KR20220050839A - 이마티닙 제제, 그의 제조법 및 용도 - Google Patents

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inhalable
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벤 데이크
랄프 니벤
앤드류 디. 레빈
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에어로베이트 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 흡입가능 이마티닙 제제, 그의 제조법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 특수화된 제제 및 전달 메커니즘의 사용을 통해 이마티닙-기반 PAH 치료에서의 문제를 해결한다. 특히, 본 발명은 이마티닙 및 그의 염과 같은 약물의 결정형 및 다형체 조성물이 약물 용해도, 전달, 흡수, 및 대사에 상당한 영향을 줄 수 있음을 인식한다.

Description

이마티닙 제제, 그의 제조법 및 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 번호: 2019년 5월 16일 출원된 62/849054; 2019년 5월 16일 출원된 62/849056; 2019년 5월 16일 출원된 62/849058; 2019년 5월 16일 출원된 62/849059; 2019년 7월 23일 출원된 62/877575; 2019년 12월 2일 출원된 62/942408; 2020년 3월 2일 출원된 62/984037; 및 2020년 1월 8일 출원된 62/958481의 이익 및 우선권을 청구하며; 이들 가출원 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 이마티닙의 흡입가능 제제, 이마티닙 대사물, 이마티닙 염, 및 그의 제조법 및 용도에 관한 것이다.
폐 동맥 고혈압 (PAH)은 미지의 원인으로 폐의 동맥에서 혈압이 상승하는 것과 관련된 병태이며 전신성 고혈압과 구별된다. PAH는 폐에서 혈류에 대한 저항이 증가하여 폐, 폐 혈관계 및 심장에 손상을 야기하고 결국 사망에 이르게 할 수 있는 진행성 질병이다. 증상은 혈관확장제 및 다른 의약으로 치료가능하지만, 공지된 질환 변형 치료법 또는 치유법은 없으며 진행된 경우에는 결국 폐 이식이 필요할 수 있다.
이마티닙, 특히 그의 메실레이트 염은 특정 유형의 암 치료에 있어 사용이 승인된 티로신 키나제 억제제이다. PAH의 경우에 폐 동맥에서 고도로 상향조절된 티로신 키나제 PDGFR (혈소판-유래 성장 인자 수용체)을 억제하는 이마티닙의 가능성은 PAH의 치료에서의 그의 사용에 대한 관심으로 이어졌다. 본원에 참조로 포함되는 하기 문헌 참조: Olschewski, H, 2015, Imatinib for Pulmonary Arterial Hypertension - Wonder Drug or Killer Drug? Respiration, 89:513-514. 이를 위해, PAH 치료에서의 이마티닙의 가능성을 결정하기 위해 연구가 수행되었고, 환자가 상기 치료에 대해 유리하게 반응하는 것으로 밝혀졌다. 불행히도, 경막하 혈종을 포함한 허용불가능한 양의 심각한 부작용이 약물에 대한 열정을 둔화시켰다. Frost, et al., 2015, Long-term safety and efficacy of imatinib in pulmonary arterial hypertension, J Heart Lung Transplant, 34(11):1366-75 (본원에 참조로 포함됨).
본 발명의 조성물 및 방법은 특수화된 제제 및 전달 메커니즘의 사용을 통해 이마티닙-기반 PAH 치료에서의 문제를 해결한다. 특히, 본 발명은 이마티닙 및 그의 염과 같은 약물의 결정형 및 다형체 조성물이 약물 용해도, 전달, 흡수, 및 대사에 상당한 영향을 줄 수 있음을 인식한다. 따라서, 결정 형태는 투여량을 결정하고 환자 반응을 예측하기 위해 중요할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 종래의 제제에서 나타난 것보다 더 높은 API (활성 제약 성분)의 비율을 갖는 흡입가능 이마티닙의 제제를 제공한다. 특정 실시양태에서, 50% 이상의 이마티닙 또는 이마티닙 염을 포함하는 제제가 제공된다. 본 발명의 조성물 및 방법은, 큰 부피가 환자가 흡입하기 어렵거나 위험할 수 있음을, 또한 따라서 제제 중 비-API 성분의 양의 최소화는 표적 조직 내의 치료 유효 API 농도를 여전히 제공하면서 흡입되는 화합물의 전체 양을 감소시킴으로써 환자의 편안함, 안전성, 및 순응도를 개선시킬 수 있음을 인식한다.
또한, 흡입가능 약물 섭취에 중요한 공기역학 특성은, 담체 또는 다른 첨가제에 보다 적은 제제가 요구되는 경우에 보다 쉽게 관리될 수 있다. 50%, 75%, 및 90% API로 이루어진 건조-분말 제제의 성능이 공기역학 입자 크기 분포, 블렌드 함량 균일성, 캡슐 함량 균일성, 및 투여량 단위 샘플링 장치 (DUSA)에 의한 방출 용량을 통해 시험되었고, 이는 하기 실시예 3에 나타낸 바와 같이 유리한 결과를 가졌다. 고농도의 이마티닙 또는 그의 염을 갖는 기능성 흡입가능 제제를 제공함으로써, 본 발명의 조성물 및 방법은 여전히 치료적 결과를 전달하고 다른 약물 전달 경로와 관련된 심각한 부작용을 피하면서 상기에서 논의된 로드-감소 이익을 제공할 수 있다.
본 발명의 흡입가능 조성물은 종래의 경구 경로를 통해 또는 IV에 의해 투여된 동등 용량의 이마티닙 또는 이마티닙 메실레이트에 비해 더 큰 폐 노출을 제공한다. 본 발명의 제제의 흡입에 의해 달성되는 것과 동일한 표적 폐 노출을 달성하기 위해서는 비교적 높은 경구 용량의 이마티닙 또는 이마티닙 메실레이트가 요구될 것이지만, 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 현저히 더 낮은 투여량이 전달될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 이마티닙 또는 그의 염은 전적으로 또는 거의 전적으로 단결정 형태 (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 초과 또는 100%의 단결정 형태)로 이루어질 수 있고, 이로써 제어된 및 예측가능한 투여 및 환자 반응이 가능해진다. 특정 실시양태에서는, 흡입가능 제제 중 이마티닙 또는 그의 염의 95% 초과가 단결정 형태로 존재할 수 있다. 다양한 결정 형태가 하기에서 상세히 논의되며, x-선 분말 회절 다이어그램이 제공된다.
추가적으로, 이마티닙의 주요 활성 대사물은 N-데스메틸 이마티닙이고, 이는 이마티닙 모체 화합물과 동일한 효력을 나타내는 것으로 밝혀졌다. N-데스메틸 이마티닙은 또한 모체 이마티닙 화합물에 비해 증가된 반감기를 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법은 모체 화합물의 부재 하에 N-데스메틸 이마티닙의 흡입가능 제제를 제공함으로써 이 특징을 이용한다. 이러한 제제는 대사물의 증가된 반감기로 인해 영향받은 조직에서의 보다 긴 체류 및 그에 대한 보다 효율적인 전달을 가지며 PAH 및 다른 병태의 치료에 있어 치료적 이익을 제공한다. 이 조합은 이마티닙 메실레이트의 종래의 경구 또는 IV 투여에 비해 더 낮은 농도의 활성 제약 성분으로 더 적은 용량을 가능하게 할 수 있다.
특정 실시양태에서 흡입가능 이마티닙 화합물은 흡입을 위한 건조 분말 제제에 대한 요망되는 입자 크기를 달성하기 위해 습윤 또는 건조 밀링 (예를 들어, 제트 밀링)을 통해 마이크로화될 수 있다. 이마티닙 또는 적절한 그의 염은 요망되는 깊은 폐 침투를 위해 약 0.5 μm 내지 약 5 μm 질량 중앙값 공기역학 직경 (MMAD)의 입자 크기로 마이크로화될 수 있다. 흡입 생성물은 투여될 수 있는 분말의 질량 측면에서 제한될 수 있고, 특정 이마티닙 염은 흡입 화합물의 분자량에 현저히 기여할 것이다. 따라서, 특정 실시양태에서는, 폐 조직으로의 활성 모이어티의 효율적인 전달을 위해 이마티닙 유리 염기가 바람직할 수 있다. 요구되는 경우, 비교적 높은 (예를 들어, 50% 이상의) API의 비율을 유지하면서 응용에 따라 마이크로화 전 또는 후에 이마티닙 또는 그의 염에 다양한 부형제 또는 담체가 첨가될 수 있다. 예를 들어, 담체, 부형제, 컨디셔너, 및 힘 제어제, 예컨대 락토스 (담체로서 사용 시 흡입 동안 이마티닙의 분리를 증가시키기 위해 다양한 용매로 컨디셔닝될 수 있음), 스테아르산마그네슘, 류신, 이소류신, 디류신, 트리류신, 레시틴, 디스테아릴포스파티딜콜린 (DSPC) 또는 다른 지질-기반 담체, 또는 다양한 친수성 중합체가 이들이 적절한 물리화학적 특성을 나타내는 경우에 포함될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 부형제 또는 담체가 임의적임을, 또한 본 발명의 많은 실시양태가 부형제 또는 담체를 필요로 하지 않음을 인지할 것이다. 담체 또는 부형제를 포함하는 화합물에서, API:담체 비율은 50:50, 75:25, 또는 90:10 초과일 수 있다. 하기에서 논의되는 바와 같이 추가적인 비율이 고려된다.
약물 전달 및 특히 흡입가능 제제의 약물 전달에서, 입자 기하구조는 약동학에서 중요한 역할을 한다. 크기 및 형상에 의해 결정되는 바와 같은 입자 공기역학은 흡입을 통한 폐 침투에 상당한 영향을 줄 수 있다. 입자 엔지니어링은, 예를 들어 흡입가능 분말이 장치로부터 전달될 때, 또한 이것이 구인두를 통해 수송될 때 보다 효율적인 탈집합을 가능하게 한다. 원치않는 부작용이 없는 이마티닙으로의 효과적인 PAH 치료는, 경막하 혈종과 같은 부작용을 초래할 수 있는 전신 농도 없이 폐에서의 치료적 농도에 도달하기 위한 표적화된 전달을 필요로 한다. 요망되는 낮은 수준의 전신 흡수와 함께 표적 폐 농도의 예측가능하고 일관된 수준을 달성하기 위해, 흡입가능 이마티닙 제제는 이상적으로 균일한 기하구조의 마이크로 또는 서브-마이크로미터 입자로 구성되어야 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은, 특히 흡입가능 제제를 위한 이러한 이마티닙 입자를 생성하기 위해 입자 성형 기술을 활용한다. 금형은 바람직하게는 엘라스토머 물질로부터 제조되고 물질을 물질의 경화 전에 패턴화된 물체 상에 액체 형태로 부음으로써 생성될 수 있다. 의약품의 금형-기반 제조는 리퀴디아 테크놀로지스, 인크.(Liquidia Technologies, Inc., 미국 노쓰캐롤라이나주 모리스빌)로부터 입수가능한 PRINT 기술을 포함하고, 이는 미국 특허 번호 8,812,393; 9,444,907; 8,685,461, 7,976,759; 및 8,944,804에 기재되어 있고, 이들 특허 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기판 (예를 들어, 실리콘 웨이퍼)의 에칭과 같은 마이크로제작 기술이 반도체 분야에서 널리 공지되어 있고, 흡입가능 제제를 위한 최종 이마티닙 입자의 요망되는 크기 및 형상과 일치되는 반복된 상승 특징부로 이루어진 패턴을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 이어서, 액체 금형 물질을 패턴화된 기판 상에 놓고, 흡입가능 제제의 최종 이마티닙 입자의 요망되는 크기 및 형상에 대해 네가티브인 반복 릴리프로 이루어진 금형을 생성하도록 경화시킬 수 있다. 이어서, 액체 이마티닙 용액 또는 현탁액을 금형 내의 릴리프 내에 붓고 경화시킬 수 있다. 이어서, 요망되는 크기 및 형상을 갖는 최종 이마티닙 입자를 흡입가능 제제 중의 포함을 위해 금형으로부터 방출시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은, 특히 PAH, 폐 이식 거부, 폐 정맥폐쇄병 (PVOD) 및 폐 고혈압, 박출률 보존을 갖는 심부전 (HFpEF) 및 주혈흡충증 등의 병태의 치료에 있어, 흡입가능 제제를 위한 엔지니어링된 균일한 마이크로 및 서브-마이크로미터 이마티닙 입자에 의해 제공되는 이점 (예를 들어, 보다 낮은 오프-표적 농도로 표적 조직에서의 효율적인 섭취, 일관된 투입, 및 약동학의 예측가능한 모델링)을 사용한다. 성형 제약 기술의 독특한 기능을 갖는 흡입가능 이마티닙 제제의 특정 인자를 조합함으로써, 본 발명의 조성물 및 방법은 전신 이마티닙 치료와 관련된 위험 없이 상기 병태를 치료하기 위한 새로운 접근을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 방법의 또 다른 이점은, 마이크로화 후에도, 제제로부터 모든 또는 대부분의 비정질 이마티닙을 배제하는 능력이다. 상기에 언급된 바와 같이, 결정 형태가 약물 약동학 및 투입 뿐만 아니라 물리화학적 안정성에 있어 중요할 수 있기 때문에, 그에 따라 비정질 내용물을 피하는 것이 예측가능하고 효율적인 치료법을 제공하기 위해 중요할 수 있다.
본원에 기재된 흡입가능 제제는 폐 또는 미세혈관의 표적 조직에서의 이마티닙의 섭취를 조절할 수 있기 때문에, 본 발명의 제제는, 표적 조직에 도달하기 전에 전신으로 약물을 도입하는 다른 투여 경로에 의해 투여되는 보다 높은 용량과 관련된 부작용을 피하면서 폐 심혈관계의 다양한 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 방법은 PAH 뿐만 아니라 폐 이식 거부, 폐 정맥폐쇄병 (PVOD) 및 박출률 보존을 갖는 심부전 (HFpEF) 또는 주혈흡충증과 같은 다른 질환에 대해 부수적인 폐 고혈압을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 용량 범위는 1일당 2 내지 4회 스케쥴로 흡입을 위한 용량당 약 10 mg 내지 약 100 mg을 포함할 수 있다. 이어서, 약 0.1 mg 내지 약 80 mg의 활성 이마티닙 화합물이 흡입 후에 폐 내에 침착될 수 있다. 본 발명의 조성물은 비교적 고농도의 API (예를 들어, 50% 이상)를 가질 수 있기 때문에, 상기 용량은 1% - 3% API를 갖는 종래의 제제에 비해 보다 적은 흡입가능 제제의 전체 부피로 달성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 유리 염기 형태의 이마티닙의 가공처리 및 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 유리 염기 이마티닙 제제는 마이크로화 후에 결정성을 보유할 수 있고 특정 이마티닙 염에 비해 덜 흡습성이다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 방법은 유리 염기 이마티닙의 흡입가능 제제를 포함한다.
본 발명의 방법 및 제제는 흡입을 위한 분무-건조된 이마티닙 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 흡입을 통한 전달을 보조하기 위해 마이크로화 후에 락토스 등의 담체가 사용될 수 있지만, 이들 담체는 일반적으로 보다 큰 직경 입자를 포함할 수 있고, 활성 이마티닙 화합물의 분리에서의 복잡화는 보다 적은 양의 흡입 화합물이 폐에 도달하게 할 수 있다. 또한, 폐에 도달하는 활성 화합물의 양은 이러한 담체 및 방법 사용 시 보다 덜 예측가능할 수 있어, 투입을 보다 복잡하게 만든다. 따라서, 다양한 부형제 또는 다른 첨가제와 함께 이마티닙 또는 그의 염을 요망되는 입자 크기로 마이크로화하고 분무-건조 및 흡입을 위해 현탁 또는 가용화시킬 수 있는 분무-건조 방법이 사용될 수 있다. 보다 높은 (예를 들어, 50% 이상의) API의 비율을 갖는 제제의 사용은 또한 표적 조직에서 보다 예측가능한 약물 농도의 달성을 도울 수 있다.
특정 실시양태에서, 마이크로화된 이마티닙은 분무-건조에 따라 용액 중에 (예를 들어 적절한 유기 용매 중에 또는 산성화된 수용액 내에) 용해되는 경우 발생할 수 있는 비정질 또는 다형체 이마티닙 내용물의 생성을 피하도록 분무-건조를 위해 공급원료 중에 현탁될 수 있다. 분무-건조를 위한 마이크로화된 이마티닙의 안정적 현탁액을 생성함으로써, 일단 건조되면, 흡입가능 제제는 요망되는 결정 구조, 입자 크기, 및 마이크로화 공정 전에 얻어지는 비정질 내용물의 낮은 수준을 보유할 수 있다.
분무-건조를 위한 안정적 현탁액은 pH, 이온 강도, 및 분산제 또는 계면활성제 등의 이마티닙 용해도에 영향을 주는 인자의 조작을 통해 얻어질 수 있다. 상기에 기재된 분무-건조 방법에서 마이크로화 전에 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어, 류신, 디류신, 트리류신, 벌킹제, 예컨대 트레할로스 또는 만니톨, 레시틴, DSPC 또는 다른 지질-기반 담체, 시트레이트, 또는 아세테이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 흡입가능 이마티닙 용액 및 현탁액은 네뷸라이저를 통한 흡입을 통해 이러한 제제를 전달하는 방법과 함께 제공될 수 있다. 네뷸라이저는 압축 기체를 사용하여 흡입을 위한 용액 및 현탁액을 에어로졸화하는 약물 전달 장치이다. 네뷸라이징된 제제를 통해 폐에 직접 이마티닙을 제공함으로써, 경막하 혈종 또는 다른 부작용과 관련되는 것으로 밝혀진 이마티닙의 높은 전신 농도 없이 폐 및 심혈관 질환의 치료가 실현가능해진다. 따라서, 본 발명의 시스템 및 방법은 이전 시도의 손상 및 위험 없이 PAH 및 다른 질환의 새로운 치료 수단을 제공한다.
네뷸라이징을 위한 제제는 용액 또는 현탁액 형태로 제공될 수 있다. 이마티닙 제제는 임의의 유형의 네뷸라이저와 사용될 수 있다. 예를 들어, 제트 네뷸라이저, 예컨대 아키타(Akita) 제트 네뷸라이저 및 폭스(FOX) 진동 메쉬 네뷸라이저를 포함한 벡투라 그룹 피엘씨(Vectura Group plc, 영국)로부터의 상업적으로 입수가능한 네뷸라이저가 있다.
본 발명의 제제 및 방법과의 사용을 위해 고려되는 다른 유형의 네뷸라이저는 소프트 미스트 흡입기 및 초음파 네뷸라이저를 포함한다. 본 발명의 방법 및 키트는 네뷸라이징을 위해 멸균 방식으로 본 발명의 액체 제제를 탈수시키고 재구성하기 위한 탈수 및 재구성 작용제를 포함할 수 있다.
본 발명의 측면은 이마티닙 또는 그의 염을 포함하는 흡입가능 제제로서, 여기서 흡입가능 제제 중 이마티닙 또는 그의 염의 95% 초과가 단결정 형태로 존재하며, 단 염은 메실레이트가 아닌 것인 흡입가능 제제를 포함한다.
단결정 형태는 본원에서 정의된 바와 같은 유형 A일 수 있다. 특정 실시양태에서, 단결정 형태는 본원에서 정의된 바와 같은 유형 B일 수 있다. 본 발명의 흡입가능 제제는 이마티닙의 99% 초과를 단결정 형태로 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서는, 흡입가능 제제 중 이마티닙의 100%가 단결정 형태로 존재할 수 있다.
흡입가능 제제는 건조 분말 제제로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 흡입가능 제제는 결정질 이마티닙의 현탁액일 수 있다. 이마티닙은 폐 심혈관계의 병태, 예컨대 폐 동맥 고혈압 (PAH)의 치료를 위한 치료 유효량으로 존재할 수 있다. 염은 글리콜레이트, 이세티오네이트, 크시나포에이트, 푸로에이트, 트리페나테이트, HCl, 술페이트, 포스페이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 아디페이트, 시트레이트, 및 말로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 염은 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 말로네이트, 이세티오네이트, 또는 시트레이트일 수 있다. 흡입가능 제제는 하나 이상의 담체 작용제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 측면은 대상체에게 이마티닙 또는 그의 염을 포함하는 흡입가능 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 흡입가능 제제 중 이마티닙 또는 그의 염의 95% 초과가 단결정 형태로 존재하며, 단 염은 메실레이트가 아닌 것인, 폐 심혈관계의 병태의 치료 방법을 포함할 수 있다.
특정 측면에서, 본 발명의 방법은 이마티닙 입자를 마이크로화하고, 마이크로화된 이마티닙 입자를 용액 중에 현탁시키고, 현탁된 마이크로화된 이마티닙 입자를 분무 건조시킴으로써 흡입가능 제제를 제조하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 접근 하에, 흡입가능 마이크로화된 입자는, 이들이 폐에서의 체류 시간 조절 (즉, 비정질 약물에 비해 느려진 용해 속도)이 가능하도록 API의 원래의 형태를 보유하면서, 흡입기 장치로부터 보다 쉽게 전달되고 보다 우수한 폐 침착을 나타낼 수 있도록 변형된다.
마이크로화된 입자는 0.5-5 um 범위의 MMAD를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서는, 하나 이상의 부형제가 현탁 단계에 포함된다. 다양한 실시양태에서, 부형제는 수용성 부형제, 예컨대 류신, 디류신, 트리류신, 트레할로스, 만니톨, 시트레이트, 또는 아세테이트일 수 있다. 다른 실시양태에서, 부형제는 수불용성 부형제, 예컨대 레시틴, DSPC 또는 리모넨일 수 있다. 이러한 불용성 부형제는 물과 혼화성 또는 비혼화성인 비-수성 매질 중에 용해됨으로써 에멀젼을 생성할 수 있다. 대안적으로, 현탁된 이마티닙이 첨가되고 균질화될 수 있는 또는 이것이 별도의 공급원료 중에서 분무 건조될 수 있는 리포솜 분산액이 생성될 수 있다. 이들 접근은 하기에 추가로 기재된다.
흡입가능 제제는 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효량의 이마티닙 입자를 함유할 수 있다. 폐 심혈관계의 병태는 폐 동맥 고혈압 (PAH)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 흡입가능 제제는 질량 기준으로 약 3% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함할 수 있다. 흡입가능 제제는 약 1% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함할 수 있다. 흡입가능 제제는 질량 기준으로 5% 미만의 물, 또는 특정 실시양태에서, 1% 미만의 물을 포함할 수 있다. 특정 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 의해 생성된 흡입가능 제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 측면은 이마티닙의 마이크로화된 입자를 포함하는 흡입가능 제제로서, 여기서 이마티닙은 입자 중에서 그의 결정 구조를 보유하고, 흡입가능 제제는 질량 기준으로 5% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함하는 것인 흡입가능 제제를 포함할 수 있다. 입자는 약 0.5 내지 약 5 μm 질량 중앙값 공기역학 직경 (MMAD)의 크기를 포함할 수 있다. 흡입가능 제제는 하나 이상의 담체 작용제를 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 담체 작용제는 락토스를 포함한다. 이마티닙은 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효량으로 존재할 수 있다. 폐 심혈관계의 병태는 폐 동맥 고혈압 (PAH)일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 흡입가능 제제는 3% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함할 수 있다. 흡입가능 제제는 1% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함할 수 있다. 흡입가능 제제는 5% 미만의 물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 흡입가능 제제는 1% 미만의 물을 포함할 수 있다.
특정 측면에서, 본 발명은 대상체에게 이마티닙의 마이크로화된 입자를 포함하는 흡입가능 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 이마티닙은 입자 중에서 그의 결정 구조를 보유하고, 흡입가능 제제는 5% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함하는 것인, 폐 심혈관계의 병태의 치료 방법을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간일 수 있다.
본 발명의 측면은 적어도 약 50% 이마티닙 또는 그의 염으로 이루어진 흡입가능 제제를 포함한다. 흡입가능 제제는 하나 이상의 담체 작용제를 포함할 수 있다. 이마티닙 또는 그의 염은 제제의 약 50%일 수 있고, 담체 작용제는 제제의 나머지를 구성할 수 있다 . 하나 이상의 담체 작용제는 락토스를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 흡입가능 제제는 건조 분말일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 이마티닙 또는 그의 염은 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효량으로 존재할 수 있다. 폐 심혈관계의 병태는 폐 동맥 고혈압 (PAH)일 수 있다. 흡입가능 제제 중 이마티닙 또는 그의 염의 80% 초과가 단결정 형태로 존재할 수 있다. 단결정 형태는 유형 A일 수 있다. 특정 실시양태에서, 염은 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 말로네이트, 이세티오네이트, 및 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
특정 측면에서, 본 발명의 방법은 대상체에게 적어도 약 50% 이마티닙 또는 그의 염으로 이루어진 흡입가능 제제를 제공함으로써 폐 심혈관계의 병태를 치료하는 것을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 인간일 수 있다.
본 발명의 측면은 N-데스메틸 이마티닙 또는 그의 염을 포함하며, 이마티닙은 포함하지 않는 흡입가능 제제를 포함한다. N-데스메틸 이마티닙은 폐 동맥 고혈압 (PAH)일 수 있는 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효량으로 존재할 수 있다 . 흡입가능 제제는 건조 분말일 수 있고, 0.5-5 μm 범위의 질량 중앙값 공기역학 직경을 포함하는 마이크로화된 입자를 포함할 수 있다.
염 제제에서, 염은 메실레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 크시나포에이트, 푸로에이트, 트리페나테이트, HCl, 술페이트, 포스페이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 흡입가능 제제는 하나 이상의 담체 작용제를 포함할 수 있다. 담체 작용제는 락토스, 스테아르산마그네슘, 류신, 이소류신, 디류신, 트리류신, 레시틴, 및 디스테아릴포스파티딜콜린 (DSPC)으로부터 선택될 수 있다.
특정 측면에서, 본 발명은 대상체에게 N-데스메틸 이마티닙 또는 그의 염을 포함하며, 이마티닙은 포함하지 않는 흡입가능 제제를 제공하는 것에 의한, 폐 심혈관계의 병태의 치료 방법을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 인간일 수 있고, 폐 심혈관계의 병태는 폐 동맥 고혈압 (PAH)일 수 있다.
본 발명의 측면은 이마티닙 또는 그의 염의 성형된 입자를 포함하는 흡입가능 제제를 포함한다. 성형된 입자는 액체 조성물로부터 금형 내에서 경화될 수 있다. 성형된 입자는 0.5-5 μm 범위의 질량 중앙값 공기역학 직경을 가질 수 있다. 성형된 입자는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 부형제는 류신, 디류신, 트리류신, 트레할로스, 만니톨, 시트레이트, 및 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 부형제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 부형제는 레시틴, 디스테아릴포스파티딜콜린 (DSPC) 및 리모넨으로 이루어진 군으로부터 선택된 수불용성 부형제일 수 있다.
본 발명의 흡입가능 제제는 하나 이상의 담체 작용제를 포함할 수 있다. 흡입가능 제제는 성형된 입자의 건조 분말 또는 현탁액일 수 있다. 이마티닙 또는 그의 염은 폐 심혈관계의 병태를 치료하기 위한 치료 유효량으로 존재할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 염은 글리콜레이트, 이세티오네이트, 메실레이트, 크시나포에이트, 푸로에이트, 트리페나테이트, HCl, 술페이트, 포스페이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 아디페이트, 시트레이트, 및 말로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 염은 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 말로네이트, 이세티오네이트, 또는 시트레이트일 수 있다. 이마티닙은 결정 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 측면은 이마티닙 또는 그의 염을 포함하는 액체 조성물을 금형에 적용하고, 액체 조성물을 금형 내의 공동 내에서 경화시켜 공동 내에 입자를 형성하고, 금형 내의 공동으로부터 입자를 방출시킴으로써 이마티닙 또는 그의 염의 흡입가능 제제를 제조하는 것을 포함하는, 이마티닙 또는 그의 염의 흡입가능 제제의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 측면은 폐 심혈관계의 병태의 치료 방법을 포함한다. 방법은 대상체에게 이마티닙 또는 그의 염의 네뷸라이징된 제제를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 제제는 이마티닙 또는 그의 염을 포함하는 액적을 포함할 수 있다. 액적은 약 0.5 내지 약 5 μm로 사이징될 수 있다.
특정 실시양태에서 제제는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 네뷸라이징된 제제는 용액 중 가용화된 이마티닙 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 대상체는 포유류, 또한 바람직한 실시양태에서는, 인간일 수 있다. 폐 심혈관계의 병태는 폐 동맥 고혈압 (PAH)일 수 있다. 제제는 제트 네뷸라이저를 사용하여 네뷸라이징될 수 있다. 일부 실시양태에서 제제는 진동 메쉬 네뷸라이저를 사용하여 네뷸라이징될 수 있다.
특정 측면에서, 본 발명은 이마티닙 또는 그의 염의 액체 제제 및 네뷸라이저를 포함하는, 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 키트를 포함할 수 있다. 액체 제제는 멸균 액체 제제일 수 있다. 이마티닙 또는 그의 염은 건조 조성물 또는 그의 염일 수 있고, 키트는 이마티닙 또는 그의 염의 재구성을 위한 하나 이상의 액체를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 네뷸라이저는 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저, 소프트 미스트 흡입기, 또는 초음파 네뷸라이저일 수 있다. 이마티닙 또는 그의 염의 건조 조성물은 이마티닙 또는 그의 염의 입자를 포함할 수 있다. 이마티닙 또는 그의 염의 입자는 마이크로화된 것일 수 있다. 마이크로화된 입자는 약 0.5 내지 약 5 μm로 사이징될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제제는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 네뷸라이저는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm로 사이징된 액체 제제의 액적을 생성하도록 작동가능할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 이마티닙 또는 그의 염은 2개 이상의 부피로 분배될 수 있으며, 2개 이상의 부피 각각은 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효 개별 용량에 상응한다. 이마티닙 또는 그의 염의 각각의 부피는 멸균 액체 제제일 수 있다. 본 발명의 키트는 이마티닙 또는 그의 염의 건조된 조성물을 생성하도록 액체 제제를 탈수시키기 위한 하나 이상의 작용제의 제1 세트 및 건조된 조성물을 이마티닙 또는 그의 염의 멸균 액체 제제로서 재구성하기 위한 하나 이상의 작용제의 제2 세트를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 측면은 폐 심혈관계의 병태의 치료 방법을 포함할 수 있다. 이러한 방법은 이마티닙 또는 그의 염을 제공하고, 멸균 용매 중에서 이마티닙 또는 그의 염을 재구성하여 이마티닙 또는 그의 염의 재구성된 용액을 제조하고, 재구성된 용액을 네뷸라이징하는 것을 포함할 수 있다. 재구성된 용액은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 이마티닙 또는 그의 염은 이마티닙 또는 그의 염의 액체 제제일 수 있고, 방법은 먼저 액체 제제를 탈수시켜 이마티닙 또는 그의 염의 건조된 조성물을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 탈수는 하나 이상의 탈수제를 사용하여 달성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 재구성 단계는 멸균 용매를 니들 또는 분배 핀을 사용하여 제1 밀봉 용기로부터 이마티닙 또는 그의 염을 포함하는 제2 밀봉 용기로 전달하는 것을 포함할 수 있다. 네뷸라이징은 제2 밀봉 용기를 네뷸라이저에 커플링하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 네뷸라이징은 재구성된 용액을 니들 또는 분배 핀을 사용하여 제2 밀봉 용기로부터 네뷸라이저로 전달하는 것을 포함할 수 있다.
도 1은 이마티닙의 유형 A 결정 형태의 x-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 2는 이마티닙의 유형 B 결정 형태의 x-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 3은 이마티닙의 흡입가능 제제의 예시적 제조 방법의 단계를 도시한 것이다.
도 4는 다양한 투여 경로를 통해 전달된 이마티닙 용액 및 현탁액의 다양한 용량에 대한 시간에 따른 이마티닙 폐 수준을 나타낸다.
도 5는 기관내 점적주입에 의해 전달된 1 mg/kg의 이마티닙 현탁액 또는 용액과 IV에 의해 전달된 1 mg/kg의 이마티닙 사이의 이마티닙 폐 농도 비교를 나타낸다.
도 6은 흡입가능 이마티닙 제조를 위한 예시적 가공처리 단계를 도시한 것이다.
도 7은 비-마이크로화된 이마티닙의 입자 크기 분포 (PSD) 분석을 나타낸다.
도 8은 1 bar에서의 마이크로화된 이마티닙의 PSD 분석을 나타낸다.
도 9는 2 bar에서의 마이크로화된 이마티닙의 PSD 분석을 나타낸다.
도 10은 3 bar에서의 마이크로화된 이마티닙의 PSD 분석을 나타낸다.
도 11은 마이크로화 전의, 이마티닙 유리 염기의 열중량측정 분석 (TGA)을 나타낸다.
도 11은 비-마이크로화된 이마티닙의 시차 주사 열량계 (DSC) 온도기록을 나타낸다.
도 13은 마이크로화된 이마티닙의 DSC 온도기록을 나타낸다.
도 14는 류신과 공동-분무-건조된 이마티닙의 DSC 온도기록을 나타낸다.
도 15는 실시예 2에서 논의된 다양한 담체 기반 이마티닙 샘플의 PSD 분석을 나타낸다.
도 16은 50:50 이마티닙:락토스 블렌드에 대한 예시적 제조 체계를 나타낸다.
도 17은 BCU 시험을 위한 예시적 샘플링 전략을 나타낸다.
도 18은 실시예 3에서의 배치 NP-106-18104-002에 대한 APSD 프로파일을 나타낸다.
도 19는 실시예 3에서의 배치 NP-106-18104-002에 대한 메트릭스 결과를 나타낸다.
도 20은 75:25 이마티닙:락토스 분무-건조된 제제에 대한 APSD 프로파일을 나타낸다.
도 21은 75:25 이마티닙:락토스 분무-건조된 제제에 대한 메트릭스 결과를 나타낸다.
도 22는 90:10 이마티닙:락토스 분무-건조된 제제에 대한 APSD 프로파일을 나타낸다.
도 23은 90:10 이마티닙:락토스 분무-건조된 제제에 대한 메트릭스 결과를 나타낸다.
도 24는 50:50 이마티닙:락토스 분무-건조된 제제에 대한 APSD 프로파일을 나타낸다.
도 25는 50:50 이마티닙:락토스 분무-건조된 제제에 대한 메트릭스 결과를 나타낸다.
도 26은 다양한 분무-건조된 및 담체 기반 DPI (건조 분말 흡입기) 제제에 대한 APSD 비교 프로파일을 나타낸다.
도 27은 실시예 3에 상세히 기재된 바와 같은 2개의 저장 조건 하에 시간 제로에서 및 시간 1개월에서의 배치 NP-106-18104-002에 대한 APSD 비교 프로파일을 나타낸다.
도 28은 실시예 3에 상세히 기재된 바와 같은 2개의 저장 조건 하에 시간 제로에서 및 시간 1개월에서의 75:25 이마티닙:락토스 분무-건조된 제제에 대한 APSD 비교 프로파일을 나타낸다.
도 29는 실시예 3에 상세히 기재된 바와 같은 2개의 저장 조건 하에 시간 제로에서 및 시간 1개월에서의 90:10 이마티닙:락토스 분무-건조된 제제에 대한 APSD 비교 프로파일을 나타낸다.
도 30은 실시예 3에 상세히 기재된 바와 같은 2개의 저장 조건 하에 시간 제로에서 및 시간 1개월에서의 50:50 이마티닙:락토스 분무-건조된 제제에 대한 APSD 비교 프로파일을 나타낸다.
도 31은 실시예 4로부터의 비-마이크로화된 물질 (로트. 1 Kg)의 DSC 온도기록을 나타낸다.
도 31은 실시예 4로부터의 마이크로화된 서브-로트 #1 물질 (50 g)의 DSC 온도기록을 나타낸다.
도 33은 실시예 4로부터의 마이크로화된 벌크 물질 (463.38 g)의 DSC 온도기록을 나타낸다.
도 34는 실시예 4로부터의 비-마이크로화된 로트. 1 Kg의 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 35는 실시예 4로부터의 마이크로화된 서브-로트 #1 물질 (50 g)의 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 36은 실시예 4로부터의 마이크로화된 서브-로트 #2 물질 (50 g)의 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 37은 실시예 4로부터의 마이크로화된 물질 (463.38 g)의 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 38은 실시예 4로부터의 마이크로화 전과 후의 이마티닙 유리 염기의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 39는 실시예 4로부터의 마이크로화된 물질 (463.38 g)의 XRPD 등온 플롯을 나타낸다.
도 40은 실시예 4로부터의 담체 기반 제제 NP-106-18104-002의 TGA 온도기록을 나타낸다.
도 41은 실시예 4로부터의 분무-건조된 제제 119#008C (50:50 이마티닙: 류신)의 TGA 온도기록을 나타낸다.
도 42는 실시예 4로부터의 분무-건조된 제제 119#008A (75:25 이마티닙: 류신)의 TGA 온도기록을 나타낸다.
도 43은 실시예 4로부터의 분무-건조된 제제 119#008B (90:10 이마티닙: 류신)의 TGA 온도기록을 나타낸다.
도 44는 실시예 4로부터의 배치 119#008A의 수착/탈착 트레이스를 나타낸다.
도 45는 실시예 4로부터의 배치 119#008B의 수착/탈착 트레이스를 나타낸다.
도 46은 실시예 4로부터의 배치 119#008C의 수착/탈착 트레이스를 나타낸다.
도 47은 실시예 4로부터의 배치 NP-106-18104-002의 수착/탈착 트레이스를 나타낸다.
도 48은 실시예 4로부터의 배치 119#008A의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 49는 실시예 4로부터의 배치 119#008B의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 50은 실시예 4로부터의 배치 119#008C의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 51은 류신의 배경 트레이스를 나타낸다.
도 52는 실시예 4로부터의 배치 119#008A, B 및 C의 오버레이된, 배경 공제된, XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 53은 실시예 4로부터의 배치 NP-106-18104-002의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 54는 실시예 4로부터의 배치 NP-106-18104-002에 대한 흡착 & 탈착을 나타낸다.
도 55는 실시예 4로부터의 50:50 API:류신 분무-건조된 제제에 대한 흡착 & 탈착을 나타낸다.
도 56은 실시예 4로부터의 75:25 API:류신 분무-건조된 제제에 대한 흡착 & 탈착을 나타낸다.
도 57은 실시예 4로부터의 90:10 API:류신 분무-건조된 제제에 대한 흡착 & 탈착을 나타낸다.
도 58은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 1개월 컨디셔닝 후의 NP-106-104-M2에 대한 흡착 & 탈착을 나타낸다.
도 59는 실시예 4로부터의 40℃/75%RH에서 1개월 컨디셔닝 후의 NP-106-104-M2에 대한 흡착 & 탈착을 나타낸다.
도 60은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 1개월 컨디셔닝 후의 119#008A(75:25)에 대한 흡착 & 탈착을 나타낸다.
도 61은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 1개월 컨디셔닝 후의 119#008B(90:10)에 대한 흡착 & 탈착을 나타낸다.
도 62는 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 1개월 컨디셔닝 후의 119#008C(50:50)에 대한 흡착 & 탈착을 나타낸다.
도 63은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 1개월 컨디셔닝 후의 NP-106-104-002에 대한 흡착 & 탈착을 나타낸다.
도 64는 실시예 4로부터의 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 1개월 컨디셔닝 후의 배치 NP-106-104-M2에 대한 제1 가열 사이클의 오버레이된 DSC 온도기록을 나타낸다.
도 65는 실시예 4로부터의 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 (1M) 후의 배치 NP-106-104-M2에 대한 확대된 제1 가열 사이클의 오버레이된 DSC 온도기록을 나타낸다.
도 66은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 (1M) 후의 배치 NP-106-104-M2에 대한 제2 가열 사이클의 오버레이된 DSC 온도기록을 나타낸다.
도 67은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008A-C, NP-106-104-002에 대한 제1 가열 사이클의 오버레이된 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 68은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008A-C, NP-106-104-002에 대한 제2 가열 사이클의 오버레이된 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 69는 실시예 4로부터의 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008A-C, NP-106-104-002에 대한 제1 가열 사이클의 오버레이된 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 70은 실시예 4로부터의 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008A-C, NP-106-104-002에 대한 제2 가열 사이클의 오버레이된 DSC 트레이스를 나타낸다.
도 71은 실시예 4로부터의 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 후의 NP-106-104-M2의 TGA 온도기록을 나타낸다.
도 72는 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 컨디셔닝 후의 NP-106-104-M2의 TGA 온도기록을 나타낸다.
도 73은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 NP-106-104-M2에 대한 오버레이된 히스테리시스 플롯을 나타낸다.
도 74는 실시예 4로부터의 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008A (75:25)에 대한 오버레이된 히스테리시스 플롯을 나타낸다.
도 75는 실시예 4로부터의 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008B (90:10)에 대한 오버레이된 히스테리시스 플롯을 나타낸다.
도 76은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008C (50:50)에 대한 오버레이된 히스테리시스 플롯을 나타낸다.
도 77은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 NP-106-104-002에 대한 오버레이된 히스테리시스 플롯을 나타낸다.
도 78은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 1개월 동안 컨디셔닝 후의 배치 NP-106-104-M2의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 79는 실시예 4로부터의 40℃/75%RH에서 1개월 동안 컨디셔닝 후의 배치 NP-106-104-M2의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 80은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008A (75:25)의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 81은 실시예 4로부터의 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008A (75:25)의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 82는 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008B (90:10)의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 83은 실시예 4로부터의 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008B (90:10)의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 84는 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008C (50:50)의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 85는 실시예 4로부터의 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 후의 배치 119#008C (50:50)의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 86은 실시예 4로부터의 25℃/60%RH에서 컨디셔닝 후의 NP-106-104-002의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
도 87은 실시예 4로부터의 40℃/75%RH에서 컨디셔닝 후의 NP-106-104-002의 배경 공제된 XRPD 트레이스를 나타낸다.
본 발명은 이마티닙 및 그의 염의 흡입가능 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 다른 성분에 대하여 높은 비율의 이마티닙 또는 그의 염 (예를 들어, 50% 이상)을 갖는 흡입가능 제제가 본원에 기재된다. 이마티닙은, 본원 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 그의 염이 언급되지 않는 한, 유리 염기 화합물을 지칭한다. 유리 염기로서의 이마티닙은 하기 구조를 갖는다.
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본원에 기재된 방법 및 조성물은 경구로 또는 IV를 통해 투여된 동등 용량으로 얻어지는 것보다 표적 폐 조직에서 더 높은 농도의 이마티닙을 제공한다. 또한, 전체 제제의 높은 백분율을 포함하는 이들 용량이 1% 내지 3% API의 종래의 제제보다 더 작은 부피의 제제에서 전달가능하다. 환자가 흡입하여야 하는 부피의 감소는 환자 편안함 및 순응도를 증가시킴으로써 결과를 개선시킬 수 있다. 추가적으로, API 함량의 보다 높은 백분율은 API 분포 및 블렌드 균일성을 개선시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법 및 조성물은 전신 투여에서 요구되는 것보다 더 낮은 용량 및 더 낮은 흡입가능 부피로의 폐 심혈관계의 병태 (예를 들어, PAH)의 치료를 가능하게 함으로써 경막하 혈종을 포함한 부작용 (Frost et al. 참조)의 위험을 감소시킨다. 따라서, 본 발명은 지금까지는 실제 응용에 있어 지나치게 위험하였던 생명을 위협하는 질환의 실행가능한 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이마티닙 또는 그의 염의 제제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서는, PAH 등의 폐 심혈관계의 병태를 치료하기 위해 흡입을 위한 (건조 분말 또는 현탁액 중) 제제에서 유리 염기 이마티닙이 사용된다. 특정 염 형태가 또한 고려된다. 다양한 실시양태에서, 적합한 열적 안정성을 나타내는 것으로 밝혀진 이마티닙 염 및 몇몇 또는 단일 다형체 형태는 글리콜레이트, 이세티오네이트, 말로네이트, 타르트레이트, 및 말레이트를 포함한다. 본원에서 고려되는 다른 염 형태는 크시나포에이트, 푸로에이트, 트리페나테이트, HCl, 술페이트, 포스페이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 아디페이트, 메실레이트, 및 시트레이트이다.
본 발명의 화합물이 인간 및 포유류에게 의약품으로서 투여되는 경우, 이들은 단독으로 또는, 예를 들어, 0.1 내지 99.5%의 활성 성분 (예를 들어, 이마티닙 또는 그의 염)과 조합하여 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로서 주어질 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 환자에 대한 흡입 부피를 감소시키고 환자 결과를 개선시키기 위해, 제제는 적어도 50% 이마티닙 또는 그의 염을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 이마티닙 제제는 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는, 예를 들어, 다양한 형태의 (예를 들어, 롤러 건조된 또는 분무 건조된) 락토스를 포함할 수 있다. 보다 큰 락토스 입자가 마이크로화된 이마티닙 제제의 흡입을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 흡입을 통한 전달을 보조하기 위해 조합된 이마티닙/담체 상의 공기역학 힘을 증가시키기 위해 보다 큰 크기를 갖는 담체 입자가 사용될 수 있다. 담체로서 사용 시 구강 내에서, 또한 흡입기 장치를 나옴에 따라 락토스로부터 활성 성분이 효과적으로 분리될 수 있도록, 락토스 표면을 컨디셔닝하기 위해 용매가 사용될 수 있다. 다양한 실시양태에서 힘-제어제 또는 컨디셔닝제로서 스테아르산마그네슘이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 디류신 및 심지어 트리류신과 함께 상이한 형태의 류신 (예를 들어 이소류신)을 포함한 류신이 힘-제어제로서 사용될 수 있다.
레시틴 인지질, 예컨대 DSPC가 건조 분말 흡입을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 부형제는 다양한 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 하기 문헌 참조: Karolewicz, B., 2016, A review of polymers as multifunctional excipients in drug dosage form technology, Saudi Pharm J., 24(5):525-536.
본원에서 고려되는 고-API-비율 제제에서, 담체 또는 부형제는 전체 조성물의 50% 이하의 양으로 제제의 나머지를 구성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 흡입가능 제제는 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 또는 95:5의 API:담체 비율을 가질 수 있다. 특정 흡입가능 제제는 추가의 성분 없이 순수한 API일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 제제는 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 또는 45% 초과의 양으로 API로서 이마티닙 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, API 비율은 %w/w를 지칭한다.
다양한 실시양태에서, 마이크로화된 이마티닙 및 그의 염은, (하기에서 상세히 논의되는 바와 같이) 심지어 마이크로화 및 분무 건조 후에도 결정성을 보유한다. 예를 들어, 본 발명의 이마티닙 제제는 질량 기준으로 50% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만의 비정질 이마티닙을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 관찰가능한 비정질 이마티닙 내용물을 포함하지 않는다. 이마티닙 결정은 유의한 정도로 용액 중에 용해되지 않기 때문에, 가용화와 달리 용액 중 마이크로화된 이마티닙 입자의 현탁에 의해, 마이크로화 동안 얻어진 요망되는 결정형 및 낮은 비정질 함량이 분무-건조된 흡입가능 분말로 전달된다는 것이 특히 중요하다.
본 발명의 방법 및 제제로 얻어지는 또 다른 예상외의 결과는, 본 발명의 이마티닙 제제는 종래의 이마티닙 메실레이트 화합물보다 현저히 덜 흡습성이라는 점이다. 따라서, 본 발명의 이마티닙 제제는 건조 분말 흡입을 위해 보다 잘 적합화되고, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만의 물 함량, 또는, 바람직한 실시양태에서는, 1% 미만의 물 함량을 포함할 수 있다.
상기에서 논의된 바와 같이, 적당한 투입을 위해 이마티닙 제제의 약동학을 정확하고 일관되게 모델링하기 위해, 낮은 다형성이 요망된다. 이를 위해, 본 발명의 흡입가능 제제는 단결정 형태로 존재하는 이마티닙 또는 그의 염을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 이마티닙 또는 그의 염은 질량 기준으로 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 초과, 또는, 바람직한 실시양태에서는, 99% 초과로 단결정 형태로 존재할 수 있다. 단결정 형태는, 예를 들어, 다양한 실시양태에서 유형 A 또는 유형 B일 수 있다.
결정질 순도는, 예를 들어, x-선 분말 회절 (XRPD)을 포함한 임의의 공지된 방법을 사용하여 추정될 수 있다. 유리 염기 이마티닙의 유형 A 결정 형태에 대한 XRPD 다이어그램이 도 1에 나타나 있다. 유리 염기 이마티닙의 유형 B 결정 형태에 대한 XRPD 다이어그램이 도 2에 나타나 있다.
다양한 실시양태에서, 이마티닙 또는 그의 염은 흡입을 위한 건조 분말 제제 중에서 제공된다. 건조 분말은, 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 하기 문헌에 기재된 것과 같은 건조 분말 흡입기를 통해 투여될 수 있다: Berkenfeld, et al., 2015, Devices for Dry Powder Drug Delivery to the Lung, AAPS PharmaSciTech, 16(3):479-490. 건조 분말 화합물은 PAH 등의 장애 또는 다른 폐 심혈관계의 병태를 치료하기 위해 단일, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 흡입을 위해 단일 용량으로 분할될 수 있다. 단일 용량은 사용되는 건조 분말 흡입기와 상용성인 개개의 캡슐 또는 다른 포맷 중에 분할될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 특징 (예를 들어, 낮은 다형성 및 비정질 함량)을 갖는 이마티닙 현탁액은, 예를 들어, 네뷸라이저를 사용한 흡입을 통해 전달될 수 있다. 이마티닙 현탁액은 하기에서 논의되는 바와 같이 용액에 비해 이점을 제공할 수 있다. 네뷸라이징 현탁액에 대하여, 효율적인 전달을 위해 마이크로화 및 입자 직경이 특히 중요할 수 있고, 이마티닙은 바람직하게는 2 μm 이하의 질량 중앙값 직경으로 마이크로화될 수 있다. 네뷸라이저 흡입을 위한 현탁액 용액은 수성일 수 있고, 용량은 사용 전 멸균 저장을 위해 개개의 용기 또는 구획 중에 분할될 수 있다.
마이크로화된 이마티닙 입자 크기는 응용 (예를 들어, 흡입을 위한 건조 분말 또는 현탁액)에 따라 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태에서 깊은 폐 침투를 달성하기 위해 크기 범위는 건조 분말 제제에서 약 1 μm 내지 약 3 μm이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 이마티닙 제제는 PAH 등의 폐 심혈관계의 다양한 병태의 치료에서의 사용을 위한 제약 조성물일 수 있다. 예를 들어, 이마티닙은 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 및 다른 신호전달 키나제의 강력한 억제제이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 PDGFR 또는 이마티닙에 민감한 다른 키나제의 억제를 포함하는 임의의 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 PAH의 치료에 사용될 수 있다. PAH 또는 다른 장애의 치료를 위해, 본원에 기재된 다양한 실시양태에 따른 이마티닙의 제약 조성물의 치료 유효량이, 표적 폐 조직으로의 요망되는 양의 이마티닙 화합물의 전달을 위해 흡입을 통해 (예를 들어, 건조 분말 흡입기 또는 네뷸라이저를 통해) 전달될 수 있다.
PAH 및 폐 심혈관계의 다른 병태의 치료를 위한 투여량은 1일 1회, 2회 또는 3회 스케쥴로 흡입을 위한 용량당 약 10 mg 내지 약 100 mg의 범위일 수 있다. 이에 따라 약 0.1 mg 내지 약 80 mg의 이마티닙 또는 그의 염이 흡입 후 폐 내에 침착될 수 있다. 특정 실시양태에서는 단일 건조-분말 흡입 용량을 위해 약 10 mg 내지 30 mg의 이마티닙이 캡슐 내에 주어질 수 있으며, 약 5 mg 내지 약 10 mg의 화합물이 폐에 도달될 것으로 예상된다. 흡입가능 현탁액 실시양태에서, 이마티닙은 용량 중에 약 0.1 내지 약 1 mg/kg으로 존재할 수 있고, 요망되는 치료적 결과를 얻기 위해 1일당 1 내지 4회 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 이마티닙 제제는 주혈흡충증의 결과로서의 폐 고혈압의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 각각의 내용이 본원에 참조로 포함되는 하기 문헌 참조: Li, et al., 2019, The ABL kinase inhibitor imatinib causes phenotypic changes and lethality in adult Schistosoma japonicum, Parasitol Res., 118(3):881-890; Graham, et al., 2010, Schistosomiasis-associated pulmonary hypertension: pulmonary vascular disease: the global perspective, Chest, 137(6 Suppl):20S-29S.
본 발명의 이마티닙 제약 조성물은 기관 거부를 막도록 폐 이식 수용자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 참조로 포함되는 하기 문헌 참조: Keil, et al., 2019, Synergism of imatinib, vatalanib and everolimus in the prevention of chronic lung allograft rejection after lung transplantation (LTx) in rats, Histol Histopathol, 1:18088.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 폐 정맥폐쇄병 (PVOD)의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 참조로 포함되는 하기 문헌 참조: Sato, et al., 2019, Beneficial Effects of Imatinib in a Patient with Suspected Pulmonary Veno-Occlusive Disease, Tohoku J Exp Med. 2019 Feb;247(2):69-73.
이마티닙이 치료적 효과를 생성할 수 있는 폐 심혈관계의 임의의 병태의 치료에서, 본 발명의 화합물 및 방법은 낮은 다형성 및 비정질 함량에 의해 제공되는 일관된, 예측가능한 약동학과 함께 흡입을 통해 표적 폐 조직에서 보다 높은 농도를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 표적 조직에서의 치료적 화합물의 효율적인 국소화는 보다 낮은 전신 노출 및 이마티닙 메실레이트의 연장된 경구 투여와 관련된 부작용의 회피를 가능하게 한다.
본 발명의 방법은 이마티닙 제제의 제조를 포함할 수 있다. 상기에 언급된 바와 같이, 이마티닙 또는 그의 염은 현탁액 중에서 또는 건조 분말 형태로 흡입을 통해 투여될 수 있다. 건조 분말 제제는, 바람직한 실시양태에서, 제트 밀링을 포함한, 임의의 공지된 방법을 통해 얻어질 수 있다. 제트 밀링은, 그들이 환상면체 챔버의 둘레 주위에서 거의 음속으로 수송됨에 따라 입자 사이의 충돌을 강행하기 위해 압축 공기 또는 기체의 제트 (또는 제트들)을 사용하여 이마티닙 및, 가능하게는, 다양한 첨가제 (예를 들어, 부형제)를 분쇄하기 위해 사용될 수 있다. 크기 감소는 가공 물질의 입자 사이의 고속 충돌의 결과이다. 제트 밀의 결과는 입자가 요망되는 크기에 도달하면 장치를 나오는 것을 가능하게 할 수 있다. 본원에서 언급되는 바와 같이, 건조 분말 흡입 및 다른 제제를 위한 요망되는 입자 크기는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 벌크 이마티닙은 습윤 밀링을 통해 흡입을 위한 요망되는 크기로 마이크로화될 수 있으며, 여기서 이마티닙 입자는 슬러리 중에 현탁되고 전단 또는 분쇄 매질과의 충격을 통해 감소된다.
본 발명의 예상외의 발견은, 유리 염기 이마티닙이, 마이크로화되면, 결정성을 보유하고, 이마티닙의 특정 염 형태 (예를 들어, 이마티닙 메실레이트)보다 상당히 덜 흡습성이라는 것이다. 또한, 본 발명의 방법을 사용하여 얻어진 마이크로화된 이마티닙은 지정된 유형 A 외에는 명백한 다형체를 나타내지 않고 매우 낮은 수준의 비정질 함량을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이는 저장 시 약물 물질 및 임의의 약물 생성물의 개선된 안정성을 제공할 수 있다. 기재된 바와 같은 단결정 형태는 보다 예측가능한 생체내 거동을 가능하게 할 수 있고, 적절한 투입이 결정될 수 있다.
마이크로화되면, 건조 분말 형태로, 흡입을 위한 낮은 다형체 및 비정질 함량을 갖는 본 발명의 이마티닙 제제가 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 건조 분말 이마티닙은 상기에서 논의된 바와 같은 락토스 등의 보다 큰 담체 입자와 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서는 이마티닙 현탁액이 형성될 수 있다. 현탁액은 건조 마이크로화 후 생성된 건조 분말의 현탁으로부터 생성될 수 있거나 습윤 밀링 절차의 결과로서 얻어질 수 있다. 마이크로화된 결정 형태의 이마티닙 현탁액은 네뷸라이징 흡입 치료에 사용될 수 있거나 건조 분말 치료를 위해 분무 건조될 수 있다.
도 3은 흡입을 위한 건조 분말 이마티닙 제제의 제조를 위한 분무 건조 방법을 도시한 것이다. 먼저, 벌크 이마티닙을 상기에 기재된 바와 같이 마이크로화하여(303) 요망되는 크기 범위의 이마티닙 입자를 얻는다. 이어서, 마이크로화된 이마티닙을 용액 중에 현탁시켜(305) 이들이 용해되지 않고 대신에 요망되는 결정질 특징 (예를 들어, 낮은 다형성 및 비정질 함량)을 보유하도록 한다. 이어서 현탁된 입자를 임의의 공지된 방법을 사용하여 분무 건조시킬 수 있다(307). 분무 건조 기술은, 예를 들어, 각각 본원에 참조로 포함되는 하기 문헌에 잘 특성화되고 기재되어 있다: Ziaee, et al., 2019, Spray drying of pharmaceuticals and biopharmaceuticals: Critical parameters and experimental process optimization approaches, Eur. J. Pharm. Sci., 127:300-318, 및 Weers et al., 2019, AAPS PharmSciTech. 2019 Feb 7;20(3):103. doi: 10.1208/s12249-018-1280-0, 및 2018/0303753. 마이크로화된 이마티닙 또는 그의 염의 분무 건조는 균일하고 예측가능한 결정성 및 입자 크기를 제공하고, 표적 폐 조직에 도달하는 흡입된 약물의 양에 불리하게 영향을 줄 수 있는 큰 담체 분자에 대한 필요성을 피할 수 있다.
분무-건조된 실시양태에서, 마이크로화된 약물 입자는 비-수성 용매 내에 또는 비-수성 용매의 에멀젼 내에 현탁될 수 있으며, 이는 차례로 수성 환경 내에서 유화되거나 분산되고 (예를 들어 수 중 유) 분무-건조되어, 결정질 약물 입자를 생성한다. 비-수성 성분은 일시적이거나 그렇지 않을 수 있고, 그에 따라 분무 건조 동안 완전히 제거될 수 있거나, 또는 이는, 요망되는 특성 필요에 따라, 보유될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 각각의 아토마이징된 액적 (질량 중앙값 직경 ~ 10 μm)은 분산된 약물 결정을 함유한다. 건조 공정의 초기 시기 동안, 보다 휘발성인 수성 상은 증발하기 시작한다. 빠르게 후퇴하는 아토마이징된 액적 계면은 계면에서 천천히 확산되는 약물 및 에멀젼 입자의 풍부화를 유도한다. 이는 건조 액적의 중심에서 공극 공간의 형성을 초래한다. 건조 공정이 계속됨에 따라, 에멀젼 액적 중 덜 휘발성인 오일 상이 증발하여, 이들의 위치에서 중공 기공이 형성된다. 전체적으로, 생성된 중공 분무-건조된 복합체 입자는 약물 결정을 함유한다.
결정질 이마티닙의 안정적 용액의 유지가 본 발명의 제제 및 방법의 많은 특징에 있어 중요하기 때문에, 제제화 방법은 이마티닙의 용해를 막기 위한 현탁액의 조작을 포함한다. 수용액 인자, 예컨대 pH, 이온 강도 및 분산제가 네뷸라이징 흡입 또는 분무 건조를 위한 안정적 현탁액을 얻기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 용해를 막기 위해 수용액의 pH가 조정될 수 있다.
추가적으로, 수용액 중 이온의 존재는 이마티닙을 '염석'시키는 경향이 있을 수 있다. 이마티닙 및 그의 메실레이트 염 둘 다의 용해도는 염도에 따라 감소할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서 이마티닙 결정의 용해도를 감소시키기 위해 수용액 중 염이 사용될 수 있다.
이마티닙 입자의 분산을 촉진시키고 철저히 탈집합시키기 위해, 분산제 또는 계면활성제 (예를 들어, 트윈(Tween) 20 또는 트윈 80)가 첨가될 수 있지만 이는 현탁액 중 이마티닙의 용해를 야기하지 않아야 한다.
특정 실시양태에서는, 분무 건조 전에 현탁액에 부형제가 첨가될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 부형제는 수용성 부형제, 예컨대 류신, 디류신, 트리류신, 트레할로스, 만니톨, 시트레이트 또는 아세테이트일 수 있다. 다른 실시양태에서, 부형제는 수불용성 부형제, 예컨대 레시틴, 디스테아릴포스파티딜콜린 (DSPC) 또는 리모넨일 수 있다. 이러한 불용성 부형제는 물과 혼화성 또는 비혼화성인 비-수성 매질 중에 용해됨으로써 에멀젼을 생성할 수 있다. 대안적으로, 리포솜 분산액이 생성될 수 있고, 여기에 현탁된 이마티닙이 첨가되고 균질화될 수 있거나 또는 여기서 이것이 별도의 공급원료 중에서 분무 건조될 수 있다.
이마티닙 대사물 조성물
다양한 실시양태에서, 본원에서 논의된 조성물 및 방법에서 이마티닙 또는 그의 염은 이마티닙 대사물, 예컨대 N-데스메틸 이마티닙 및 그의 염으로 대체될 수 있다. N-데스메틸 이마티닙은, 이마티닙이 시토크롬 P450 (CYP) 이성질체 CYP3A4에 의해 탈메틸화에 놓일 때 형성되는 이마티닙의 1차 활성 대사물이다. N-데스메틸 이마티닙은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00002
본원에 기재된 방법 및 조성물은 경구로 또는 IV를 통해 투여된 동등 용량으로 얻어지는 것보다 표적 폐 조직에서 더 높은 농도의 N-데스메틸 이마티닙을 제공할 수 있다. 또한, N-데스메틸 이마티닙은 이마티닙 모체 화합물과 동일한 효력을 나타내는 것으로 밝혀졌지만 모체 이마티닙 화합물에 비해 증가된 반감기를 나타낸다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 N-데스메틸 이마티닙의 흡입가능 제제는 이마티닙 메실레이트의 종래의 경구 또는 IV 투여에 비해 영향받은 조직으로의 보다 효율적인 전달 및 그에서의 보다 긴 체류를 통해 감소된 부작용 위험을 갖는 치료적 이익을 제공한다.
따라서, 지금까지는 실제 응용에 있어 지나치게 위험하였던 생명을 위협하는 질환의 개선된 치료 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 N-데스메틸 이마티닙 또는 그의 염의 제제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, PAH 등의 폐 심혈관계의 병태를 치료하기 위해 흡입을 위한 (건조 분말 또는 현탁액 중) 제제에서 N-데스메틸 이마티닙이 사용된다. 특정 염 형태가 또한 고려된다. 다양한 실시양태에서, 본원에서 고려되는 염은 글리콜레이트, 이세티오네이트, 말로네이트, 타르트레이트, 및 말레이트를 포함한다. 본원에서 고려되는 다른 염 형태는 크시나포에이트, 푸로에이트, 트리페나테이트, HCl, 술페이트, 포스페이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 아디페이트, 및 시트레이트이다.
다양한 실시양태에서, 마이크로화된 N-데스메틸 이마티닙 및 그의 염은, (하기에서 상세히 논의되는 바와 같이) 심지어 마이크로화 및 분무 건조 후에도 결정성을 보유한다. N-데스메틸 이마티닙 결정은 유의한 정도로 용액 중에 용해되지 않기 때문에, 가용화와 달리 용액 중 마이크로화된 N-데스메틸 이마티닙 입자의 현탁에 의해, 마이크로화 동안 얻어진 요망되는 결정형 및 낮은 비정질 함량이 분무-건조된 흡입가능 분말로 전달된다는 것이 특히 중요하다.
성형된 입자
다양한 실시양태에서, 이마티닙, 이마티닙 대사물, 또는 그의 염의 입자는 성형 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 이마티닙의 용액 또는 현탁액을 흡입가능 제제를 위한 최종 입자에 대한 요망되는 크기 및 형상의 오목부를 특징으로 하는 금형 내에 부을 수 있다. 성형된 약물 입자 및 이러한 입자의 형성을 위한 기술이 미국 특허 번호 8,812,393; 9,444,907; 8,685,461, 7,976,759; 및 8,944,804에 개시되어 있다.
그에 기재된 바와 같이, 패턴이 제조될 수 있고, 그로부터 엘라스토머 금형이 얻어질 수 있다. 패턴은 형성될 이마티닙 입자의 요망되는 크기 및 형상을 갖는 상승 특징부의 반복 어레이로 생성되어야 한다. 패턴은 에칭, 화학 증착, 리소그래픽 기술, 및 다른 방법을 포함한 공지된 마이크로제작 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반도체 제작 및 실리콘 웨이퍼 가공처리 기술이 패턴 제조에 잘 적합화된다.
요망되는 흡입가능 이마티닙 입자의 것들에 매칭하는 특징의 크기 및 구조는 표적 조직에서의 요망되는 배치 및 치료적 수준을 달성하기 위해 엔지니어링될 수 있다. 예를 들어, 크기 및 형상의 공기역학 특징이 폐 침투를 결정하고 최대화하기 위해 공지된 기술을 사용하여 모델링될 수 있다. 요망되는 공기역학 프로파일을 갖는 형상 및 크기를 얻은 후, 모델링된 입자에 상응하는 특징을 갖는 패턴화된 표면을 제조하기 위해 상기 가공처리 기술이 사용될 수 있다. 입자 크기는 응용 (예를 들어, 흡입을 위한 건조 분말 또는 현탁액)에 따라 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태에서 깊은 폐 침투를 달성하기 위해 건조 분말 제제에서 크기 범위는 약 1 μm 내지 약 3 μm이다. 특정 실시양태에서, 엔지니어링된 입자 형상은 구 또는 회전타원체, 실린더, 또는 다양한 다면체를 포함할 수 있다. 본원에 참조로 포함되는 하기 문헌 참조: Mack, et al., 2012, Particle Engineering for Inhalation Formulation and Delivery of Biotherapeutics, Inhalation, August 2012.
액체 물질을 패턴 상에 붓고 경화시켜, 패턴화된 표면의 특징에 상응하는 네가티브 공간을 포함한 금형을 생성할 수 있다. 선택될 수 있는 금형 물질은 바람직하게는 저 표면 에너지 중합체 물질, 예컨대 실리콘, 퍼플루오로폴리에테르, 플루오로중합체, 플루오린화된 엘라스토머 기반 물질, 플루오로폴리에테르, 퍼플루오로폴리에테르 (PFPE), 또는 PFPE 기반 물질이다.
패턴화된 표면으로부터 경화된 금형의 제거에 따라, 금형은 패턴화된 표면 상의 특징에 의해 남겨진 오목부를 보유할 것이다. 이들 오목부는 흡입가능 제제를 위한 이마티닙 입자의 요망되는 형상 및 크기에 상응하기 때문에, 금형 내에 부어지고 경화된 이마티닙 용액 또는 현탁액은 본 발명의 흡입가능 제제를 위한 균일한 이마티닙 입자를 제공할 것이다.
네뷸라이저 제제
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 네뷸라이징 전달을 위한 이마티닙, 이마티닙 대사물, 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 네뷸라이저는 용액 및 현탁액을 치료 필요 시 사용자에 의해 직접 흡입될 수 있는 작은 에어로졸 액적으로 분해하기 위해 산소, 압축 공기, 또는 초음파력을 사용한다. 본 발명의 제제 및 방법은 소프트 미스트 흡입기, 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저, 및 진동 메쉬 네뷸라이저를 포함한 임의의 공지된 유형의 네뷸라이저를 사용할 수 있다. 제트 네뷸라이저 및 진동 메쉬 네뷸라이저는, 예를 들어, 벡투라 그룹 피엘씨 (영국)로부터 상업적으로 입수가능하다.
소프트 미스트 흡입기는 액체 용기를 가압하도록 사용자-작동화에 의해 스프링 내에 저장된 기계적 에너지를 사용하여, 함유-액체를 연무 형태로 흡입을 위해 노즐로부터 분무시킨다. 소프트 미스트 흡입기는 작동을 위한 기체 추진제 또는 전력에 의존하지 않는다. 소프트 미스트 흡입기 내의 평균 액적 크기는 약 5.8 마이크로미터이다.
제트 네뷸라이저가 가장 통상적으로 사용되고 이는 아토마이저로서 언급될 수 있다. 제트 네뷸라이저는 이를 통해 고속으로 방출 시 액체 의약을 에어로졸화하기 위해 압축 기체 (예를 들어, 공기 또는 산소)를 사용한다. 이어서, 치료적 용액 또는 현탁액의 생성된 에어로졸화된 액적이 치료를 위해 사용자에 의해 흡입된다. 압축 기체는 저장 용기 내에서 예비-압축될 수 있거나 네뷸라이저 내에서 압축기에 의해 요구에 따라 압축될 수 있다.
초음파 네뷸라이저는, 용액의 치료적 현탁액의 저장소를 통해 지향 시, 흡입을 위해 의약을 에어로졸화하는 고주파 초음파를 생성하기 위해 전자 발진기에 의존한다.
진동 메쉬 네뷸라이저는 흡입을 위해 미세-액적 미스트를 에어로졸화하도록 액체 저장소의 상단에서 수천개의 홀을 갖는 멤브레인의 진동을 사용한다. 진동 메쉬 네뷸라이저는 초음파 네뷸라이저의 결점 중 일부를 피하여, 감소된 치료 시간 및 네뷸라이징되는 액체의 보다 적은 가열로 보다 효율적인 에어로졸화를 제공한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 네뷸라이저는 미국 특허 번호 7,866,317에 기재된 바와 같은 펄스형 공기 유동, 미국 특허 번호 8,181,644에 기재된 바와 같은 에어로졸 및 압축 기체의 혼합 유동, 또는 미국 특허 번호 7,647,928; 8,910,625; 및 7,891,358; 및 미국 특허 공개 번호 2015/0174343에 기재된 바와 같은 다른 네뷸라이저 특징을 포함할 수 있으며, 이들 특허 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 이마티닙 제제의 농도는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 8,534,277에 기재된 것과 같은 지연 방출 기술의 조작을 통해 폐의 다양한 영역에서 달성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 네뷸라이저 제제는 미국 특허 번호 8,101,160에 기재된 바와 같이 사이징되고 형상화된, 또는 미국 특허 공개 번호 2018/0257084에 기재된 방법을 사용하여 제조된 입자를 포함할 수 있고, 이들 특허 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 제제 및 방법은 미국 특허 번호 7,928,089; 9,486,427; 및 8,834,848 뿐만 아니라 미국 특허 공개 번호 2017/0014424, 2016/0193434, 2010/0297030, 2013/0034534, 및 2017/0304566에 기재된 바와 같은 기술을 사용하여 또는 다른 흡입가능 화합물과 조합되어 투여되는 네뷸라이징된 이마티닙을 포함할 수 있으며, 이들 특허 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 키트는, 상기에 기재된 것들과 같은 네뷸라이저를, PAH 등의 심혈관 또는 폐 질환의 치료를 위한 유효 용량의 이마티닙 또는 그의 염의 용액 또는 현탁액과 함께 포함할 수 있다. 키트는 멸균 방식으로 네뷸라이징을 위해 이마티닙 제제를 포함한 건조 성분을 재구성하기 위한 추가의 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 건조 성분 및 멸균 용매 (예를 들어, 물)의 밀봉 용기 뿐만 아니라 시린지, 니들, 분배 핀, 미니-스파이크, 또는 밀봉 용기 내의 용매에 접근하고 건조 성분에 이를 첨가하는 다른 수단을 포함할 수 있다. 따라서, 용액을 멸균 방식으로 재구성하고 이어서 본원에 기재된 바와 같이 사용자에 의해 네뷸라이징할 수 있다.
유사하게, 멸균 방식으로 저장 및 수송을 위해 성분을 탈수시키고 다른 방식으로 제조하는 방법이 고려된다. 탈수 및 동결건조 방법 및 시스템이 널리 공지되어 있고 재구성 및 네뷸라이징 이전에 저장 및 운송을 위해 이마티닙 또는 그의 염의 제제를 제조하기 위해 멸균 방식으로 여기서 적용될 수 있다. 본원에 참조로 포함되는 하기 문헌 참조: Walters, et al., 2014, Next Generation Drying Technologies for Pharmaceutical Applications, Journal of Pharmaceutical Sciences 103:2673-2695. 상업적인 동결건조기가, 예를 들어, 에스피 사이언티픽(SP Scientific, 미국 펜실바니아주 워민스터)으로부터 입수가능하다. 네뷸라이징을 위한 본 발명의 제제의 탈수는 임의의 공지된 탈수 방법 또는 작용제, 예컨대 압력 하 CO2로의 임계점 건조, 용매 치환, 진공, 또는 블로우 건조 (예를 들어, 질소 분위기 내에서)를 사용하여 수행될 수 있다.
제약 조성물
각각의 작용제의 유효 투여량은 환자의 연령, 체중, 성별 및 임상 병력 등의 전형적인 인자를 고려하여 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 요망되는 치료적 효과를 생성하기 위해 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기에 기재된 인자에 따라 달라질 것이다.
요망되는 경우, 활성 화합물의 유효 1일 용량은, 임의로, 단위 투여량 형태로, 하루 종일 적절한 간격으로 분리되어 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 부분-용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"의 본 발명의 화합물 중 하나 이상, 또는 그의 기능적 유도체를 포함한다. "유효량"은, 요망되는 치료적 결과, 예를 들어, PAH와 관련된 영향의 감소 또는 방지를 달성하기 위해 필수적인 투여량으로, 또한 그러한 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 기능적 유도체의 치료 유효량은 대상체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중 등의 인자, 및 치료적 화합물이 대상체에서 요망되는 반응을 끌어내는 능력에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 치료적 유익 효과가 치료적 작용제의 독성 또는 해로운 영향을 능가하는 양이다.
"예방 유효량"은, 요망되는 예방적 결과를 달성하기 위해 필수적인 투여량으로, 또한 그러한 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질환의 이전, 또는 조기 단계에 대상체에 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량보다 더 적을 수 있다. 예방 또는 치료 유효량은 또한 유익 효과가 화합물의 임의의 독성 또는 해로운 영향을 능가하는 양이다.
투여량 레지멘은 최적의 요망되는 반응 (예를 들어 치료적 또는 예방적 반응)을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 흡입가능 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할된 용량이 시간에 따라 투여될 수 있거나, 또는 용량이 치료적 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 아니면서, 특정 대상체, 조성물, 및 투여 방식에 대하여 요망되는 치료적 반응을 달성하기 위해 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변화될 수 있다.
용어 "투여량 단위"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료될 포유류 대상체에 대하여 단일 투여량으로서 적합화된 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 함께 요망되는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 미리 정해진 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태에 대한 사양은 (a) 화합물의 독특한 특징, 및 (b) 개인의 민감성의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술분야 고유의 한계에 의해 지시되고 그에 직접적으로 의존한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량은 세포 배양 검정에서 또는 동물 모델, 통상적으로 래트, 비-인간 영장류, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 바람직한 농도 범위 및 투여 경로를 달성하기 위해 사용된다. 이어서, 이러한 정보를 사용하여 다른 대상체에서의 유용한 용량 및 투여 경로를 결정할 수 있다. 일반적으로, 치료 유효량은 대상체에서 PAH 증상을 감소시키기 위해 충분하다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 대상체에서 PAH 증상을 제거하기 위해 충분하다.
특정 환자에 대한 투여량은 종래의 고려사항을 사용하여 (예를 들어 적절한 종래의 약리학적 프로토콜에 의해) 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 의사는, 예를 들어, 처음에는 비교적 낮은 용량을 처방하고, 이어서 적절한 반응이 얻어질 때까지 용량을 증가시킬 수 있다. 환자에게 투여되는 용량은 시간에 따라 환자에서 유익한 치료적 반응을 달성하기 위해, 또는, 예를 들어, 증상, 또는 응용에 따라, 다른 적절한 활성을 감소시키기 위해 충분하다. 용량은 특정 제제의 효능, 및 본 발명의 화합물 또는 그의 기능적 유도체의 활성, 안정성, 또는 반감기, 및 환자의 병태, 뿐만 아니라 치료될 환자의 체중 또는 표면적에 의해 결정된다. 용량의 크기는 또한, 특정 대상체에서의 특정 벡터, 제제 등의 투여에 동반되는 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질, 및 정도에 의해 결정된다. 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 기능적 유도체를 포함하는 치료적 조성물은 임의로, 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라, 효능, 조직 대사를 확인하고, 투여량을 추정하기 위해, 질환의 하나 이상의 적절한 시험관내 및/또는 생체내 동물 모델, 예컨대 PAH의 모델에서 시험된다. 특히, 투여량은, 관련 검정에서, 치료된 vs. 비-치료된 것의 활성, 안정성 또는 다른 적절한 측정 (예를 들어, 치료된 vs. 비-치료된 세포 또는 동물 모델의 비교)에 의해 초기에 결정될 수 있다. 투여는 단일 또는 분할 용량을 통해 달성될 수 있다.
수성 현탁액이 제조 공정의 부분인 특정 실시양태에서, 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 분산 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방 산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와 지방 산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 지방 산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 폴리옥시에틸렌, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 만니톨, 또는 트레할로스를 함유할 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다.
용어 "제약 조성물"은, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 및 투여 방식의 성질 및 투여 형태에 따라, 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트, 부형제, 또는 비히클, 예컨대 보존제, 맛-차폐제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 착향제, 방향제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 포함하는 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는, 본원에 기재된 바와 같은, 임의의 담체, 희석제, 아주반트, 부형제, 또는 비히클을 의미하기 위해 사용된다. 현탁제의 예는 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함한다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한 등장제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올, 이들의 적합한 혼합물, 식물 오일 (예컨대 올리브 오일), 및 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 부형제의 예는 락토스, 유당, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 및 인산이칼슘을 포함한다. 붕해제의 예는 전분, 알긴산, 및 특정 복합 실리케이트를 포함한다. 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는"은, 온전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없으면서 인간 및 하등 동물의 세포와 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비율에 상응함을 의미한다.
참조문헌의 포함
특허, 특허 출원, 특허 공개, 저널, 서적, 논문, 웹 콘텐츠 등의 다른 문헌에 대한 참조 및 인용이 본 개시내용 전반에 걸쳐 이루어졌다. 이로써 모든 이러한 문헌은 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
등가물
본원에 나타내고 기재된 것들에 추가로, 본 발명 및 그의 많은 추가의 실시양태에 대한 다양한 변형이, 본원에서 인용된 과학 및 특허 문헌의 참조를 포함한, 이 문헌의 전체 내용으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본원의 대상은 본 발명의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 정보, 예시 및 지침을 함유한다.
실시예
실시예 1:
동물 모델에서 이마티닙의 기관내 점적주입은 경구 또는 IV 투여에 비해 현저하게 (AUC를 통해 측정 시 25배 더 높음) 화합물에 대한 폐 노출을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 보다 적은 용량의 이마티닙이 표적 폐에서 동일한 또는 보다 높은 농도를 여전히 제공하면서 흡입을 통해 제공될 수 있고, 이로써 감소된 부작용 위험을 가지면서 요망되는 치료적 효과를 달성한다. 표 1은 경구 또는 기관내 점적주입 (IT) 또는 정맥내 (IV)로 투여된 다양한 용량의 이마티닙 및 이마티닙 메실레이트 현탁액 및 용액의 동물 모델에서의 폐 수준 비교를 나타낸다.
표 1
Figure pct00003
도 4는 표 1에 기재된 다양한 형태 및 경로의 시간에 따른 이마티닙의 폐 농도를 나타낸다. IT를 통해 투여된 현탁액은 흡입 용액에 대한 TID 또는 심지어 BID 투입을 가능하게 하기에 충분히 길게 IC50 초과의 수준을 유지하는 것으로 밝혀졌다. 플롯팅된 경로, 형태, 및 용량이 상기 표 1에 나타나 있다.
도 5는 1 mg/kb 용량의 이마티닙의 IV 용액의 폐 농도와 비교한 IT를 통해 투여된 이마티닙 용액 및 현탁액의 폐 농도를 나타내고, IT 용액에 비해 IT 현탁액의, 또한 IV 용액에 비해 이들 둘 다의 명백한 AUC 이점을 보여준다.
실시예 2:
일련의 기술을 사용하여 비-마이크로화된 및 마이크로화된 이마티닙 유리 염기의 초기 물리화학적 특성화를 수행하였다. 이마티닙 유리 염기를 건조 분말로서 얻었다.
2-인치 에어 제트 밀 (푸드 파마 시스템즈(Food Pharma Systems), PM-2, 이탈리아)을 사용하여 이마티닙 유리 염기의 입자 크기 감소를 수행하였다. 시스템을 벤투리에서 질소 하에, 또한 각각 8 bar 및 7 bar의 고리 압력 하에 작동시켰다. 총 8.00 g의 원료 이마티닙 유리 염기 물질을 마이크로화하였다. 물질이 밀 내로 도입되는 속도는 대략 0.5 g/min이었다. 모든 샘플을 수집하고, 호박색 유리병 내에 저장하였고, 이어서 이를 알루미늄 라미네이트 파우치 내에 밀봉하였다.
마이크로화된 물질을 사용하여 흡입 등급 락토스 (디에프이 파마(DFE pharma, 독일)로부터 입수가능한 레스피토스(Respitose) ML001)를 갖는 50% 약물 로드를 제조하였다. 이 제제를 저전단 블렌딩을 사용하여 4-그램 총 배치 크기로 제조하였다. STB-50 용기를 제조에 사용하였다. 가공처리 단계가 도 6에 흐름도로 나타나 있다. 이 제제는 20 mg의 분말당 10 mg 공칭 용량과 동등하다.
블렌드 함량 균일성 (BCU) 측정을 수행한 후, 제제 (20.0 ± 0.2 mg)를 수동으로 크기 3 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 캡슐 내에 충전시켰다. 충전된 캡슐을 투여량 단위 샘플링 장치 (DUSA)에 의해 방출 용량에 대해, 또한 OPC-표준 해부학적 인후를 사용하여 총 폐 용량에 대해 시험하였다. 연구의 이 구성요소에 사용된 흡입기는 60 L/min의 HR-RS01 (플라스티아페(Plastiape), 이탈리아)이었다.
부히(Buchi) B290 실험실 분무 건조기를 사용하여 소규모로 (2 g) 실행가능성 배치를 제조하였다 (하기 표 2 참조). 마이크로화된 이마티닙을 75:25 w/w의 API:류신 비율로 물 중에 현탁시켰다. 흡인 속도는 최고 셋팅, 최대 적합 원자화 압력 및 2 - 4 mL/min의 공급 속도에 있었다. 분무 건조 조건을 진행 동안 수율, 분말 외관 및 PSD의 평가에 의해 검사하였다.
표 2
Figure pct00004
입자 사이징을 위해, 비-마이크로화된 이마티닙을 압축 공기 (2 bar)로 분산시키고 레이저 회절 (로도스(RODOS) 건조 분말 공급기; 헬로스(HELOS) 레이저 회절계, 윈독스(WINDOX) 4.0 소프트웨어; 심파텍 게엠베하(Sympatec GmbH), 독일)에 의해 사이징하였다. 10, 50 및 90% 언더사이즈 입자 크기 값 (각각 X10, X50 및 X90)을 얻었다. 입자 사이의 결속 정도를 평가하기 위해, 마이크로화된 물질에 대하여 1 - 3 bar의 압력 범위에 걸쳐 X50의 값을 측정하였다 (n = 3).
마이크로메트릭스 트리스타(Micrometrics TriStar) 3000 표면적 분석기 (마이크로메트릭스 인스트루먼트 코포레이션(Micromeritics Instrument Corporation), 미국 노르크로스)를 사용하여 이마티닙 샘플 (0.6 g)의 비표면적 (SSA)을 측정하였다. 25℃에서 플로우프렙(FlowPrep) 060 탈기기 (마이크로메트릭스 인스트루먼트 코포레이션, 미국 노르크로스)에서 16시간 동안 샘플을 탈기시킨 후 11-포인트 BET 질소 흡착 분석을 삼중으로 수행하였다.
FP 샘플의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 결정하기 위해, 모든 샘플을 CuKα 방사선 (λ=1.54 Å)을 사용하여 브루커(Bruker) 분말 회절계 (D8; 브루커 에이엑스에스 인크.(Bruker AXS Inc.), 미국 매디슨) 상에서 분석하였다. 데이터를 범위 2θ = 2 - 40°2θ 및 단계 시간 0.2 s로 단일 2θ 스윕 상에서 수집하였다.
시차 주사 열량계 (DSC 8000, 퍼킨엘머(PerkinElmer), 영국)를 사용하여 모든 샘플의 열적 특성을 조사하였다. 대략 3 mg의 샘플을 알루미늄 팬 내로 정확히 칭량 투입하고, 뚜껑으로 크림핑하여 기밀 밀봉을 형성하였다. 샘플 및 참조 팬을 10℃/min의 속도로 20℃로부터 300℃까지 가열하였다. 열량계 헤드를 모든 측정 동안 0.2 L/min으로 건조 질소 기체로 연속 플러싱하였다. 세라믹 도가니 내에서 알루미늄 통풍 팬을 사용하여 퍼킨엘머 피리스(Pyris) 1로 열중량측정 분석을 수행하였다. 샘플을 10℃/min의 속도로 20℃로부터 400℃까지 가열하였다.
비-마이크로화된 물질의 입자 크기 분포 (PSD) 분석이 도 7에 나타나 있고, 마이크로화된 물질은 1, 2, 및 3 bar에서 각각 도 8-10에 나타나 있다. 이들 데이터는 또한 표 3에 요약되어 있다. 추가로, 비-마이크로화된 및 마이크로화된 이마티닙 유리-염기의 비표면적이 표 4에 나타나 있다.
표 3. 비-마이크로화된, 마이크로화된 및 공동-분무 건조된 이마티닙의 입자 크기 분포.
Figure pct00005
표 4. 비-마이크로화된 및 마이크로화된 이마티닙의 BET에 의해 분석된 비표면적 (SSA).
Figure pct00006
비-마이크로화된 이마티닙은 10.4 μm의 중앙값 입자 크기 및 각각 2.38 및 28.68 μm의 10% 및 90%-언더사이즈를 가졌다. 비-마이크로화된 물질의 PSD의 폭은 2.53이었다. 비-마이크로화된 물질의 표면적은 0.88 m2/g이었다.
에어-제트 마이크로화된 8 g의 비-마이크로화된 물질로부터, 총 5.6 g의 마이크로화된 물질을 수집하였다. 이는 71.3%의 생성물 수율과 동등하였다. 마이크로화된 물질의 표면적은 7.9 m2/g이었고, 이는 마이크로화 공정이 새로운 표면적 생성 및 입자 크기 감소에 있어 성공적이었음을 시사한다. 류신을 갖는 현탁액 분무-건조된 물질에 대하여, 공정으로부터의 수율은 대략 80%였고 우수한 유동 특성을 나타내었다.
1, 2 및 3 bar에서 분산 시 마이크로화된 물질의 중앙값 입자 크기는 각각 1.95, 1.89 및 2.01 μm였다. 10%-언더사이즈는 0.80 - 0.83 μm의 범위였고, 90%-언더사이즈는 3.74 - 4.11 μm의 범위였다. 이들 데이터는 새로운 마이크로화된 이마티닙이 리포트 20181026-106-001 v3.0에서 마이크로화된 물질보다 약간 더 미세한 입자 크기를 가졌음을 시시한다. 그 물질은 각각 1.25, 2.07 및 3.41 μm의 d10, d50 및 d90을 가졌다.
d10, d50 및 d90의 입자 크기는 각각 0.79, 3.02 및 8.04 μm였다. 이들 데이터는, 현탁된 마이크로화된 이마티닙의 분무-건조가 약간 더 큰 입자 크기를 가짐을 시사하였다. 시차 주사 열량계 (DSC) 분석 이전에 분해 온도를 결정하기 위해 비-마이크로화된 샘플을 열중량측정 분석 (TGA)에 의해 분석하였다. 샘플은 대략 300℃에서 분해되기 시작한다고 결론내었고, 따라서 DSC 분석을 20-300℃에 대해 셋팅하였다 (도 11).
비-마이크로화된 및 마이크로화된 이마티닙의 DSC 온도기록이 각각 도 12 및 13에 나타나 있다. 유리 염기의 DSC는 약 210℃의 개시 (약 212℃에서 피크)를 갖는 큰 흡열 이벤트를 시사하였고, 이는 아마 물질 용융과 관련이 있을 것이다. 이마티닙은 대략 210℃의 용융 개시 및 대략 119 J/g의 피크 엔탈피를 가지며 비-마이크로화된 및 마이크로화된 물질 둘 다에 대하여 유사한 DSC 온도기록을 나타내었다.
분무-건조된 이마티닙/류신 배치의 DSC 트레이스가 도 14에 나타나 있다. 물질은 이마티닙 용융과 관련된 211℃에서의 용융 이벤트를 나타낸다. 저온 결정화 또는 Tg는 존재하지 않았다. 이는 물질이 완전히 결정질로 남아있었음을 시사한다.
50% w/w로 이마티닙을 함유하는 락토스 ML001의 조합을 평가하였다. 이 제제를 하기에 대해 시험하였다: 해부학적 인후에 의한 총 폐 용량 (n=3), 고저항 RS01로의 DUSA에 의한 ED 및 심파텍에 의한 PSD (0.5, 1 및 2 bar).
캡슐 함량 균일성 및 코팅된 OPC 해부학적 인후를 사용한 예비 에어로졸화 데이터가 각각 표 5 및 6에 나타나 있다. 추가로, 단일 작동화 함량이 표 7에 나타나 있다. 제제의 입자 사이징이 표 8에 요약되어 있고 도 15에 나타나 있다.
표 5. 담체 기반 제제로 충전된 10개의 랜덤 캡슐에 대한 %검정.
Figure pct00007
표 6. 방출 용량, 해부학적 인후에서의 침착 및 총 폐 용량 (60 L/min으로 고-저항 RS01로부터 에어로졸화 후).
Figure pct00008
표 7. 60 L/min으로 고-저항 RS01을 사용하여 수행된 DUSA에 의한 방출 용량.
Figure pct00009
표 8. 제제 NP-106-18104-001의 입자 크기 분포
Figure pct00010
장치로부터의 방출 용량은 6.6 mg이었고, 총 폐 용량은 대략 4.5 mg이었다. 이들 데이터는 활성의 고-페이로드가 높은 폐 전달을 달성할 수 있었음을 시사한다. 단일 작동화 함량은 공칭 로딩 용량으로 정규화된 63 - 71% 전달의 범위였다. 이들 데이터는 제제의 우수한 전달 효율을 시사하였다. 제제의 입자 사이징은 바이모달 분포를 시사하였다. 부피 가중 중앙값 직경은 9.3 μm였고, 90% 언더사이즈는 41 μm였고, 이는 제제 중 조대 담체와 관련된다. 이들 데이터는, 고-페이로드 담체 제제가 우수한 에어로졸화 효율을 나타내었음을 시사한다.
25% w/w 류신 및 75% w/w 이마티닙의 조합을 또한 평가하였다. 이 제제를 하기에 대해 시험하였다: 해부학적 인후에 의한 총 폐 용량 (n=3), 고저항 RS01로 DUSA에 의한 ED. 캡슐 내의 제제의 표적 충전 중량은 15.00 ± 0.75 mg이었다.
캡슐 함량 균일성 및 코팅된 OPC 해부학적 인후를 사용한 예비 에어로졸화 데이터가 각각 표 9 및 10에 나타나 있다. 이들 데이터는 우수한 캡슐 함량 균일성을 시사하였다.
분무 건조된 제제의 장치로부터의 방출 용량은 8.3 mg이었고, 총 폐 용량은 대략 6.9 mg이었다. 인후 침착은 고페이로드 담체 제제보다 더 낮았고, 전달 효율은 담체 기반 제제보다 더 우수하였다. 단일 작동화 함량은 공칭 로딩 용량으로 정규화된 72 - 85% 전달의 범위였다. 이들 데이터는, 고-페이로드 담체 제제보다 더 높은 폐 용량, 더 높은 방출 용량 및 더 낮은 인후 침착을 갖는, 분무-건조된 제제의 우수한 전달 효율을 시사하였다. 표 11은 방출 용량 데이터를 나타낸다.
표 9. 담체 기반 제제로 충전된 10개의 쓰루 라이프 캡슐에 대한 %검정.
Figure pct00011
표 10. 방출 용량, 해부학적 인후에서의 침착 및 총 폐 용량 (60 L/min으로 고-저항 RS01로부터 에어로졸화 후).
Figure pct00012
표 11. 60 L/min으로 고-저항 RS01을 사용하여 수행된 DUSA에 의한 방출 용량.
Figure pct00013
실시예 3: 이마티닙 유리 염기의 건조 흡입기 제제의 평가
본 평가의 목적은 블렌딩된, 및 분무 건조된 제제 둘 다에 포함 시 이마티닙 유리 염기의 성능을 추가로 규명하기 위한 것이었다. 4개의 약물 생성물 배치를 평가에 사용하였고, 3개는 분무-건조된 것이고, 1개는 블렌딩된 것이었다.
물질
표 12 - 연구에서 활용된 물질
Figure pct00014
분석 방법
에어-제트 마이크로화
2-인치 에어 제트 밀 (푸드 파마 시스템즈, PM-2, 이탈리아)을 사용하여 이마티닙 유리 염기의 입자 크기 감소를 수행하였다. 시스템을 벤투리에서 질소 하에, 또한 각각 8 bar 및 7 bar의 고리 압력 하에 작동시켰다. 총 700.00 g의 원료 이마티닙 유리 염기 물질을 마이크로화하였고, 각각 50 g의 12개의 서브-로트로 적어도 550 g (수율)의 마이크로화된 물질을 얻었다.
물질이 밀 내로 도입되는 속도는 대략 0.5 g/min이었다. 모든 샘플을 수집하고, 호박색 유리병 내에 저장하였고, 이어서 이를 알루미늄 라미네이트 파우치 내에 밀봉하였다.
이어서, 마이크로화된 물질을 사용하여, 하기에 기재되는 바와 같은, 분무-건조된 제제 (50:50, 75:25, 90:10) 및 담체 기반 제제, 50 API : 50 ML001을 제조하였다.
마이크로화된 이마티닙을 사용한 담체 기반 건조 분말 흡입기 제제의 제조
50:50 비율의 락토스 ML001 및 이마티닙의 조합이 포지티브 평가되었고, 그에 따라 보다 큰 규모의 30 g 블렌드 크기를 평가하였다.
저전단 블렌딩을 사용하여, 에어-제트 마이크로화로부터 수집된 마이크로화된 물질의 부분을 사용하여 상기에 기재된 제제를 제조하였다. STB-110 용기를 제조에 사용하였다.
배치는 NP-106-18104-002였고, 이 제제의 제조를 위해 전개된 공정이 도 16에 나타나 있다.
제조 후 제제 평가
블렌딩된 제제를 각각의 캡슐 내의 분말 20 mg당 10 mg 공칭 용량과 동등하도록 제조하였다.
API의 함량이 제제 내에서 균일함을 확신하기 위해, 이를 블렌드 함량 균일성 시험으로 전달하였다. 최종 제제의 10개 섹션으로부터의 샘플 (도 17)을 취하고, 각각의 샘플 중 API의 함량을 측정하여, 이것이 블렌드의 각각의 부분에서 동일한 농도로 존재함을 확인하였다. 최종 블렌드의 균질성을 USP <905>에 따라 평가하였다.
블렌드 함량 균일성 (BCU) 측정 수행 후, 옴니도스(Omnidose) TT를 사용하여 사이즈 3 HPMC 캡슐 내에 최종 블렌드 (20.0 ± 1.0 mg)를 충전시켰다.
충전된 캡슐을 DUSA에 의한 방출 용량 및 OPC 해부학적 인후를 사용한 APSD에 대해 시험하였다. HR-RS01 (수신 상태의 고저항 장치, 플라스티아페, 이탈리아)을 60 L/min으로 시험에 사용하였다.
현탁액 분무 건조
부히 B290 실험실 분무 건조기를 사용하여 소규모로 (10 g) 실행가능성 배치를 제조하였다. 마이크로화된 이마티닙을 75:25, 50:50 및 90:10 w/w의 API:류신 비율로 물 중에 현탁시켰다. 흡인 속도는 최고 셋팅, 4.0 bar의 최대 적합 원자화 압력 및 2 - 4 mL/min의 공급 속도에, 또한 75℃의 유출구 온도 내에 있었다. 분무 건조 조건을 진행 동안 수율, 분말 외관 및 PSD의 평가에 의해 검사하였다.
분말을 감소된 습도 조건 하에 수집하고, 밀봉 용기 내에서 2-8℃에서 냉장 저장하였다. 평가를 위해 모든 제제를 크기 3 HPMC 캡슐 내에 충전시켰고, 하기 충전 중량을 사용하였다:
- 50:50, API:류신 = 20.0 ± 1.0 mg
- 75:25, API:류신 = 13.3 ± 0.7 mg
- 90:10, API:류신 = 11.1 ± 0.6 mg
결과: 블렌딩된 제제 및 현탁액 분무-건조된 제제
마이크로화된 이마티닙을 함유하는 고-페이로드 담체 기반 제제의 제제 성능
실행가능성 평가의 제1 부분 후, 50%의 약물을 갖는 이마티닙을 함유하는 제제에 대한 락토스 ML001의 조합이 포지티브 평가되었고, 그에 따라 보다 큰 규모의 30 g 블렌드 크기를 평가하였다. 제제를 해부학적 인후를 사용한 NGI에 의한 공기역학 입자 크기 분포 (n=3), 고저항 RS01로의 DUSA에 의한 ED에 대하여 시험하였다. 배치를 NP-106-18104-002로서 라벨링하였다.
분무 건조 제제의 제제 성능
본 연구의 제2 부분의 목표는 75%, 50% 및 90% 약물 로딩을 갖는 이마티닙을 함유하는 제제에 대한 류신의 조합을 평가하는 것이었다. 이들 제조물은, 마이크로화된 이마티닙을 류신과 함께 수성 시스템 중에 현탁시키고, 이어서 시스템을 분무 건조시킴으로써 제조되었다. 이들 제제를 고저항 RS01 플라스티아페 장치를 사용하여 공기역학 입자 크기 분포 (APSD) 및 DUSA에 의한 방출 용량에 대해 시험하였다. 캡슐 내의 제제의 표적 용량 중량은 10.00 mg의 공칭 API 용량과 동등하였다.
부히 B290 분무 건조기를 사용하여 다양한 이마티닙: 류신의 중량비 (75:25, 90:10 & 50:50% w/w)를 함유하는 제제의 3개 배치를 분무 건조시켰다.
표 13 - 분무-건조된 제제의 개요에서의 상세사항에 따라 공급 용액을 제조하였다. 각각의 용액에 대하여, 류신을 초기에 교반 하에 탈이온수 중에 용해시켰다. 류신이 완전히 용해되면, 마이크로화된 이마티닙을 첨가하여 불투명한 백색 현탁액을 생성하였다. API의 첨가는 일부 포움의 형성을 초래하였다. 이는 보다 높은 API 농도에서 분무 건조된 배치 (119#008A/B)에서 보다 불량한 것으로 보였다.
표 13 - 분무-건조된 제제의 개요
Figure pct00015
공급 용액을 표에 상세히 기재된 조건에 따라 분무 건조시켰다. 공급 용액을 분무 건조 동안 지속적으로 교반하여 진행 동안 현탁된 API의 침강을 피하였다.
표 14 - 분무-건조된 제제의 개요
Figure pct00016
제제의 모든 3개 배치를 성공적으로 제조하여 미세 백색 분말을 생성하였고, 이를 수집 포트로부터 유사한 수율로 수집하였다. 손실은 주로 분무 챔버의 벽 상의 물질의 침착에 기인하는 것으로 보였다
블렌드 함량 균일성
블렌드 함량 균일성 (BCU) 시험을 수행하였고, 10개 섹션 (도 17)으로부터 취한 결과가 하기 표 (표 15)에 요약되어 있다. 이들 데이터는, 제제 NP-106-18104-002가 균질하고 USP <905> 허용 기준을 충족하였음을 시사한다.
표 15 - 블렌드 제조 후 블렌드 함량 균일성 결과
Figure pct00017
캡슐 함량 균일성
하로 호프리거 옴니도스(Harro Hoffliger OmniDose) TT 충전 시스템을 사용하여 모든 제제를 캡슐 내에 충전시켰다. 20 mg의 표적 충전 중량을 +/- 5% 범위로 사용하였다. 이들 충전 시험으로부터의 결과를 표 17에서 찾아볼 수 있다. 이들 데이터는 캡슐 함량 균일성이 USP <905> 허용 기준을 충족하였음을 시사한다.
표 16 - 충전된 모든 제제에 대한 캡슐 충전 데이터
Figure pct00018
표 17 - 성공적으로 제조된 모든 제제의 캡슐 함량 균일성
Figure pct00019
DUSA에 의한 방출 용량
고-저항 RS01을 사용한 단일 작동화 함량 측정으로부터 결정된 방출 용량이 표에 나타나 있다. 락토스와 블렌딩된 제제의 평균 방출 용량은 대략 7 mg이었고, 이는 74% 방출 비율을 제공하였다. 분무 건조된 제제의 평균 방출 용량은 대략 8.74 mg이었고, 이는 87% 방출 비율을 제공하였다.
표 18 - 블렌드 제조 후 DUSA에 의한 방출 용량 결과
Figure pct00020
NGI에 의한 공기역학 입자 크기 분포 (APSD)
먼저 60 L/min으로 표준 고저항 RS01을 사용하고, OPC 해부학적 인후를 사용하여 APSD 분석을 수행하였고, 담체 기반 DPI 제제 50 ML001: 50 이마티닙에 대하여 결과 요약이 표 19에 나타나 있다 (오류! 참조 소스를 찾을 수 없음).
방출 용량은 6 mg이었고, 5 μm 미만의 미세 입자 질량 (FPM<5 μm)은 2.6 mg이었다. MMAD는 3.1 μm였고, GSD는 2 μm였다.
8.55-7.61 μm의 방출 용량 및 3.01 내지 3.18 mg의 5 μm 미만의 미세 입자 질량 (FPM<5 μm)을 갖는 3개의 분무-건조된 제제에 대하여 결과 요약이 하기 동일한 표 및 도 20-26에 나타나 있다.
MMAD는 4.48-4.25 μm였고, GSD는 1.76-2.18 μm였다.
표 19 - 블렌드 제조 후 NGI 성능 메트릭스에 의한 APSD 결과
Figure pct00021
결과: 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 1개월의 안정성
DUSA에 의한 방출 용량
방출 용량을 고-저항 RS01을 사용한 단일 작동화 함량 측정으로부터 결정하였고, 이는 표에 나타나 있다.
표 20 - 블렌드 제조 후 DUSA에 의한 방출 용량 결과
Figure pct00022
NGI에 의한 공기역학 입자 크기 분포 (APSD)
먼저 60 L/min으로 표준 고저항 RS01을 사용하고, OPC 해부학적 인후를 사용하여 APSD 분석을 수행하였고, 결과 요약이 담체 기반 DPI 제제 및 다양한 분무-건조된 제제에 대하여 표 2 및 도 12-15에 나타나 있다.
표 21 - 블렌드 제조 후 NGI 성능 메트릭스에 의한 APSD 결과
Figure pct00023
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 관련 물질
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 통해 추가의 분석을 수행하였고, 미량의 관련 물질이 검출되고 다른 방식으로 정량화되었고 하기 표 22에 보고되었으며, 그와 함께 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 1M 후 분무 건조된 제제 및 담체 기반 DPI 제제, NP-106-18104-002에 대한 상대적 검정 면적 백분율이 보고되었다 (표 23).
제안된 보고 한계로서 0.10%를 초과하는 것은 없었다. 또한, 모든 관련 물질의 총 백분율은 분석된 마이크로화된 API 및 모든 제제에 대하여 0.50% 미만이었다.
표 22 - 시간 1개월에 대하여 검출된 관련 물질
Figure pct00024
Figure pct00025
표 23 - 검정 면적 백분율
Figure pct00026
실시예 4: 3개월 안정성 특성화
본 연구의 목표는 일련의 기술을 사용하여 비-마이크로화된 이마티닙 유리 염기의 초기 물리화학적 특성화를 수행하는 것이었다. 이어서, 약물의 비-마이크로화된 형태를 마이크로화에 의해 가공처리하고, 락토스와 블렌딩하거나 분무 건조시키고, 1개월 및 3개월 동안 40℃/75%RH 및 @25℃/60%RH에서의 안정성으로 배치한 후 특성화하였다.
물질
본 연구에서의 사용을 위한 샘플이 표 24에 기재되어 있다.
표 24. 연구에서 활용된 물질
Figure pct00027
방법
에어-제트 마이크로화
2-인치 에어 제트 밀 (푸드 파마 시스템즈, PM-2, 이탈리아)을 사용하여 이마티닙 유리 염기의 입자 크기 감소를 수행하였다. 시스템을 벤투리에서 질소 하에, 또한 각각 8 bar 및 7 bar의 고리 압력 하에 작동시켰다. 총 600.00 g의 원료 이마티닙 유리 염기 물질을 마이크로화하였고, 각각 50 g의 12개의 서브-로트로 적어도 550 g (수율)의 마이크로화된 물질을 얻었다.
물질이 밀 내로 도입되는 속도는 대략 0.5 g/min이었다. 모든 샘플을 수집하고, 호박색 유리병 내에 저장하였고, 이어서 이를 알루미늄 라미네이트 파우치 내에 밀봉하였다.
현탁액 분무 건조
부히 B290 실험실 분무 건조기를 사용하여 소규모로 (10 g) 실행가능성 배치를 제조하였다. 마이크로화된 이마티닙을 75:25, 50:50 및 90:10 w/w의 API:류신 비율로 물 중에 현탁시켰다. 흡인 속도는 최고 셋팅, 4.0 bar의 최대 적합 원자화 압력, 2 - 4 mL/min의 공급 속도에, 또한 75℃의 유출구 온도 내에 있었다. 분무 건조 조건을 진행 동안 수율, 분말 외관 및 PSD의 평가에 의해 검사하였다.
분말을 감소된 습도 조건 하에 수집하고, 밀봉 용기 내에서 2-8℃에서 냉장 저장하였다.
평가를 위해 모든 제제를 크기 3 HPMC 캡슐 내에 충전시켰고, 하기 충전 중량을 사용하였다:
- 50:50, API:류신 = 20.0 ± 1.0 mg
- 75:25, API:류신 = 13.3 ± 0.7 mg
- 90:10, API:류신 = 11.1 ± 0.6 mg
건조 분말 입자 크기 분포 분석
입자 사이징을 위해, 비-마이크로화된 이마티닙을 압축 공기 (2 bar)로 분산시키고 레이저 회절 (로도스 건조 분말 공급기; 헬로스 레이저 회절계, 윈독스 4.0 소프트웨어; 심파텍 게엠베하, 독일)에 의해 사이징하였다. 10, 50 및 90% 언더사이즈 입자 크기 값 (각각 X10, X50 및 X90)을 얻었다. 입자 사이의 결속 정도를 평가하기 위해, 마이크로화된 물질에 대하여 1 - 3 bar의 압력 범위에 걸쳐 X50의 값을 측정하였다 (n = 3).
비표면적
마이크로메트릭스 트리스타 3000 표면적 분석기 (마이크로메트릭스 인스트루먼트 코포레이션, 미국 노르크로스)를 사용하여 이마티닙 샘플 (0.6 g)의 비표면적 (SSA)을 측정하였다. 25℃에서 플로우프렙 060 탈기기 (마이크로메트릭스 인스트루먼트 코포레이션, 미국 노르크로스)에서 16시간 동안 샘플을 탈기시킨 후 11-포인트 BET 질소 흡착 분석을 이중으로 수행하였다.
X-선 분말 회절
이마티닙 샘플의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 결정하기 위해, 모든 샘플을 CuKα 방사선 (λ=1.54 Å)을 사용하여 브루커 분말 회절계 (D8; 브루커 에이엑스에스 인크., 미국 매디슨) 상에서 분석하였다. 데이터를 범위 2θ = 2 - 40°2θ 및 단계 시간 0.2 s로 단일 2θ 스윕 상에서 수집하였다.
샘플을 깊은 충전 실리콘 샘플 홀더 내에서 분석하였다. 각각의 샘플을 웰 내로 패킹하고 가능한 선호 배향의 도입 없이 편평 표면을 보장하도록 레벨링하였다. Kβ 간섭을 제거하도록 0.5 mm Ni 필터를 사용하여, Cu 공급원을 갖는 40 kV 및 40 mA로 셋팅된 파날리티칼(PANalytical) 회절계를 사용하여 샘플을 분석하였다. 1차 및 2차 광학장치에서 0.6 mm 발산 슬릿, 1 mm 산란방지 슬릿 및 2.5° 솔러 슬릿을 사용하였다.
기기에 링스아이(Lynxeye) 검출기를 장착하고, 데이터를 0.05°의 단계 크기, 0.03°/sec의 스캔 속도 및 494 sec/단계의 단계 시간으로 10 - 80° 2θ의 범위에 걸쳐 수집하였다. 샘플을 15 rpm의 속도로 스피닝하여 임의의 선호 배향 영향을 감소시켰다. 샘플 분석 전에, 코런덤 표준을 분석하여 기기 정렬을 보장하였다.
시차 주사 열량측정 & 열 중량측정 분석
오토 샘플러 및 냉장 냉각 부속품을 갖는 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments) Q20 MDSC를 사용하여 DSC 분석을 수행하였다. 대략 1 - 4 mg의 샘플을 N2 유동 (50 mL/min) 하에 T 제로 알루미늄 팬에서 시험하였다. T 제로 팬 프레스를 사용하여 팬을 밀봉하였다. 하기 사이클을 사용하였다:
- 데이터 저장: 오프
- -20.00℃에서 평형화
- 5.00 min 동안 등온
- 데이터 저장: 온
- 250.00℃까지 10.00℃/min 경사
- 5.00 min 동안 등온
- -20.00℃까지 10.00℃/min 경사
- 5.00 min 동안 등온
- 250.00℃까지 10.00℃/min 경사
- 방법 종료
티에이 인스트루먼트 유니버셜 분석 2000 소프트웨어 (빌드 4.5.0.5)를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
열량계 헤드를 모든 측정 동안 0.2 L/min으로 건조 질소 기체로 연속 플러싱하였다.
세라믹 도가니 내에서 알루미늄 통풍 팬을 사용하여 퍼킨엘머 피리스 1로 열 중량측정 분석을 수행하였다. 샘플을 10℃/min의 속도로 20℃로부터 400℃까지 가열하였다.
수착/탈착 분석 (동적 2.4. 증기 수착, DVS)
티에이 인스트루먼츠 Q5000 SA 동적 증기 수착 분석기를 사용하여 25℃에서 등온으로 증기 수착 실험을 수행하였다. 분무 건조된 제제의 샘플 (~10 mg)을 주변으로부터 0% RH까지 초기 탈착, 그 후 90% RH까지 수착, 또한 0% RH까지 후속 탈착에 적용하였다. 모든 단계 변화를 10% RH 증분으로 수행하였고, 샘플을 다음 단계로의 진행 전에 각각의 상대 습도에서 최소 5분 (또한 최대 240분) 동안 중량 변화 < 0.01% / min로 평형화시켰다.
하기 표 25의 방법 사양 요약 참조:
표 25. 수착/탈착 분석 방법 사양
Figure pct00028
ICP-OES
써모 피셔 아이캡(Thermo Fisher iCap) 6500 ICP-OES를 사용하여 크로뮴, 니켈 및 철 함량에 대한 ICP-OES에 의한 분석을 위해 이마티닙의 3개 샘플 (1 x 공급물 및 2 x 마이크로화된)을 전달하였다. 기기를 용매 모드로 사용하였고, 이소미스트(Isomist) 모듈을 5℃로 셋팅하였다. 보정 범위는 샘플 질량에 대하여 0 내지 20 ppm이었다. 50 mg ± 5 mg을 메탄올 (25 mL) 중에 용해시켜 분석을 위한 샘플을 제조하였고; 미립자를 갖지 않는 투명 용액을 얻었다. 모든 시스템 적합성 요건이 충족되었다 (분석 품질 관리, 드리프트, 보정 선형성).
결과
에어-제트 마이크로화
총 600.00 g의 원료 이마티닙 유리 염기 물질을 마이크로화하고, 12개 서브-로트의 마이크로화로부터 463.38 g을 수집하였다. 최종 2개 서브-로트 마이크로화에 의해 수집된 나머지 66.11 g을 분무-건조 제제 (50:50, 75:25, 90:10) 및 담체 기반 제제 50 API:50 ML001의 제조에 사용하였다.
입자 크기 분포 & 비표면적 분석
비-마이크로화된 물질, 마이크로화된 물질, 각각 10개의 서브-로트, 및 463.38 g의 함께 블렌딩된 API의 입자 크기 분포 (PSD) 분석이 하기 표 26에 요약되어 있다.
마이크로화된 463.38 g의 벌크 물질 (이마티닙)은 1.95 μm의 중앙값 입자 크기 및 0.90 μm의 10% 언더사이즈 및 4.32 μm의 90%-를 가졌다. 마이크로화된 물질의 PSD의 폭은 1.75였다. 두번째 시기에 마이크로화된 100.1 g의 추가의 물질은 1.58 μm의 중앙값 입자 크기 및 1.74의 폭을 가졌다.
하기에 제공된 PSD 사양이 제조된 모든 서브-로트 및 450 g의 물질에 대해 만족되었다:
· D10: 0.70 - 0.90 μm
· D50: 1.50 - 2.00 μm
· D90: 3.20 - 4.20 μm
에어-제트 마이크로화된 50 g의 비-마이크로화된 물질로부터, 평균 45.92 g의 마이크로화된 물질을 10개 로트 각각에 대해 수집하였다.
표 26. 비-마이크로화된, 마이크로화된 이마티닙의 입자 크기 분포.
Figure pct00029
비-마이크로화된 및 최초 2개의 마이크로화된 서브-로트에 대해 비표면적 분석 (SSA)을 수행하여 표 26에 나타낸 PSD 결과와의 상관성을 보장하였다.
비-마이크로화된 물질은 10.42 μm의 중앙값 입자 크기와 함께 0.88 m2g의 SSA를 가졌다. 함께 블렌딩된 10개의 마이크로화된 서브-로트 (463.38 g)에 대하여 종료 시 BET에 의한 최종 분석을 수행하여, 전체 벌크 로트 비표면적이 제조된 단일 서브-로트와 일치됨을 보장하였고, 이는 표 27에 보고되어 있다.
데이터는 7.43 m2/g의 마이크로화에 따른 증가된 SSA를 보여준다. 이는 개시 시 분석된 비-마이크로화된 물질과 비교하여 1.95 μm의 중앙값 입자 크기 감소와 일치하였다.
표 27. 비-마이크로화된 및 마이크로화된 이마티닙의 BET에 의해 분석된 비표면적 (SSA).
Figure pct00030
표 28. 463.38 g의 마이크로화된 이마티닙의 BET에 의해 분석된 비표면적 (SSA).
Figure pct00031
시차 주사 열량측정
비-마이크로화된 샘플을 DSC 분석 전에 분해 온도를 결정하기 위해 TGA 상에서 분석하였다. 샘플은 대략 300℃에서 분해되기 시작한다고 결론내었고, 따라서 DSC 분석을 20-300℃에 대해 셋팅하였다 (도 31).
비-마이크로화된 및 마이크로화된 서브-로트 #1 물질의 DSC 온도기록 및 이들 각각의 온도기록의 오버레이가 도 31-32에 나타나 있다. 유리 염기의 DSC는 약 210℃의 개시 (약 213.01℃ 및 212.23℃에서 피크)를 갖는 큰 흡열 이벤트가 관찰됨을 시사하였고, 이는 아마 물질 용융과 관련이 있을 것이다. 이마티닙은 대략 210℃의 용융 개시 및 대략 120 J/g의 피크 엔탈피를 가지며 비-마이크로화된 및 마이크로화된 서브-로트 #1 물질 둘 다에 대하여 유사한 DSC 온도기록을 나타내었다.
463.38 g의 물질 (함께 블렌딩된 10개 서브-로트)에 대한 DSC 온도기록이 도 33에 나타나 있고, 212.52℃에서 피크가 관찰되었으며, 피크 엔탈피는 비-마이크로화된 및 제1 서브-로트와 같이 120 J/g에서 대략 유지되었다. 다양한 로트에 대한 수착/탈착 분석 (동적 2.4. 증기 수착, DVS)이 도 34-37에 나타나 있다.
X-선 분말 회절
마이크로화 전과 후의 물질 XRPD 회절도가 도 38에 나타나 있다. 마이크로화된 이마티닙은 마이크로화 전에 관찰된 것과 유사한 회절 패턴을 나타내었다. 피크 위치는 마이크로화 후에 동일하게 남아있지만, 전체 패턴 강도는 마이크로화 후에 더 낮고, 추가로 강도는 피크마다 다양하였다. 6.0°2세타 및 19°2세타에서의 피크는 마이크로화된 샘플에서보다 마이크로화 전 샘플에서 현저히 더 강하고, 17°2세타 및 21°2세타에서의 피크는 비-마이크로화된 샘플의 경우보다 마이크로화된 샘플에서 더 높은 강도를 갖는다. 비-마이크로화된 샘플은 24°2세타에서 큰 폭넓은 단일 피크를 나타내지만, 마이크로화되면 이 피크는 2개의 덜 강한 피크로 분열된 것으로 보인다.
ICP-OES
써모 피셔 아이캡 6500 ICP-OES를 사용하여 크로뮴, 니켈 및 철 함량에 대한 ICP-OES에 의한 분석을 위해 이마티닙의 3개 샘플 (1 x 공급물 및 2 x 마이크로화된)을 전달하였다.
50 mg ± 5 mg을 메탄올 (25 mL) 중에 용해시켜 분석을 위한 샘플을 제조하였고; 미립자를 갖지 않는 투명 용액을 얻었다.
모든 시스템 적합성 요건이 충족되었다 (분석 품질 제어, 드리프트, 보정 선형성).
표 29. 463.38 g의 마이크로화된 이마티닙의 ICP-OES 결과
Figure pct00032
결과: 블렌딩된 제제 및 현탁액 분무 건조된 제제
마이크로화된 이마티닙을 함유하는 고-페이로드 담체 기반 제제의 제제 성능
50%의 약물을 갖는 이마티닙을 함유하는 제제에 대한 락토스 ML001의 조합의 실행가능성 평가가 포지티브 평가되었기 때문에, 보다 큰 규모의 30 g 블렌드 크기를 제제화하였다. BCU를 수행함으로써 제제에서의 균질성 확인 후, 제제를 방법 섹션에 제시된 기술로 특성화하였다. 배치를 NP-106-18104-002로서 라벨링하였다.
분무 건조 제제의 제제 성능
본 연구의 제2 부분의 목표는 75%, 50% 및 90% 약물 로딩을 갖는 이마티닙을 함유하는 제제에 대한 류신의 조합을 평가하는 것이었다. 이들 제조물은, 마이크로화된 이마티닙을 류신과 함께 수성 시스템 중에 현탁시키고, 이어서 시스템을 분무 건조시킴으로써 제조되었다.
부히 B290 분무 건조기를 사용하여 다양한 이마티닙: 류신의 중량비 (75:25, 90:10 & 50:50% w/w)를 함유하는 제제의 3개 배치를 분무 건조시켰다.
표 30에서의 상세사항에 따라 공급 용액을 제조하였다. 각각의 용액에 대하여, 류신을 초기에 교반 하에 탈이온수 중에 용해시켰다. 류신이 완전히 용해되면, 마이크로화된 이마티닙을 첨가하여 불투명한 백색 현탁액을 생성하였다. API의 첨가는 일부 포움의 형성을 초래하였다. 이는 보다 높은 API 농도에서 분무 건조된 배치 (119#008A/B)에서 보다 불량한 것으로 보였다.
표 30 - 분무 건조된 제제의 개요
Figure pct00033
공급 용액을 표 31에 상세히 기재된 조건에 따라 분무 건조시켰다. 공급 용액을 분무 건조 동안 지속적으로 교반하여 진행 동안 현탁된 API의 침강을 피하였다.
표 31 - 분무 건조된 제제의 개요
Figure pct00034
제제의 모든 3개 배치를 성공적으로 제조하여 미세 백색 분말을 생성하였고, 이를 수집 포트로부터 유사한 수율로 수집하였다. 손실은 주로 분무 챔버의 벽 상의 물질의 침착에 기인하는 것으로 보였으며, 각각의 분무에 사용된 높은 원자화 압력으로 인해 필터에 대한 미세 입자의 일부 손실이 또한 존재하였을 가능성도 있다.
가공처리 후 각각의 공급 용액은 그들이 분무된 공급 용기 내에 포움 잔류물을 남겼음이 인지되었다. 이것 또한 수율 손실에 기여했을 수 있다.
분무 건조된 제제 및 담체 기반 DPI 제제의 입자 크기 & 비표면적 분석
표 32는 분무 건조된 제제의 입자 크기를 보고한다. 모든 3개 제제가 폐 전달에 적합한 입자 크기를 가졌다. 입자 크기는 또한 류신 함량 증가에 따라 약간 증가하는 것으로 보였다. 담체 기반 제제, 배치 NP-106-18104-002, (50:50 API: 락토스)는 분무 건조된 제제보다 더 작았다.
하기 표 33은 상기 방법 섹션에 기재된 방법에 따라 BET에 의해 분석된 비표면적 결과를 나타낸다. 90:10, 75:25 및 50:50 제조물의 표면적은 각각 9.6, 14.0 및 22.0 m2/g이었다. 이들 데이터는 흥미롭게도, 류신 농도 감소가 분무-건조된 입자의 보다 높은 표면적을 제공하였음을 강조한다. 이는 보다 낮은 류신 농도에서의 표면 주름의 형성에 기인할 수 있다.
표 32 - 분무 건조된 제제의 PSD 결과
Figure pct00035
표 33 - 비-마이크로화된 및 마이크로화된 이마티닙의 BET에 의해 분석된 비표면적 (SSA).
Figure pct00036
분무 건조된 제제 및 담체 기반 DPI 제제의 DSC 분석
4개 샘플을 방법 섹션에 기재된 방법에 따라 DSC에 의해 분석하였다.
배치 119#008A-C에 대하여, 제1 가열 사이클은 이마티닙의 용융와 관련된 ~ 210 - 211℃에서의 이벤트를 나타내었다. 용융이 일어나는 온도는 류신 함량 증가에 따라 매우 약간 감소하는 것으로 보였다. 제2 가열 사이클은 ~70 - 80℃의 온도에서의 제제 각각에 대한 유리 전이를 나타내었다. 이는 제제 내의 API가 DSC 방법의 냉각기 동안 켄칭 냉각되는 것의 결과였다.
NP-106-18104-002에 대하여, 제1 가열 사이클은 2개의 핵심 흡열 이벤트를 나타내었다. ~ 149℃에서의 최초의 것은 아마도 락토스의 탈수와 관련되는 것이며, ~ 208℃에서의 제2의 보다 폭넓은 이벤트는 아마도 락토스 및 이마티닙 둘 다의 용융의 결과였을 것이다. 아마도 제2 가열 사이클에서 나타난 ~101℃에서 관찰된 매우 약한 Tg가 존재하였을 것이지만, 이는 기준선과 구별하기 어려웠다.
류신 및 NP-106 마이크로화된 이마티닙의 DSC 분석
류신은 ~76℃에서 사이클 1 및 2 둘 다의 매우 약한 흡열 이벤트를 나타내었다. 마이크로화된 API는 212℃에서 사이클 1의 용융 및 78℃에서 사이클 2의 약한 유리 전이를 나타내었으며, 이는 분무 건조된 제제에서 관찰된 것과 유사하였다.
담체 기반 DPI 제제 및 분무 건조된 제제에 대한 열 중량측정 분석
담체 기반 및 분무 건조된 제제의 열 중량측정 분석 (TGA) (도 40-43)은 모든 제제에 대하여 대략 210℃에서의 용융 및 250℃를 넘어서 일어나는 분해를 나타내었다.
담체 기반 제제는 약 120 - 150℃에서 TGA를 나타내고, 이는 이러한 제제 제조에서 락토스의 존재와 관련된다.
분무 건조된 제제 및 담체 기반 DPI 제제의 DVS 분석
수착/탈착 (DVS) 분석을 분무 건조된 제제 및 담체 기반 제제에서 수행하였다. 배치 119#008A/B/C 및 NP-106-104-002에 대한 트레이스가 각각 도 44-47에 나타나 있다.
분무 건조된 제제는 일반적으로 매우 낮은 흡습성을 가졌다. 배치 119#008A (75:25 이마티닙: 류신)은 분석의 수착기 동안 90% RH에서 최대 0.24% 수분을 취하였으며, 119#008B (90:10 이마티닙: 류신)는 1.22% 수분을, 또한 119#008C (50:50 API: 류신)는 0.37% 수분을 취하였다. RH가 다시 0% RH로 감소되면, 제제는 이들이 이전에 취하였던 실질적으로 모든 수분을 방출시켰다.
배치 119#008A 및 119#008C에 대한 % 중량 변화 트레이스에서 작은 인공물이 보일 수 있다. 이들은 기기의 주변 영역에서의 진동에 기인할 수 있고, 각각의 트레이스의 작은 규모로 인해 과장되어 보일 수 있다.
분무 건조된 제제의 XRPD 분석
상기 방법 섹션에 기재된 방법에 따라 분무 건조된 제제에서 XRPD 분석을 수행하였다. 119#008A/B/C에 대한 배경 공제된 트레이스를 각각 도 48, 49, 및 50에서 볼 수 있다. 모든 3개 제제는 주로 결정질인 것으로 보였고, 이들 XRD 트레이스의 오버레이를 도 52에서 볼 수 있다. 류신 물질에 대한 트레이스인 공제 배경을 도 51에서 볼 수 있다.
NP-106-18104-002에 대한 배경 공제된 트레이스를 도 53에서 볼 수 있다.
TAM (열 활성 모니터)에 의해 수행된 등온 관류 열량측정
TAM 분석을 모든 약물 물질 재료에 대해 수행하였다. 분석을 0%RH에서 6시간 및 90%RH에서 8 hr 동안 수행하였다. 시스템을 최종 8시간 동안 다시 0% RH로 되돌렸다. 마이크로화된, 류신과의 분무-건조된 50:50, 75:25 및 90:10에 대한 시간에 따른 습윤 (흡착) 및 건조 (탈착) 온도기록이 도 54-57에 나타나 있다.
습윤 피크의 곡선 하 면적 (AUC)은 재결정화의 엔탈피를 나타낸다. 마이크로화된, 류신과의 분무-건조된 50:50, 75:25 및 90:10에 대한 습윤 피크의 AUC는 9.2 - 11.1 J/g 범위였다. 이들 데이터는 모든 시스템의 비정질 함량이 유사함을 시사하였다. 이들 시스템에서의 비정질성의 양을 결정하기 위해 비-마이크로화된 물질로 이 방법을 사용한 추가의 작업이 제안된다. 본 발명자들의 현재의 이해는 비정질 함량이 정량화 한계 미만이라는 것이다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 관련 물질
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 통한 추가의 분석에서는, 분무 건조 제제 및 담체 기반 DPI 제제, NP-106-18104-002에 대해 검출되고 다른 방식으로 정량화된 관련 물질이 없었다.
결과: 40℃/75%RH 및 25℃/60%RH에서의 시간 1개월
40℃/75%RH 및 25℃/60%RH에서 컨디셔닝된 마이크로화된 물질, 분무 건조된 제제 및 담체 기반 제제의 입자 크기 분포 (PSD) 분석이 각각 도 58 및 59에 나타나 있다. 이들 데이터가 또한 표 34에 요약되어 있다.
표 34. 40℃/75%RH 및 25℃/60%RH에서 1M 후 마이크로화된 이마티닙, 분무 건조된 제제 및 담체 기반 제제의 입자 크기 분포
Figure pct00037
모든 배치에서, 분말은 명백한 경화 / 응집 없이 자유 유동하는 것으로 보였다. 119#008A/B/C T=1M 샘플의 입자 크기는 T = 0과 거의 유사하였다. 모든 요약 데이터가 하기 표 35에 보고되어 있다.
표 35. 마이크로화된 이마티닙, 분무 건조된 제제 및 담체 기반 DPI의 BET에 의해 분석된 비표면적 (SSA).
Figure pct00038
TAM (열 활성 모니터)에 의해 수행된 등온 관류 열량측정
TAM 분석을 모든 약물 물질 재료에 대해 수행하였다. 분석을 0%RH에서 6시간 및 90%RH에서 8 hr 동안 수행하였다. 시스템을 최종 8시간 동안 다시 0% RH로 되돌렸다. 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서의 1개월 컨디셔닝 후 마이크로화된 물질 (NP-106-104-M2)에 대한 시간에 따른 습윤 (흡착) 및 건조 (탈착) 온도기록이 도 58-59에 나타나 있다.
습윤 피크의 곡선 하 면적 (AUC)는 재결정화의 엔탈피를 나타낸다. 마이크로화된 것에 대한 습윤 피크의 AUC는 9.4 - 9.8 J/g이었다. 이들 데이터는 모든 시스템의 비정질 함량이 유사함을 시사하였다. 이들 시스템에서의 비정질성의 양을 결정하기 위해 비-마이크로화된 물질로 이 방법을 사용한 추가의 작업이 제안된다. 본 발명자들의 현재의 이해는 비정질 함량이 정량화 한계 미만이라는 것이다.
마이크로화된 API, 분무 건조된 제제 및 담체 기반 DPI 제제의 DSC 분석
A. 마이크로화된 API
상기 방법 섹션에 기재된 방법에 따라 DSC에 의해 안정성 샘플을 분석하였다. 제1 가열 사이클, 확대된 제1 가열 사이클 및 제2 가열 사이클의 오버레이된 트레이스를 각각 도 64-66에서 볼 수 있다.
NP-106-104-M2 25/60에 대한 제1 가열 사이클은 이마티닙과 관련되는 212℃에서의 예리한 용융 이벤트를 나타내었다. 또한 101.7℃에서의 매우 작은 결정화 이벤트가 존재하는 것으로 보였으며, 이는 샘플 내에 소량의 비정질 물질이 존재함을 시사하였다. 제2 가열 사이클은 78.0℃에서의 Tg를 나타내었다. 이는 이마티닙이 진행의 냉각기 동안 켄칭 냉각되는 것의 결과였다.
NP-106-104-M2 40/75에 대한 제1 가열 사이클 또한 이마티닙과 관련되는 212℃에서의 예리한 용융 이벤트를 나타내었다. 42.3 & 67.2℃에서의 매우 약한 유리 전이의 시리즈, 그 후 101.8, 121.5, 152.1 & 175.2℃에서의 동등하게 작은 결정화 이벤트가 또한 제1 가열 사이클에서 관찰되었다. 이것 또한, 샘플 내에 매우 소량의 비정질 물질이 존재함을 시사하였다. 제2 가열 사이클은 78.0℃에서의 Tg를 나타내었고, 이는 NP-106이 진행의 냉각기 동안 켄칭 냉각되는 것의 결과였다.
B. 분무 건조된 제제 및 담체 기반 DPI
상기 방법 섹션에 기재된 방법에 따라 DSC에 의해 안정성 샘플을 분석하였다. 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 저장된 샘플에 대한 제1 가열 사이클 및 제2 가열 사이클의 오버레이된 트레이스를 도 67-70에서 볼 수 있다.
T=0, 25℃/60%RH (도 67) 및 40℃/75%RH (도 69)에서 저장된 배치 119#008A-C에 대한 DSC 온도기록에서 관찰된 바와 같이, 제1 가열 사이클은 이마티닙의 용융과 관련된 ~ 211 - 212℃에서의 이벤트를 나타내었다. 또한, 용융이 일어나는 온도는 류신 함량 증가에 따라 미묘하게 감소하는 것으로 보였다. 이들 샘플에 대한 제2 가열 사이클은 ~70 - 80℃의 온도에서의 제제 각각에 대한 유리 전이를 나타내었다. 이들 샘플에 대한 저장의 영향이 거의 없는 것으로 보인다. 기준선의 면밀한 검사에 따라, 매우 작은 이벤트가 관찰된다. 이들은 3-개월 데이터에 따라 충분히 해석될 것이지만, 매우 소량의 비정질 물질을 지시할 수 있다.
배치 NP-106-104-002에 대하여, DSC 온도기록은 T=0에서의 관찰과 거의 유사하였다. 제1 가열 사이클은 ~ 149℃에서의 2개의 핵심 흡열 이벤트 및 ~ 208℃에서의 제2의 보다 폭넓은 이벤트를 나타낸다. 아마도 제2 가열 사이클에서 나타난 ~101℃에서 또한 관찰된 매우 약한 Tg가 존재하였을 것이지만, 이는 기준선과 구별하기 어려웠다.
담체 기반 DPI 제제 및 분무 건조된 제제에 대한 열 중량측정 분석
도 63에서 보이는 바와 같이, 40℃/75%RH에서의 NP-106-104-M2의 온도기록 (도 71)은, 샘플의 분해가 이전의 질량 손실 없이 약 300℃에서 시작됨을 보여준다. 25℃/60%RH에서의 NP-106-104-M2에 대한 온도기록 (도 72)은 150-300℃에서의 약 3%의 초기 정상 질량 손실 후 약 300℃에서의 분해를 보여준다.
마이크로화된 API, 분무 건조된 제제 및 담체 기반 DPI의 DVS 분석
상기 방법 섹션에 기재된 방법에 따라 안정성 샘플에서 수착/탈착 (DVS) 분석을 수행하였다.
A. 마이크로화된 API
25℃/60%RH에서의 배치 NP-106-104-M2 및 40℃/75%RH에서의 NP-106-104-M2에 대한 오버레이된 히스테리시스 플롯을 도 73에서 볼 수 있다.
두 샘플 모두 시험 동안 매우 적은 수분을 취하였다. 25℃/60%RH에서의 NP-106-104-M2는 분석의 수착기 동안 90% RH에서 0.14%의 질량 증가를 겪었으며, 40℃/75%RH에서의 NP-106-104-M2의 질량은 0.67%만큼 증가하였다. RH가 0% RH로 다시 감소되면, 두 샘플 모두 이들이 이전에 취하였던 모든 수분을 방출시켰다.
두 제제 모두에서 % 중량 변화 트레이스에서 작은 인공물이 보일 수 있다. 이들은 기기의 주변 영역에서의 진동에 기인할 수 있고, 각각의 트레이스의 작은 규모로 인해 과장되어 보일 수 있다.
B. 분무 건조된 제제 및 담체 기반 DPI
데이터는 1개월 동안 25℃/60%RH 또는 40℃/75%RH에서 저장 후 모든 제제가 거의 변화 없이 남아있음을 보여준다. 도 74-77 참조.
마이크로화된 API, 분무건조된 제제 및 담체 기반 DPI 제제의 XRPD 분석
마이크로화된 API
NP-106-104-M2로 라벨링된 벌크 마이크로화된 물질에서, 또한 상기 방법 섹션에 기재된 방법에 따라 XRPD 분석을 수행하였다.
NP-106-104-M2 25℃/60%RH 및 NP-106-104-M2 40℃/75%RH에 대한 배경 공제된 트레이스를 각각 도 78 및 79에서 볼 수 있다. 두 제제 모두 주로 결정질인 것으로 보였다.
분무 건조된 및 담체 기반 제제
모든 제제가 두 조건 모두에서 1-개월 저장 후 주로 결정질인 것으로 보였다. 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서의 분무 건조된 및 담체 기반 DPI 제제에 대한 배경 공제된 트레이스를 도 80-87에서 볼 수 있다.

Claims (146)

  1. 이마티닙 또는 그의 염을 포함하는 흡입가능 제제로서, 여기서 흡입가능 제제 중 이마티닙 또는 그의 염의 80% 초과가 단결정 형태로 존재하며, 단 염은 메실레이트가 아닌 것인 흡입가능 제제.
  2. 제1항에 있어서, 단결정 형태가 유형 A인 흡입가능 제제.
  3. 제1항에 있어서, 흡입가능 제제 중 이마티닙의 90% 초과가 단결정 형태로 존재하는 것인 흡입가능 제제.
  4. 제3항에 있어서, 흡입가능 제제 중 이마티닙의 100%가 단결정 형태로 존재하는 것인 흡입가능 제제.
  5. 제1항에 있어서, 흡입가능 제제가 건조 분말인 흡입가능 제제.
  6. 제1항에 있어서, 이마티닙이 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효량으로 존재하는 것인 흡입가능 제제.
  7. 제6항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 흡입가능 제제.
  8. 제1항에 있어서, 염이 글리콜레이트, 이세티오네이트, 크시나포에이트, 푸로에이트, 트리페나테이트, HCl, 술페이트, 포스페이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 아디페이트, 시트레이트, 및 말로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 흡입가능 제제.
  9. 제1항에 있어서, 염이 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 말로네이트, 이세티오네이트, 및 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 흡입가능 제제.
  10. 제1항에 있어서, 흡입가능 제제가 하나 이상의 담체 작용제를 추가로 포함하는 흡입가능 제제.
  11. 대상체에게 이마티닙 또는 그의 염을 포함하는 흡입가능 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 흡입가능 제제 중 이마티닙 또는 그의 염의 80% 초과가 단결정 형태로 존재하며, 단 염은 메실레이트가 아닌 것인, 폐 심혈관계의 병태의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 단결정 형태가 유형 A인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 흡입가능 제제 중 이마티닙의 90% 초과가 단결정 형태로 존재하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 흡입가능 제제 중 이마티닙의 100%가 단결정 형태로 존재하는 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 흡입가능 제제가 건조 분말인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 방법.
  18. 제11항에 있어서, 염이 글리콜레이트, 이세티오네이트, 크시나포에이트, 푸로에이트, 트리페나테이트, HCl, 술페이트, 포스페이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 아디페이트, 시트레이트, 및 말로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 염이 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 말로네이트, 이세티오네이트, 및 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 방법.
  20. 제11항에 있어서, 흡입가능 제제가 하나 이상의 담체 작용제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  21. 이마티닙의 입자를 포함하는 흡입가능 제제로서, 여기서 이마티닙은 입자 중에서 그의 결정 구조를 보유하고, 흡입가능 제제는 5% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  22. 제21항에 있어서, 이마티닙의 입자가 마이크로화된 것인 흡입가능 제제.
  23. 제21항에 있어서, 입자가 약 0.5 내지 약 5 μm 범위의 질량 중앙값 공기역학 직경을 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  24. 제21항에 있어서, 흡입가능 제제가 하나 이상의 담체 작용제를 추가로 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  25. 제24항에 있어서, 하나 이상의 담체 작용제가 락토스인 흡입가능 제제.
  26. 제21항에 있어서, 이마티닙이 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효량으로 존재하는 것인 흡입가능 제제.
  27. 제26항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 흡입가능 제제.
  28. 제21항에 있어서, 흡입가능 제제가 3% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  29. 제21항에 있어서, 흡입가능 제제가 1% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  30. 제21항에 있어서, 흡입가능 제제가 5% 미만의 물을 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  31. 제21항에 있어서, 흡입가능 제제가 1% 미만의 물을 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  32. 대상체에게 이마티닙의 입자를 포함하는 흡입가능 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 이마티닙은 입자 중에서 그의 결정 구조를 보유하고, 흡입가능 제제는 5% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함하는 것인, 폐 심혈관계의 병태의 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 이마티닙의 입자가 마이크로화된 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 입자가 약 0.5 내지 약 5 μm의 크기를 포함하는 것인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 흡입가능 제제가 하나 이상의 담체 작용제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 하나 이상의 담체 작용제가 락토스인 방법.
  37. 제32항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  38. 제32항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 방법.
  39. 제32항에 있어서, 흡입가능 제제가 3% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함하는 것인 방법.
  40. 제32항에 있어서, 흡입가능 제제가 1% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함하는 것인 방법.
  41. 제32항에 있어서, 흡입가능 제제가 5% 미만의 물을 포함하는 것인 방법.
  42. 제32항에 있어서, 흡입가능 제제가 1% 미만의 물을 포함하는 것인 방법.
  43. 이마티닙 입자를 마이크로화하고;
    마이크로화된 이마티닙 입자를 용액 중에 현탁시키고;
    현탁된 마이크로화된 이마티닙 입자를 분무 건조시키는 것
    을 포함하는, 흡입가능 제제의 제조 방법.
  44. 제43항에 있어서, 마이크로화된 입자가 0.5-5 um 범위의 질량 중앙값 공기역학 직경을 포함하는 것인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 하나 이상의 부형제가 현탁 단계에 포함되는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 부형제가 류신, 디류신, 트리류신, 트레할로스, 만니톨, 시트레이트, 및 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 부형제인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 부형제가 레시틴, 디스테아릴포스파티딜콜린 (DSPC)으로 이루어진 군으로부터 선택된 수불용성 부형제인 방법.
  48. 제43항에 있어서, 흡입가능 제제가 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효량의 이마티닙을 함유하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 방법.
  50. 제43항에 있어서, 흡입가능 제제가 3% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함하는 것인 방법.
  51. 제43항에 있어서, 흡입가능 제제가 1% 미만의 비정질 이마티닙 입자를 포함하는 것인 방법.
  52. 제43항에 있어서, 흡입가능 제제가 5% 미만의 물을 포함하는 것인 방법.
  53. 제43항에 있어서, 흡입가능 제제가 1% 미만의 물을 포함하는 것인 방법.
  54. N-데스메틸 이마티닙 또는 그의 염을 포함하며, 이마티닙은 포함하지 않는 흡입가능 제제.
  55. 제54항에 있어서, N-데스메틸 이마티닙이 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효량으로 존재하는 것인 흡입가능 제제.
  56. 제55항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 흡입가능 제제.
  57. 제54항에 있어서, 흡입가능 제제가 건조 분말인 흡입가능 제제.
  58. 제57항에 있어서, 건조 분말이 0.5-5 μm 범위의 질량 중앙값 공기역학 직경을 포함하는 마이크로화된 입자를 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  59. 제54항에 있어서, 염이 메실레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 크시나포에이트, 푸로에이트, 트리페나테이트, HCl, 술페이트, 포스페이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 아디페이트, 시트레이트, 및 말로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 흡입가능 제제.
  60. 제54항에 있어서, 흡입가능 제제가 하나 이상의 담체 작용제를 추가로 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  61. 제60항에 있어서, 담체 작용제가 락토스, 스테아르산마그네슘, 류신, 이소류신, 디류신, 트리류신, 레시틴, 및 디스테아릴포스파티딜콜린 (DSPC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 흡입가능 제제.
  62. 대상체에게 N-데스메틸 이마티닙 또는 그의 염을 포함하며, 이마티닙은 포함하지 않는 흡입가능 제제를 제공하는 것을 포함하는, 폐 심혈관계의 병태의 치료 방법.
  63. 제62항에 있어서, 흡입가능 제제가 건조 분말인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 건조 분말이 0.5-5 μm 범위의 질량 중앙값 공기역학 직경을 포함하는 마이크로화된 입자를 포함하는 것인 방법.
  65. 제62항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  66. 제62항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 방법.
  67. 제62항에 있어서, 염이 글리콜레이트, 이세티오네이트, 크시나포에이트, 푸로에이트, 트리페나테이트, HCl, 술페이트, 포스페이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 아디페이트, 시트레이트, 및 말로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 방법.
  68. 제62항에 있어서, 흡입가능 제제가 하나 이상의 담체 작용제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 담체 작용제가 락토스, 스테아르산마그네슘, 류신, 이소류신, 디류신, 트리류신, 레시틴, 및 디스테아릴포스파티딜콜린 (DSPC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  70. 이마티닙 또는 그의 염의 성형된 입자를 포함하는 흡입가능 제제.
  71. 제70항에 있어서, 성형된 입자가 액체 조성물로부터 금형 내에서 경화된 것인 흡입가능 제제.
  72. 제70항에 있어서, 성형된 입자가 0.5-5 μm 범위의 질량 중앙값 공기역학 직경을 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  73. 제70항에 있어서, 성형된 입자가 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  74. 제73항에 있어서, 부형제가 류신, 디류신, 트리류신, 트레할로스, 만니톨, 시트레이트, 및 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 부형제인 흡입가능 제제.
  75. 제73항에 있어서, 부형제가 레시틴, 디스테아릴포스파티딜콜린 (DSPC) 또는 리모넨으로 이루어진 군으로부터 선택된 수불용성 부형제인 흡입가능 제제.
  76. 제70항에 있어서, 하나 이상의 담체 작용제를 추가로 포함하는 흡입가능 제제.
  77. 제70항에 있어서, 흡입가능 제제가 성형된 입자의 건조 분말 또는 현탁액인 흡입가능 제제.
  78. 제70항에 있어서, 흡입가능 제제가 이마티닙 또는 그의 염이 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효량으로 존재하는 것인 흡입가능 제제.
  79. 제78항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 흡입가능 제제.
  80. 제70항에 있어서, 염이 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 말로네이트, 이세티오네이트, 또는 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 흡입가능 제제.
  81. 제70항에 있어서, 이마티닙이 결정 형태로 존재하는 것인 흡입가능 제제.
  82. 이마티닙 또는 그의 염을 포함하는 액체 조성물을 금형에 적용하고;
    액체 조성물을 금형 내의 공동 내에서 경화시켜 공동 내에 입자를 형성하고;
    금형 내의 공동으로부터 입자를 방출시킴으로써 이마티닙 또는 그의 염의 흡입가능 제제를 제조하는 것
    을 포함하는, 이마티닙 또는 그의 염의 흡입가능 제제의 제조 방법.
  83. 제82항에 있어서, 흡입가능 입자가 0.5-5 μm 범위의 질량 중앙값 공기역학 직경을 포함하는 것인 방법.
  84. 제82항에 있어서, 액체 조성물이 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 부형제가 류신, 디류신, 트리류신, 트레할로스, 만니톨, 시트레이트, 및 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 부형제인 방법.
  86. 제84항에 있어서, 부형제가 레시틴, 디스테아릴포스파티딜콜린 (DSPC) 및 리모넨으로 이루어진 군으로부터 선택된 수불용성 부형제인 방법.
  87. 제82항에 있어서, 하나 이상의 담체 작용제를 흡입가능 입자와 혼합하여 흡입가능 제제를 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  88. 제82항에 있어서, 흡입가능 제제가 건조 분말인 방법.
  89. 제82항에 있어서, 흡입가능 제제가 흡입가능 입자의 현탁액인 방법.
  90. 제82항에 있어서, 흡입가능 제제가 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효량의 이마티닙을 함유하는 것인 방법.
  91. 제90항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 방법.
  92. 제82항에 있어서, 염이 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 말로네이트, 이세티오네이트, 또는 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 방법.
  93. 적어도 약 50% 이마티닙 또는 그의 염으로 이루어진 흡입가능 제제.
  94. 제93항에 있어서, 흡입가능 제제가 하나 이상의 담체 작용제를 추가로 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  95. 제94항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 염이 제제의 약 50%를 구성하고, 하나 이상의 담체 작용제가 제제의 약 50%를 구성하는 것인 흡입가능 제제.
  96. 제94항에 있어서, 하나 이상의 담체 작용제가 락토스를 포함하는 것인 흡입가능 제제.
  97. 제93항에 있어서, 흡입가능 제제가 건조 분말인 흡입가능 제제.
  98. 제93항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 염이 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효량으로 존재하는 것인 흡입가능 제제.
  99. 제98항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 흡입가능 제제.
  100. 제93항에 있어서, 흡입가능 제제 중 이마티닙 또는 그의 염의 80% 초과가 단결정 형태로 존재하는 것인 흡입가능 제제.
  101. 제100항에 있어서, 단결정 형태가 유형 A인 흡입가능 제제.
  102. 제93항에 있어서, 염이 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 말로네이트, 이세티오네이트, 및 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 흡입가능 제제.
  103. 대상체에게 적어도 약 50% 이마티닙 또는 그의 염으로 이루어진 흡입가능 제제를 제공하는 것을 포함하는, 폐 심혈관계의 병태의 치료 방법.
  104. 제103항에 있어서, 흡입가능 제제가 하나 이상의 담체 작용제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  105. 제103항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 염이 제제의 약 50%를 구성하고, 하나 이상의 담체 작용제가 제제의 약 50%를 구성하는 것인 방법.
  106. 제13항에 있어서, 하나 이상의 담체 작용제가 락토스를 포함하는 것인 방법.
  107. 제103항에 있어서, 흡입가능 제제가 건조 분말인 방법.
  108. 제103항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  109. 제103항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 방법.
  110. 제103항에 있어서, 염이 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 말로네이트, 이세티오네이트, 및 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 방법.
  111. 제103항에 있어서, 흡입가능 제제 중 이마티닙 또는 그의 염의 80% 초과가 단결정 형태로 존재하는 것인 방법.
  112. 제111항에 있어서, 단결정 형태가 유형 A인 방법.
  113. 대상체에게 이마티닙 또는 그의 염의 네뷸라이징된 제제를 제공하는 것을 포함하는, 폐 심혈관계의 병태의 치료 방법.
  114. 제113항에 있어서, 네뷸라이징된 제제가 이마티닙 또는 그의 염을 포함하는 액적을 포함하는 것인 방법.
  115. 제114항에 있어서, 액적이 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 크기를 포함하는 것인 방법.
  116. 제113항에 있어서, 제제가 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  117. 제113항에 있어서, 제제가 가용화된 이마티닙 또는 그의 염을 포함하는 것인 방법.
  118. 제113항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  119. 제113항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 방법.
  120. 제113항에 있어서, 제제가 제트 네뷸라이저를 사용하여 네뷸라이징된 것인 방법.
  121. 제113항에 있어서, 제제가 진동 메쉬 네뷸라이저를 사용하여 네뷸라이징된 것인 방법.
  122. 이마티닙 또는 그의 염 및 네뷸라이저를 포함하는, 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 키트.
  123. 제122항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 염이 이마티닙 또는 그의 염의 액체 제제인 키트.
  124. 제122항에 있어서, 액체 제제가 멸균 액체 제제인 키트.
  125. 제122항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 염이 이마티닙 또는 그의 염의 건조 조성물이고, 키트가 이마티닙 또는 그의 염을 이마티닙 또는 그의 염의 액체 제제로 재구성하기 위한 하나 이상의 액체를 추가로 포함하는 것인 키트.
  126. 제125항에 있어서, 액체 제제가 멸균 액체 제제인 키트.
  127. 제125항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 염의 건조 조성물이 이마티닙 또는 그의 염의 입자를 포함하는 것인 키트.
  128. 제127항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 염의 입자가 마이크로화된 것인 키트.
  129. 제128항에 있어서, 입자가 약 0.5 내지 약 5 μm의 크기를 포함하는 것인 키트.
  130. 제122항에 있어서, 제제가 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 것인 키트.
  131. 제122항에 있어서, 네뷸라이저가 약 0.5 μm 내지 약 5 μm로 사이징된 액체 제제의 액적을 생성하도록 작동가능한 것인 키트.
  132. 제122항에 있어서, 대상체가 인간인 키트.
  133. 제122항에 있어서, 폐 심혈관계의 병태가 폐 동맥 고혈압 (PAH)인 키트.
  134. 제122항에 있어서, 네뷸라이저가 제트 네뷸라이저인 키트.
  135. 제122항에 있어서, 네뷸라이저가 진동 메쉬 네뷸라이저인 키트.
  136. 제122항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 염이 2개 이상의 부피로 분배되며, 여기서 2개 이상의 부피 각각은 폐 심혈관계의 병태의 치료를 위한 치료 유효 개별 용량에 상응하는 것인 키트.
  137. 제136항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 염의 각각의 부피가 멸균 액체 제제인 키트.
  138. 제122항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 염이 이마티닙 또는 그의 염의 액체 제제이고, 키트가
    이마티닙 또는 그의 염의 건조된 조성물을 생성하도록 액체 제제를 탈수시키기 위한 하나 이상의 작용제의 제1 세트; 및
    건조된 조성물을 이마티닙 또는 그의 염의 멸균 액체 제제로서 재구성하기 위한 하나 이상의 작용제의 제2 세트
    를 추가로 포함하는 것인 키트.
  139. 이마티닙 또는 그의 염을 제공하고;
    멸균 용매 중에서 이마티닙 또는 그의 염을 재구성하여 이마티닙 또는 그의 염의 재구성된 용액을 제조하고;
    재구성된 용액을 네뷸라이징하는 것
    을 포함하는, 폐 심혈관계의 병태의 치료 방법.
  140. 제139항에 있어서, 재구성된 용액이 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  141. 제139항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 염이 이마티닙 또는 그의 염의 건조된 조성물인 방법.
  142. 제139항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 염이 이마티닙 또는 그의 염의 액체 제제이고, 방법이 먼저 액체 제제를 탈수시켜 이마티닙 또는 그의 염의 건조된 조성물을 생성하는 것을 포함하는 것인 방법.
  143. 제142항에 있어서, 탈수가 하나 이상의 탈수제를 사용하여 달성되는 것인 방법.
  144. 제139항에 있어서, 재구성 단계가 멸균 용매를 니들 또는 분배 핀을 사용하여 제1 밀봉 용기로부터 이마티닙 또는 그의 염을 포함하는 제2 밀봉 용기로 전달하는 것을 포함하는 것인 방법.
  145. 제144항에 있어서, 네뷸라이징 단계가 제2 밀봉 용기를 네뷸라이저에 커플링하는 것을 포함하는 것인 방법.
  146. 제145항에 있어서, 네뷸라이징 단계가 재구성된 용액을 니들 또는 분배 핀을 사용하여 제2 밀봉 용기로부터 네뷸라이저로 전달하는 것을 포함하는 것인 방법.
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