TW202400200A - 利用包括酵素乳桿菌菌株和代謝調節劑的組合療法的用於預防或治療代謝疾病的組合物 - Google Patents
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Abstract
涉及一種組合施用乳酸桿菌屬菌株和代謝調節劑的代謝疾病治療劑，根據一方面的酵素乳桿菌菌株具有抗肥胖活性和用於緩和代謝調節劑的副作用症狀的活性，特別地，一種組合施用酵素乳桿菌菌株和代謝調節劑的用於治療代謝疾病的組合物或保健功能食品可以有效地用於預防或治療代謝疾病。
Description
涉及一種組合施用酵素乳桿菌菌株和代謝調節劑的代謝疾病治療劑。
肥胖(obesity)是指由於脂肪細胞的大小或數量增加而導致體內過度積聚脂肪組織的狀態，即具有多於人體所需脂肪的量的脂肪的狀態。肥胖被指是在現代人的死亡原因中的第一個可糾正的原因，其為一種必須加以管理的慢性疾病，從而享受健康和活力的生活。已知肥胖與高血壓、糖尿病、高血脂、心絞痛、脂肪肝、癌症、退化性關節炎等各種疾病有關。如上所述，由肥胖引起的代謝性疾病多種多樣，且其嚴重性也加深，因此迫切需要用於防止肥胖的預防或治療。
隨著全球肥胖患者的數量顯著增加，研究肥胖治療劑的全球企業正在努力發展。特別地，據調查，隨著新型冠狀病毒感染(Corona 19)的局勢持續超過兩年，活動量減少導致肥胖患者的數量在這期間迅速增加。
隨著肥胖人口的增加導致社會和經濟損失增加，各國的衛生當局也陷入煩惱中，並預料隨著所增加的需求而肥胖治療劑市場也將快速增長。
目前，許多肥胖治療劑正在被開發且商用化成產品。然而，雖然食慾抑制劑系列的肥胖治療劑具有優異的體重減少效能的優點，但這些食慾抑制劑系列的肥胖治療劑具有通過作用於中樞神經系統來降低食慾，從而減少食物攝取量的作用機制，因此具有效果不能持續很長時間或長期使用會導致嚴重的副作用的關鍵問題。為了在没有副作用的同時能夠有效治療肥胖，GLP-1類似物系列的治療劑在被開發和商用化的同時，其在肥胖市場中備受注目。
GLP-1是具有代表性的胃腸激素和神經激素，其為根據食物攝取而參與血糖濃度調節的物質。GLP-1是一種受食物攝取的刺激而在小腸中分泌的激素，其以血糖濃度依賴性方式促進胰腺中的胰島素分泌，並抑制胰高血糖素的分泌，從而有助降低血糖濃度。另外，GLP-1還用於通過作用為飽腹感因素而減少食物攝取。因此，報告出GLP-1在正常和肥胖狀態下皆具有抑制食物攝取和減輕體重的效果，顯示出用作肥胖治療劑的可能性。
正在積極進行利用GLP-1的血糖調節和體重減輕效果來研發糖尿病和肥胖治療劑的研究，具有代表性的例子是諾和諾德(Novo Nordisk)公司的利拉魯肽(Liraglutide)。利拉魯肽是一種長效GLP-1受體激動劑，其以與內源性GLP-1結合到相同的受體來促進胰島素分泌，從而調節血糖並減少食慾來抑制體重增加且減低中性脂肪的作用，以善纖達(Saxenda)的名稱在美國和歐洲中發售(Expert Rev Cardiovasc Ther. 2015；13(7)：753-767)。然而，報告出這些GLP-1受體激動劑也發生噁心、嘔吐、食慾減少、頭痛、便秘和腹脹等的副作用(Korean J Med.2014；87(1)：9-13)。
因此，為了增加患者的治療效果和滿意度，已經出現對通過施用GLP-1維持或改善血糖調節和體重減少效果且緩和由於GLP-1施用而發生的副作用的研究需要。
[技術問題]
一方面提供用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其包括第一活性物質和第二活性物質作為有效成分，其中，所述第一活性物質包括酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物或其混合物，且所述第二活性物質包括代謝調節劑；或者包括所述第一活性物質作為有效成分，並與所述第二活性物質組合施用。
另一方面提供一種用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品，其包括所述第一活性物質和所述第二活性物質作為有效成分；或者包括所述第一活性物質作為有效成分，並與所述第二活性物質組合施用。
另一方面提供一種用於預防或治療代謝疾病的試劑盒，其包括所述第一活性物質和所述第二活性物質作為有效成分；或者包括所述第一活性物質作為有效成分，並與所述第二活性物質組合施用。
另一方面提供一種在個體內傳遞藥物的方法，其包括將組合物施用於需要其的個體，其中，所述組合物包括所述第一活性物質和所述第二活性物質作為有效成分；或者包括所述第一活性物質作為有效成分，並與所述第二活性物質組合施用。
另一方面提供一種預防或治療代謝疾病的方法，其包括將組合物施用於需要其的個體，其中，所述組合物包括所述第一活性物質和所述第二活性物質作為有效成分；或者包括所述第一活性物質作為有效成分，並與所述第二活性物質組合施用。
另一方面提供一種用於製造用於預防或治療代謝疾病的組合物或用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品組合物的用途，所述組合物包括所述第一活性物質和所述第二活性物質作為有效成分；或者包括所述第一活性物質作為有效成分，並與所述第二活性物質組合施用。
另一方面提供一種用於預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的組合物，其包括酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)菌株作為有效成分。
另一方面提供一種用於預防或改善由代謝調節劑的副作用引起的症狀的保健功能食品，其包括酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)菌株作為有效成分。
另一方面提供一種預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的方法，其包括將酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物、或其混合物施用於需要其的個體。
另一方面提供一種將酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物、或其混合物用於製造用於預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的組合物的用途，或用於預防或改善由代謝調節劑的副作用引起的症狀的保健功能食品組合物的用途。
[技術方案]
一方面提供一種具有抗肥胖活性或緩和代謝調節劑副作用的活性的乳酸桿菌屬菌株，具體地，酵素乳桿菌菌株。
乳酸桿菌(
Lactobacillus)是一種廣泛分佈於自然界的好氧或兼性厭氧革蘭氏陽性桿菌屬的微生物。屬於乳酸桿菌屬的微生物包括酵素乳桿菌、植物乳桿菌、和沙克乳酸桿菌等。作為用於開發新菌株的研究結果，本發明人挑選酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)GB102作為具有抗肥胖活性的候選菌株。所述菌株於2019年9月6日以保藏號SD1335保藏在韓國生物工學研究院的生物資源中心中。所述相同的菌株於2020年1月14日以保藏號KCTC14105BP保藏在韓國生物工學研究院的生物資源中心中。所述菌株對應於益生菌菌株，並對人體無害，且可在無副作用的情況下使用。
所述乳酸桿菌(Lactobacillus)已改名為羅伊氏乳桿菌(Limosilactobacillus)或植物乳桿菌(Lactiplantibacillus)，並且經更改的菌株名稱可在本文中互換使用。例如，酵素乳桿菌(Lactobacillus fermentum)的菌株名已更改為酵素乳桿菌(Limosilactobacillus fermentum)。
在本說明書中，“酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)GB102”可以與
L. fermentumGB102菌株、GB102菌株、或GB102互換描述。
在一具體實施例中，所述菌株是以保藏號KCTC14105BP保藏的菌株。
在一具體實施例中，所述菌株可以具有由SEQ ID NO：1的核苷酸序列組成的16S rRNA或者包括與其的核苷酸序列同源性至少達到98.5%或更高的核苷酸序列的16S rRNA。具體地，具有與本說明書的由SEQ ID NO：1組成的核苷酸序列至少93%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.8%、99.9%或100%的同源性。
在一具體實施例中，所述菌株可以是包括由SEQ ID NO：1的核苷酸序列組成的16S rRNA基因的菌株。
在一具體實施例中，所述菌株可以是天然發生的菌株的突變。
在一具體實施例中，所述菌株可以是活菌、死菌、或通過破碎菌株而獲得的細胞質餾分物(cytoplasmic fraction)，並優選為活菌。
在一具體實施例中，所述菌株可以具有抗肥胖活性。具體地，所述抗肥胖活性包括選自由下項組成的組中的一種或多種活性：抑制體重增加、改善葡萄糖或胰島素耐受性、增加能量代謝率或基礎代謝率、積累棕色脂肪、相比於除脂肪量的身體脂肪量減少、抑制脂肪浸潤(steatosis)、減少血液中的丙胺酸胺基轉移酶(alanine aminotransferase：AST)、丙胺酸轉胺酶(alanine transaminase：ALT：GPT)、中性脂肪、低密度膽固醇、高密度膽固醇或總膽固醇、以及表達解偶聯蛋白1(Uncoupling protein 1：UCP-1)。因此，所述菌株可以抑制體重增加或改善血糖調節能力或葡萄糖耐受能力。
在一具體實施例中，所述菌株可以具有緩和代謝調節劑的副作用的活性。具體地，所述代謝調節劑，例如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑在施用時改善肥胖患者的體重、血壓和糖化血色素的數值、或改善對胰島素的敏感性、或改善糖尿病患者的血糖調節能力，但當停止施用時，出現體重、血壓、糖化血色素、和血糖調節能力回到施用代謝調節劑前的數值或更惡化的副作用。所述菌株可以減輕或改善所述代謝調節劑的副作用，具體地，在停止施用代謝調節劑後的體重增加、血壓升高、血糖調節能力的惡化、和糖化血色素的增加。因此，所述菌株不直接參與代謝調節劑，具體地為GLP-1的水平或其表達，但其可以通過改善代謝調節劑，具體地為GLP-1的耐受性來緩和由服用GLP-1而誘發的副作用的症狀，或增加對GLP-1的敏感度，從而改善對GLP-1的效能。
在本說明書中，術語“培養物”可以與“培養上清液”、“培養物上清液”、“條件培養液”或“條件培養基”互換使用，並且可以指包括通過在能夠提供營養成分以使乳酸桿菌屬菌株可以在體外生長和存活的培養基中培養所述菌株一定時間而獲得的所述菌株、其代謝產物、和多餘的營養成分等的整體培養基。所述培養物是將指益生菌菌株在已知的培養基中培養而獲得的產物，且所述產物可以包括或不包菌株本身。所述培養基可以選自已知的液體培養基或固體培養基，例如，可以是MRS液體培養基、GAM液體培養基、MRS瓊脂培養基、GAM瓊脂培養基、或BL瓊脂培養基，但不限於此。
在本說明書中，術語“裂解物(lysate)”可以與“溶解物”互換使用，這是指諸如酵素乳桿菌的微生物細胞在水性培養基中的溶液或懸浮液。細胞溶解物包括諸如DNA、RNA、蛋白質、肽、碳水化合物、和脂質等的巨分子和/或諸如胺基酸、糖、和脂肪酸等的小分子、或其餾分物。另外，所述溶解物包括光滑的或顆粒結構的細胞碎片。
所述培養液可以包括通過培養菌株而獲得的培養液本身、其濃縮物、或凍結乾燥產物、或從培養液去除菌株而獲得的培養上清液、其濃縮物、或凍結乾燥產物。
所述培養液可以是通過將酵素乳桿菌在合適的培養基(例如，MRS平板培養基)中在超過10℃或低於40℃中的任何溫度下培養一定時間，例如4小時至50小時而獲得的。用於培養所述酵素乳桿菌的培養基和培養條件可以由本領域技術人員適當選擇或改變來使用。
另一方面提供一種組合物，其包括第一活性物質和第二活性物質作為有效成分，其中，所述第一活性物質包括酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物或其混合物，且所述第二活性物質包括代謝調節劑；或者包括所述第一活性物質作為有效成分，並與所述第二活性物質組合施用。
在一具體實施例中，所述第一活性物質可以包括琥珀酸(succinic acid)。
所述琥珀酸可以由下化學式1表示：
[化學式1]
所述琥珀酸通過施用於個體中來誘發個體脂肪細胞中的棕色脂肪的積累。哺乳類動物中存在主要分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織的兩種形式的脂肪組織(Gesta S等人，Cell 2007；131：242-256)。另外，已知米色(beige)脂肪組織有助於白色脂肪組織變成棕色脂肪。所述白色脂肪組織在個體中用於能量儲存，因此其的過量與肥胖有關。相反，棕色脂肪組織具有高濃度的線粒體，並可以獨特地表達解偶聯蛋白1(uncoupling protein 1：UCP1)。因此，棕色脂肪組織可以引起能量消耗和產生熱(thermogenesis)來改善肥胖。因此，包括琥珀酸的第一活性物質施用於個體中，通過積累棕色脂肪來增加能量代謝或基礎代謝率，從而具有抗肥胖活性。
在一具體實施例中，所述抗肥胖活性包括選自由下項組成的組中的一種或多種活性：抑制體重增加、改善葡萄糖或胰島素耐受性、增加基礎代謝率、積累棕色脂肪、相比於除脂肪量的身體脂肪量減少、抑制脂肪浸潤(steatosis)、減少血液中的丙胺酸胺基轉移酶(alanine aminotransferase：AST)、丙胺酸轉胺酶(alanine transaminase：ALT：GPT)、中性脂肪、低密度膽固醇、高密度膽固醇或總膽固醇、以及表達解偶聯蛋白1(Uncoupling protein 1：UCP-1)。
在一具體實施例中，所述第一活性物質可以包括單獨的酵素乳桿菌菌株作為有效成分，或可以包括一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
所述代謝調節劑可以包括腸促胰島素製劑。
所述代謝調節劑可以是胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1：GLP-1)受體、GLP-1受體激動劑和其類似物、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(Glucose-dependent insuliontropic polypeptide：GIP)受體、GIP受體激動劑和其類似物、胰高血糖素激動劑和其類似物、GLP-1/GIP雙重受體激動劑、GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動劑、和GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受體激動劑、二肽基肽酶-4抑制劑(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor)和其類似物、鈉-葡萄糖協同轉運體抑制劑(Sodium- Glucose Cotransporter 2 inhibitor)和其類似物、胃泌酸調節素(Oxyntomodulin)激動劑和其類似物、以及成纖維細胞生長因子21(Fibroblast Growth Factor-21，FGF21)和其類似物中的一種或多種。在一具體實施例中，所述代謝調節劑可以是GLP-1受體激動劑和其類似物。
具體地，GLP-1受體激動劑和其類似物包括艾塞那肽(Exenatide)、利西拉肽(Lixisenatide)、利拉魯肽(Liraglutide)、阿必魯肽(Albiglutide)、他司魯泰(Taspoglutide)、索馬魯肽(Semaglutide)、杜拉魯肽(Dulaglutide)、和Orforglipron(LY3502970)，但本發明的GLP-1受體激動劑的類型不限於此，並可以使用具有相同或相似效果的通用激動劑。在一具體實施例中，所述代謝調節劑可以是杜拉魯肽。
具體地，GLP-1/GIP雙重受體激動劑包括替西帕肽(Tirzepatide)、NN9709、MAR709、RG7697、AMG 133、VK2735、和SAR-438335，但本發明的GLP-1/GIP雙重受體激動劑的類型不限於此，並可以使用具有相同或相似效果的通用激動劑。
具體地，GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動劑包括Cotadutide、Pemvidutide、ALT 801、SP 1373、VPD-107、BI456906、SAR425889、HM12525、DA-1726、和ZP2929，但本發明的GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動劑的類型不限於此，並可以使用具有相同或相似效果的通用激動劑。
具體地，GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受體激動劑包括Efinopegdutide、efocipegtrutide、Retatrutide、HM 15211、LY3437943、和SAR441255，但本發明的GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受體激動劑的類型不限於此，並可以使用具有相同或相似效果的通用激動劑。
具體地，GLP-1/FGF21雙重受體激動劑包括YH25724，但不限於此，並可以使用具有相同或相似效果的通用激動劑。
另外，DPP-4抑制劑和其類似物包括利拉利汀(Linagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、地格列汀(denagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、卡格列汀(Carmegliptin)、美格列汀(Melogliptin)、Gosogliptin、特力利汀(Teneligliptin)、和度格列汀(Dutogliptin)，且SGLT-2抑制劑和其類似物包括達格列淨(Dapagliflozin)、坎格列淨(Canagliflozin)、艾格列淨(ertugliflozin)、瑞格列淨(Remogliflozin)、和依碳酸舍格列淨(Sergliflozin)，但不限於此。
在一具體實施例中，所述第二活性物質可以通過單獨包括代謝調節劑或代謝調節肽作為有效成分、或包括一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑來提供為藥物組合物。
另一方面提供酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物、或其混合物改善、預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的用途。
另一方面提供一種組合物改善、預防或治療疾病的用途，所述組合物包括第一活性物質和第二活性物質作為有效成分，其中，所述第一活性物質包括酵素乳桿菌菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物或其混合物，且所述第二活性物質包括代謝調節劑；或者包括所述第一活性物質作為有效成分，並與所述第二活性物質組合施用。
在本說明書中，術語“治療(treat)”可以指與自然治癒相比在更短的時間內治癒代謝疾病等。所述治療可以包括改善和/或緩和代謝疾病。另外，所述治療可以指治癒和/或恢復由代謝疾病誘發的症狀。
在本說明書中，術語“預防(prevention)”是指部分或完全延遲或預防疾病、障礙、或其伴隨的症狀的發病或復發、預防疾病或障礙的獲得或再獲得、或減少獲得疾病或障礙的風險。例如，所述預防是指通過施用根據本發明的組合物抑制或延遲代謝疾病發生的所有行為。
在本說明書中，“包括為有效成分”是指添加了酵素乳桿菌菌株、源自所述菌株的小孢體、所述菌株的裂解液、培養液、或其培養液的提取物、或代謝調節劑，並指為藥物傳遞和穩定化等而添加各種成分作為副成份來配製(formulation)成各種形式。
所述組合物的用途包括改善由代謝調節劑的副作用引起的症狀，具體地，GLP-1(Glucagon-like peptide-1)受體激動劑在施用時改善肥胖患者的體重、血壓和糖化血色素的數值、或改善對胰島素的敏感性、或改善糖尿病患者的血糖調節能力，但在停止施用時出現的體重、血壓、糖化血色素、和血糖調節能力回到施用代謝調節劑前的數值或更惡化的症狀得以預防、改善或治療。
所述組合物的用途可以包括改善代謝疾病的症狀，具體地，預防、改善或治療肥胖、糖尿病、或胰島素耐受性。
在本說明書中，術語“肥胖”是指身體脂肪過多的狀態。對於所述肥胖，臨床上的身體質量指數(BMI)可以在韓國為25，根據世界衛生組織(WHO)為30或更高。一般而言，肥胖是指體重高於正常數值的情況，但即使體重不太高，當身體構成成分中的體脂比例高時，也可以是肥胖。所述肥胖皆可以發生在成人和兒童中。所述肥胖不僅是指體重增加，還可以誘發與肥胖有關的疾病，例如，暴食、暴飲、和暴食症、高血壓、糖尿病、血漿胰島素濃度增加、胰島素耐受性、高脂血症、代謝症候群、胰島素耐受性症候群、與肥胖相關的胃食管逆流、動脈硬化症、高膽固醇血症、高尿酸血症、心臟肥大和左心室肥大、脂肪營養不良症、非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病、或多囊卵巢症候群。因此，所述組合物不僅可以用於預防或治療肥胖症，還可以用於預防或治療與所述肥胖相關的疾病。另外，所述組合物可以用於不肥胖但具有降低體重欲望的個體中。
所述肥胖可以由各種原因引起。例如，所述原因可以是高脂肪飲食、運動量減少、遺傳、心理因素、內分泌系統異常、代謝異常、社會和環境因素等。特別地，所述肥胖可以由高脂肪飲食誘導。
在本說明書中，“代謝疾病(Metabolic disease)”是在體內的物質代謝過程中產生異常而引起的各種障礙的總稱，其也稱為代謝障礙(Metabolic disorder)。一般來說，其是由碳水化合物、脂質、蛋白質、維生素、電解質和水份等的不平衡而引起的。具體地，所述代謝疾病包括代謝症候群、1型糖尿病、2型糖尿病、高血壓、高血脂肥胖、脂肪肝、胰島素耐受性、冠狀動脈硬化和動脈硬化，但不限於此。
在本說明書中，術語“胰島素耐受性”是指減低血糖的胰島素的功能下降，導致細胞不能有效地燃燒葡萄糖。當胰島素耐受性高時，人體會產生過多的胰島素，導致可以誘發高血壓或血脂異常以及心臟病和糖尿病。另外，胰島素受細胞和組織中的胰島素受體(Insulin Receptor)、胰島素樣生長因子(Insulin-like growth factor)受體和/或胰島素接受器受質(Insulin receptor substrate)蛋白質的調節。
根據本發明一實施例，所述代謝疾病可以選自由1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖障礙、血脂異常症、脂質代謝障礙、肥胖、脂肪肝、胰島素耐受性症候群、和糖抗性症候群組成的組。
在一具體實施例中，所述第一活性物質的抗肥胖活性或緩和代謝調節劑的副作用的活性可能在與第二活性物質組合施用時更有效。
在本說明書，術語“組合療法”或“組合治療(combined treatment)”或“組合(in combination)”是指使用至少兩種單獨的治療劑的任何形式的同時或並行的治療。組合療法的成分可以同時、依次、倒序、或以任何順序施用。成分可以通過以不同的服用量或不同的施用頻率或不同的途徑來以合適的方式施用。
在本說明書中，術語“施用”是指通過合適的方法將預定的物質導入於個體中，且“個體”是指可能患有代謝疾病或代謝調節劑的副作用的包括人類在內的所有生物，例如鼠、小家鼠、和家畜等。作為具體的例子，“個體”可以是包括人的哺乳動物。
在本說明書中，術語“同時施用”沒有特別限制，並且是指組合療法的成分例如作為混合物或以緊接著的順序實際上同時施用。
在本說明書中，術語“依次施用”沒有特別限制，並指組合療法的成分不同時施用，而在施用之間具有特定時間間隔且一個接一個地或分組地施用。組合療法的每個成分的施用之間的時間間隔可以相同或不同，例如，可以選自2分鐘到96小時、1天至7天或1周、2周或3周的範圍內。一般來說，施用之間的時間間隔可以在幾分鐘到幾小時的範圍內，例如2分鐘到72小時、30分鐘到24小時、或1小時至12小時的範圍內。額外的例子可以包括24小時至96小時、12小時至36小時、8小時至24小時、以及6小時至12小時範圍的時間間隔。
所述組合施用可以指同時、依次或個別以及以任何順序施用酵素乳桿菌菌株和代謝調節劑。具體地，所述組合施用可以是同時施用包括酵素乳桿菌菌株的第一活性物質和包括代謝調節劑的第二活性物質、或者在施用酵素乳桿菌菌株之後施用代謝調節劑。例如，通過反應程度、反應速度、疾病進展的期間或生存期間來測量的效能在治療學上比以常規用量施用組合療法的成分中的一個或其餘的成份而可以獲得的效能更優異時，根據本發明的組合療法可以被定義為能夠提供相乘效應。例如，當其效能在治療學上比單獨使用所述每一個而獲得的效能更優異時，則組合療法的效能是相乘的。特別地，在不損害反應程度、反應速度、直至疾病進展的期間和生存數據中的一項或多項的情況下，特別是在不損害反應持續期間的情況下，如果與以常規用量使用各成分時發生的情況相比，有可能減少成為問題的副作用和/或減少酵素乳桿菌菌株和代謝調節劑的常規用量時，則被視為存在相乘效應。
在一具體實施例中，所述組合物可以是藥物組合物。
在所述藥物組合物中，所述“菌株”、“第一活性物質”、“代謝調節劑”、“第二活性物質”、“組合施用”等，可以在上述範圍內。
在本說明書中，術語“藥學上可接受的”指對暴露於所述組合物的細胞或人表現出無毒特性。
能夠將所述活性物質傳遞至體內的藥學上活性成分的類型可以包括造影劑(染料)、激素、抗激素劑、維生素、鈣劑、礦物質製劑、糖類劑、有機酸製劑、蛋白質胺基酸製劑、解毒劑、酶製劑、代謝製劑、糖尿病用劑、組織再生藥物、葉綠素製劑、色素製劑、放射性藥物、組織細胞診斷劑、組織細胞治療劑、抗生物質製劑、抗病毒劑、複合抗生物質製劑、化學療法劑、疫苗、毒素、類毒素、抗毒素、鉤端螺旋體病血清、血液製劑、生物學製劑、止痛劑、免疫原性分子、抗組胺劑、過敏藥物、非特異性免疫原製劑、麻醉劑、清醒劑、精神神經溶劑、小分子化合物、核酸、適體、反義核酸、寡核苷酸、肽、siRNA和微小RNA等。
所述組合物還可以包括藥學上可接受的稀釋劑或載體。所述稀釋劑可以是乳糖、玉米澱粉、大豆油、微晶纖維素或甘露醇、或其組合。所述載體可以是賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、或其組合。所述賦形劑可以是微晶纖維素、乳糖、低取代羥基纖維素、或其組合。所述崩解劑可以是羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、磷酸氫鈣、或其組合。所述結合劑可以是聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、或其組合。所述潤滑劑可以是硬脂酸鎂、二氧化矽、滑石、或其組合。
當所述藥物組合物製劑化時，可以使用通常使用的潤滑劑、甜味劑、香味劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、填充劑、增量劑、結合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑等的稀釋劑或賦形劑來製劑。用於口服施用的固體製劑可以包括片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等，且這種固體製劑可以通過將至少一種或多種賦形劑例如澱粉、碳酸鈣(calcium carbonate)、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)、明膠等混合於所述組合物中來製劑。另外，除了簡單的賦形劑外，還可以使用硬脂酸鎂和滑石等潤滑劑。用於口服的液相製劑可以包括懸浮劑、內用液劑、乳劑、糖漿劑等，除了常用的簡單稀釋劑即水和液體石蠟外，還可以包括各種賦形劑，例如潤濕劑、甜味劑、芳香劑和防腐劑等。用於腸胃外施用的製劑可以包括滅菌水溶液、非水溶劑、懸浮劑、乳劑、凍結乾燥製劑、和栓劑。作為非水溶劑和懸浮劑，可以使用丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、如橄欖油的植物油、和如油酸乙酯的可注射酯。作為栓劑的基劑，可以使用witepsol、聚乙二醇、吐溫(tween)61、可可脂、月桂酯、甘油明膠等，並在製造成滴眼劑的形式時，可以使用已知的稀釋劑或賦形劑等。
為了增加穩定性或吸收性，所述藥物組合物可以使用葡萄糖、蔗糖或葡聚糖等的碳水化合物，抗壞血酸(Ascorbic acid)或麩胱甘肽(Glutathione)等的抗氧化劑(Antioxidants)，螯合劑(Chelating agents)、小分子蛋白質或其他穩定化劑(Stabilizers)作為藥劑。
在一具體實施例中，所述藥物組合物可以製劑化成口服或腸胃外施用劑型。口服施用劑型可以是顆粒劑、散劑、液劑、片劑、膠囊劑、乾糖漿劑或其組合。在腸胃外施用時，可以選擇皮膚外用或腹腔內注射、直腸內注射、皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、或胸部內注射等注射方法。
在一具體實施例中，藥物組合物的施用途徑不限於此，但包括口服、靜脈內、肌內、動脈內、髓內、硬腦膜內、心臟內、經皮、皮下、腹膜內、鼻腔內、腸內、局部、舌下或直腸。詳細地，包括酵素乳桿菌菌株的第一活性物質和包括代謝調節劑的第二活性物質能夠以顆粒劑、散劑、液劑、片劑、膠囊劑、乾糖漿劑或其組合的形式來口服施用，或能夠以皮膚外用或腹腔內注射、直腸內注射、皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、或胸部內注射等注射方法來腸胃外施用。
在一具體實施例中，可以包括含有所述第一活性物質的第一口服製劑和含有第二活性物質的第二口服製劑，並且所述第一口服製劑和所述第二口服製劑可以口服施用。在一具體實施例中，所述第一活性物質和第二活性物質可以通過包括在單一口服製劑中來口服施用。
所述藥物組合物以藥學上有效的量來施用。術語“藥學上有效的量”是指足以以適用於醫學治療的合理收益/風險比率來治療疾病的量，有效用量水平可以取決於包括患者疾病的類型、嚴重程度、藥物的活性、對藥物的敏感性、施用時間、施用途徑和排出比率、治療期間、同時使用的藥物的因素以及醫學領域中已知的其他因素來確定。
根據一具體實施例的所述組合物可以包括相對於組合物總重量的0.001重量%至80重量%的酵素乳桿菌菌株。另外，酵素乳桿菌菌株的施用用量可以是0.01 mg至10000 mg、0.1 mg至1000 mg、1 mg至100 mg、0.01 mg至1000 mg、0.01 mg至100 mg、0.01 mg至10 mg、或0.01 mg至1mg。所述菌株以治療有效量或營養有效濃度包括在組合物中，例如，所述菌株的含量可以為10
3至10
16CFU/g、10
3至10
15CFU/g、10
3至10
14CFU/g、10
3至10
13CFU/g、10
3至10
12CFU/g、10
4至10
16CFU/g、10
4至10
15CFU/g、10
4至10
14CFU/g、10
4至10
13CFU/g、10
4至10
12CFU/g、10
5至10
16CFU/g、10
5至10
15CFU/g、10
5至10
14CFU/g、10
5至10
13CFU/g、10
5至10
12CFU/g、10
6至10
13CFU/g、10
6至10
12CFU/g、10
7至10
13CFU/g、10
7至10
12CFU/g、10
8至10
13CFU/g、或10
8至10
12CFU/g，或者以同等數量的活菌或死菌的培養物包括在組合物中。具體地，對於成年患者，1×10
3至1×10
16CFU/g的活菌或死菌可以一次或分幾次施用。然而，施用量可以根據製劑化方法、施用方式、患者的年齡、體重、性別、病況、飲食、施用時間、施用途徑、排泄速度和反應敏感性等因素而通過各種方式處方，本領域技術人員可以考慮這些因素適當調節施用量。根據一實施例，所述組合物包括凋亡的乾燥菌株，並且可以一次以1 g至10 g、0.5 g至1.5 g、2.5 g至3.5 g、或4.5 g至5.5 g施用。
在一方面中，所述藥物組合物的施用可以每天施用一次，或可以分幾次施用。具體地，以7天為基準，可以以施用6天後休息1天、施用5天後休息2天、或施用4天後休息3天的週期來施用，更具體地，可以以施用5天後休息2天的週期來施用。
另外，所述藥物組合物的藥學上有效量和有效施用量可以根據藥物組合物的製劑化方法、施用方式、施用時間和/或施用途徑等而變化。另外，所述藥物組合物的藥學上有效量和有效施用量可以根據包括通過所述藥物組合物的施用來期望達到的反應類型和程度，成為施用對象的個體的類型、年齡，體重，一般健康狀況，疾病的症狀或程度、性別、飲食、排泄、在該個體中同時或不同時間中一起施用的其他藥物組合物的成分等的幾個因素和醫學領域已知的類似因素而變化。本領域的普通技術人員可以容易地確定和處方用於期望的治療的施用量。根據本發明的藥物組合物的施用可以每天施用1次，或分幾次施用。因此，所述施用量不在任何方面限制本發明的範圍。藥物組合物的施用量可以是1天1 ug/kg/天至1OOO mg/kg/天。
所述個體可以是哺乳動物，例如人、牛、馬、豬、狗、綿羊、山羊或貓。所述個體可以是需要治療代謝疾病或因服用代謝調節劑而引起的副作用的個體。
在一具體實施例中，所述組合物可以是保健功能食品。
在所述保健功能食品中，對於所述“菌株”、“第一活性物質”、“代謝調節劑”、“第二活性物質”、“組合施用”等，可以在上述範圍內。
在一具體實施例中，所述保健功能食品還可以包括食品學上可接受的載體。
在本說明書中，術語“食品學上可接受的”是指對暴露於所述化合物的細胞或人表現出無毒性的特性。
在所述保健功能食品中，有效成分可以直接添加到食品中，或可以與其他食品或食品成分一起施用，並可以根據常規方法適當使用。有效成分的混合量可以根據其使用目的(用於預防或改善)而適當確定。一般而言，在製造食品或飲料時，所述保健功能食品可以相對於原料，具體地以約15重量%或更少的量，更具體地以約10重量%或更少的量來添加。然而，在以健康和衛生為目的或以調節健康為目的長期攝取的情況下，所述量可以為所述範圍或更低。
所述保健功能食品可以通過進一步包括載體、稀釋劑、賦形劑和添加劑中的一種或多種來製劑成選自由片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、粉末劑、膠囊劑和液劑劑型組成的組中的一種。作為可以添加根據一方面的化合物的食品，包括各種食品類、粉末、顆粒、片劑、膠囊、糖漿劑、飲料、口香糖、茶、維生素複合劑、和保健功能食品類等。
除了含有所述有效成分之外，所述保健功能食品還可以含有其他成分作為必要成分而没有特別限制。例如，與常規飲料一樣，可以含有各種香味劑或天然碳水化合物等作為附加成分。上述的天然碳水化合物的實例可以是單糖如葡萄糖、果糖等；雙糖如麥芽糖、蔗糖等；多糖如糊精和環糊精等的常規糖；以及糖醇如木糖醇、山梨糖醇和赤蘚糖醇等。作為除上述之外的香味劑，可以有利地使用天然香味劑(奇異果甜蛋白、甜葉菊提取物(例如萊鮑迪苷A、甘草甜素等))和合成香味劑(糖精、阿斯巴甜等)。所述天然碳水化合物的比率可以由本領域技術人員的選擇而適當確定。
除了上述之外，根據一方面的保健功能食品可以含有各種營養劑、維生素、礦物質(電解質)、諸如合成香味劑和天然香味劑等的香味劑、著色劑和增強劑(奶酪、巧克力等)、果膠酸及其鹽、海藻酸及其鹽、有機酸、保護性膠體增稠劑、pH調節劑、穩定劑、防腐劑、甘油、酒精、和用於碳酸飲料的碳酸化劑等。這些成分可以單獨或組合使用，且這些添加劑的比率也可以由本領域技術人員適當選擇。
所述保健功能食品可以與現有已知的用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品或其他現有的保健功能食品一起混合提供，且所述用於預防或改善代謝疾病的其他保健功能食品可以是現有已知的用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品、現有的保健功能食品、或新開發的保健功能食品。
當所述保健功能食品包括具有預防或改善代謝疾病效果的其他保健功能食品時，重要的是能夠在没有副作用的情況下以最少的量獲得最大效果的量來混合，這可以由本領域技術人員容易地確定。
[有益效果]
根據一方面的酵素乳桿菌菌株具有抗肥胖活性和緩和代謝調節劑的副作用的活性，並且特別地，根據組合施用酵素乳桿菌菌株和代謝調節劑的用於治療代謝疾病的組合物或保健功能食品，可以有效地用於預防或治療代謝疾病。
在下文中，提出優選實施例以幫助理解本發明。然而，提供以下實施例以更容易理解本發明，本發明的內容不受以下實施例的限制。實施例可以應用各種變形，實施例不限於下面公開的實施例並且可以以各種形式實現。
實施例 1.
酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)GB102菌
株的分離和鑑定
酵素乳桿菌GB102菌株的分離和鑑定是通過在韓國專利申請第10-2020-0186685號和韓國專利申請第10-2022-0080567號中描述的方法進行的。所述文獻的全部內容通過引用並入本文。
簡而言之，酵素乳桿菌GB102是從到醫院做體檢的健康的女性陰道中採集的樣本分離出來的。首先，用棉簽從陰道內部採集樣本，並接種到Rogosa SL(MRS)平板培養基中，在37℃的厭氧箱中培養48小時。當細菌菌落生長時，在新的MRS平板培養基上傳代培養單一菌落，以進行純分離。在純分離後，通過使用MRS培養基培養菌株。然後，在所述培養的菌株中，最終挑選出具有抑制脂肪細胞積累效果和低細胞毒性的酵素乳桿菌GB102菌株。為了鑑定所述最終挑選的酵素乳桿菌GB102菌株，利用設計成用於增幅16S rRNA的引物和PCR方法，增幅菌株的16S rRNA基因，並從所增幅的產物中使用Sanger測序法確保相應基因的核苷酸序列。
酵素乳桿菌GB102菌株的16s rRNA序列如SEQ ID NO：1所示。本發明人將GB102菌命名為“酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)GB102”(保藏號：KCTC 14105BP)，並在2020年1月14日將其保藏在韓國生物工學研究院的韓國菌種保藏中心(Korean collection for type cultures，KCTC)中。另外，酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)的菌株名已更改為酵素乳桿菌(
Limosilactobacillus fermentum)。在以下示例中，互換地描述了現有菌株的經修改後的菌株名稱。
試驗例 1.
根據酵素乳桿菌GB102
的單獨施用的抗肥胖活性
為了確認酵素乳桿菌GB102的預防代疾謝病，具體為預防肥胖的效果，將GB102施用於誘導了肥胖的小鼠中，從而分析體重增加抑制、血糖調節、和能量消耗量。具體地，使C57BL/6雄性小鼠在10週期間攝取正常飲食(Normal chow diet，NCD)或60%高脂肪飲食(High Fat Diet，HFD)，同時以2天至3天的間隔，對正常飲食組(G1)和高脂肪飲食組(G2)口服施用PBS，且對高脂肪飲食+GB102施用組(G5)口服施用GB102乳酸菌(5×10
9cfu/hd)。
1.1 體重增加抑制效果
為了確認通過施用酵素乳桿菌GB102的體重增加抑制效果，在10週期間內每週測量正常飲食組(G1)、高脂肪飲食組(G2)、和高脂肪飲食+GB102施用組(G5)的體重。
此時，分析各組之間相對於初期(0天)體重的體重增加量。其結果示於下表1和圖1。
| AVG（g） | 0天 | 1週 | 2週 | 3週 | 4週 | 5週 | 6週 | 7週 | 8週 | 9週 | 10週 | |
| G1 | 平均值 | 0 | 1.10 | 2.12 | 3.93 | 4.77 | 5.43 | 5.85 | 6.20 | 6.62 | 7.05 | 7.98 |
| 平均值 標準誤差 | 0 | 0.29 | 0.37 | 0.24 | 0.37 | 0.46 | 0.45 | 0.42 | 0.45 | 0.38 | 0.65 | |
| G2 | 平均值 | 0 | 2.42 | 3.58 | 5.42 | 8.10 | 10.83 | 13.43 | 15.33 | 17.87 | 20.00 | 21.57 |
| 平均值 標準誤差 | 0 | 0.20 | 0.56 | 0.54 | 0.67 | 0.96 | 1.05 | 1.19 | 1.23 | 1.13 | 1.13 | |
| G5 | 平均值 | 0 | 1.38 | 2.48 | 4.14 | 6.06 | 7.62 | 8.18 | 9.64 | 11.10 | 13.20 | 14.20 |
| 平均值 標準誤差 | 0 | 0.48 | 0.47 | 0.58 | 0.68 | 0.69 | 0.73 | 0.84 | 1.05 | 1.11 | 1.36 |
[表1]
表1為示出正常飲食組(G1)、高脂肪飲食組(G2)、和高脂肪飲食+GB102組(G5)的體重增加量的表；G1：正常飲食組(NCD)，G2：高脂肪飲食組(HFD)，G5：HFD + GB102
1.2 血糖調節效果
為了確認根據施用酵素乳桿菌GB102的血糖調節能力，在10週期間的HFD供應和GB102的施用結束後，進行腹腔糖耐量試驗和胰島素耐受性檢查。
具體地，為了糖耐量檢查(glucose tolerance test)，在試驗前16小時去除飼料，並進行禁食且僅供應水。在腹腔施用10%葡萄糖(Sigma，1 g/kg/10mL)溶液之前，使用血糖測量儀(Aprilis，Auto-check-plus)和一次性血糖測量試紙(Aprilis，Auto-check-plus)測量尾靜脈中的空腹血糖，並在腹腔施用葡萄糖溶液後的30分鐘、60分鐘、90分鐘、和120分鐘時，再次測量尾靜脈中的血糖，其結果示於表2。
具體地，為了胰島素耐受性檢查(insulin tolerance test)，對小鼠進行禁食4.5小時後，以1 U/kg用量腹腔注射胰島素溶液，並在0分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘、和120分鐘後從小鼠尾靜脈採血，從而使用血糖測量儀測量血糖，其結果示於圖3。
如圖1至圖3所示，確認了根據對高脂肪飲食組(G2)施用GB102菌株後，小鼠的體重增加抑制和血糖調節能力的改善效果。
1.3.
能量消耗量的增加效果
為了確認根據酵素乳桿菌GB102的施用的能量消耗量的變化，在10週期間的HFD供應和GB102的施用結束後，通過進行實驗室動物綜合監測系統(Comprehensive Lab Animal Monitoring System：CLAIMS)來測量氧消耗量、二氧化碳產生量、和能量消耗量。
具體地，將高脂肪飲食組(G2)和高脂肪飲食+GB102施用組(G5)的小鼠放入代謝籠(metabolic cage)(Columbus instruments)中，在純化24小時後，在48小時期間觀察代謝現象，並使用設備傳感器測量氧消耗量和能量代謝量(Energy expenditure)。其結果示於圖4。
如圖4所示，與高脂肪飲食組(G2)小鼠相比，脂肪飲食+GB102施用組(G5)小鼠中的氧消耗量、二氧化碳產生量、和能量消耗量顯著增加。由此確認了能量代謝量(或基礎代謝率)通過GB102的施用而增加。
通過以上結果，確認了通過施用GB102菌株的抗肥胖活性。
試驗例2.
分析根據施用酵素乳桿菌GB102
的代謝體變化
為了確認根據施用酵素乳桿菌GB102的抗肥胖活性的有效成分，分析了根據施用GB102的代謝體的變化。
具體地，在MRS培養基中培養GB102和
L.fermentumDNC01乳酸菌約16小時，然後分離培養上清液。將800 μL甲醇加入到200 μL的所分離的培養上清液中，並通過混合磨(mixer mill)(10分鐘)和超聲處理(10分鐘)進行代謝體提取。然後，在將上清液過濾後，通過快速真空(speed vacuum)進行乾燥，並使所乾燥的樣品的濃度達到20000 ppm後重新溶解在80% MeOH中，然後按每100 μL放入1.5 mL管中再次進行乾燥。將50 μL甲氧胺鹽酸鹽加入到乾燥結束的1.5 mL管中並放入恒溫混合器(thermomixer)中，在30℃下進行反應90分鐘。然後，加入50 μL的MSTFA並進行渦流(vortexing)後放入恒溫混合器中，在30℃下進行反應90分鐘。之後，進行GC-MS分析，其結果示於圖5。
如圖5所示，確認了通過口服施用酵素乳桿菌GB102，琥珀酸的檢出量增加。
試驗例3.
根據組合施用杜拉魯肽和酵素乳桿菌GB102
的肥胖治療劑的效能
作為動物試驗模型，使用了B6小鼠(C57BL/6N，雄性)。將70隻4周齡的小鼠純化2週後，從6週齡開始，在5至6週期間給予60%高脂肪飲食(HFD)以誘導肥胖，使其體重達到35 g或更高，並如下表2所示，對各組隨機分配10隻或20隻小鼠。為了確認組合施用杜拉魯肽和GB102的肥胖治療劑的效能，進行了實驗動物的體重、血脂、和肝指數的測量和對血糖調節能力的分析等。另外，還考慮了在對小鼠施藥時的反應和毛發的光澤等施用時和屍檢時所觀察到的動物的異常反應，並將觀察時間點和群體籠子之類的與壓力降到最低。
[表2]
| 試驗組 | 備注 | |
| G1(N=10) | 對照組(NCD) | PBS 200 ㎕/hd + PBS 150 ㎕/hd |
| G2(N=20) | 對照組(HFD) | PBS 200 ㎕/hd + PBS 150 ㎕/hd |
| G3(N=10) | HFD + 杜拉魯肽 | PBS 200 ㎕/hd + 1 nmol/kg |
| G4(N=10) | HFD + 杜拉魯肽 + GB102 | 5 × 10 9cfu/hd + 1 nmol/kg |
表2示出了為確認在根據一具體實施例的以高脂肪飲食誘導的肥胖小鼠中單獨施用杜拉魯肽或組合施用杜拉魯肽和酵素乳桿菌GB102的肥胖治療劑的效果而將總試驗組分成4組。
3.1.
分析體重增加抑制能力
為了確認根據組合施用杜拉魯肽和酵素乳桿菌GB102的體重減少效果，在6週施用杜拉魯肽和/或GB102的期間內每週測量體重。
具體地，在4週期間每兩天皮下施用如下物質：對正常飲食組(G1)和高脂肪飲食組(G2)施用PBS(150 ㎕/hd)，對杜拉魯肽單獨施用組(G3)和組合施用杜拉魯肽+GB102組(G4)施用杜拉魯肽(Eli Lilly，1 nmol/kg)。同時，在6週期間對組合施用杜拉魯肽+GB102組(G4)每天口服施用GB102乳酸菌(Mediogen，5×10
9cfu/頭)，並且對其餘的組施用PBS(200 ㎕/hd)。
計算每組的相對於初始體重的變化量，其結果示於下表3和圖6中。此時，負值表示減少的體重變化量，正值表示增加的體重變化量。
[表3]
| AVG(g) | 0天 | 1週 | 2週 | 3週 | 4週 | 5週 | 6週 | |
| G1 | 平均值 | 0 | 0.571 | 0.861 | 1.526 | 1.736 | 2.237 | 2.504 |
| 平均值標準誤差 | 0 | 0.109 | 0.141 | 0.224 | 0.181 | 0.197 | 0.201 | |
| G2 | 平均值 | 0 | 1.744 | 4.172 | 6.588 | 8.414 | 10.057 | 11.142 |
| 平均值標準誤差 | 0 | 0.236 | 0.254 | 0.348 | 0.396 | 0.442 | 0.493 | |
| G3 | 平均值 | 0 | -1.544 | 0.914 | 2.215 | 3.437 | 5.89 | 7.902 |
| 平均值標準誤差 | 0 | 0.304 | 0.493 | 0.846 | 1.001 | 0.924 | 0.863 | |
| G4 | 平均值 | 0 | -2.042 | -0.869 | -0.544 | 0.624 | 3.372 | 5.172 |
| 平均值標準誤差 | 0 | 0.265 | 0.411 | 0.557 | 0.470 | 0.402 | 0.418 |
表3為顯示在組合施用杜拉魯肽和酵素乳桿菌GB102時小鼠的體重變化的表；G1：正常飲食組(NCD)，G2：高脂肪飲食組(HFD)，G3：HFD +杜拉魯肽，G4：HFD + 杜拉魯肽 + GB102
如圖6和表3所示，由於在組合施用酵素乳桿菌GB102和杜拉魯肽的6週期間體重持續地減少，因此與單獨施用杜拉魯肽組(G3)相比，確認在組合施用組(G4)中具有更大的體重減少效果。
3.2.
分析血糖調節能力
為了確認根據組合施用杜拉魯肽和酵素乳桿菌GB102的血糖調節能力，進行了腹腔糖耐量試驗。
具體地，在6週期間施用杜拉魯肽和/或GB102結束後，進行了腹腔糖耐量試驗。在試驗前16小時，去除飼料並進行禁食，且僅供應水。在腹腔施用10%葡萄糖(Sigma，1 g/kg/10mL)溶液之前，使用血糖測量儀(Aprilis，Auto-check-plus)和一次性血糖測量試紙(Aprilis，Auto-check-plus)測量尾靜脈中的空腹血糖，並在腹腔施用葡萄糖溶液後的30分鐘、60分鐘、90分鐘、和120分鐘時，再次測量尾靜脈中的血糖，其結果示於表7。
如圖7所示，由於在組合施用杜拉魯肽和GB102組(G4)中，腹腔施用葡萄糖溶液60分鐘後血糖開始顯著減少，因此確認了與單獨施用杜拉魯肽組(G3)相比，組合施用組(G4)的血糖調節效果更優異。
3.3.
測量棕色和白色脂肪、肝以及盲腸的重量
為了確認根據組合施用杜拉魯肽和酵素乳桿菌GB102的器官(organ)的重量變化，測量了作為與代謝有關的器官的脂肪、肝、和盲腸的重量。
具體地，在6週期間施用杜拉魯肽和/或GB102結束後，對各個體進行屍檢，從而分離棕色脂肪、白色脂肪、肝臟和盲腸(cecum)。之後，使用電子秤測量各組織的重量，並且其結果示於圖8。
如圖8所示，確認了在單獨使用杜拉魯肽組(G3)和組合施用杜拉魯肽和GB102組(G4)中，與代謝有關的器官的重量減少，特別地，在棕色脂肪和肝臟中具有顯著變化。
3.4.
測量肝
指
數和血液中的中性脂肪以及膽固醇數值
測量了根據組合施用杜拉魯肽和酵素乳桿菌GB102的指數和血液中的脂肪數值。
具體地，在6週期間的杜拉魯肽和/或GB102的施用結束後，從各個體獲得血液後在常溫下硬化10分鐘或更長時間，然後使用台式離心機(table centrifuge)(Eppendorf)在12000 rpm和10分鐘的條件下分離血液中的血清(serum)。針對所分離的血清，通過使用血液生化分析裝置(Fuji，NX700)和裝置專用分析試劑盒測量了每個丙胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、中性脂肪(TG)、總膽固醇(TCHO)、和高密度膽固醇(HDL)數值。低密度膽固醇(LDL)值通過下式計算出，各數值的分析結果如圖9和圖10所示。
[數學式1]
LDL = [TCHO - (HDL + TG/5)]
如圖9和圖10所示，確認了在單獨施用杜拉魯肽組(G3)以及組合施用杜拉魯肽和GB102組(G4)中的丙胺酸轉胺酶(ALT)、中性脂肪(TG)、和低密度膽固醇(LDL)的數值減少。
通過上述結果，確認了通過組合施用酵素乳桿菌GB102菌株和代謝調節劑改善抗肥胖活性和血糖調節能力，這意味著組合施用酵素乳桿菌GB102菌株和代謝調節劑可以有效地用作用於預防或治療代謝疾病，或預防代謝調節劑的副作用的組合物。
以上對本發明的描述是為了示例性目的，且本發明所屬領域的技術人員可以理解，在不改變本發明的技術思想或必需的特徵的情況下，可以容易地將其修改為其他具體形式。因此，上述實施例應被理解為在所有方面都具有示例性，而非限制性。
[保藏號]
保藏機構名稱：韓國生物工學研究院
保藏號：KCTC14105BP
保藏日期：20200114
(無)
圖1為分析根據一具體實施例的GB102菌株的抑制體重增加效果的圖表。
圖2為分析根據一具體實施例的GB102菌株的改善葡萄糖抗性效果的圖表。
圖3為分析根據一具體實施例的GB102菌株的改善胰島素耐受性效果的圖表。
圖4為分析根據一具體實施例的GB102菌株的增加能量消耗量效果的圖表。
圖5為分析在分別施用根據一具體實施例的GB102菌株和其他菌株的小鼠模型中的作為代謝物質的琥珀酸的圖表；MRS：培養基，DNC01：酵素乳桿菌(
Lactobacillus fermentum)DNCO1菌株
圖6為示出在誘導了肥胖的小鼠模型中單獨施用和組合施用GB102和杜拉魯肽後的體重增加量的圖表。
圖7為示出在誘導了肥胖的小鼠模型中單獨施用和組合施用GB102和杜拉魯肽後的糖耐量試驗結果的圖表。
圖8為測量且分析在誘導了肥胖的小鼠模型中單獨施用和組合施用GB102和杜拉魯肽後的棕色脂肪、白色脂肪、肝臟和盲腸(Cecum)的重量的圖表。
圖9為測量且分析在誘導了肥胖的小鼠模型中單獨施用和組合施用GB102和杜拉魯肽後的AST和ALT肝指數的圖表。
圖10為分析在誘導了肥胖的小鼠模型中單獨施用和組合施用GB102和杜拉魯肽後的中性脂肪、高密度膽固醇、低密度膽固醇和總膽固醇的數值的圖表。
KR南韓 韓國生物工學研究院的韓國菌種保藏中心(KCTC) 2020/01/14 KCTC14105BP
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Claims (35)
- 一種用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其包括第一活性物質和第二活性物質作為有效成分，其中，所述第一活性物質包括酵素乳桿菌菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物或其混合物，且所述第二活性物質包括代謝調節劑；或者 包括所述第一活性物質作為有效成分，並與所述第二活性物質組合施用。
- 如請求項1所述的用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其中，所述菌株具有與SEQ ID NO：1的16S rRNA序列至少98.5%序列同一性。
- 如請求項1所述的用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其中，所述菌株是以保藏號KCTC14105BP保藏的菌株。
- 如請求項1所述的用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其中，所述菌株包括天然發生的酵素乳桿菌菌株的突變。
- 如請求項1所述的用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其中，所述第一活性物質包括琥珀酸。
- 如請求項1所述的用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其中，所述第一活性物質具有抗肥胖活性。
- 如請求項6所述的用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其中，所述抗肥胖活性包括下項中的一個或多個： - 抑制體重增加； - 改善葡萄糖或胰島素耐受性； - 增加基礎代謝率； - 積累棕色脂肪； - 抑制脂肪浸潤； - 減少血液中的丙胺酸胺基轉移酶、丙胺酸轉胺酶、中性脂肪、低密度膽固醇、高密度膽固醇或總膽固醇；以及 - 增加解偶聯蛋白1的表達。
- 如請求項1所述的用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其中，所述代謝調節劑選自由胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體激動劑、胰高血糖素激動劑、GLP-1/GIP雙重受體激動劑、GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動劑、和GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受體激動劑組成的組中的一種或多種。
- 如請求項1所述的用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其中，所述代謝調節劑選自由艾塞那肽、利西拉肽、利拉魯肽、阿必魯肽、他司魯泰、索馬魯肽、杜拉魯肽、替西帕肽、Cotadutide、Pemvidutide、Efinopegdutide、efocipegtrutide、和Retatrutide組成的組。
- 如請求項1所述的用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其中，所述代謝疾病選自由1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖障礙、血脂異常症、脂質代謝障礙、肥胖、脂肪肝、胰島素耐受性症候群、和糖抗性症候群組成的組中的一種或多種。
- 如請求項1所述的用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其中，所述第一活性物質和所述第二活性物質同時、依次或倒序組合施用。
- 如請求項1所述的用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其中，所述第一活性物質和所述第二活性物質以口服施用、靜脈施用、或皮內施用。
- 如請求項1所述的用於預防或治療代謝疾病的藥物組合物，其包括含有所述第一活性物質的第一口服製劑以及含有所述第二活性物質的第二口服製劑，且所述第一口服製劑和所述第二口服製劑以口服施用。
- 一種用於預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的藥物組合物，其包括酵素乳桿菌菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物、或其混合物作為有效成分。
- 如請求項14所述的用於預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的藥物組合物，其中，所述代謝調節劑的副作用包括下項： - 在停止施用代謝調節劑後體重增加； - 在停止施用代謝調節劑後血壓升高； - 在停止施用代謝調節劑後血糖調節能力惡化；以及 - 在停止施用代謝調節劑後糖化血色素增加。
- 如請求項14所述的用於預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的藥物組合物，其中，所述代謝調節劑選自由胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體激動劑、胰高血糖素激動劑、GLP-1/GIP雙重受體激動劑、GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動劑、以及GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受體激動劑組成的組中的一種或多種。
- 如請求項14所述的用於預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的藥物組合物，其中，所述代謝調節劑選自由艾塞那肽、利西拉肽、利拉魯肽、阿必魯肽、他司魯泰、索馬魯肽、杜拉魯肽、替西帕肽、Cotadutide、Pemvidutide、Efinopegdutide、efocipegtrutide、和Retatrutide組成的組。
- 一種用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品，其包括第一活性物質和第二活性物質作為有效成分，其中，所述第一活性物質包括酵素乳桿菌菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物或其混合物，且所述第二活性物質包括代謝調節劑；或者 包括所述第一活性物質作為有效成分，並與所述第二活性物質組合施用。
- 如請求項18所述的用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品，其中，所述第一活性物質包括琥珀酸。
- 如請求項18所述的用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品，其中，所述第一活性物質具有抗肥胖活性。
- 如請求項20所述的用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品，其中，所述抗肥胖活性包括下項中的一個或多個： - 抑制體重增加； - 改善葡萄糖或胰島素耐受性； - 增加基礎代謝率； - 積累棕色脂肪； - 抑制脂肪浸潤； - 減少血液中的丙胺酸胺基轉移酶、丙胺酸轉胺酶、中性脂肪、低密度膽固醇、高密度膽固醇或總膽固醇；以及 - 增加解偶聯蛋白1的表達。
- 如請求項18所述的用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品，其中，所述代謝調節劑選自由胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體激動劑、胰高血糖素激動劑、GLP-1/GIP雙重受體激動劑、GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動劑、和GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受體激動劑組成的組中的一種或多種。
- 如請求項18所述的用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品，其中，所述代謝調節劑選自由艾塞那肽、利西拉肽、利拉魯肽、阿必魯肽、他司魯泰、索馬魯肽、杜拉魯肽、替西帕肽、Cotadutide、Pemvidutide、Efinopegdutide、efocipegtrutide、和Retatrutide組成的組。
- 如請求項18所述的用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品，其中，所述代謝疾病選自由1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖障礙、血脂異常症、脂質代謝障礙、肥胖、脂肪肝、胰島素耐受性症候群、和糖抗性症候群組成的組中的一種或多種。
- 如請求項18所述的用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品，其中，所述第一活性物質和所述第二活性物質同時、依次或倒序組合施用。
- 如請求項18所述的用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品，其包括含有所述第一活性物質的第一口服製劑以及含有所述第二活性物質的第二口服製劑，且所述第一口服製劑和所述第二口服製劑以口服施用。
- 一種用於預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的保健功能食品，其包括酵素乳桿菌菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物、或其混合物作為有效成分。
- 如請求項27所述的用於預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的保健功能食品，其中，所述代謝調節劑的副作用包括下項： - 在停止施用代謝調節劑後體重增加； - 在停止施用代謝調節劑後血壓升高； - 在停止施用代謝調節劑後血糖調節能力惡化；以及 - 在停止施用代謝調節劑後糖化血色素增加。
- 如請求項27所述的用於預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的保健功能食品，其中，所述代謝調節劑選自由艾塞那肽、利西拉肽、利拉魯肽、阿必魯肽、他司魯泰、索馬魯肽、杜拉魯肽、替西帕肽、Cotadutide、Pemvidutide、Efinopegdutide、efocipegtrutide、和Retatrutide組成的組。
- 一種預防或治療代謝疾病的方法，其包括將組合物施用於需要其的個體，所述組合物包括第一活性物質和第二活性物質，其中，所述第一活性物質包括酵素乳桿菌菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物或其混合物，且所述第二活性物質包括代謝調節劑；或者包括所述第一活性物質並與所述第二活性物質組合施用。
- 一種預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的方法，其包括將酵素乳桿菌菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物、或其混合物施用於需要其的個體。
- 一種用於製造用於預防或治療代謝疾病的組合物的用途，所述組合物包括第一活性物質和第二活性物質作為有效成分，其中，所述第一活性物質包括酵素乳桿菌菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物或其混合物，且所述第二活性物質包括代謝調節劑；或者 包括所述第一活性物質作為有效成分，並與所述第二活性物質組合施用。
- 一種用於製造用於預防或改善代謝疾病的保健功能食品組合物的用途，所述組合物包括第一活性物質和第二活性物質作為有效成分，其中，所述第一活性物質包括酵素乳桿菌菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物或其混合物，且所述第二活性物質包括代謝調節劑；或者 包括所述第一活性物質作為有效成分，並與所述第二活性物質組合施用。
- 一種將酵素乳桿菌菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物、或其混合物用於製造用於預防或治療由代謝調節劑的副作用引起的症狀的組合物的用途。
- 一種將包括酵素乳桿菌菌株、所述菌株的培養物、所述菌株的裂解物、或其混合物用於製造用於預防或改善由代謝調節劑的副作用引起的症狀的保健功能食品組合物的用途。
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