KR102634754B1 - 이마티닙을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
이마티닙을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 이마티닙을 포함하는 근육 질환에 대한 예방, 개선 또는 치료 목적의 조성물로서, 상기 조성물은 근원 세포의 분화 촉진 및 근육 증가 효과를 통해 다양한 근육 질환에 대한 예방, 개선 또는 질환에 대한 치료 효과를 가질 수 있고, 나아가 근육 재생, 근력 강화, 운동 수행 능력 증가 효과를 가질 수 있다.
Description
본 발명은 이마티닙을 포함하는 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대한 것이다.
근육은 에너지 대사, 운동 능력 등 신체 기능의 중요한 부분을 차지한다. 근육은 노화에 의한 근감소증, 영양 불균형 또는 운동량 부족에 의한 근위축증, 암과 같이 근육량 감소를 유발하는 난치성 질환, 노화 등 다양한 요인에 의해 손상되거나 약화될 수 있다.
근육이 손상되어 유발되는 근육 질환에는 여러가지가 있으며, 그 중에서 근감소증(sarcopenia)은 노화에 의하여 근육량(skeletal muscle mass)이 감소됨에 따라 근력이 저하되는 질환이다. 근감소증의 가장 큰 특징은 근육량의 감소이며, 근섬유의 종류가 변화하기도 한다. 정상인의 경우 노화에 따라 타입 1 근섬유 및 타입 2 근섬유가 비슷한 비율로 감소하는데 반해, 근감소증 환자에서 타입 1 근섬유 두께가 더욱 눈에 띄게 감소한다. 이러한 근감소증은 노인들 사이에서 일어나는 근력 저하와 기능 장애를 유발한다고 보고되고 있다(Roubenoff R., Can. J. Appl. Physiol. 26, 78-89, 2001).
또한, 근위축증(Muscle atrophy)은 영양 결핍이나 장기간 근육을 사용하지 않은 경우에 유발되는데 정상적인 단백질의 합성과 분해의 균형이 붕괴되어 근육 내 단백질이 분해됨으로써 발병한다.
이러한 근육 질환을 근본적으로 치료하기 위한 다양한 치료 방법이 개발 중에 있으며, 특히 줄기세포로부터 근육 세포의 분화를 촉진하여 근육을 강화하거나, 근육의 재생을 촉진하여 근육량을 증가시키는 메커니즘을 이용한 치료 방법을 생각할 수 있다. 이러한 방법은 근육 질환에 대한 근본적인 치료가 가능하므로, 이를 가능하게 하는 다양한 메커니즘과 치료 물질에 대한 연구가 요구되는 실정이다.
본 발명자들은 상기와 같은 메커니즘을 조절하거나, 이에 관여하여 근육의 분화 촉진 및 근육 재생과 같은 효과를 나타냄으로써, 궁극적으로는 근육 질환을 개선할 수 있는 효과를 가지는 다양한 물질에 대한 연구를 진행하였으며, 이에 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 이마티닙이 근원 세포의 분화에 관여하여, 근육의 재생을 촉진하고, 근력을 강화하여 다양한 근육 질환에 대하여 예방 또는 치료 효과를 가질 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 이마티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이마티닙을 포함하는 근육 재생용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이마티닙을 포함하는 근력 강화용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이마티닙을 포함하는 운동수행능력 증가용 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 이마티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 이마티닙을 포함하는 근육 재생용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 이마티닙을 포함하는 근력 강화용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 이마티닙을 포함하는 운동 수행 능력 증가 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 양태로서, 본 발명은 상기 이마티닙과 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 이마티닙의 화학식은 C29H31N7O로서, 분자량 493.6의 저분자 화합물이다. 이마티닙은 FDA에 승인된 약물(GleevecTM, 노바티스)로서, 필라델피아 염색체에 의해 발현되는 티로신 카이네이즈에 의한 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML), Ph+ 급성 림프아구성 백혈병, 골수 이형성증, 골수 증식성 질환, 공격적 전신 비만 세포증, 호산구성 증후군 및/또는 만성 호산 구성 백혈병(CEL), 피부 섬유 육종의 치료를 위해 사용되는 약물로 알려져 있다. 본 발명의 이마티닙은 하기의 화학식으로 표시할 수 있다.
본 발명의 일 양태로서, 본 발명의 이마티닙은 근육 질환의 예방 또는 치료 효과를 가진다. 상기 “근육 질환”은 노화, 근 기능 저하, 근육 소모, 근육 퇴화 또는 근육 손상으로 인해 유발되며, 근육이 노화 혹은 질병에 의해 손상되거나 손실되어 근력이 약화된 상태에 있어 유발되는 질환을 의미한다. 상기 근육 손실 또는 근력의 약화는 유전적 소인에 의한 것일 수 있고, 고혈압, 내당능장애, 당뇨, 비만, 이상지질혈증, 아테롬성경화증 또는 심혈관질환 등 연령과 관련된 질환; 암, 자가면역질환, 감염성 질환, AIDS, 만성 염증성 질환, 관절염, 영양 실조, 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 구루병, 만성 하부 척추통증, 말초 신경 손상, 중추 신경 손상 및 화학적 손상과 같은 만성 질환; 골절, 외상 등과 같은 원인 혹은 장기간의 침상 요양에 의한 운동 손실 등 다양한 원인에 의해 기인한 것일 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육 퇴화, 근경직증, 근위축성 축삭경화증, 근무력증, 악액질 (cachexia) 및 노인성 근육감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 근육 질환일 수 있으며, 상기 근육 질환은 노인성 근위축 또는 암과 같은 만성 질환으로 인한 것일 수 있다. 보다 구체적으로 본 발명에서 상기 근육 질환은 근위축증(muscular atrophy), 노화로 인한 근감소증(sarcopenia) 및 근이영양증(근육 퇴행 위축, muscular dystrophy)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 근육 질환일 수 있다.
본 발명의 일 양태로서 상기 근육 질환에 대한 예방, 치료 또는 개선 효과는 근원세포 분화 촉진에 의한 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 이마티닙이 근원세포의 분화를 촉진함을 확인하였다. 상기 "근원세포 분화" 란, 단핵인 근원세포(myoblast)가 융합을 통해 다핵의 근관(myotube)를 형성하는 과정을 의미하며, 근관을 형성하는 분화단계의 세포는 Pax7-, MyoD+, Myogenin 등의 마커를 이용하여 구분할 수 있다. 상기 근관을 형성하는 분화 초기단계의 세포는 마이오 D(MyoD)와 같은 근원성 전사인자(myogenic transcription factor)의 발현이 증가하며, 중기에는 미오제닌(Myogenin)이 증가한다. 분화가 거의 끝나는 후기에는 마이오신 중쇄(MHC, Myosin Heavy Chain)의 발현이 증가한다. 본 발명의 일 실시예에서는 이마티닙을 근원세포에 처리한 경우, MHC의 발현이 증가되었음을 확인하였다.
또한 본 발명에서 상기 근육 질환에 대한 예방, 치료 또는 개선 효과는 근육의 미토콘드리아 활성 증진을 통한 것일 수 있다. 근육 내 미토콘드리아 활성을 통하여 근육의 성장과 재생 및 근력을 향상시킬 수 있으며, 이를 통해 근력을 향상시킬 수 있다. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha (PGC1α)은 미토콘드리아 biogenesis의 핵심조절자로 알려져 있으며, Protein Arginine Methyltransferase 7(PRMT7)은 근육 줄기세포의 기능 유지 및 재생 능력을 조절하는 기능을 담당하며, p38MAPK/PGC1α 신호전달체계 활성화를 통한 근육의 산화성 대사에 관여하여 미토콘드리아 biogenesis와 기능을 향상시킨다고 알려져 있다. 이마티닙은 근육에서 PGC1 α 또는 PRMT7의 발현량을 증가시켜, 근육에서 미토콘드리아 활성이 증진되는 효과를 얻을 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 이마티닙을 근원 세포에 처리하였을 때, PGC1α 또는 PRMT7활성이 증진되는 것을 실험적으로 확인하였다. 이와 같은 결과로부터, 이마티닙은 근육 내 미토콘드리아 활성을 증진시켜, 근육 재생 및 근력 향상을 유도하는 것임을 알 수 있다.
또한, 본원 발명의 이마티닙 화합물은 상기와 같은 근육 재생 효과에 의해 근육 질환에 대한 예방, 치료 또는 개선 효과를 가질 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 마우스의 근육 조직에 덱사메타손(dexamethasone)을 처리하여 근 위축(myotube atrophy)을 유발한 후, 이마티닙을 처리하여 손상된 근 섬유가 회복되는지 여부를 관찰하였다. 그 결과, 덱사메타손에 의한 근섬유 손상이 이마티닙의 투여에 의해 회복되는 것을 확인하였으며, 근섬유의 직경(diameter)뿐만 아니라 근섬유의 길이가 개선된 것을 확인할 수 있었다. 즉, 이마티닙에 의해 근 위축증의 개선 및 치료 효과를 가질 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 이마티닙은 또한, 운동 수행능력을 향상시킬 수 있다. "운동 수행능력"이라 함은, 근력을 이용하여 운동을 수행하는 능력을 말하며, 이 때 근력은 근육의 양, 근 지구력, 산화성 근육량의 증가, 근육 회복력 및 근육 내 에너지 수지의 개선에 의해 향상될 수 있으며, 또한 근육 내 피로물질 감소 등에 의해서도 증진될 수 있다. 본 발명의 이마티닙은 상기 나열된 다양한 근육에 대한 효과를 통하여, 근육을 통한 운동수행 능력을 증진시키는 효과를 가진다. 근섬유 분화 촉진 및 재생 효과에 따라, 근섬유의 두께가 두꺼워지고, 근육량이 증가되므로, 결과적으로 운동 수행 능력이 향상될 것으로 유추할 수 있다.
다시 말해, 본 발명의 이마티닙은 근육 재생, 근육량의 증가, 근육 회복력 증가 등 근육 기능을 개선할 수 있는 효과를 가지며, 근육과 관련된 질환, 특히 근 위축증과 같이 근 손상이 유발된 근육 질환에 대한 예방, 치료 및 개선 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 의약품의 용도로 활용될 수 있으며, 근원 세포의 분화 촉진 또는 근육 내 미토콘드리아의 활성을 증진시켜, 근육 질환에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과를 가진다.
본 명세서에서 용어 "예방"은 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 근육 질환을 억제시키거나 발병을 지연시킬 수 있는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "치료"는 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 제형화에 필요한 담체 혹은 부형제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 유효 성분에 추가로 포함될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 포함된다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
예를 들어, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물 또는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 적어도 면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 또는 비경구 투여(정맥주사, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도 및 약물 형태, 투여 경로 및 시간에 따라 다르며, 당업자에 의해 적절한 형태로 선택될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은, 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 양으로, 질병을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 그 기준은 환자의 질환, 중증도, 약물 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 병용되는 성분 및 기타 사항에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물은, 개별 치료제 혹은 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용을 최소화할 수 있는 수준으로 투여량을 결정할 수 있고, 이는 당업자에 의해 용이한 수준으로 결정될 수 있다. 구체적으로 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 연령, 체중, 중증도, 성별 등에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 체중 1kg 당 0.001 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 0.01 내지 50mg의 양을 매일 또는 격일, 1일 1 내지 3회 투여할 수 있다. 다만, 이는 예시적인 것으로, 상기 투여량은 필요에 달리 설정할 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태로서, 본 발명은 이마티닙 화합물을 포함하는 근력 강화용 조성물에 대한 것이다.
상기 "근력 강화"란, 신체 수행의 강화, 최대 지구력의 강화, 근육량의 증가, 근육 회복의 강화, 근육피로의 감소, 에너지 수지의 개선 또는 이들의 조합 효과를 말한다. 상기 조성물은 근원세포를 근육 세포로 분화시키는 능력을 통하여 근육량을 증가시켜 전체 근육량을 증가시킬 수 있으며, 최대 지구력이 강화되고, 이에 따라 신체 수행이 강화되고 근육 피로도 감소할 수 있다. 또한, 근육 세포가 빠르게 대체될 수 있기 때문에 손상된 근육이 빠르게 치유될 수 있다. 따라서, 본 발명의 근력 강화용 조성물은 노화에 의한 근육 감소 뿐만 아니라 일반인의 근육 생성, 근력 강화에 대한 보조제 등의 형태로 이용될 수 있다.
본 발명은 이마티닙 화합물을 포함하는 근육 질환에 대한 예방, 개선 또는 치료 목적의 조성물로서, 상기 조성물은 근원 세포의 분화 촉진 및 근섬유 재생 효과를 통해 근육량을 증가시켜 근력을 강화시키고, 다양한 근육 질환에 대한 치료 효과를 가지므로, 이에 대한 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
도 1은 이마티닙의 투여에 따른 근원세포(C2C12)의 PGC1α 수용체 활성 정도를 보여주는 결과이다.
도 2는 이마티닙의 투여에 따른 근원세포(C2C12)에서의 PRMT7의 활성 정도를 보여주는 결과이다.
도 3은 이마티닙의 투여 농도에 따른 근원세포(C2C12)의 분화 항진 효과를 나타낸 것으로, 이마티닙 투여 농도가 높을수록 근관 형성이 늘어나는 것을 확인할 수 있다.
도 4는 이마티닙 투여에 따라 근관 직경이 증가되는 것을 확인한 결과로서, 이마티닙이 근육 재생 및 근육량 증가에 효과가 있음을 알 수 있는 결과이다.
도 5는 이마티닙 투여에 따른 근원세포(C2C12)에서 eMHC 및 미오게닌의 mRNA 발현 증가 효과를 확인한 것이다.
도 6은 근원세포(C2C12)에서 이마티닙의 투여 농도에 따른 단백질 수준에서MHC의 발현량을 확인한 결과이다.
도 7은 근원세포(C2C12)에서 덱사메타손에 의해 유도된 근위축증 모델에서 이마티닙 투여 시, 근육 재생 및 근섬유 크기 증가 효과를 확인한 것이다.
도8은 근원세포(C2C12)에서 덱사메타손에 의해 유도된 근위축증 모델에서 이마티닙의 투여 농도에 따른 근관 직경을 측정하여 이마티닙의 근위축증에 의해 감소된 근관 직경을 개선 또는 회복하는 효과를 확인한 것이다.
도 2는 이마티닙의 투여에 따른 근원세포(C2C12)에서의 PRMT7의 활성 정도를 보여주는 결과이다.
도 3은 이마티닙의 투여 농도에 따른 근원세포(C2C12)의 분화 항진 효과를 나타낸 것으로, 이마티닙 투여 농도가 높을수록 근관 형성이 늘어나는 것을 확인할 수 있다.
도 4는 이마티닙 투여에 따라 근관 직경이 증가되는 것을 확인한 결과로서, 이마티닙이 근육 재생 및 근육량 증가에 효과가 있음을 알 수 있는 결과이다.
도 5는 이마티닙 투여에 따른 근원세포(C2C12)에서 eMHC 및 미오게닌의 mRNA 발현 증가 효과를 확인한 것이다.
도 6은 근원세포(C2C12)에서 이마티닙의 투여 농도에 따른 단백질 수준에서MHC의 발현량을 확인한 결과이다.
도 7은 근원세포(C2C12)에서 덱사메타손에 의해 유도된 근위축증 모델에서 이마티닙 투여 시, 근육 재생 및 근섬유 크기 증가 효과를 확인한 것이다.
도8은 근원세포(C2C12)에서 덱사메타손에 의해 유도된 근위축증 모델에서 이마티닙의 투여 농도에 따른 근관 직경을 측정하여 이마티닙의 근위축증에 의해 감소된 근관 직경을 개선 또는 회복하는 효과를 확인한 것이다.
이하, 본 명세서를 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세히 설명한다. 그러나, 본 명세서에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 명세서의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지는 않는다. 본 명세서의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 명세서를 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1. 근육 세포 분리 및 배양
C2Cl2는 C3H종의 생 마우스에서 얻은 근원 세포주로서, 근육세포 분화 연구에 널리 사용되고 있다. 상기 C2C12세포는 일반적인 세포 배양용 배지와 분화용 배지에서 각각 배양하였다. 정상적인 세포 배양용 배지(GM, growth media)로는 15% 어린 소혈청(fetal bovine serum)이 첨가된 DMEM을 사용하였으며, 분화용 배지(DM, differentiation media)로는 2 % 말 혈청(horse serum)이 포함된 DMEM을 사용하였다. 세포배양용 배지에 세포를 분주하여 24시간 배양한 후 분화 배지에 각각 DMSO, 이마티닙(Imatinib)을 처리하면서 2~3일간 분화를 유도하였다.
실시예 2. 루시페라제 리포터 어세이
96-well culture plate에 well당 1.5 X 104/mL의 세포를 분주한 후, PGC1α 또는 PRMT7(DNA), 및 Plasmid를 각각 well당 [150nl/10ul]+[0.3ul/10ul]의 비율로 처리하여 형질 감염을 실시하였다. 24시간 후, 분화 배지에 이마티닙(100nM)을 처리하고 24시간 동안 분화를 유도하였다. 약물 처리 24시간 후 well당 passive lysis buffer (promega) 30 ㎕에 세포를 20분 용해시키고 luminometer read 용 plate에 용해된 세포액을 옮긴 후, 루시페라제의 기질인 루시페린을 동량 첨가하여 효소반응을 시켜 발광 정도를 측정하였다. 각 well과 플레이트에 대해 측정값을 표준화시키고 화합물의 용매인 DMSO를 처리한 well에서의 측정값을 대조군으로 하여 상대 비율로 표현하였다.
루시페라제 리포트 어세이에서 루세페라제의 발현 정도는 분석 대상 DNA의 자극에 의존한다. 즉, 화합물이 분석 대상 DNA의 발현 유도 물질인 경우, 루시페라제 발현이 증가되고, 억제 물질인 경우에는 루시페라제 발현이 감소된다. 이의 발현 정도는 루시페라제의 기질을 첨가해서 나타나는 발광을 측정함으로써 화합물에 의한 대상 DNA의 전사의 활성 또는 억제 정도를 측정하였다.
실시예 3. 면역세포화학염색법(Immunocytochemistry)
분화배지(DM)에서 이마티닙(Imatinib: 0, 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM)을 농도별로 처리하고 C2C12 세포를 3일 동안 분화를 유도하였다. 세포를 1 X PBS로 세척한 후 3.7% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 상온에서 고정시킨 후, 1X PBS로 세척한 후, 투과용 버퍼(permeabilization buffer, 0.5 % Triton X)를 넣고 상온에서 반응시켰다. 다시 1X PBS로 세척한 후 blocking buffer (5% 염소 혈청(Goat Serum)이 포함된0.5 % Triton X in PBS)로 반응시켜 불특정한 항체 결합을 억제하였다. Myosin heavy chain(MHC)에 대한 1차 항체를 블로킹 버퍼(blocking buffer)에 1:500로 희석하여 첨가한 후, 4℃에서 overnight 하였다. 1X PBS로 세척한 후 블로킹 버퍼(blocking buffer)에 1:1000로 희석한 2차 항체를 첨가하여 상온에서 반응시킨 후, 1X PBS로 세척하였다. 그 후 형광 현미경으로 사진을 찍어 결과를 분석하였다.
실시예 4. 웨스턴 블랏(Western blot)
배양용 배지에 C2C12 세포를 분주하여 24 시간 배양한 후 분화 배지에 이마티닙(Imatinib: 0, 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM)을 처리하고 분화배지(DM)에서 3일동안 분화를 유도하였다. 분화 유도 3일째에 세포를 수득하여 1,3000 rpm에서 원심분리를 수행하였다. Lysis buffer(20mM Tris-HCl, pH8, 150mM NaCl, 1% Triton X, Proteinase Inhibitor)를 첨가하여 용해하고 원심 분리 후 세포 용해 샘플을 정량 하여, 동일양의 단백질을 폴리아크릴아마이드겔 전기영동(SDS-PAGE)을 하고 PVDF membrane으로 옮겼다. 상기 멤브레인을 5% skim milk로 상온에서 블로킹해주고, TTBS (0.03% Tween 20, Tris 2.42 g, NaCl 9 g, pH 7.41 L)로 세척하였다. 5% BSA가 포함된 TTBS에 1차 항체인 myosin heavy chain(MHC)를 1:500으로 희석하여 첨가한 후 4℃에서 overnight 하였다. 그 후 5% skim milk가 포함된 TTBS에 2차 항체를 1:2000으로 희석하여 첨가한 후 상온에서 반응시키고 TTBS로 세척한 후 ECL(Enhanced Chemiluminescent solution, Pierce)을 첨가하였다. 이후, 상기 멤브레인을 X-ray 필름에 노출시켜 단백질의 양을 확인하였다.
실시예 5. qRT-PCR방법을 이용한 mRNA 발현 분석
이마티닙(100 nM)을 처리하고 분화를 유도시킨 C2C12 근원세포를 Easy-spin Total RNA Extraction Kit로 용해한 뒤 chloroform을 첨가하고 원심분리를 수행하였다. 상층액을 분리하고 동일 부피의 isopropanol을 가한 후 4℃에서 overnight 하였다. 그 후 원심분리하고 70% EtOH(in DEPC 용액)로 세척하고, DEPC용액을 넣어 RNA 농도를 정량 하였다. RNA는 PrimeScript cDNA synthesis kit로 역전사하여 cDNA를 합성하였다. qRT-PCR은 SYBR Premix EX Taq를 이용한 real-time PCR system으로 유전자 발현을 분석했다. 유전자 발현의 배수 변화는 리보솜 유전자 18s rRNA의 발현에 대비해 정규화 하였다.
실시예 6. Dexamethasone(DEX)에 의한 근위축 유도
C2C12 근원세포를 분화배지(DM)에서 3일동안 분화를 유도하고 이마티닙(Imatinib: 0, 10, 100, 1000nM)을 24시간동안 전처리를 하였다. 그 후 100μM DEX를 4시간 동안 처리하고 면역세포화학염색을 MHC항체를 이용하여 수행하고 형광현미경으로 분석하였다.
실험예 1. PGC1α 리포터 어세이
실시예 2에 기재된 방법에 따라, 이마티닙의 첨가에 따른 PGC1α 활성을 루시페라제 발현 정도에 따라 분석하였다. 그 결과, 도 1에서 보듯이, 이마티닙을 처리한 군에서 PGC1α에 대한 루시퍼라아제 활성이 높아진 것을 확인할 수 있었다. 이는 이마티닙을 처리한 근육 세포에서 근육 분화 항진 유전자인 PGC1α의 활성이 증진된 것을 보여주는 결과로서, 이마티닙을 처리한 C2C12 근원세포에서 대조군 대비 약 2.9배의 PGC1α 활성 증가 효과를 확인하였다(도 1).
실험예 2. PRMT7 (Protein Arginine Methyltransferase 7) 리포터 어세이
PRMT7은 p38MAPK를 메틸화 시킴으로써MyoD매개 근육분화를 촉진시킨다. 실시예 2에 기재된 방법에 따라, 이마티닙의 첨가에 따른 PRMT7 활성을 루시페라제 발현 정도에 따라 분석하였다. 그 결과, 도 2에서 보듯이, 이마티닙을 처리한 군에서 PRMT7의 활성이 대조군 대비 5.3배 증가된 것을 확인하였다.
실험예 3. 근원세포 분화 촉진 효과 확인
분화배지(DM)에서 이마티닙(Imatinib: 0, 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM)을 농도별로 처리하고 C2C12 근원 세포를 3일 동안 분화를 유도하였다. 실시예 3의 방법에 따라 면역세포화학염색법을 수행하여 관찰한 결과, 이마티닙(Imatinib) 처리군에서 대조군 대비 다핵구조의 근관(myotube) 형성과 MHC+ 근관의 직경이 농도 의존적으로 증가함을 확인하였다(도 3, 4).
또한 qRT-PCR방법을 이용한 eMHC(embryonic MHC) 및 Myogenin의 mRNA 발현 분석 결과, 이마티닙(Imatinib) 처리군에서 대조군 대비 eMHC와 Myogenin은 각각18%와 82.2% 증가를 확인하였다(도 5).
웨스턴 블랏을 수행하여 MHC 발현 정도를 비교한 결과, 이마티닙(Imatinib)을 농도별(0, 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM)로 처리한 C2C12 근원세포는 MHC의 발현이 대조군에 비하여 증가되어 있는 것을 확인하였다(도면 6).
상기와 같은 결과로부터, 이마티닙(Imatinib)은 근원세포의 분화를 촉진한다는 것을 확인하였다.
실험예 4. 덱사메타손(DEX)에 의해 유도된 myotube atrophy 개선 효과
이마티닙(Imatinib)이 실제 근육 질환에 대한 치료 효과를 나타내는지 여부를 확인하기 위해, 이마티닙을 처리하였을 때, 인위적으로 덱사메타손(DEX)에 의해 근위축을 유도한 C2C12 근관의 회복 또는 보호 효과를 평가하였다.
그 결과, DEX를 처리한 C2C12 근관(myotube)은 대조군(DMSO 처리군) 대비 근관 직경이 얇아지고 근관이 중간중간 잘라지는 것을 확인하였다. 그러나, 이마티닙(Imatinib)을 처리한 경우, 농도의존적으로 DEX에 의해 얇아진 근관 직경을 대조군 (DMSO 처리군) 수준으로 회복/개선시키는 효과를 확인하였다(도 7, 8).
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
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Claims (8)
- 이마티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 근위축증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 이마티닙은 근원세포 분화 촉진 효과를 나타내는 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 이마티닙은 근육 재생 효과를 가지는 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 이마티닙은 근력 강화 효과를 가지는 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 이마티닙은 운동 수행 능력 증가 효과를 가지는 것인, 조성물.
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210088904A KR102634754B1 (ko) | 2021-07-07 | 2021-07-07 | 이마티닙을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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2021
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