請求項５４に記載の吸入可能な製剤。
58. 前記乾燥粉末が、０．５～５μｍの範囲の空気動力学的質量中央粒子径を含む微粒子化粒子を含む、請求項５７に記載の吸入可能な製剤。
59. 前記塩が、メシレート、グリコレート、イセチオネート、キシナホエート、フロエート、トリフェナエート、ＨＣｌ、サルフェート、ホスフェート、ラクテート、マレエート、マレート、フマレート、タルトレート、スクシネート、アジペート、シトレートおよびマロネートからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項５４に記載の吸入可能な製剤。
60. 前記吸入可能な製剤が、１またはそれを超える担体剤をさらに含む、請求項５４に記載の吸入可能な製剤。
61. 前記担体剤が、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ロイシン、イソロイシン、ジロイシン、トリロイシン、レシチンおよびジステアリルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）からなる群から選択される、請求項６０に記載の吸入可能な製剤。
62. 肺心血管系の状態を処置する方法であって、前記方法は、Ｎ－デスメチルイマチニブまたはその塩を含む吸入可能な製剤を対象に提供するステップを含み、前記製剤はイマチニブを含まない、方法。
63. 前記吸入可能な製剤が、乾燥粉末である、請求項６２に記載の方法。
64. 前記乾燥粉末が、０．５～５μｍの範囲の空気動力学的質量中央粒子径を含む微粒子化粒子を含む、請求項６３に記載の方法。
65. 前記対象が、ヒトである、請求項６２に記載の方法。
66. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項６２に記載の方法。
67. 前記塩が、グリコレート、イセチオネート、キシナホエート、フロエート、トリフェナエート、ＨＣｌ、サルフェート、ホスフェート、ラクテート、マレエート、マレート、フマレート、タルトレート、スクシネート、アジペート、シトレートおよびマロネートからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項６２に記載の方法。
68. 前記吸入可能な製剤が、１またはそれを超える担体剤をさらに含む、請求項６２に記載の方法。
69. 前記担体剤が、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ロイシン、イソロイシン、ジロイシン、トリロイシン、レシチンおよびジステアリルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
70. イマチニブまたはその塩の成形粒子を含む吸入可能な製剤。
71. 前記成形粒子が、液体組成物からモールド内で硬化されている、請求項７０に記載の吸入可能な製剤。
72. 前記成形粒子が０．５～５μｍの範囲の空気動力学的質量中央粒子径を含む、請求項７０に記載の吸入可能な製剤。
73. 前記成形粒子が、１またはそれを超える賦形剤をさらに含む、請求項７０に記載の吸入可能な製剤。
74. 前記賦形剤が、ロイシン、ジロイシン、トリロイシン、トレハロース、マンニトール、シトレートおよびアセテートからなる群から選択される水溶性賦形剤である、請求項７３に記載の吸入可能な製剤。
75. 前記賦形剤が、レシチン、ジステアリルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）またはリモネンからなる群から選択される水不溶性賦形剤である、請求項７３に記載の吸入可能な製剤。
76. １またはそれを超える担体剤をさらに含む、請求項７０に記載の吸入可能な製剤。
77. 前記吸入可能な製剤が、乾燥粉末または前記成形粒子の懸濁液である、請求項７０に記載の吸入可能な製剤。
78. 前記イマチニブまたはその塩が、前記肺心血管系の状態を処置するための治療有効量で存在する、請求項７０に記載の吸入可能な製剤。
79. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項７８に記載の吸入可能な製剤。
80. 前記塩が、グリコレート、マレート、タルトレート、マロネート、イセチオネート、またはシトレートからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項７０に記載の吸入可能な製剤。
81. 前記イマチニブが、結晶形態で存在する、請求項７０に記載の吸入可能な製剤。
82. イマチニブまたはその塩の吸入可能な製剤を調製する方法であって、前記方法は、
    イマチニブまたはその塩を含む液体組成物をモールドに適用するステップと、
    キャビティ内で粒子を形成するために前記モールド内の前記キャビティ内で前記液体組成物を硬化させるステップと、
    前記粒子を前記モールドの前記キャビティから放出し、それにより、イマチニブまたはその塩の吸入可能な製剤を調製するステップと、を含む、方法。
83. 前記吸入可能な粒子は、０．５～５μｍの範囲の空気動力学的質量中央粒子径を含む、請求項８２に記載の方法。
84. 前記液体組成物が、１またはそれを超える賦形剤をさらに含む、請求項８２に記載の方法。
85. 前記賦形剤が、ロイシン、ジロイシン、トリロイシン、トレハロース、マンニトール、シトレートおよびアセテートからなる群から選択される水溶性賦形剤である、請求項８４に記載の方法。
86. 前記賦形剤が、レシチン、ジステアリルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）およびリモネンからなる群から選択される水不溶性賦形剤である、請求項８４に記載の方法。
87. 前記吸入可能な製剤を調製するために、１またはそれを超える担体剤を前記吸入可能な粒子と混合するステップをさらに含む、請求項８２に記載の方法。
88. 前記吸入可能な製剤が、乾燥粉末である、請求項８２に記載の方法。
89. 前記吸入可能な製剤が、前記吸入可能な粒子の懸濁液である、請求項８２に記載の方法。
90. 前記吸入可能な製剤が、肺心血管系の状態を処置するための治療有効量のイマチニブを含有する、請求項８２に記載の方法。
91. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項９０に記載の方法。
92. 前記塩が、グリコレート、マレート、タルトレート、マロネート、イセチオネートまたはシトレートからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項８２に記載の方法。
93. 少なくとも約５０％のイマチニブまたはその塩からなる吸入可能な製剤。
94. 前記吸入可能な製剤が、１またはそれを超える担体剤をさらに含む、請求項９３に記載の吸入可能な製剤。
95. 前記イマチニブまたはその塩が、前記製剤の約５０％を構成し、前記１またはそれを超える担体剤が前記製剤の約５０％を構成する、請求項９４に記載の吸入可能な製剤。
96. 前記１またはそれを超える担体剤が、ラクトースを含む、請求項９４に記載の吸入可能な製剤。
97. 前記吸入可能な製剤が、乾燥粉末である、請求項９３に記載の吸入可能な製剤。
98. 前記イマチニブまたはその塩が、前記肺心血管系の状態を処置するための治療有効量で存在する、請求項９３に記載の吸入可能な製剤。
99. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項９８に記載の吸入可能な製剤。
100. 前記吸入可能な製剤中のイマチニブまたはその塩の８０％超が単一の結晶形態で存在する、請求項９３に記載の吸入可能な製剤。
101. 前記単一の結晶形態が、Ａ型である、請求項１００に記載の吸入可能な製剤。
102. 前記塩が、グリコレート、マレート、タルトレート、マロネート、イセチオネートおよびシトレートからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項９３に記載の吸入可能な製剤。
103. 前記肺心血管系の状態を処置する方法であって、前記方法は、少なくとも約５０％のイマチニブまたはその塩からなる吸入可能な製剤を対象に提供するステップを含む、方法。
104. 前記吸入可能な製剤が、１またはそれを超える担体剤をさらに含む、請求項１０３に記載の方法。
105. 前記イマチニブまたはその塩が前記製剤の約５０％を構成し、前記１またはそれを超える担体剤が前記製剤の約５０％を構成する、請求項１０３に記載の方法。
106. 前記１またはそれを超える担体剤が、ラクトースを含む、請求項１３に記載の方法。
107. 前記吸入可能な製剤が、乾燥粉末である、１０３に記載の方法。
108. 前記対象が、ヒトである、請求項１０３に記載の方法。
109. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項１０３に記載の方法。
110. 前記塩が、グリコレート、マレート、タルトレート、マロネート、イセチオネートおよびシトレートからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１０３に記載の方法。
111. 前記吸入可能な製剤中の前記イマチニブまたはその塩の８０％超が、単一の結晶形態で存在する、請求項１０３に記載の方法。
112. 前記単一の結晶形態が、Ａ型である、請求項１１１に記載の方法。
113. 肺心血管系の状態を処置する方法であって、前記方法が、対象にイマチニブまたはその塩の噴霧製剤を提供することを含む、方法。
114. 噴霧製剤が、イマチニブまたはその塩を含む液滴を含む、請求項１１３に記載の方法。
115. 前記液滴が、約０．５μｍ～約５μｍのサイズを含む、請求項１１４に記載の方法。
116. 前記製剤が、１またはそれを超える賦形剤をさらに含む、請求項１１３に記載の方法。
117. 前記製剤が、可溶化されたイマチニブまたはその塩を含む、請求項１１３に記載の方法。
118. 前記対象が、ヒトである、請求項１１３に記載の方法。
119. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項１１３に記載の方法。
120. 前記製剤がジェット式ネブライザーを使用して噴霧される、請求項１１３に記載の方法。
121. 前記製剤が振動メッシュ式ネブライザーを用いて噴霧される、請求項１１３に記載の方法。
122. イマチニブまたはその塩およびネブライザーを含む、肺心血管系の状態を処置するためのキット。
123. 前記イマチニブまたはその塩が、前記イマチニブまたはその塩の液体製剤である、請求項１２２に記載のキット。
124. 前記液体製剤が、滅菌液体製剤である、請求項１２２に記載のキット。
125. 前記イマチニブまたはその塩が、前記イマチニブまたはその塩の乾燥組成物であり、前記キットが、前記イマチニブまたはその塩を前記イマチニブまたはその塩の液体製剤に再構成するための１またはそれを超える液体をさらに含む、請求項１２２に記載のキット。
126. 前記液体製剤が、滅菌液体製剤である、請求項１２５に記載のキット。
127. 前記イマチニブまたはその塩の前記乾燥組成物が、前記イマチニブまたはその塩の粒子を含む、請求項１２５に記載のキット。
128. イマチニブまたはその塩の前記粒子が、微粒子化されている、請求項１２７に記載のキット。
129. 前記粒子が、約０．５～約５μｍのサイズを含む、請求項１２８に記載のキット。
130. 前記製剤が、１またはそれを超える賦形剤をさらに含む、請求項１２２に記載のキット。
131. 前記ネブライザーが、約０．５μｍ～約５μｍのサイズの前記液体製剤の液滴を生成するように動作可能である、請求項１２２に記載のキット。
132. 前記対象が、ヒトである、請求項１２２に記載のキット。
133. 前記肺心血管系の状態が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項１２２に記載のキット。
134. 前記ネブライザーが、ジェット式ネブライザーである請求項１２２に記載のキット。
135. 前記ネブライザーが、振動メッシュ式ネブライザーである、請求項１２２に記載のキット。
136. 前記イマチニブまたはその塩が２またはそれを超える体積に分割されており、前記２またはそれを超える体積の各々が、前記肺心血管系の状態を処置するための治療有効な個々の用量に対応する、請求項１２２に記載のキット。
137. 各体積の前記イマチニブまたはその塩が、滅菌液体製剤である、請求項１３６に記載のキット。
138. 前記イマチニブまたはその塩が、前記イマチニブまたはその塩の液体製剤であり、前記キットは、
     前記液体製剤を脱水して、前記イマチニブまたはその塩の乾燥組成物を生成するための１またはそれを超える薬剤の第１のセットと、
     前記乾燥組成物を前記イマチニブまたはその塩の滅菌液体製剤として再構成するための１またはそれを超える薬剤の第２のセットと、
     をさらに含む、請求項１２２に記載のキット。
139. 肺心血管系の状態を処置する方法であって、前記方法は、
     イマチニブまたはその塩を提供するステップと、
     滅菌溶媒中で前記イマチニブまたはその塩を再構成して、イマチニブまたはその塩の再構成溶液を調製するステップと、
     前記再構成溶液を噴霧するステップと含む、方法。
140. 前記再構成溶液が、１またはそれを超える賦形剤をさらに含む、請求項１３９に記載の方法。
141. 前記イマチニブまたはその塩が、前記イマチニブまたはその塩の乾燥組成物である、請求項１３９に記載の方法。
142. 前記イマチニブまたはその塩が、前記イマチニブまたはその塩の液体製剤であり、前記方法が、前記液体製剤を脱水して、前記イマチニブまたはその塩の乾燥組成物を生成するステップを最初に含む、請求項１３９に記載の方法。
143. 脱水が、１またはそれを超える脱水剤を使用して達成される、請求項１４２に記載の方法。
144. 前記再構成するステップが、針または分注ピンを使用して、前記滅菌溶媒を、第１の密封容器から、前記イマチニブまたはその塩を含む第２の密封容器へ移すステップを含む、請求項１３９に記載の方法。
145. 前記噴霧するステップが、前記第２の密封容器をネブライザーに連結することを含む、請求項１４４に記載の方法。
146. 前記噴霧するステップが、針または分注ピンを使用して、前記再構成溶液を前記第２の密封容器から前記ネブライザーに移すことを含む、請求項１４５に記載の方法。

Images