WO2022173273A1 - 아로니아 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
아로니아 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
Definitions
- the present invention relates to a composition for preventing, improving, or treating muscle diseases, comprising an aronia extract.
- Muscles occupy an important part of body functions such as energy metabolism and exercise capacity, and can be damaged or weakened by various factors such as aging, sarcopenia due to aging, muscular atrophy due to nutritional imbalance or lack of exercise, other diseases such as cancer, and aging. have.
- sarcopenia The gradual loss of skeletal muscle that occurs during aging is called sarcopenia and is caused by various causes.
- age-related sarcopenia is caused by a decrease in the number and size of muscle fibers and a decrease in muscle regeneration ability during aging, resulting in a decrease in skeletal muscle mass and changes in the type of muscle fibers.
- Type 1 myofibers and type 2 myofibers decrease at a similar rate with aging, whereas in patients with sarcopenia, the thickness of type 1 myofibers decreases more noticeably. It has been reported that such sarcopenia not only decreases muscle mass, but also causes muscle weakness and muscle dysfunction (Roubenoff R., Can. J. Appl. Physiol. 26, 78-89, 2001).
- muscle atrophy is caused by nutritional deficiency or when muscles have not been used for a long period of time.
- Aronia Aronia melanocarpa
- Aronia melanocarpa is a plant belonging to the genus Aronia of the Rosaceae family, and contains sugars, flavonoids, vitamins, beta-carotene, zinc, etc. is known Polyphenol components such as anthocyanins help blood circulation, remove active oxygen in the body, promote alcohol decomposition, etc., and are widely used for food or medicine according to these effects.
- Aronia is also called 'king's berry', and its fruit is especially called 'chokeberry'.
- Korean Patent No. 10-2015-0007922 describes an anti-aging composition using aronia
- Korean Patent No. 10-2015-0099491 describes an anti-obesity composition containing an aronia extract, but the aronia extract is used for muscle cell differentiation. Or that it directly helps to improve muscle strength has not yet been announced.
- the present inventors have completed the present invention by discovering that an aronia extract can have an effect on muscle diseases while conducting research on substances having an effect on improving muscle diseases from various natural substances.
- the present inventors found that Aronia extract promotes muscle cell differentiation and improves energy metabolism, such as enhancing muscle mitochondrial activity, thereby strengthening muscle strength and, in particular, having a therapeutic effect on muscle diseases such as muscular atrophy, and completing the present invention did.
- an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of muscle diseases comprising an aronia extract.
- Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for the prevention or improvement of muscle disease comprising an aronia extract.
- Another object of the present invention is to provide a composition for strengthening muscles comprising an aronia extract.
- Another object of the present invention is to provide a composition for enhancing athletic performance comprising an aronia extract.
- Another object of the present invention is to provide a composition for feed addition comprising an aronia extract.
- Another object of the present invention is to provide the use of an aronia extract as a prophylactic or therapeutic agent for muscle diseases.
- Another object of the present invention is to provide a method for preventing, improving, and treating muscle disease or muscle damage by administering an aronia extract to an individual having a muscle disease, a muscle injury, or an aging muscle. will be.
- the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of muscle diseases comprising an aronia extract.
- the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving muscle disease comprising an aronia extract.
- the present invention provides a composition for strengthening muscles comprising an aronia extract.
- the present invention provides a composition for enhancing athletic performance comprising an aronia extract.
- the present invention provides a composition for feed addition comprising an aronia extract.
- the present invention provides the use of an aronia extract as a preventive or therapeutic agent for muscle diseases.
- the present invention is to prevent, improve and improve muscle disease or muscle damage by administering an aronia extract to an individual induced by a muscle disease, an individual having muscle damage, or an individual having an aged muscle method of treatment is provided.
- the present invention is a composition comprising an aronia extract, wherein the aronia is a plant belonging to the genus Aronia, and is not limited to the subspecies thereof, and the red aronia (A. arbutifolia (L .) Pers.), black aronia (A. melanocarpa (Michx.) Elliott) or purple aronia (A. prunifolia (Marshall) Rehder), but more preferably black aronia ( A. melanocarpa , black chokeberry).
- the aronia extract may include the whole aronia plant such as fruits, leaves, and stems, but more preferably an aronia fruit extract.
- the aronia extract is not limited to its solvent or extraction method, and is extracted using any one or more selected from the group consisting of water, organic solvents, and mixtures thereof as a solvent so that the active ingredient can be extracted from aronia.
- the extraction solvent is preferably extracted by adding 1 to 20 times the weight of aronia, and more preferably 5 to 15 times the weight of the aronia.
- the extraction temperature is preferably 4 to 50 °C, but is not limited thereto.
- the extraction time is preferably 1 to 60 hours, more preferably 10 to 48 hours, but is not limited thereto.
- the extraction method may be one or more extraction methods selected from the group consisting of reduced pressure high temperature extraction, hot water extraction, reflux extraction, hot water extraction, cold extraction, room temperature extraction, ultrasonic extraction, or steam extraction.
- the aronia extract of the present invention is used for aging, It has the effect of preventing or treating muscle diseases caused by decreased muscle function, muscle wasting, muscle degeneration, or muscle damage.
- the 'muscle disease' means that the muscle is damaged or lost due to aging or disease and is in a weakened state, which is a genetic predisposition, high blood pressure, impaired glucose tolerance, diabetes, obesity, dyslipidemia, atherosclerosis or cardiovascular disease.
- age-related diseases such as diseases; Diseases such as cancer, autoimmune diseases, infectious diseases, AIDS, chronic inflammatory diseases, arthritis, malnutrition, kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, rickets, chronic lower back pain, peripheral nerve damage, central nerve damage and chemical damage chronic diseases such as; Loss of movement due to causes such as fractures, trauma, or prolonged bed rest; It can be caused by various factors such as aging.
- the muscle disease may include atony, muscular atrophy, muscular dystrophy, muscle degeneration, muscle stiffness, amyotrophic axonal sclerosis, myasthenia gravis, cachexia, cardiac atrophy and It may be one or more muscle diseases selected from the group consisting of senile sarcopenia, and in particular, the muscle diseases of the present invention may be caused by aging, decreased muscle function, muscle wasting, muscle degeneration or muscle damage. More specifically, in the present invention, the muscle disease is at least one selected from the group consisting of muscular atrophy, sarcopenia due to aging, muscular dystrophy (muscular degeneration atrophy, muscular dystrophy), cachexia and cardiac atrophy. It may be a muscle disease.
- the prevention, treatment or improvement effect on the muscle disease may be due to the promotion of myoblast differentiation.
- the aronia extract promotes the differentiation of myoblasts.
- the "myoblast differentiation” refers to a process in which mononuclear myoblasts form multinuclear myotubes through fusion, and cells in the differentiation stage forming myotubes are Pax7-, MyoD+, MyoG, etc. They can be identified using markers. In the early stage of differentiation cells forming the myosin D (MyoD), the expression of myogenic transcription factors such as myogenic transcription factors increases, and in the middle stage, myosin G (MyoG) increases.
- MyoD myosin D
- MyoG myosin G
- MHC myosin heavy chain
- Myosin Heavy Chain myosin heavy chain
- the prevention, treatment or improvement effect on the muscle disease may be through the enhancement of mitochondrial activity of the muscle.
- Muscle growth and muscular endurance can be improved through mitochondrial activity in the muscle, and through this, muscle strength can be improved.
- the aronia extract when administered to the mouse hindlimb muscle, it promotes the conversion to the oxidative muscle type, and it has been experimentally confirmed that the mitochondrial activity is enhanced (FIG. 3).
- SDH succinic acid dehydrogenase
- succinic acid dehydrogenase is an enzyme involved in the oxidation of succinic acid to fumaric acid in the Krebs cycle and electron transport chain, which is included in the enzyme complex II located in the inner mitochondrial membrane.
- NADH-tetrazolium reductase NADH-TR
- NADH-TR can analyze dehydrogenase activity in mitochondria.
- NADH transfers electrons from complex I of the mitochondrial electron transport chain to coenzyme Q during cellular respiration.
- Nitro blue tetrazolium (NBT) used at this time interferes with electron transfer to form formazan.
- mitochondrial activity can be observed through the SDH and NADH-TR staining, and as a result of observing the SDH and NADH-TR activity of the tibialis anterior (TA) muscle by immunostaining in an embodiment of the present invention, Aronia extract It was confirmed that the activity was enhanced in the administration group. In addition, since it promotes mitochondrial activity in the muscle, it may have the effect of improving the energy balance in the muscle as a result.
- the aronia extract of the present invention has a muscle strength improvement effect.
- the enhancement of mitochondrial activity of the aronia extract may have the effect of improving muscle growth and muscle endurance, and may also have the effect of improving muscle function, such as an increase in muscle mass, improvement of muscle strength, strengthening of muscle recovery, and reduction of muscle fatigue.
- the aronia extract of the present invention can also improve athletic performance.
- "Exercise performance ability” refers to the ability to perform exercise using muscle strength, where strength is to be improved by increasing muscle mass, muscular endurance, oxidative muscle mass, muscle recovery, and intramuscular energy balance. It can also be enhanced by the reduction of fatigue substances in the muscles.
- the aronia extract of the present invention has the effect of enhancing exercise performance through the muscles through the effects on the various muscles listed above.
- composition of the present invention can be used for various purposes such as pharmaceuticals, health functional food, functional food, animal feed, cell culture composition, etc., through promoting the differentiation of myocytes, enhancing the activity of mitochondria in the muscle, and increasing the muscle mass, It has a preventive, ameliorating or therapeutic effect on muscle diseases.
- the concentration of the aronia extract included in the composition may be 0.001 to 10% (mg/mL), preferably 0.05 to 5% (mg/mL), and most preferably 0.1 to 1% ( mg/mL), but is not particularly limited to the concentration. In one embodiment of the present invention, it was confirmed that the effect was excellent in a concentration-dependent manner of the aronia extract.
- prevention refers to any action capable of inhibiting or delaying the onset of a muscle disease by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
- treatment refers to any action in which symptoms are improved or beneficial by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
- the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories and sterile injection solutions according to conventional methods. and may further include a carrier or excipient necessary for the formulation.
- Pharmaceutically acceptable carriers, excipients and diluents that may be additionally included in the active ingredient include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, magnesium stearate and mineral oil.
- diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants that are usually used.
- solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations include at least one or more excipients in the extract or compound at least cotton, starch, calcium carbonate , sucrose or lactose, gelatin, etc. are mixed and prepared.
- lubricants such as magnesium stearate talc are also used.
- Liquid formulations for oral administration include suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, etc.
- various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. have.
- Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
- Non-aqueous solvents and suspending agents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
- injectable esters such as ethyl oleate.
- witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerogelatin, and the like can be used as a base of the suppository.
- the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally (intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to a desired method, and the dosage may vary depending on the patient's condition and weight, the degree of disease and the drug form; It depends on the route and time of administration, and may be selected in an appropriate form by those skilled in the art.
- the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
- pharmaceutically effective amount is a reasonable amount applicable to medical treatment, means an amount sufficient to treat a disease, and the criteria are the patient's disease, severity, drug activity, sensitivity to drugs, administration time , administration route and excretion rate, treatment period, concomitant ingredients, and other factors.
- the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. Taking all of the above factors into consideration, the dosage can be determined at a level capable of minimizing side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
- the dosage of the pharmaceutical composition may vary depending on the age, weight, severity, sex, etc. of the patient, and is generally 0.001 to 150 mg per 1 kg of body weight, more preferably 0.01 to 100 mg daily or every other day, 1 It may be administered 1 to 3 times a day. However, this is exemplary, and the dosage may be set differently if necessary.
- composition of the present invention may be a food or a health functional food, and in particular, the "health functional food” is manufactured and processed using raw materials or ingredients useful for the human body according to the Health Functional Food Act No. 6727. It means one food, and “functional” means to control nutrients for the structure and function of the human body or to eat for the purpose of obtaining useful effects for health purposes, such as physiological action.
- the food or health functional food of the present invention is a pharmaceutical dosage form such as powders, granules, tablets, capsules, pills, suspensions, emulsions, syrups, etc. or tea bags, leaches, beverages, for the purpose of preventing and improving muscle diseases, It can be manufactured and processed into health functional foods such as candy, jelly, and gum.
- the food or health functional food composition of the present invention may be used as a food additive, and may be commercialized alone or in combination with other ingredients. Also used in nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, colorants and enhancers, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonated beverages Carbonating agents and the like may be included. The above components may be used alone or in combination, and may be used in combination in an appropriate amount.
- the present invention relates to a composition for strengthening muscles comprising an aronia extract.
- the term “strengthening” refers to the effect of strengthening body performance, strengthening maximum endurance, increasing muscle mass, strengthening muscle recovery, reducing muscle fatigue, improving energy balance, or a combination thereof.
- the composition can increase the total muscle mass by increasing the muscle mass through the ability to differentiate myoblasts into muscle cells, and the maximum endurance can be enhanced, thereby enhancing physical performance and reducing muscle fatigue.
- muscle cells can be replaced quickly, muscle damage can be repaired quickly.
- the composition for strengthening muscle of the present invention may be prepared in the form of a food composition or food additive, in particular, may be prepared in the form of a health food composition.
- the food composition is as described above. Therefore, the composition for strengthening the muscle of the present invention can be used in the form of an auxiliary agent for muscle generation and strength enhancement of the general public as well as muscle reduction due to aging.
- the present invention relates to a feed or a composition for adding feed comprising an aronia extract.
- 'feed' refers to a material that supplies organic or inorganic nutrients necessary for maintaining the life of an animal.
- the feed contains nutrients such as energy, protein, lipid, vitamins, and minerals required by animals such as livestock, grains, root fruits, food processing products, algae, fibers, oils and fats, starches, gourds, It may be vegetable feed such as grain by-products or animal feed such as proteins, inorganic materials, oils and fats, minerals, oils and fats, and single-cell proteins, but is not limited thereto.
- the term 'feed additive' refers to a material added to feed to improve animal productivity or health, and is not limited thereto, but amino acids, vitamins, enzymes, etc. for growth promotion, disease prevention, etc. Flavoring agents, silicates, buffers, extractants, oligosaccharides and the like may be further included.
- the content of the aronia extract included in the feed or feed additive of the present invention is not particularly limited thereto, but may be 0.001 to 10% (w/w), preferably 0.05 to 5% (w/w). and most preferably 0.1 to 1% (w/w).
- the present invention provides a composition for the prevention, improvement or treatment of muscle diseases comprising an aronia extract, wherein the composition strengthens muscle strength and increases muscle mass by promoting differentiation of muscle cells and enhancing mitochondrial activity in muscle cells. Since it has an effect, and thus has a therapeutic effect on various muscle diseases, it can be used as a pharmaceutical or health functional food composition therefor.
- AMC#9003 shows the degree of differentiation in myoblasts (C2C12) according to the concentration of aronia extract (AMC#9003), and AMC#9003 concentration as an image of the third day of differentiation of C2C12 cells treated with AMC#9003 concentration It can be seen that the formation of multinuclear myotubes is increased in a dependent manner.
- Figure 2 shows the ratio of MHC + myotube (*p ⁇ 0.05) on the 3rd day of C2C12 cell differentiation treated with aronia extract (AMC#9003) by concentration.
- Figure 4 confirms the results of the phosphorylation of Akt involved in muscle differentiation signal transduction after the treatment of aronia extract (AMC#9003) in C2C12 cells.
- Figure 5 is about the mitochondrial activity enhancing effect by concentration of aronia extract (AMC#9003) in myoblasts
- Figure 5A is mouse hindlimb muscle
- Figure 5B is gastrocnemius (GA), soleus (SOL), tibialis
- TA anterior
- EDL extensor digitorum longus
- QU quadriceps
- Figure 6 is an image confirmed by staining SDH and NADH-TR of mouse TA (anterior tibia) muscle, respectively, and Figure 6B is a quantification result. SDH and NADH-TR activity increased in the group administered with AMC#9003 compared to the control group confirmed that it has been
- mice administered aronia extract (AMC#9003) compared to the control group.
- FIG. 11 shows the expression of mRNA levels of muscle atrophy mediators known as skeletal muscle-specific ubiquitin ligases, that is, Atrogin-1/MAFbx and MuRF1, when C2C12 cells induced by dexamethasone were treated with aronia extract (AMC#9003). These are the results measured by qRT-PCR.
- muscle atrophy mediators known as skeletal muscle-specific ubiquitin ligases, that is, Atrogin-1/MAFbx and MuRF1
- Aronia (Aronia melanocarpa. (Michx.) Elliott) was purchased from Haesol Food in July 2017, Sungkyunkwan University Professor Kihyun Kim checked the plant material, and the voucher specimen (No. AR2017) was deposited in the Herbarium of Suwon Sungkyunkwan University College of Pharmacy. have.
- C2Cl2 is a source cell line obtained from live mice of C3H species, and is widely used in myocyte differentiation studies.
- the C2C12 cells were cultured in a normal cell culture medium and a differentiation medium, respectively.
- DMEM containing 15% fetal bovine serum was used as a normal cell culture medium (GM, growth media), and DMEM containing 2% horse serum was used as a differentiation media (DM). did.
- the C2Cl2 cell line of Example 2 was dispensed into the cell culture medium and cultured in DMEM medium for 24 hours, and then the aronia extract was added to the differentiation medium with 0 (DMSO), 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.8 and 1.0, respectively. Differentiation was induced for 3 days while each treatment was performed at a concentration of vg/mL and the medium was replaced every other day.
- myoblasts C2C12 were treated with the aronia extract (AMC#9003), 1 hour, 2 hours and After 6 hours, Akt phosphorylation was observed. As a result, as shown in FIG. 4 , it was confirmed that the phosphorylated form of Akt was increased by the treatment of the Aronia extract.
- the mitochondrial activity enhancing effect was confirmed in the group administered with AMC#9003 at a concentration of 12 mg/kg to 8-month-old male mice for 8 weeks. This can be confirmed by whether or not it promotes oxidative muscle (slow twitch fiber) type conversion in mice, and the hindlimb muscles gastrocnemius (GA), soleus (SOL), tibialis anterior (TA), extensor digitorum Longus (EDL) and quadriceps (QU) changes were visually observed, analyzed and quantified.
- G gastrocnemius
- SOL soleus
- TA tibialis anterior
- EDL extensor digitorum Longus
- QU quadriceps
- FIG. 5 compared to the control group, it was observed that the hind leg muscles of the mice injected with the aronia extract had an overall dark red color ( FIG. 5A ). In addition, it was confirmed that when the aronia extract was administered to all of the five types of hind limb muscles, a dark red color was observed compared to the control group (FIG. 5B).
- mice hindlimb muscle tissue was embedded in OCT (Sakura Tissue Tek) and divided into 7 ⁇ m thick for staining.
- OCT Sekura Tissue Tek
- NADH dehydrogenase activity samples were incubated with 0.9 mM NADH and 1.5 mM nitro bluetetrazolium (Sigma) in 3.5 mM phosphate buffer (pH 7.4) for 30 min.
- succinate dehydrogenase (SDH) activity samples were incubated with 50 ⁇ M sodium succinate and 0.3 mM nitroblue tetrazolium (Sigma) in 114 mM phosphorylation buffer containing K-EGTA (Sigma) for 1 hour.
- mice 8-month-old C57BL/6 male mice were used.
- Aronia extract (AMC#9003) was administered to 8-month-old male mice at a concentration of 12 mg/kg for 8 weeks, and muscle fiber size was measured in the tibialis anterior muscle (TA muscle).
- MHC immunostaining was performed on the tibialis anterior muscle (TA muscle) section, images of the section were acquired using a Nikon ECLIPSE TE-2000U, and the muscle fiber area was analyzed using ImageJ software.
- Aronia extract (AMC#9003) was administered to 8-month-old male mice at a concentration of 12 mg/kg for 8 weeks, and the change in exercise ability was observed through grip strength.
- C2C12 myoblasts were differentiated in DM (differentiation medium) for 2 days, then pre-treated with 100 ⁇ M DEX for 4 hours and treated with aronia extract by concentration (0, 0.1, 1, 10 ⁇ g/mL) with DMSO as a vehicle. and further incubated in DM for 24 hours.
- the DEX-treated C2C12 myotube cells had a thinner diameter compared to the control group, and were cut in the middle of the myotube cells.
- the diameter of the myotube cells thinned by DEX in a concentration-dependent manner was recovered/improved equivalent to that of the control group (DMSO-treated group) ( FIG. 9 ).
- Aronia extract inhibits the expression of skeletal muscle-specific ubiquitin ligases, MuRF1 and Atrogin-1, and restores the diameter of myotube cells by DEX, and upregulates MHC expression and myotube cell fusion to prevent muscle atrophy or It was found that there is an effect that can be improved.
- Akt signaling inhibition of skeletal muscle-specific ubiquitin ligase and increase/recovery of myotube cell diameter and MHC expression can be inferred by Akt signaling.
- the MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) assay is a reduction reaction in which the formation of formazan from MTT is catalyzed by mitochondrial succinate dehydrogenase. Since the MTT assay depends on mitochondrial metabolism, it is possible to determine whether there is cytotoxicity by analyzing the proportion of living cells.
- C2C12 cells (1.0 ⁇ 10 4 cells) were treated with AMC#9003 at each concentration for 24 hours, and absorbance was measured after treatment with 5 mg/mL MTT.
- the survival rate was expressed as a relative value for each treatment concentration.
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Abstract
본 발명은 아로니아 추출물을 포함하는 근육 질환에 대한 예방, 개선 또는 치료 목적의 조성물로서, 상기 조성물은 근원 세포의 분화 촉진 및 근원 세포에서의 미토콘드리아 활성 증진을 통하여 근력을 강화시키고, 다양한 근육 질환에 대한 치료 효과를 가진다.
Description
본 발명은 아로니아 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대한 것이다.
근육은 에너지 대사, 운동 능력 등 신체 기능의 중요한 부분을 차지하며, 노화에 의한 근감소증, 영양 불균형 또는 운동량 부족에 의한 근위축증, 기타 암과 같은 다른 질환, 노화 등 다양한 요인에 의해 손상되거나 약화될 수 있다.
노화과정에서 발생되는 점진적인 골격근의 손실을 노화성 근감소증(sarcopenia)이라 하며, 다양한 원인에 의해 발병된다. 특히, 노화성 근감소증은 노화과정에서 근섬유의 수와 크기의 감소 그리고 근육 재생 능력 감소에 기인하여 근육량(skeletal muscle mass)의 감소와 근섬유의 종류가 변화하기도 한다. 노화에 따라 타입 1 근섬유 및 타입 2 근섬유가 비슷한 비율로 감소하는데 반해, 근감소증 환자에서 타입 1 근섬유 두께가 더욱 눈에 띄게 감소한다. 이러한 근감소증은 근육량의 감소 뿐만 아니라, 근력 저하와 근 기능 장애를 유발한다고 보고되고 있다(Roubenoff R., Can. J. Appl. Physiol. 26, 78-89, 2001).
또한, 근위축증(Muscular atrophy)은 영양 결핍이나 장기간 근육을 사용하지 않은 경우에 유발되는데 정상적인 단백질의 합성과 분해의 균형이 붕괴되어 근육 내 단백질이 분해됨으로써 발병한다.
이러한 근육 질환을 근본적으로 치료하기 위한 다양한 치료 방법이 개발 중이며, 줄기세포치료법, 근육 분화 촉진 등 이에 포함된다. 또한, 이러한 치료법 이외에 보다 접근이 용이하며 부작용이 없는 천연 물질을 이용하여 증상을 개선하거나, 치료할 수 있는 치료 물질에 대한 연구도 함께 진행되고 있는 실정이다.
아로니아(Aronia melanocarpa)는 장미목 장미과의 아로니아속에 속하는 식물로, 당류와 플라보노이드, 비타민, 베타 카로틴, 아연 등을 포함하고 있으며, 안토시아닌 및 카테킨 등의 폴리페놀 함량이 풍부하여 강력한 항산화 효과를 가지는 것으로 알려져 있다. 안토시아닌 등의 폴리페놀 성분은 혈액순환에 도움을 주고, 체내 활성산소 제거, 알코올 분해 촉진 등의 효능을 가지며, 이와 같은 효능에 따라 식용 또는 약용으로 널리 사용되고 있다. 아로니아는 '킹스 베리'라고도 불리며, 이의 열매는 특히 '초크베리(chokeberry)'라고 부르기도 한다. 한국특허 제 10-2015-0007922호에서는 아로니아를 이용한 노화방지용 조성물, 한국특허 제 10-2015-0099491호는 아로니아 추출물을 포함하는 항비만 조성물 등을 기재하고 있으나, 아로니아 추출물이 근육 세포 분화 또는 근력 향상에 직접적으로 도움을 준다는 내용은 아직까지 공지된 바 없다.
이에 본 발명자들은 다양한 천연 물질로부터 근육 질환을 개선할 수 있는 효과를 가지는 물질에 대한 연구를 진행하던 중, 아로니아 추출물이 근육 질환에 대한 효과를 가질 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명자들은 아로니아 추출물이 근육세포 분화를 촉진하고, 근육의 미토콘드리아 활성을 증진시키는 등 에너지 대사를 향상시켜 근력을 강화하고 특히 근위축증과 같은 근육 질환에 치료 효과가 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 아로니아 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아로니아 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아로니아 추출물을 포함하는 근력 강화용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아로니아 추출물을 포함하는 운동수행능력 증진용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아로니아 추출물을 포함하는 사료 첨가용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아로니아 추출물의 근육 질환의 예방 또는 치료제로서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아로니아 추출물을 근육 질환이 유발된 개체, 근육 손상을 포함하는 개체 또는 노화된 근육을 가지는 개체에 투여하여 근육 질환 또는 근육 손상을 예방, 개선 및 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아로니아 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 아로니아 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 아로니아 추출물을 포함하는 근력 강화용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아로니아 추출물을 포함하는 운동수행능력 증진용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 아로니아 추출물을 포함하는 사료 첨가용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 아로니아 추출물의 근육 질환의 예방 또는 치료제로서의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 아로니아 추출물을 근육 질환이 유발된 개체, 근육 손상을 포함하는 개체 또는 노화된 근육을 가지는 개체에 투여하여 근육 질환 또는 근육 손상을 예방, 개선 및 치료하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 양태로서, 본 발명은 아로니아 추출물을 포함하는 조성물로서, 상기 아로니아는 아로니아 속에 속하는 식물로서, 그 하위 종의 종류에 제한되는 것은 아니며, 붉은 아로니아(A. arbutifolia (L.) Pers.), 검은 아로니아(A. melanocarpa (Michx.) Elliott) 또는 자주 아로니아(A. prunifolia (Marshall) Rehder)를 포함할 수 있으나, 보다 바람직하게는 검은 아로니아(A. melanocarpa, 블랙 초크베리)의 추출물일 수 있다. 또한 상기 아로니아 추출물은 열매, 잎, 줄기 등 아로니아 식물 전체 포함할 수 있으나, 보다 바람직하게는 아로니아 열매 추출물일 수 있다.
또한 상기 아로니아 추출물은 그 용매 또는 추출 방법에 제한되는 것은 아니며, 아로니아로부터 활성 성분이 추출될 수 있도록 물, 유기 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 용매로 하여 추출된 것일 수 있고, 보다 바람직하게는 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 추출 용매는 아로니아 중량의 1~20배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 5~15배 첨가하는 것이다. 추출 온도는 4 내지 50℃ 인 것이 바람직하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 추출 시간은 1 내지 60시간인 것이 바람직하며, 10 내지 48 시간 동안 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 제한되지 않는다.
추출 방법은 감압 고온 추출, 열탕 추출, 환류 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 상온 추출, 초음파 추출 또는 증기 추출로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추출 방법으로 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태로서, 본 발명의 아로니아 추출물은 노화, 근 기능 저하, 근육 소모, 근육 퇴화 또는 근육 손상으로 인해 유발되는 근육 질환의 예방 또는 치료 효과를 가진다. 상기 '근육 질환'은 근육이 노화 혹은 질병에 의해 손상되거나 손실되어 근력이 약화된 상태에 있는 것을 의미하며, 이는 유전적 소인, 고혈압, 내당능장애, 당뇨, 비만, 이상지질혈증, 아테롬성경화증 또는 심혈관질환 등의 연령과 관련된 질환; 암, 자가면역질환, 감염성 질환, AIDS, 만성 염증성 질환, 관절염, 영양 실조, 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 구루병, 만성 하부 척추통증, 말초 신경 손상, 중추 신경 손상 및 화학적 손상과 같은 질환 등의 만성 질환; 골절, 외상 등과 같은 원인 혹은 장기간의 침상 요양에 의한 운동 손실; 노화 등 다양한 원인에 의해 기인할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육 퇴화, 근경직증, 근위축성 축삭경화증, 근무력증, 악액질 (cachexia), 심위축증 및 노인성 근육감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 근육 질환일 수 있으며, 특히 본 발명의 상기 근육 질환은 노화, 근 기능 저하, 근육 소모, 근육 퇴화 또는 근육 손상으로 인하여 유발되는 것일 수 있다. 보다 구체적으로 본 발명에서 상기 근육 질환은 근위축증(muscular atrophy), 노화로 인한 근감소증(sarcopenia), 근이영양증(근육 퇴행 위축, muscular dystrophy), 악액질 (cachexia) 및 심위축증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 근육 질환일 수 있다.
본 발명에서 상기 근육 질환에 대한 예방, 치료 또는 개선 효과는 근원세포 분화 촉진에 의한 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 상기 아로니아 추출물이 근원세포의 분화를 촉진함을 확인하였다. 상기 "근원세포 분화" 란, 단핵인 근원세포(myoblast)가 융합을 통해 다핵의 근관(myotube)를 형성하는 과정을 의미하며, 근관을 형성하는 분화단계의 세포는 Pax7-, MyoD+, MyoG 등의 마커를 이용하여 구분할 수 있다. 상기 근관을 형성하는 분화 초기단계의 세포는 마이오신 D(MyoD)와 같은 근원성 전사인자(myogenic transcription factor)의 발현이 증가하며, 중기에는 마이오신 G(MyoG) 가 증가한다. 분화가 거의 끝나는 후기에는 마이오신 중쇄(MHC, Myosin Heavy Chain)의 발현이 증가한다. 본 발명의 일 실시예에서 상기 아로니아 추출물을 근원세포(C2C12)에 처리한 경우, MHC 및 Myogenin의 발현이 증가되었음을 확인하였으며, 근육 분화 신호전달에 관여하는 Akt 인산화의 형태가 농도의존적으로 증가된 것을 확인하였다.
또한 본 발명에서 상기 근육 질환에 대한 예방, 치료 또는 개선 효과는 근육의 미토콘드리아 활성 증진을 통한 것일 수 있다. 근육 내 미토콘드리아 활성을 통하여 근육의 성장과 근 지구력을 향상시킬 수 있으며, 이를 통해 근력을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 아로니아 추출물을 마우스 뒷다리 근육에 투여할 경우, 산화성 근육 타입으로 전환을 촉진하며, 이는 미토콘드리아의 활성이 증진되는 것임을 실험적으로 확인하였다(도 3).
SDH(Succinic acid dehydrogenase)는 미토콘드리아 내막에 위치한 효소 complexⅡ에 포함된 것으로, 크렙스 회로 및 전자 전달계에서 숙신산에서 푸마르산으로의 산화에 관여하는 효소이다. NADH-TR(NADH-tetrazolium reductase)은 미토콘드리아에서 탈수소효소 활성을 분석할 수 있다. NADH는 세포 호흡 중 미토콘드리아 전자전달계의 complexⅠ에서 coenzyme Q로 전자를 전달하는 것으로, 이때 사용되는 NBT(Nitro blue tetrazolium)은 전자 전달을 방해해서 포마잔(formazan)을 형성하도록 한다. 따라서 상기 SDH 및 NADH-TR 염색을 통해 미토콘드리아 활성 여부를 관찰할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서 전경골(TA) 근육의 SDH 및 NADH-TR의 활성을 면역염색으로 관찰한 결과, 아로니아 추출물 투여군에서 활성이 증진되었음을 확인할 수 있었다. 또한, 근육 내 미토콘드리아 활성을 증진시키기 때문에 결과적으로 근육에서의 에너지 수지를 개선하는 효과를 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 아로니아 추출물은 근력 향상 효과를 가진다. 아로니아 추출물의 미토콘드리아 활성 증진은, 근육 성장 및 근 지구력을 향상시키는 효과를 가지며, 아울러 근육량의 증가, 근력 향상, 근육 회복력 강화, 근육 피로 감소 등 근육 기능을 개선할 수 있는 효과를 가질 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 확인한 바, 아로니아 추출물을 투여한 마우스에서 근섬유 사이즈가 증가된 것을 확인하였으며, 실질적으로 근력이 향상되는 효과가 있음을 Grip strength를 측정함으로써 확인하였다.
본 발명의 아로니아 추출물은 또한, 운동 수행능력을 향상시킬 수 있다. "운동 수행능력"이라 함은, 근력을 이용하여 운동을 수행하는 능력을 말하며, 이 때 근력은 근육의 양, 근 지구력, 산화성 근육량의 증가, 근육 회복력 및 근육 내 에너지 수지의 개선에 의해 향상될 수 있으며, 또한 근육 내 피로물질 감소 등에 의해서도 증진될 수 있다. 본 발명의 아로니아 추출물은 상기 나열된 다양한 근육에 대한 효과를 통하여, 근육을 통한 운동수행 능력을 증진시키는 효과를 가진다.
본 발명의 상기 조성물은 의약품, 건강기능식품, 기능성 식품, 동물용 사료, 세포 배양액 조성물 등 다양한 용도로 활용될 수 있으며, 근원 세포의 분화 촉진, 근육 내 미토콘드리아의 활성을 증진 및 근육량 증가를 통해, 근육 질환에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과를 가진다.
또한 상기 조성물 내 포함되는 아로니아 추출물의 농도는 0.001 내지 10%(mg/mL)일 수 있고, 바람직하게는 0.05 내지 5%(mg/mL)일 수 있고, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1%(mg/mL)일 수 있으나, 특별히 농도에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에서는 아로니아 추출물의 농도 의존적으로 효과가 우수한 것을 확인하였다.
본 명세서에서 용어 "예방"은 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 근육 질환을 억제시키거나 발병을 지연시킬 수 있는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "치료"는 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 제형화에 필요한 담체 혹은 부형제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 유효 성분에 추가로 포함될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 포함된다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
예를 들어, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물 또는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 적어도 면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 또는 비경구 투여(정맥주사, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도 및 약물 형태, 투여 경로 및 시간에 따라 다르며, 당업자에 의해 적절한 형태로 선택될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은, 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 양으로, 질병을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 그 기준은 환자의 질환, 중증도, 약물 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 병용되는 성분 및 기타 사항에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물은, 개별 치료제 혹은 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용을 최소화할 수 있는 수준으로 투여량을 결정할 수 있고, 이는 당업자에 의해 용이한 수준으로 결정될 수 있다. 구체적으로 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 연령, 체중, 중증도, 성별 등에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 체중 1kg 당 0.001 내지 150 mg, 보다 바람직하게는 0.01 내지 100mg의 양을 매일 또는 격일, 1일 1 내지 3회 투여할 수 있다. 다만, 이는 예시적인 것으로, 상기 투여량은 필요에 달리 설정할 수 있다.
또한 본 발명의 상기 조성물은 식품 또는 건강기능식품일 수 있으며, 특히 상기 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 상기 식품 또는 건강기능식품은, 근육 질환의 예방 및 개선을 위한 목적으로 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등 약학적 투여 형태 또는 티백, 침출자, 음료, 캔디, 젤리, 껌 등의 건강 기능식품으로 제조 및 가공이 가능하다.
본 발명의 상기 식품 또는 건강기능식품 조성물은, 식품 첨가물로 사용될 수 있으며, 단독으로 혹은 다른 성분과 조합하여 제품화될 수 있다. 또한, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제 및 증진제, 펙트산 및 이의 염, 알긴산 및 이의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함될 수 있다. 상기 성분은 단독 혹은 조합하여 사용될 수 있으며, 적절한 함량으로 조합되어 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태로서, 본 발명은 아로니아 추출물을 포함하는 근력 강화용 조성물에 대한 것이다.
상기 "근력 강화"란, 신체 수행의 강화, 최대 지구력의 강화, 근육량의 증가, 근육 회복의 강화, 근육피로의 감소, 에너지 수지의 개선 또는 이들의 조합 효과를 말한다. 상기 조성물은 근원세포를 근육 세포로 분화시키는 능력을 통하여 근육량을 증가시켜 전체 근육량을 증가시킬 수 있으며, 최대 지구력이 강화되고, 이에 따라 신체 수행이 강화되고 근육 피로도 감소할 수 있다. 또한, 근육 세포가 빠르게 대체될 수 있기 때문에 근육의 손상을 빠르게 치유할 수 있다. 또한, 본 발명의 근력강화용 조성물은 식품조성물 또는 식품첨가제 형태로 제조될 수 있으며, 특히 건강식품 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 상기 식품조성물은 상기 설명한 바와 같다. 따라서, 본 발명의 근력 강화용 조성물은 노화에 의한 근육 감소 뿐만 아니라 일반인의 근육 생성, 근력 강화에 대한 보조제 등의 형태로 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 양태로서, 본 발명은 아로니아 추출물을 포함하는 사료 또는 사료 첨가용 조성물에 대한 것이다.
본 발명에서, '사료'란, 동물의 생명을 유지하는데 필요한 유기 또는 무기 영양소를 공급하는 물질을 의미한다. 상기 사료는 가축 등의 동물이 필요로 하는 에너지, 단백질, 지질, 비타민, 광물질 등의 영양소를 포함하며, 곡물류, 근과류, 식품가공부산물류, 조류, 섬유질류, 유지류, 전분류, 박류, 곡물부산물류 등의 식물성 사료 또는 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질 등의 동물성 사료가 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, '사료 첨가제'란, 동물의 생산성 향상이나 건강을 증진시키기 위해 사료에 첨가되는 물질을 의미하며, 이에 제한되는 것은 아니나, 성장 촉진, 질병 예방 등을 위한 아미노산제, 비타민제, 효소제, 향미제, 규산염제, 완충제, 추출제, 올리고당 등이 더욱 포함될 수 있다.
상기 본 발명의 사료 또는 사료 첨가제에 포함되는 아로니아 추출물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 0.001 내지 10%(w/w)일 수 있고, 바람직하게는 0.05 내지 5%(w/w)일 수 있고, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1%(w/w)일 수 있다.
본 발명은 아로니아 추출물을 포함하는 근육 질환에 대한 예방, 개선 또는 치료 목적의 조성물로서, 상기 조성물은 근육 세포의 분화 촉진 및 근육 세포에서의 미토콘드리아 활성 증진을 통하여 근력을 강화시키고, 근육량을 증가시키는 효과를 가지며, 이에 따라 다양한 근육 질환에 대한 치료 효과를 가지므로, 이에 대한 약학적 또는 건강기능식품 조성물로 사용될 수 있다.
도 1은 아로니아 추출물(AMC#9003)의 농도에 따른 근원세포(C2C12)에서의 분화 정도를 보여주는 것으로, AMC#9003을 농도별로 처리한 C2C12 세포의 분화 3일차 면역 염색 이미지로써 AMC#9003 농도 의존적으로 다핵구조의 myotube 형성이 증가된 것을 확인할 수 있다.
도 2는 농도별 아로니아 추출물(AMC#9003)이 처리된 C2C12 세포 분화 3일차에서 MHC+ myotube의 비율(*p<0.05)을 나타낸 것이다.
도 3은 C2C12 세포에서 아로니아 추출물(AMC#9003)이 처리되었을 때 MHC와 Myogenin의 발현에 대한 면역 블롯 분석 결과이다.
도 4는 C2C12 세포에 아로니아 추출물(AMC#9003)을 처리한 후, 근육 분화 신호전달에 관여하는 Akt 인산화 형태에 대한 결과를 확인한 것이다.
도 5는 근원 세포에서 아로니아 추출물(AMC#9003)의 농도별 미토콘드리아 활성 증진 효과에 대한 것으로, 도 5A는 마우스 뒷다리 근육(hindlimb muscle), 도 5B는 gastrocnemius (GA), soleus (SOL), tibialis anterior (TA), extensor digitorum longus (EDL)과 quadriceps (QU) 근육을 각각 관찰한 결과로서, 아로니아 추출물 투여군의 경우 대조군에 비해 진한 붉은색을 띄므로, 미토콘드리아 활성이 증진된 것을 알 수 있다.
도 6은 마우스 TA(전경골) 근육의 SDH과 NADH-TR을 각각 염색하여 확인한 이미지이며, 도 6B는 이를 정량화한 결과로서, AMC#9003 투여한 군에서 대조군 대비 SDH과 NADH-TR 활성이 증가된 것을 확인하였다.
도 7은 아로니아 추출물(AMC#9003)을 투여한 마우스의 근섬유 크기(myofiber size)를 측정하기 위하여 MHC 면역 염색을 수행하고, 이를 영상화하여 면적(myofiber area)을 분석한 결과이다.
도 8은 아로니아 추출물(AMC#9003)을 투여한 마우스의 근력(Grip strength)을 측정하여 대조군과 비교한 결과이다.
도 9는 덱사메타손(DEX)에 의해 근 위축이 유발된 C2C12세포에 아로니아 추출물(AMC#9003) 처리 시, 근 위축이 회복되는 것을 면역 염색을 통해 확인한 결과이다.
도 10은 덱사메타손에 의한 근 위축이 유발된 C2C12세포에 아로니아 추출물(AMC#9003) 처리 시, 근 위축 회복 효과를 면역 블로팅으로 확인한 결과이다.
도 11은 덱사메타손에 의한 근 위축이 유발된 C2C12세포에 아로니아 추출물(AMC#9003) 처리 시 골격근-특이적인 ubiquitin ligases로 알려진 근위축 매개체, 즉 Atrogin-1/MAFbx 및 MuRF1의 mRNA 수준의 발현을 qRT-PCR로 측정한 결과이다.
도 12는 아로니아 추출물(AMC#9003)의 growth medium(GM, 성장배지)에서 C2C12 근원세포에 대한 MTT 어세이 결과이며, AMC#9003의 농도 의존적으로 C2C12 근원세포의cell viability가 증가하는 경향을 확인한 것이다.
이하, 본 명세서를 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세히 설명한다. 그러나, 본 명세서에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 명세서의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지는 않는다. 본 명세서의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 명세서를 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1. 아로니아 추출물의 제조
아로니아(Aronia melanocarpa. (Michx.) Elliott)는 2017년 7월 해솔푸드에서 구입하였고 성균관대 김기현 교수가 식물 재료를 확인하고, 바우처 표본 (No. AR2017)이 수원 성균관대학교 약학대학 식물 표본실에 기탁되어 있다.
반건조 아로니아 (0.5kg)을 세단하여 70% 에탄올(2L)을 이용하여 48시간 동안 실온에서 추출하였다. 해당 추출물을 여과하고 60℃에서 회전증발 농축기를 이용하여 농축하여 추출물 (22g)을 생산하였다.
실시예 2. 세포 분리 및 배양
C2Cl2는 C3H종의 생 마우스에서 얻은 근원 세포주로서, 근세포 분화 연구에 널리 사용되고 있다. 상기 C2C12세포는 일반적인 세포 배양용 배지와 분화용 배지에서 각각 배양하였다. 정상적인 세포 배양용 배지(GM, growth media)로는 15 % 어린 소혈청(fetal bovine serum)이 첨가된 DMEM을 사용하였으며, 분화용 배지(DM, differentiation media)로는 2 % 말 혈청이 포함된 DMEM을 사용하였다.
실험예 1. 근원세포 분화 촉진 효과 확인
실시예 2의 C2Cl2 세포주를 세포 배양용 배지에 분주하여 DMEM 배지에서 24시간 동안 배양한 후, 분화 배지에 아로니아 추출물을 각각 0(DMSO), 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.8 및 1.0 νg/mL의 농도로 각각 처리하고 상기 배지는 격일로 교체하면서 3일 동안 분화를 유도하였다.
분화 후, 세포들을 현미경으로 확인하였으며, 세포들을 파쇄하여 분화 마커인 Myogenin 및 MHC(myosin heavy chain) 항체를 이용하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 1 에서 보듯이, 아로니아 추출물(AMC#9003)을 농도별로 처리한 C2C12 세포의 경우 분화 3일차 면역 염색 이미지로써 AMC#9003 농도 의존적으로 다핵구조의 근관(myotube) 형성이 증가되어 있는 것을 알 수 있다. 도 2는 분화 3일차에 MHC+ 근관 형성 비율을 표시한 것으로, 대조군에 비하여 아로니아 추출물을 처리한 경우 MHC+ 근관 형성이 증가된 것을 확인하였다.
또한 도 3에서 보듯이, 아로니아 추출물(AMC#9003)을 농도별로 처리한 C2C12 세포는 MHC, Myogenin의 발현이 대조군에 비하여 증가되어 있는 것을 확인하였다. 상기와 같은 결과로부터, 아로니아 추출물은 근원세포의 분화를 촉진한다는 것을 확인하였다.
아로니아 추출물의 근원세포 분화 촉진 효과는 근육분화 신호전달에 관여하는 Akt 인산화에 의한 것임을 확인하기 위하여, 근원세포(C2C12)에 아로니아 추출물(AMC#9003)을 처리하고, 1시간, 2시간 및 6시간 경과 후 Akt 인산화를 관찰하였다. 그 결과, 도 4에서 보듯이, Akt 인산화 형태가 아로니아 추출물의 처리에 의해 증가된 것을 확인하였다.
실험예 2. 미토콘드리아 활성 촉진 확인
2-1. 마우스 뒷다리 근육 조직의 미토콘드리아 활성 촉진 효과
마우스의 근육 내 미토콘드리아 활성을 평가하기 위하여, AMC#9003을 8개월 수컷 마우스에 12 mg/kg의 농도로 8주 동안 투여한 군에서 미토콘드리아 활성 항진 효과를 확인하였다. 이는 마우스의 산화성 근육(oxidative muscle, slow twitch fiber) 타입 전화를 촉진하는지 여부를 통하여 확인할 수 있으며, 뒷다리 근육(hindlimb muscle)인 gastrocnemius (GA), soleus (SOL), tibialis anterior (TA), extensor digitorum longus (EDL)및 quadriceps (QU)에서 변화를 육안으로 관찰하고, 이를 분석 및 정량화 하였다.
그 결과, 도 5에서 보듯이, 대조군에 비하여 아로니아 추출물을 주입한 마우스 뒷다리 근육은 전체적으로 진한 붉은색을 띄는 것을 관찰할 수 있었다(도 5A). 또한 상기 5종류의 뒷다리 근육 모두에서 아로니아 추출물을 투여한 경우 대조군 대비 진한 붉은 색상을 띄는 것을 확인하였다(도 5B).
2-2. SDH 및 NADH-TR 염색법
상기 아로니아 추출물의 근육 내 미토콘드리아 활성 촉진 여부를 확인하기 위하여 마우스의 뒷다리 근육(hindlimb muscle) 조직을 OCT (Sakura Tissue Tek)에 매립하고 염색을 위해 7μm 두께로 분할하였다. NADH 탈수소효소 활성을 분석하기 위해 3.5mM 인산염 완충액 (pH 7.4)에서 0.9mM NADH 및 1.5mM 니트로 블루테트라졸륨(Sigma)으로 30 분 동안 샘플을 배양하였다. 숙신산 탈수소효소 (SDH) 활성을 분석하기 위해 K-EGTA (Sigma)를 포함하는 114 mM 인산화 버퍼에서 50μM 숙신산나트륨 및 0.3mM 니트로블루 테트라졸륨(Sigma)으로 샘플을 1 시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 6에서 보듯이, 아로니아 추출물을 처리한 군에서, 대조군 대비 SDH 및 NADH-TR 활성이 증가되어 있는 것을 면역 염색을 통해 관찰하였으며, 그 결과를 정량화한 결과, 도 6B와 같이 아로니아 추출물 처리군의 활성이 증가된 것을 확인하였다.
실험예 3. 근섬유 크기 증가 확인
실험동물은 생후 8개월령의 C57BL/6 수컷 마우스를 이용하였다. 아로니아 추출물(AMC#9003)을 8개월 수컷 마우스에 12 mg/kg의 농도로 8주 동안 투여하고, 전경골 근육(TA muscle)에서 근섬유 크기를 측정하였다. 전경골 근육(TA muscle) 섹션에 MHC 면역 염색을 수행하고 Nikon ECLIPSE TE-2000U를 이용하여 섹션의 영상을 획득하였으며, ImageJ software를 활용하여 근섬유 면적을 분석하였다.
그 결과 도 7에서 보듯이, 아로니아 추출물을 처리한 군에서 근섬유 면적이 증가되는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 이는 아로니아 추출물이 근육의 크기를 증가시키며, 이로 인하여 근육량의 증가를 유도할 수 있다는 것을 의미한다.
실험예 4. 아로니아 추출물의 근력 강화 효과 확인
실험동물은 생후 8개월령의 C57BL/6 수컷 마우스를 이용하였다. 아로니아 추출물(AMC#9003)을 8개월 수컷 마우스에 12 mg/kg의 농도로 8주 동안 투여하고 운동 능력의 변화를 Grip strength를 통해 관찰하였다.
그 결과, 도 8에서 보듯이, 비 투여군인 대조군에 비하여 아로니아 추출물 투여군에서 근력이 보다 향상되어 있음을 확인하였다.
실험예 5. 아로니아 추출물의 근 위축증 치료 효과 확인
아로니아 추출물이 DEX(dexamethasone)-유발 근육 위축으로부터 근육을 회복 또는 보호할 수 있는지 여부를 확인하기 위하여, C2C12 근원세포를 이용한 실험을 수행하였다.
C2C12 근원세포를 DM(분화 배지)에서 2일 동안 분화시킨 다음, 100μM DEX를 4시간 동안 전처리 하고 vehicle로 DMSO와 함께 아로니아 추출물을 농도별(0, 0.1, 1, 10 μg/mL)로 처리하고 24시간 동안 DM에서 추가 배양하였다.
그 결과, DEX-처리한 C2C12 근관세포는 대조군 대비 근관세포의 직경이 얇아졌으며, 근관세포 중간중간 잘라지는 것을 확인하였다. 그러나, 아로니아 추출물 처리 시, 농도 의존적으로 DEX에 의해 얇아진 근관세포의 직경이 대조군 (DMSO 처리군)과 동등하게 회복/개선되었음을 확인하였다(도 9).
또한, MHC에 대한 면역 블롯팅 결과, DEX에 의해 감소된 MHC의 발현이 아로니아 추출물을 처리하였을 때, 농도 의존적으로 증가된 것을 알 수 있다 (도 10).
또한, 골격근-특이적인 ubiquitin ligases로 알려진 근위축 매개체, 즉 Atrogin-1/MAFbx 및 MuRF1의 mRNA 수준의 발현을 qRT-PCR로 측정하였다. 그 결과, DEX에 의해 증가된 MuRF1과 Atrogin-1의 mRNA 발현이 아로니아 추출물 처리에 따라 농도의존적으로 감소됨을 확인하였다 (도 11).
즉, 상기 결과로부터 아로니아 추출물이 골격근 특이적인 ubiquitin ligases인 MuRF1과 Atrogin-1의 발현을 억제하고 DEX에 의한 근관세포 직경의 회복과 MHC 발현 그리고 근관세포의 fusion을 상향조절하여 근위축을 예방 또는 개선할 수 있는 효능이 있음을 규명하였다.
특히, 골격근 특이적인 ubiquitin ligase의 저해 및 근관세포의 직경과 MHC 발현의 증가/회복은 Akt signaling에 의한 것으로 유추할 수 있다.
실험예 6. 아로니아 추출물의 세포 독성 평가
MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 어세이는 미토콘드리아의 숙신산 탈수소효소에 의해 MTT로부터 포마잔(formazan)형성이 촉매되는 환원 반응이다. MTT assay는 미토콘드리아 대사에 의존하므로 살아있는 세포 비율을 분석하여, 세포 독성이 있는지 여부를 확인할 수 있다.
C2C12 세포 (1.0 Х 104 cells)에 AMC#9003을 농도별로 24시간동안 처리하고, 5 mg/mL의 MTT를 처리한 후 흡광도를 측정하였다. 결과값을 비교하기 위하여, DMSO 처리군의 생존을 1로 하였을 때 상대적 값으로 세포 생존 비율을 처리 농도별로 표현하였다.
그 결과, 도 12에서 보듯이, 아로니아 추출물(AMC#9003) 처리 시, 대조군과 비교하여 세포 생존률이 감소되지 않으며, 농도 의존적으로 C2C12 근원세포의cell viability가 증가하는 경향을 확인할 수 있었다. 즉, 본 발명에서 사용되는 아로니아 추출물은 상기 농도 범위에서 세포 독성을 가지지 않는 것임을 알 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (13)
- 아로니아 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 아로니아 추출물은 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 추출 용매로 추출된 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육 퇴화, 근경직증, 근위축성 축삭경화증, 근무력증, 악액질 (cachexia), 심위축증 및 근육감소증(sarcopenia)을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서,상기 근육 질환은 노화, 근 기능 저하, 근육 소모, 근육 퇴화 또는 근육 손상으로 인하여 유발되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 아로니아 추출물은 근육 내 미토콘드리아 활성을 촉진하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 아로니아 추출물은 근원 세포의 분화를 촉진하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 아로니아 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물.
- 아로니아 추출물을 포함하는 근력 강화용 조성물.
- 아로니아 추출물을 포함하는 운동 수행능력 향상용 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서,상기 조성물은 식품, 기능성 식품, 건강기능 식품, 의약품, 동물용 사료 또는 사료 첨가제 중 하나 이상 선택되는 것인, 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서,상기 조성물은 근육 내 미토콘드리아 활성을 증진시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 아로니아 추출물의 근육 질환의 예방 또는 치료제로서의 용도.
- 아로니아 추출물을 근육 질환이 유발된 개체, 근육 손상을 포함하는 개체 또는 노화된 근육을 가지는 개체에 투여하여 근육 질환 또는 근육 손상을 예방, 개선 및 치료하는 방법.
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| FEINISA KHAIRANI ASTRID, SETIAWAN CHRISTOPHER JAMES, SHANTY NOVI, LESMANA RONNY, ACHADIYANI ACHADIYANI, ATIK NUR, ARIYANTO EKO FUJ: "Molecular Mechanisms of Anthocyanins as A Potential Nutraceutical for Muscle Regeneration", SYSTEMATIC REVIEWS IN PHARMACY, MEDKNOW PUBLICATIONS AND MEDIA PVT. LTD, IND, vol. 11, no. 8, 1 August 2020 (2020-08-01), IND , pages 189 - 202, XP055957520, ISSN: 0975-8453, DOI: 10.31838/srp.2020.8.29 * |
| IWASHIMA TOMOMI, KUDOME YUKI, KISHIMOTO YOSHIMI, SAITA EMI, TANAKA MIORI, TAGUCHI CHIE, HIRAKAWA SATOSHI, MITANI NOBU, KONDO KAZUO: "Aronia berry extract inhibits TNF-α-induced vascular endothelial inflammation through the regulation of STAT3", FOOD & NUTRITION RESEARCH, vol. 63, no. 0, 1 January 2019 (2019-01-01), pages 1 - 8, XP055957522, ISSN: 1654-661X, DOI: 10.29219/fnr.v63.3361 * |
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