CN114025800A - 药物组合物 - Google Patents

药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN114025800A
CN114025800A CN202080046161.8A CN202080046161A CN114025800A CN 114025800 A CN114025800 A CN 114025800A CN 202080046161 A CN202080046161 A CN 202080046161A CN 114025800 A CN114025800 A CN 114025800A
Authority
CN
China
Prior art keywords
liquid
water
pharmaceutical composition
column resonance
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080046161.8A
Other languages
English (en)
Inventor
佐藤隆
下里刚士
森谷树
森永匡彦
佐藤祐一
小番昭宏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shinshu University NUC
Ricoh Co Ltd
Original Assignee
Shinshu University NUC
Ricoh Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shinshu University NUC, Ricoh Co Ltd filed Critical Shinshu University NUC
Publication of CN114025800A publication Critical patent/CN114025800A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)

Abstract

一种药物组合物，其特征在于包括包含水溶性基础材料和水溶性差的化合物的颗粒，其中所述水溶性基础材料包含可快速水溶的化合物，其中所述水溶性差的化合物是激酶抑制剂并且以非晶状态存在于水溶性基础材料中。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物。
背景技术
目前，新开发作为药物的化合物包括许多在水中的溶解度相当差的化合物，即所谓的水溶性差的化合物。
当口服施用这种水溶性差的化合物时，作为药物的水溶性差的化合物在体内不能充分溶解，这可能导致生物利用度降低。为了避免生物利用度的降低，已经进行了各种溶解水溶性差的化合物的方法。例如，已经研究了通过将作为水溶性差的化合物的药物制剂形成纳米颗粒以增加药物制剂颗粒的表面积以及组合使用在药物制剂中表现出增溶作用的增溶剂来实现溶出速率的提高。特别地，已经研究了许多通过将药物制剂引入到惰性基础材料中而获得的溶解度提高的颗粒。
例如，提出了通过将溶解在增溶剂中的药物化合物掺入固体药物制剂中而立即释放溶解度低的药物化合物的固体药物制剂(参见例如专利文献1)。
已经提出了通过包括例如水溶性聚合物、水溶性糖类和表面活性剂而获得的水溶性差的化合物的溶解度提高的固体分散元素(参见例如专利文献2)。
如上所述，已经进行了各种提高水溶性差的药物化合物溶解度的方法。
引用列表
专利文献
专利文献1：日本专利号2960169
专利文献2：日本专利号5484910
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供一种能够快速溶解水溶性差的化合物的药物组合物。
技术方案
作为解决该问题的手段的本发明的药物组合物包括均包含水溶性基础材料和水溶性差的化合物的颗粒。水溶性基础材料包含可快速水溶的化合物。水溶性差的化合物是激酶抑制剂，以非晶状态存在于水溶性基础材料中。
发明的效果
根据本发明，可以提供一种能够快速溶解水溶性差的化合物的药物组合物。
附图说明
图1是表示液滴形成单元的一个实例的截面图。
图2是表示液柱共振液滴排放单元的一个实例的截面图。
图3A是表示排放孔结构的一个实例的示意图。
图3B是表示排放孔结构的另一个实例的示意图。
图3C是表示排放孔结构的另一个实例的示意图。
图3D是表示排放孔结构的另一个实例的示意图。
图4A是当N＝1且一端固定时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图4B是当N＝2且两端固定时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图4C是当N＝2且两端自由时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图4D是当N＝3且一端固定时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图5A是当N＝4且两端固定时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图5B是当N＝4且两端自由时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图5C是当N＝5且一端固定时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图6A是表示当液滴排放时液柱共振液室中的一种示例性压力和速度波形的示意图。
图6B是表示当液滴排放时液柱共振液室中的另一种示例性压力和速度波形的示意图。
图6C是表示当液滴排放时液柱共振液室中的另一种示例性压力和速度波形的示意图。
图6D是表示当液滴排放时液柱共振液室中的另一种示例性压力和速度波形的示意图。
图6E是表示当液滴排放时液柱共振液室中的另一种示例性压力和速度波形的示意图。
图7是表示由液滴形成单元排放的示例性实际液滴的图像。
图8是表示液滴排放速度与驱动频率的相关性的曲线图。
图9是表示一种示例性颗粒生产装置的示意图。
图10是表示一种示例性气流路径的示意图。
图11是表示测试实施例1中溶解度测试结果的图。
图12是测试实施例2中通过研究小鼠体重的变化而获得的结果的曲线图。
图13A是表示测试实施例2中通过研究呼吸功能测试(最大吸气量)而获得的结果的图-1。
图13B是表示测试实施例2中通过研究呼吸功能测试(肺胸部顺应性)而获得的结果的图-1。
图13C是表示测试实施例2中通过研究呼吸功能测试(肺组织弹性)而获得的结果的图-1。
图13D是表示测试实施例2中通过研究呼吸功能测试(静态肺顺应性)而获得的结果的图-1。
图14A是表示测试实施例2中通过研究呼吸功能测试(最大吸气量)而获得的图-2。
图14B是表示测试实施例2中通过研究呼吸功能测试(肺胸部顺应性)而获得的图-2。
图14C是表示测试实施例2中通过研究呼吸功能测试(肺组织弹性)而获得的图-2。
图14D是表示测试实施例2中通过研究呼吸功能测试(静态肺顺应性)而获得的图-2。
具体实施方式
(功能颗粒)
本发明的功能颗粒均包含水溶性基础材料和水溶性差的化合物。水溶性基础材料包含可快速水溶的化合物。水溶性差的化合物以非晶状态存在于水溶性基础材料中。功能颗粒通常是在水或生理盐水中快速溶解的速溶颗粒。如果需要，本发明的功能颗粒可以进一步包含其他成分。
本发明的功能颗粒，典型的是速溶颗粒，可以通过下述本发明的功能颗粒的生产方法适当地产生。
在本发明中，“功能颗粒(functional particle)”是指均包含基础材料和生理活性物质并具有规定功能的颗粒状组合物的群。其实例包括但不限于DDS颗粒、缓释颗粒和可溶性颗粒。功能颗粒可以同时具有两种或更多种功能。例如，功能颗粒可以是DDS颗粒和缓释颗粒。在本发明中，“速溶颗粒”是指可溶性颗粒中使生理活性物质能够瞬间溶解的颗粒；即，使不具有瞬时溶解性的生理活性物质瞬间溶解的功能颗粒。通常，它们是指当加入水或生理盐水中时，溶解在水或生理盐水中，能够获得颗粒中所含的生理活性物质的溶液或分散液的颗粒。速溶颗粒中所含的生理活性物质通常是水溶性差的化合物。“被快速溶解(being rapidly dissolved)”或“速溶(instantly soluble)”可以取决于颗粒的大小、溶剂的温度和化合物的溶解度而不同，但是可以通过使用本领域已知的各种方法(例如，溶解时间的测量)进行评价。具体评价方法的一个实例是但不限于下述方法。将要评价的颗粒加入例如水或生理盐水中，使得水溶性差的化合物的浓度达到一定浓度(例如，按质量计1％)。以恒定速度(例如每秒两次)摇动或搅拌所得物。测量颗粒完全溶解所需的时间。例如，将在一定时间内(例如，30分钟内、20分钟内、10分钟内、5分钟内、3分钟内、2分钟内、1分钟内、50秒内、40秒内、30秒内、20秒内和10秒内)完全溶解到视觉上无法确认颗粒的程度的这类颗粒评价为快速溶解或速溶。当颗粒速溶时，它们通常不需要特殊的溶解操作(例如，连续搅拌几个小时，使用均质器雾化)。在本发明中，“被完全溶解(being completelydissolved)”或“完全溶解(complete dissolution)”通常是指通过例如视觉观察可以确认没有残留物的状态。例如，当通过例如视觉观察可以确认没有残留物并且即使将溶液继续搅拌一段时间(例如，15分钟)溶液的浓度也没有实质性变化，可以确认完全溶解。
在本发明中，“可快速水溶的化合物”是指当将可快速水溶的化合物加入水中时无需进行特殊的溶解操作，具有在一定时间内(例如，1分钟内、50秒内、40秒内、30秒内、20秒内和10秒内)只需短时搅拌或摇动即可快速溶解在水中的特性的化合物。可快速水溶的化合物的实例包括但不限于低分子糖类(例如单糖和二糖)、寡糖、还原糖和糖醇。可用于本发明的可快速水溶的化合物优选在常温下为固体。
由于对快速溶解展现差的水溶性的化合物的深入研究，本发明人获得了以下发现。具体地，当通过使用在水中快速溶解的物质(例如，单糖和二糖)作为基础材料来生产包含水溶性差的化合物的微粒时，微粒在水中快速溶解以形成水溶性差的化合物的水溶液。
本发明的功能颗粒处于非晶状态。不受任何特定理论的束缚，应当理解，本发明的速溶颗粒具有固体分散结构，其中非晶水溶性差的化合物分散在非晶水溶性基础材料中。因此，当将本申请的功能颗粒，通常是速溶颗粒，加入水或生理盐水中时，周围的水溶性基础材料快速溶解，从而将处于分散状态的水溶性差的化合物快速分散在水或生理盐水中。此外，认为由于水溶性基础材料和水溶性差的化合物都是非晶的，所以非晶状态的水溶性基础材料和水溶性差的化合物比结晶状态的那些更加能量不稳定，并且因此实现在水或生理盐水中的快速溶解。
-水溶性基础材料-
水溶性基础材料没有特别限制，只要水溶性基础材料本身在水中快速溶解并且可以分散在基础材料中而不与水溶性差的化合物发生化学反应。水溶性基础材料的实例包括可快速水溶的化合物。
可快速水溶的化合物的实例包括单糖、二糖、寡糖、还原糖和糖醇。
单糖的实例包括葡萄糖、甘露糖、艾杜糖、半乳糖、岩藻糖、核糖和木糖。
二糖的实例包括乳糖、蔗糖、麦芽糖和海藻糖。
寡糖的实例包括棉子糖(三糖)、麦芽三糖(三糖)和阿卡波糖(四糖)。
还原糖的实例包括松二糖。
糖醇的实例包括甘油、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和甘露糖醇。
其中，单糖、二糖或两者是优选的，和乳糖是最优选的。
可用的水溶性基础材料可以是水合物。
由于本发明的功能颗粒包含水溶性基础材料，因此在制备溶液过程中可以增加下述水溶性差的化合物在水中的溶解度和速溶颗粒在溶剂中的润湿性，以及功能颗粒中所含的水溶性差的化合物的润湿性。
功能颗粒中水溶性基础材料的量没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择，只要该量是水溶性基础材料可展现将水溶性差的化合物快速溶解在水中的功能的量。其量优选地是按质量计10％或更高但是按质量计99.9％或更低，更优选地是按质量计30％或更高但是按质量计80％或更低，进一步优选地是按质量计50％或更高但是按质量计80％或更低。
-水溶性差的化合物-
水溶性差的化合物是指水/辛醇分配系数(logP值)为3或更高的化合物。
水/辛醇分配系数是指在水和辛醇两相体系中溶解在水相中的化合物浓度与溶解在辛醇相中的化合物浓度的比值，并且通常用Log10(辛醇相中的化合物浓度/水相中的化合物浓度)表示。
测量水/辛醇分配系数(logP值)的方法可以是本领域任何已知的方法。该方法的实例包括在JIS Z 7260-107中描述的方法。
水溶性差的化合物没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择，只要它的水/辛醇分配系数(logP值)为3或更高。例如，水溶性差的化合物优选地是生理活性物质。在本发明中，“生理活性物质”是指用于使生物体发挥生理作用的活性成分。“生理作用”是指生理活性物质在目标部位表现出生理活性时产生的作用。“生理活性”是指生理活性物质作用于目标部位(例如靶组织)，对其产生变化和影响。
生理活性物质没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。生理活性物质的实例包括药物化合物、化妆品化合物和功能性食品化合物。药物化合物是优选的。药物化合物可以是任何已知为药物活性成分的化合物。不仅可以使用低分子量的药物化合物，而且还可以使用多肽、核酸等。本发明中，“多肽(polypeptide)”是指其分子内具有两个或更多个肽键(酰胺键)的物质。“多肽”不仅包括经由肽键连接在一起的两个或多个氨基酸的那些，而且还包括基于糖肽的抗生素、基于环多肽的抗生素等。具体地，具有特定构象以具有预定性质的多肽被称为“蛋白质”。其中，优选的低分子量药物化合物是激酶抑制剂，包括例如酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。其中，多肽优选地是抗体、酶等。其中，核酸优选地是反义核酸等。在本发明中，将药物化合物描述为化合物名称旨在不仅包括所描述的化合物，而且还包括该化合物的任何药学上可接受的形式，比如其盐、溶剂化物或立体异构体。
激酶抑制剂的实例包括尼达尼布、阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、博舒替尼、凡德他尼、艾乐替尼、劳拉替尼、阿贝西利、tyrphostin AG494、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼、伊马替尼、莫特沙尼、来他替尼、坦度替尼、多西吗啡(dorsomorphin)、阿西替尼和4-苄基-2-甲基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮。
多肽的实例包括环孢素、万古霉素、替考拉宁和达托霉素。
药物优选地是激酶抑制剂或抗生素。
其他水溶性差的化合物的实例包括槲皮素、睾酮、吲哚美辛、曲尼司特和他克莫司。
功能颗粒中水溶性差的化合物的量没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择，只要可以充分实现水溶性差的化合物的效果，并且该量落在可以将水溶性差的化合物溶解在水或生理盐水中的范围内。随着水溶性差的化合物的量增加，溶解度相应降低。在一个实施方式中，水溶性差的化合物的量可以是例如按质量计75％或更低，优选地是按质量计0.01％或更高但是按质量计75％或更低，更优选地是按质量计1％或更高但是按质量计75％或更低，进一步优选地是按质量计10％或更高但是按质量计70％或更低，特别优选地是按质量计20％或更高但是按质量计50％或更低。当水溶性差的化合物的量是按质量计0.01％或更高时，可以减少施用所需量的药物制剂所需的速溶颗粒溶液的量。同时，当水溶性差的化合物的量是按质量计75％或更低时，可以确保水溶性差的化合物的高瞬时溶解度。
当水溶性差的化合物的量小于按质量计0.01％时，在服用药物制剂时药物制剂的浓度降低。结果，应该施用更大量的溶液，这是无效的。同时，水溶性差的化合物的量大于按质量计75％会降低药物制剂的速溶效果。
如上所述，在一个实施方式中本发明的功能颗粒包括药物化合物，并且特别是水溶性差的药物化合物可以快速溶解在水或生理盐水中的形式。因此，本发明的颗粒可以特别适合以溶解在水或生理盐水中使用的药物组合物的施用形式使用。此外，它可以适合用作可以在使用时制备的药物组合物。
功能颗粒的体积平均粒径(Dv)优选地为0.5μm或更高但是50μm或更低，更优选地为0.5μm或更高但是20μm或更低。当功能颗粒的体积平均粒径(Dv)为0.5μm或更高但是50μm或更低时，功能颗粒中所含的水溶性差的化合物容易以非晶状态包括在颗粒中，这增加了水溶性差的化合物的溶解性。
在一个实施方式中，功能颗粒具有满足以下表达式(1)的相对跨度系数(R.S.F)。
0<(R.S.F)≦1.5···表达式(1)
(R.S.F)定义为(D90－D10)/D50。
D90表示从累积粒度分布的小颗粒侧的累积按体积计90％，D50表示从累积粒度分布的小颗粒侧的累积按体积计50％，和D10表示从累积粒度分布的小颗粒侧的累积按体积计10％。R.S.F.的上限没有特别限制。上限的实例包括1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6和0.5。
可以使用动态光散射法，通过例如激光衍射/散射粒度分布分析仪(设备名称：MICROTRAC MT3000II，可获得自MicrotracBEL Corp.)或光纤颗粒分析仪(“FPAR-1000”，可获得自Otsuka Electronics Co.,Ltd.)测量(R.S.F)。
-其他成分-
其他成分没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其他成分的实例包括在以下描述的(用于生产功能颗粒的方法和用于生产功能颗粒的装置)的-其他成分-一节中描述的那些。
(用于生产功能颗粒的方法及用于生产功能颗粒的装置)
本发明的用于生产功能颗粒的方法包括：从排放孔排放包含可快速水溶的化合物和水溶性差的化合物的液体以形成液滴的液滴形成步骤；和使液滴固化以形成颗粒的颗粒形成步骤。如果需要，本发明的方法进一步包括其他步骤。
本发明的用于生产功能颗粒的装置包括：配置为从排放孔排放包含可快速水溶的化合物和水溶性差的化合物的液体以形成液滴的液滴形成单元；配置为固化液滴以形成颗粒的颗粒形成单元。如果需要，本发明的装置进一步包括颗粒收集单元和其他单元。
<液滴形成步骤和液滴形成单元>
液滴形成步骤是从排放孔排放包含可快速水溶的化合物和水溶性差的化合物的液体(下文中，该液体可称为“颗粒组合物液体(particle composition liquid)”)以形成液滴的步骤，并且由液滴形成单元执行。
-颗粒组合物液体-
颗粒组合物液体包含在溶剂中的水溶性基础材料和水溶性差的化合物。如果需要，颗粒组合物液体进一步包含其他成分。
--溶剂--
溶剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。溶剂的优选实例包括能够溶解或分散水溶性基础材料和水溶性差的化合物或其药学上可接受的盐的那些。为了同时溶解水溶性基础材料和水溶性差的化合物，优选地混合使用两种或更多种溶剂。
溶剂的实例包括水、脂族卤化烃(例如，二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)、醇(例如、甲醇、乙醇和丙醇)、酮(例如，丙酮和甲乙酮)、醚(例如，二乙醚、二丁醚和1,4-二噁烷)、脂族烃(例如，正己烷、环己烷和正庚烷)、芳族烃(例如，苯、甲苯和二甲苯)、有机酸(例如，乙酸和丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)及其混合溶剂。
溶剂的量相对于液体的总量优选地是按质量计70％或更高但是按质量计99.5％或更低，更优选地按质量计90％或更高但是按质量计99％或更低。当溶剂的量相对于液体的总量是按质量计70％或更高但是按质量计99.5％或更低时，可以提高生产稳定性，因为水溶性差的化合物的溶解度和液体的粘度是合适的。
--可快速水溶的化合物--
可快速水溶的化合物与可用于本发明的功能颗粒的化合物相同。
可快速水溶的化合物的量相对于颗粒组合物液体的总量优选地是按质量计0.1％或更高但是按质量计20.0％或更低，更优选地是按质量计0.1％或更高但是按质量计15.0％或更低。
--水溶性差的化合物--
水溶性差的化合物与可用于本发明的功能颗粒的化合物相同。
水溶性差的化合物的量相对于颗粒组合液的总量优选地是按质量计0.005％或更高但是按质量计5.0％或更低，更优选地按质量计0.05％或更高但是按质量计5.0％或更低，进一步优选地是按质量计0.1％或更高但是按质量计3.0％或更低。
--其他成分--
其他成分没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。它们优选地为通常可用于药物的那些。
其他成分的实例包括水、赋形剂、调味剂、崩解剂、流化剂、吸附剂、润滑剂、气味掩蔽剂、表面活性剂、香料、着色剂、抗氧化剂、掩蔽剂剂、抗静电剂和润湿剂。这些可以单独使用或组合使用。
赋形剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖、赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、帕拉金糖、海藻糖、山梨糖醇、结晶纤维素、滑石、硅酸酐、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙和硅酸钙。这些可以单独使用或组合使用。
调味剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。调味剂的实例包括L-薄荷醇、蔗糖、D-山梨糖醇、木糖醇、柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜、安赛蜜钾、奇异果甜蛋白、糖精钠、甘草酸二钾、谷氨酸钠、5'-肌苷酸钠和5'-鸟苷酸钠。这些可以单独使用或组合使用。
崩解剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。崩解剂的实例包括低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟丙基淀粉和玉米淀粉。这些可以单独使用或组合使用。
流化剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。流化剂的实例包括轻质无水硅酸、水合二氧化硅和滑石。这些可以单独使用或组合使用。
作为轻质无水硅酸，可以使用市售产品。轻质无水硅酸的市售产品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。轻质无水硅酸的市售产品的实例包括ADSOLIDER 101(可获得自Freund Corporation：平均孔径：21nm)。
作为吸附剂，可以使用市售产品。吸附剂的市售产品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。吸附剂的市售产品的实例包括产品名称：CARPLEX(成分名称：合成二氧化硅，Evonik Japan的注册商标)、产品名称：AEROSIL(NIPPON AEROSIL CO.，LTD.的注册商标)200(成分名称：亲水性热解法二氧化硅)、产品名称：SYLYSIA(成分名称：非晶二氧化硅，Fuji Silysia chemical Ltd.的注册商标)和产品名称：ALCAMAC(成分名称：合成水滑石，Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.的注册商标)。这些可以单独使用或组合使用。
润滑剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇和滑石。这些可以单独使用或组合使用。
气味掩蔽剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。气味掩蔽剂的实例包括海藻糖、苹果酸、麦芽糖、葡萄糖酸钾、茴香精油、香草精油和小豆蔻香精油。这些可以单独使用或组合使用。
表面活性剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)；聚氧乙烯·聚氧丙烯共聚物；和月桂基硫酸钠。这些可以单独使用或组合使用。
香料没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。香料的实例包括柠檬油、橙油和薄荷油。这些可以单独使用或组合使用。
着色剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。着色剂的实例包括氧化钛、食品黄5号、食品蓝2号、氧化铁和黄色氧化铁。这些可以单独使用或组合使用。
抗氧化剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。抗氧化剂的实例包括抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠和维生素E。这些可以单独使用或组合使用。
掩蔽剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。掩蔽剂的实例包括氧化钛。这些可以单独使用或组合使用。
抗静电剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。抗静电剂的实例包括滑石和氧化钛。这些可以单独使用或组合使用。
润湿剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。润湿剂的实例包括聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇和羟丙基纤维素(HPC)。这些可以单独使用或组合使用。
颗粒组合物液体可以不包含溶剂，只要液体处于水溶性基础材料和水溶性差的化合物溶解的状态，液体处于水溶性差的化合物分散的状态，或液体在排放时为液体。液体可以处于颗粒成分熔化的状态。
-排放孔-
排放孔没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。排放孔的实例包括设置在例如喷嘴板中的开口。
可以适当地选择排放孔的数量、横截面形状和尺寸。
排放孔的数量没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。例如，其数量优选地为2或更多但是3,000或更少。当排放孔的数量是2或更多但是3,000或更少时，可以提高生产率。
排放孔的横截面形状没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。横截面形状的实例包括：(1)开口直径从排放孔的液体接触表面(入口)向排放孔(出口)减小的锥形；(2)开口直径从排放孔的液体接触表面(入口)向排放孔(出口)变窄，同时保持其圆形的形状；(3)开口直径从排放孔的液体接触表面(入口)向排放孔(出口)变窄，同时保持一定的喷嘴角度的形状；(4)(1)的形状和(2)的形状的组合。其中，(3)开口直径从排放孔的液体接触表面(入口)向排放孔(出口)变窄，同时保持一定的喷嘴角度的形状是优选的，因为在排放孔处施加到液体的压力达到最大值。
形状为(3)的喷嘴角度没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其喷嘴角度优选地为60°或更大但是90°或更小。喷嘴角度为60°或更大时，容易对液体施加压力，并且容易进行加工。当喷嘴角度为90°或更小时，可以在排放孔处施加压力以稳定液滴的排放。因此，喷嘴角度的最大值优选地为90°。
考虑到要产生的颗粒的持续释放性，可以适当地选择排放孔的尺寸。例如，排放孔的直径优选地为12μm或更高但是100μm或更低，更优选地为15μm或更高但是30μm或更低。当排放孔的尺寸为12μm或更高但是100μm或更低时，可以获得具有实现持续释放性的足够粒径的颗粒。
<<液滴形成单元>>
液滴形成单元没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地使用已知的液滴形成单元。液滴形成单元的实例包括喷雾喷嘴、一流体喷嘴、二流体喷嘴、膜振动式排放单元、瑞利破碎式(Rayleigh-breakup-type)排放单元、液体振动式排放单元和液柱共振式排放单元。
膜振动式排放单元的实例包括在日本未审查专利申请公开号2008-292976中描述的排放单元。瑞利破碎式排放单元的实例包括日本专利号4647506中描述的排放单元。液体振动式排放单元的实例包括日本未审查专利申请公开号2010-102195中描述的排放单元。
为了缩小液滴的粒径分布，并保证速溶颗粒的产率，可以采用液柱共振，使用液柱共振式排放单元，形成液滴。在形成液滴的液柱共振中，可以对液柱共振液室中的液体施加振动以通过液柱共振形成驻波，以将液体从形成的多个排放孔排放到对应于驻波的波腹的区域。
由本发明的液滴形成单元排放的液体的实例包括其中溶解或分散要获得的颗粒成分的“包含颗粒成分的液体”的实施方式。液体可以不包括溶剂，只要它在排放时是液体即可，并且可以是其中颗粒成分熔化的“颗粒成分熔化的液体”的实施方式。
<颗粒形成步骤>
颗粒形成步骤是从在液滴形成步骤中形成的液滴中除去溶剂以形成颗粒的步骤。
具体地，颗粒形成步骤是将从液滴形成单元排放到气体中的包含可快速水溶的化合物和水溶性差的化合物的颗粒组合物液体的液滴固化的步骤。
颗粒形成单元是配置为固化液滴以形成颗粒的单元。
<<颗粒形成单元>>
液滴的颗粒的形成可以用任何单元进行并且可以根据颗粒组合物液体的特性适当地选择，只要可以从液滴中去除溶剂即可。例如，当使用通过将固体原料溶解或分散在挥发性溶剂中而获得的颗粒组合物液体时，排放液滴，并将液滴排放到输送气流中，然后干燥。即，可以通过将液滴排放到输送气流中并使液滴中的溶剂挥发来实现液滴的固化。为了干燥溶剂，可以通过适当地选择待排放的气体的温度和蒸气压以及气体的种类来调节干燥条件。即使溶剂没有完全干燥，也可以在收集后的另一个步骤中进行额外的干燥，只要收集的颗粒保持固体即可。此外，固化条件可以通过温度的变化或化学反应来实现。
输送气流防止在刚排放液滴之后液滴排放速度降低，并抑制液滴的凝聚(联合)。提供输送气流的原因如下。
当排放的液滴在液滴干燥之前彼此接触时，液滴联合而形成一个液滴(下文将这种现象称为聚结)。为了获得具有均匀(窄)粒度分布的颗粒，需要使排放的液滴之间保持一定的距离。然而，排放的液滴以一定的初速度行进，但是由于空气阻力，液滴的速度很快下降。速度降低的液滴被随后排放的液滴追上，这导致聚结。这种现象有规律地发生，并且因此所得颗粒的粒度分布不均匀(窄)。为了防止液滴聚结，需要防止液滴排放速度降低，并且在通过输送气流防止液滴聚结的同时固化/输送液滴，使得液滴不相互接触。
使用输送气流固化液滴的方法没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。该方法的优选实例包括其中输送气流的输送方向基本上垂直于将要排放液滴的方向的方向的方法。使用输送气流的干燥方法将在下文将描述的附图描述中详细描述。
为了干燥溶剂，优选调节例如输送气流的温度和蒸气压以及气体种类。
只要收集到的颗粒保持固态，即使收集到的颗粒没有完全干燥，也可以在收集后的另一个步骤中额外设置干燥步骤。
此外，可以使用通过施加温度变化或化学变化来干燥液滴的方法。
<其他步骤>
其他步骤没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其他步骤的实例包括颗粒收集步骤。
颗粒收集步骤是收集干燥颗粒的步骤并且可以通过颗粒收集单元适当地进行。
颗粒收集单元没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。颗粒收集单元的实例包括旋风收集器和袋式过滤器。
本发明中用于生产功能颗粒的方法可以通过用于生产功能颗粒的装置适当地实施。
在此，将描述用于生产功能颗粒的装置。
图1是液滴形成单元11的示意性横截面图。液滴形成单元11包括共用供液路径17和液柱共振液室18。液柱共振液室18连接到设置在沿纵向的两个侧壁表面处的壁表面之一上的共用供液路径17。此外，液柱共振液室18包括排放孔19和振动生成单元20。排放孔19用于排放液滴21，并且设置在与侧壁表面相连的壁表面中的一个壁表面上。振动生成单元20配置为产生高频振动以形成液柱共振驻波，并且设置在面向排放孔19的壁表面上。值得注意的是，未呈现的高频电源耦合到振动生成单元20。在图1中，附图标记9表示弹性板，附图标记12表示气流路径，和附图标记14表示液体。
图2是液滴形成单元的另一个实例的示意性截面图。图2呈现了包括图1中呈现的液滴形成单元的液柱共振液滴排放单元10。液体14通过未呈现的液体循环泵穿过供液管流入图2中呈现的液柱共振液滴排放单元10的共用供液路径17。然后，液体14从共用供液路径17穿过图1中呈现的液滴形成单元11的供液路径17a，并供应到液柱共振液室18。在充满液体14的液柱共振液室18内，通过振动生成单元20生成的液柱共振驻波形成压力分布。然后，液滴21从排放孔19排放，排放孔19设置在与驻波的波腹对应并且是液柱共振驻波的振幅大且压力位移大的部分的区域中。由于液柱共振，与驻波波腹对应的区域是除了驻波波节以外的区域。所述区域优选地是各自具有足以通过驻波的压力位移排放液体的足够大的振幅的区域，更优选地是具有对应于从压力驻波的局部最大振幅(即速度驻波的一个波节)的位置向局部最小振幅的位置的波长的±1/4的宽度的区域。
即使当排放孔的开口有多个时，只要排放孔的开口设置在与驻波的波腹对应的区域中，就可以从这些开口形成基本上均匀的液滴。此外，可以有效地进行液滴的排放，并且不太可能发生排放孔的堵塞。值得注意的是，穿过共用供液路径17的液体14通过回液管(未呈现)返回原料收容容器。一旦液柱共振液室18内的液体14的量因液滴21的排放而减少，则通过液柱共振液室18内的液柱共振驻波的作用产生的吸力从供液路径17a供应的液体14的流速增加。结果，液柱共振液室18重新充满液体14。当液柱共振液室18重新充满液体14时，穿过供液路径17a的液体14的流速返回到先前的流速。
液滴形成单元11的液柱共振液室18通过将框架彼此接合而形成。框架由具有在驱动频率下不影响液体的共振频率的程度的高刚度的材料(例如，金属、陶瓷和硅树脂)形成。如图1中所呈现，液柱共振液室18的侧壁表面之间的在纵向的长度L基于下面描述的液柱共振原理来确定。此外，图2中呈现的液柱共振液室18的宽度W优选地小于液柱共振液室18的长度L的一半，从而不会给予液柱共振过大的频率。此外，为了大幅提高生产率，优选地每一个液滴形成单元10设置多个液柱共振液室18。液柱共振液室18的数量没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。液柱共振液室18的数量优选地为100或更多但是2,000或更少，以同时实现生产率和操作性。在每个液柱共振液室18中，共用供液路径17耦合并连接到配置为供应液体的供液路径17a。供液路径17a耦合到多个液柱共振液室18。
此外，液滴形成单元11的振动生成单元20没有特别限制，只要以预定频率驱动振动生成单元20即可。振动生成单元优选通过将压电材料附着到弹性板9上而形成。从生产率的观点来看，频率优选地为150kHz或更高，更优选地是300kHz或更高但是500kHz或更低。弹性板以压电材料不与液体接触的方式构成液柱共振液室壁的一部分。压电材料例如可以是压电陶瓷比如锆钛酸铅(PZT)，并且通常由于位移量小而经常层叠。压电材料的其他实例包括压电聚合物(例如，聚偏二氟乙烯(PVDF))和单晶(例如，晶体、LiNbO3、LiTaO3和KNbO3)。振动生成单元20优选地以振动生成单元20可以单独控制每个液柱共振液室的方式设置每个液柱共振液室。优选地，根据液柱共振液室的几何形状，通过部分切割由上述材料中的一种形成的块状振动生成单元，经由弹性板单独控制液柱共振液室。
如图2中所示，在排放孔19中形成多个开口。从高生产率的观点来看，优选地使用排放孔19设置在液柱共振液室18的宽度方向上的结构。此外，液柱共振的频率理想地通过检查液滴的排放来适当地确定，因为液柱共振的频率根据排放孔19的开口的布置而变化。
图3A至3D是呈现排放孔的示例性结构的示意图。如图3A至3D中所示，排放孔的横截面形状呈现为开口直径从排放孔的液体接触表面(入口)向排放孔(出口)逐渐减小的锥形。然而，可以适当地选择横截面形状。
如图3A中所示，排放孔19具有开口直径从排放孔的液体接触表面朝向排放孔19逐渐减小同时保持其圆形的形状。从稳定排放的观点来看，这种形状可以是最优选的形状，因为施加到排放孔处的液体的压力最大。
如图3B中所示，排放孔19具有开口直径从排放孔的液体接触表面朝向排放孔19逐渐减小同时保持一定角度的形状。这种形状可以适当地改变喷嘴角度24。类似于图3A中呈现的形状，取决于喷嘴角度，图3B中描述的形状可以增加施加到邻近排放孔的液体的压力。
喷嘴角度24没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择，但是优选地为60度或更高但是90度或更低。当喷嘴角度为60度或更高时，容易对液体施加压力，导致加工容易。当喷嘴角度24为90度或更低时，压力施加在排放孔的出口附近，导致液滴的稳定形成。因此，喷嘴角度24的最大值优选地为90度(对应于图3C)。
在图3D中，排放孔具有通过组合图3A中呈现的形状与图3B中呈现的形状而获得的形状。以这种方式可以逐步改变排放孔的形状。
现在将描述基于液柱共振由液滴形成单元形成液滴的机制。
首先将描述图1中呈现的液滴形成单元11的液柱共振液室18中发生的液柱共振现象的原理。
发生液体共振的波长(λ)由以下表达式1表示：
λ＝c/f···(表达式1)
式中c为液柱共振液室中液体的声速；和f表示振动生成单元20对作为介质的液体施加的驱动频率。
在图1的液柱共振液室18中，从固定端侧的框架端到共用供液路径17侧的端部的长度表示为L。共用供液路径17侧的框架端部的高度h1(约80μm)大约是连通孔的高度h2(大约40μm)的2倍。共用供液路径侧的端部相当于封闭的固定端部。在两端固定的情况下，当长度L对应于波长(λ)的1/4的偶数倍时，最有效地形成共振。这可以用下面的表达式2表示：
L＝(N/4)λ···(表达式2)
在表达式2中，L表示液柱共振液室的纵向长度；N表示偶数；和λ表示发生液体共振的波长。
当两端都自由时，即两端完全打开时，也满足表达式2。
同样，当一端相当于释放压力的自由端而另一端封闭(固定端)时，即当一端固定或一端自由时，当长度L对应于波长λ的1/4的奇数倍时最有效地形成共振。即，表达式2中的N表示奇数。
最有效的驱动频率f由从表达式1和表达式2导出的表达式3表示：
f＝N×c/(4L)···(表达式3)
在表达式3中，L表示液柱共振液室的纵向长度；c表示液体的声波速度；和N表示自然数。
然而，实际上，因为液体具有衰减共振的粘性，振动不会无限放大。因此，共振具有Q系数，并且也在与根据表达式3计算的最有效驱动频率f相邻的频率处发生，如下面的表达式4和表达式5所示的。
图4A是当N＝1且一端固定时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图4B是当N＝2且两端固定时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图4C是当N＝2且两端自由时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图4D是当N＝3且一端固定时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图5A是当N＝4且两端固定时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图5B是当N＝4且两端自由时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
图5C是当N＝5且一端固定时的速度波动驻波和压力波动驻波的示意图。
在图4A至4D和5A至5C中，实线代表速度分布，和虚线代表压力分布。驻波实际上是压缩波(纵波)，但是通常表示为如图4A到4D和5A到5C中所示。实线代表速度驻波，和虚线代表压力驻波。例如，从其中N＝1且一端固定的图4A中可以看出，速度分布在封闭端的振幅为零，并在开放端振幅达到最大值，这在直观上是可以理解的。假设液柱共振液室的两端之间的纵向长度为L，和液体发生液柱共振的波长为λ，当整数N为1至5时，驻波最有效地生成。驻波模式取决于每一端是打开还是关闭而变化。因此，图中还描述了在各种打开/关闭条件下的驻波模式。如下面所描述，端部的状态取决于排放孔的开口状态和供应侧的开口状态来确定。
值得注意的是，在声学中，开口端是指介质的移动速度达到局部最大值的一端，但是相反，介质的压力为零。相反，封闭端是指介质(液体)在纵向上的移动速度为零的一端，但是相反，介质的压力达到局部最大值。封闭端被认为是声学上的硬壁并反射波。当一端理想地完全关闭或打开时，通过波的叠加形成如图4A到4D和5A到5C中所呈现的共振驻波。然而，驻波模式取决于排放孔的数量和排放孔打开的位置而变化。因此，共振频率出现在从根据表达式3确定的位置偏移的位置处。在这种情况下，可以通过适当地调整驱动频率来创建稳定形成液滴的条件。例如，当液体的声速c为1200m/s时，液柱共振液室的长度L为1.85mm，并且使用由于两端有壁且N＝2使得两端完全相当于固定端的共振模式，根据表达式2计算出最有效的共振频率为324kHz。在另一个实例中，当液体的声速c为1,200m/s并且液柱共振液室的长度L为1.85mm，这些条件同上，并且使用由于两端有壁且N＝4使得两端相当于固定端的共振模式，根据表达式2计算出最有效的共振频率为648kHz。因此，即使在具有相同构造的液柱共振液室中也可以利用高阶共振。
为了提高频率，图1中所示的液滴形成单元11的液柱共振液室优选地具有相当于封闭端或由于来自排放孔的开口的影响而被认为是声学软壁的两端。然而，两端可以是自由的。排放孔开口的影响意味着声阻抗降低，并且特别是柔量分量增加。因此，如图4B和5A中所示，在液柱共振液室的纵向两端形成壁的结构是优选的，因为可以同时使用两端固定的共振模式和一端自由(即排放孔侧的端部被认为是开放的)的共振模式。
排放孔的开口数量、设置开口的位置、排放孔的横截面形状也是决定驱动频率的因素。可以基于这些因素适当地确定驱动频率。例如，当排放孔的数量增加时，液柱共振液室在已固定的一端逐渐自由。结果，产生了与开放端的驻波大致相同的共振驻波，并且驱动频率增加。此外，被固定的端部从设置最靠近供液路径的排放孔的开口处的位置开始变得自由。结果，排放孔的横截面形状变为圆形或排放孔的体积取决于框架的厚度而变化，从而使实际驻波具有更短的波长和比驱动频率更高的频率。当以如上所述确定的驱动频率向振动生成单元施加电压时，振动生成单元变形并且以该驱动频率最有效地生成共振驻波。液柱共振驻波也在与最有效地生成共振驻波的驱动频率相邻的频率处产生。即，假设液柱共振液室的两端之间的纵向长度为L，并且与最靠近供液侧端部的排放孔的距离为Le，则驱动频率f是使用长度L和Le两者根据下面的表达式4和表达式5确定的。具有作为主分量的驱动频率f的驱动波形可用于使振动生成单元振动并引起液柱共振，从而从排放孔排放液滴以形成液滴。
N×c/(4L)≦f≦N×c/(4Le)···(表达式4)
N×c/(4L)≦f≦(N+1)×c/(4Le)···(表达式5)
在表达式4和5中，L表示液柱共振液室在纵向上的长度；Le表示从供液路径侧的端部到最靠近端部的排放孔的中心的距离；c表示液体的声波速度；N表示自然数。
值得注意的是，液柱共振液室的两端之间的纵向上的长度L与距供液侧最靠近端部的排放孔的距离Le的比值(L/Le)优选地满足下面的表达式6。
Le/L>0.6···(表达式6)
根据上述液柱共振现象的原理，在图1所示的液柱共振液室18中形成液柱共振压力驻波，并且从设置在液柱共振液室18的一部分中的排放孔19进行连续排放，从而形成液滴。值得注意的是，从形成液滴的高效率和以较低电压驱动的观点来看，排放孔19优选地设置在驻波的压力变化最大的位置处。一个液柱共振液室18可以包括一个排放孔19，但是从生产率的观点来看，优选地包括两个或更多个(多个)排放孔。具体而言，排放孔的数量优选地为2个或更多但是100个或更少。当排放孔的数量为2个或更多时，可以提高生产率。当排放孔的数量为100个或更少时，可将施加到振动生成单元20的电压设置为低水平，以便从排放孔19形成所需的液滴。结果，压电材料可以稳定地充当振动生成单元20。
当设置多个排放孔19时，排放孔之间的间距(彼此相邻的排放孔中心之间的最短距离)优选地为20μm或更大但等于或小于液柱共振液室的长度。当排放孔之间的间距为20μm或更大时，可以降低从彼此相邻的排放孔排放的液滴相互碰撞以形成更大液滴的可能性。结果，可以获得具有良好粒径分布的颗粒。
接下来，将参考图6A至6E描述在液滴形成单元的液滴排放头的液柱共振液室中发生的液柱共振现象。值得注意的是，在图6A至6E中，在液柱共振液室中绘制的实线表示在液柱共振液室中固定端侧的端部和共用供液路径侧的端部之间的任意测量位置处描绘速度的速度分布。从共用供液路径到液柱共振液室的方向被假设为正(+)，和相反方向被假设为负(－)。液柱共振液室中绘制的虚线表示液柱共振液室中固定端侧端部与共用供液路径侧端部之间任意测量位置描绘压力的压力分布图。相对于大气压的正压被假设为正(+)，和负压被假设为负(－)。在正压的情况下，在图中向下方向施加压力。在负压的情况下，在图中向上方向施加压力。在图6A至6E中，如上所述，供液路径侧的端部是自由的，并且用作固定端的框架的高度(图1中的高度h1)大约是供液路径17a与液柱共振液室18连通的开口的高度(图1中的高度h2)的2倍或更多。因此，图6A至6E表示在液柱共振液室18的两端近似固定的近似条件下的速度分布和压力分布的时间变化。在图6A至6E中，实线代表速度分布，和虚线代表压力分布。
显示在液滴形成单元的液柱共振流动路径中发生的液柱共振现象的一个实例的示意图。
图6A表示当液滴排放时液柱共振液室18中的压力波形和速度波形。在图6B中，在液滴排放后弯液面(meniscus)压力再次增加，并且然后立即抽吸液体。如图6A和图6B中所示，在液柱共振液室18中设置有排放孔19的流动路径中的压力是局部最大值。然后，如图6C中所示，排放孔19附近的正压降低并偏移到负压侧。因此，液滴21被排放。
然后，如图6D中所示，排放孔19附近的压力是局部最小值。从这个时间点开始，液柱共振液室18开始充满液体14。如图6E中所示，排放孔19附近的负压降低并偏移到正压侧。此时，液室完全充满液体(颗粒组合物液体)14。如图6A中所示，液柱共振液室18的液滴排放区域中的正压再次为局部极大值以将液滴21从排放孔19排放。因此，通过在高频下驱动的振动生成单元在液柱共振液室中生成液柱共振驻波。排放孔19设置在与压力变化到最大程度的液柱共振驻波波腹对应的液滴排放区域。因此，液滴21与波腹的出现周期同步地从排放孔19连续排放。
现在将描述基于液柱共振现象实际排放液滴的一个示例性方面。图7是表示由液滴形成单元排放的示例性实际液滴的图像。在该实例中，液滴在下述条件下排放：图1中液柱共振液室18的两端之间的纵向长度L为1.85mm，共振模式为N＝2，在N＝2的共振模式下，第一至第四排放孔设置在与压力驻波的波腹对应的位置处，并且驱动频率为340kHz的正弦波。图7是这样排放的液滴的照片，该照片是通过激光阴影照相术拍摄的。从图7中可以看出，成功地排放了直径非常均匀且速度基本上均匀的液滴。
图8是表示当由具有与驱动频率同样为290kHz或更高但是395kHz或更低的振幅的正弦波驱动时，液滴排放速度与驱动频率的相关性的曲线图。从图8中可以看出，从第一至第四喷嘴中的每一个喷嘴的液滴的排放速度是均匀的，并且是与大约340kHz的驱动频率相邻的最大排放速度。从该结果可以看出，在与340kHz的液柱共振驻波的波腹(其为液柱共振频率的第二模式)对应的位置处实现了均匀排放。从图8中的结果还可以看出，在液柱共振液室中出现了液柱共振的液柱共振驻波特性的频率特性。该频率特性是在作为第一模式的130kHz处的液滴排放速度峰值和作为第二模式的340kHz处的液滴排放速度峰值之间不排放液滴。
图9是表示颗粒生产装置的一个实例的示意图。图9中所示的颗粒生产装置1主要包括液滴形成单元2、干燥·收集单元60、输送气流排放口65和颗粒存储部分63。液滴形成单元2通过供液管16和回液管22联接到配置为容纳液体14的原料收容容器13。供液管16联接到液体循环泵15。液体循环泵15配置为通过供液管16将容纳在原料收容容器13中的液体14供应至液滴形成单元2，并且在压力下进给供液管16中的液体14以通过回液管22返回到原料收容容器13。这种构造使得能够始终向液滴形成单元2供应液体14。供液管16设置有压力计P1并且干燥·收集单元60设置有压力计P2。液体被进给到液滴形成单元2的压力和干燥·收集单元内的压力由压力计P1和P2控制。当在P1处测量的压力值大于在P2处测量的压力值时，存在液体14从排放孔渗出的风险。当在P1处测量的压力值小于在P2处测量的压力值时，存在气体进入液滴形成单元2阻止排放的风险。因此，优选地，在P1处测量的压力值和在P2处测量的压力值基本相同。
在腔室61内，形成从输送气流引入口64产生的向下气流(输送气流)101。从液滴形成单元2排放的液滴21不仅通过重力而且通过输送气流101向下输送，穿过输送气流排放口65，被收集单元62收集，并储存在颗粒存储部分63。
当排放的液滴在干燥之前彼此接触时，液滴会联合形成单个颗粒(下文中，这种现象可以称为“凝聚”)。为了获得具有均匀粒度分布的颗粒，需要保持排放的液滴之间的距离。虽然排放的液滴以一定的初速度行进，但是由于空气阻力，速度很快下降。速度降低的液滴被随后排放的液滴追上，这导致凝聚。这种现象经常发生。因此，当收集颗粒时，粒度分布显著变差。为了防止凝聚，优选地将液滴干燥(固化)并输送，同时通过输送气流101防止液滴的速度降低并且液滴彼此不接触以防止凝聚。最后，优选地将颗粒输送到收集单元。
如图9中所示，作为第一气流的输送气流101的一部分在与液滴排放方向相同的方向上设置在液滴形成单元附近。结果，防止刚排出液滴后液滴的速度降低，从而能够防止凝聚。图10是表示一个示例性气流路径的示意图。如图10中所示，气流路径12中的气流可定向在横向于液滴排放方向的方向上。可选地，虽然未呈现，但气流可以以特定角度定向，并且该特定角度优选地是使得液滴通过液滴形成单元彼此间隔开的角度。如图10中所示，当从横向于液滴排放方向的方向提供防凝聚气流时，防凝聚气流优选地沿通过防凝聚气流从排放孔输送液滴时液滴的轨迹彼此不重叠的方向定向。
在如上所述通过第一气流阻止凝聚之后，干燥的颗粒可以通过第二气流输送到收集单元。
第一气流的速度优选地等于或高于要排放的液滴的速度。当防凝聚气流的速度低于要排放的液滴的速度时，可能难以表现出防止液滴彼此接触的功能，这是防凝聚气流的最初目的。
作为第一气流的特性，可以增加液滴不凝聚的情况，第一气流的特性可以与第二气流的特性不同。此外，这种促进颗粒表面干燥的化学物质可以与防凝聚气流混合或加入防凝聚气流中，以预期物理作用。
输送气流101的状态不特别限于气流的状态。输送气流101可以是层流、旋流或湍流。构成输送气流101的气体种类没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。例如，可以使用空气，或者可以使用不燃性气体比如氮气。输送气流101的温度可适当调节。优选地，其温度在生产时不改变。配置为改变输送气流101的气流条件的单元可以包括在腔室61内。输送气流101不仅可用于防止液滴21的凝聚，而且还可用于防止附着到腔室61。
当通过图9中所示的颗粒收集单元获得的颗粒中所含的残留溶剂的量大时，如果需要，优选地进行二次干燥以减少残留溶剂。作为二次干燥，可以使用众所周知的干燥装置，比如流化床干燥和真空干燥。
(药物组合物及其使用方法)
本发明的药物组合物包含本发明的功能颗粒，并且通常包含速溶颗粒作为活性成分。如果需要，药物组合物可以进一步包含其他成分。
本发明的药物组合物可以通过下述本发明用于生产药物组合物的方法适当地生产。
在本发明中，“药物组合物”是指包含本发明的功能颗粒，通常为速溶颗粒的组合物，各个颗粒均包含作为水溶性差的化合物的激酶抑制剂，其中当将其加入水或生理盐水中时，功能颗粒溶于水或生理盐水中，可得到激酶抑制剂的溶液或分散液，并且该组合物特别用于治疗损伤和疾病。
作为本发明人进行的勤奋研究的结果，他们发现通过在药物组合物中包含功能颗粒，通常是速溶颗粒，其在形成颗粒后快速溶解于水或生理盐水中并且激酶抑制剂保留其生理活性。
<功能颗粒>
本发明的药物组合物中的功能颗粒均包含水溶性基础材料、作为水溶性差的化合物的激酶抑制剂，并根据需要包含其他成分。
-水溶性基础材料-
水溶性基础材料与上述(功能颗粒)的-水溶性基础材料-一节中描述的类似。
-激酶抑制剂-
本发明的药物组合物包含作为活性成分的激酶抑制剂。本发明的药物组合物中可包含的激酶抑制剂与上述(功能颗粒)-水溶性差的化合物-一节描述的类似。
药物组合物中功能颗粒的体积平均粒径(Dv)和R.S.F与上述部分(功能颗粒)中描述的功能颗粒的体积平均粒径(Dv)和R.S.F类似。
-其他成分-
功能颗粒中的其他成分与上述(功能颗粒)的-其他成分-一节中描述的成分类似。
除了功能颗粒之外，药物组合物可以进一步包含的其他成分没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。例如，其他成分可以适当地选自上述(功能颗粒)的-其他成分-一节中描述的那些。其在药物组合物中的量可以适当地选择。
该药物组合物具有速溶性，并且可在使用时制备。在本发明中，药物组合物“具有速溶性”是指药物组合物在水或生理盐水中的溶解速度如此之快，以至于药物组合物可以通过在施用时通过将药物组合物溶解在生理盐水中来施用。
可用于确定药物组合物是否具有速溶性的方法为，例如上述功能颗粒部分所描述的方法。另一种确认方法是，例如，当在日本药典规定的用于洗脱试验的溶解条件下加入达到药学有效浓度的量的活性成分时确定存在速溶性，并且发现在预定时间段内(例如，在30分钟内)洗脱等于或超过预定量(例如，所加入的活性成分的量的85％)。在这样的方法中，预定时间段的实例包括但不限于30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟、45秒、30秒、25秒、20秒、15秒、10秒和5秒。预定量的实例包括但不限于加入的活性成分的量的85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％和100％。“药学有效浓度”根据所加入的活性成分及其施用途径而不同。然而，本领域技术人员可以计算经由特定施用途径施用的特定活性成分的药学有效浓度。
本发明的药物组合物通常以粉末形式提供。然而，由于本发明的药物组合物包含功能颗粒，因此药物组合物也可以在施用前立即溶解于水或生理盐水中。特别地，本发明的药物组合物中可以包含的药物化合物是水溶性差的化合物，并且因此药物组合物优选地溶解在水或生理盐水中使用，并且更优选地在使用时溶解在水或生理盐水中。当药物组合物在使用时制备时，溶解在水或生理盐水的药物组合物的溶液可以适当地作为例如口服的口服液制剂、注射到例如血管的注射剂或在雾化后口服或鼻腔施用的吸入剂。
-疾病-
要使用该药物组合物的目标疾病没有特别限制，并且可以根据例如激酶抑制剂的种类适当地选自由激酶活化引起的疾病。
由激酶激活引起的疾病的实例包括肺纤维化、非小细胞肺癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、胃肠道间质瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、甲状腺癌、甲状腺髓样癌、乳腺癌、结肠癌或直肠癌、恶性软组织肿瘤、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞增多综合征和套细胞淋巴瘤。
本发明包括目标疾病的治疗方法，其包括将本发明的药物组合物施用于患有目标疾病的受试者。
-施用方法-
当施用本发明的药物组合物时，施用形式、施用途径、剂量、施用间隔、施用时机、施用周期和施用的受试者没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。
本发明的药物组合物的施用形式的实例包括口服制剂、注射剂(包括在使用时溶解的那些)和外用制剂。本发明的药物组合物通常以粉末形式提供。然而，药物组合物可以例如在施用前(包括即将施用前)压片或溶解在水或生理盐水中。因此，药物组合物可以制备成固体制剂、半固体制剂和液体制剂的任何形式。
口服制剂的实例包括片剂(包括糖衣片、舌下片和口服片)、胶囊剂、颗粒剂、散剂、细颗粒剂、糖浆剂(包括干糖浆)、肠溶制剂、缓释胶囊、腰果剂(包括威化胶囊)、咀嚼片、滴剂、丸剂、内服液体制剂、糖果片(比如锭剂和糖果)、缓释片和缓释颗粒剂。
外用制剂的实例包括散粉剂、洗剂、软膏/霜剂、洗发剂、喷雾剂、外用液体制剂(包括搽剂)、胶带(包括膏药)、气雾剂、滴耳剂、滴眼剂、眼膏、滴鼻剂(包括鼻喷雾剂)、吸入剂(包括吸入麻醉剂和吸入喷雾剂)、旋盖、漱口制剂、栓剂、插入物、灌肠剂和果冻。
施用途径没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其实例包括局部施用、肠内施用和肠胃外施用。
局部施用的实例包括经气道给药(气管内给药)、灌肠施用、皮肤施用、结膜滴眼剂、滴耳剂、经鼻施用和阴道内施用。
肠内施用的实例包括口服施用、经腔施用和灌肠施用。
肠胃外施用的实例包括：使用注射器或输液泵的肠胃外施用，比如经静脉施用、经动脉施用、肌肉内施用、心内施用、皮下施用、骨内施用、皮内施用、蛛网膜下(腔)施用、腹膜内施用和膀胱内施用；经皮施用；经粘膜施用；和吸入施用。
由于本发明的药物组合物能够使水溶性差的激酶抑制剂快速溶解于水或生理盐水中，因此该药物组合物可以用作局部施用比如经气道施用的吸入液体制剂，当激酶抑制剂是一种水溶性差的化合物时，迄今为止必须经由其作为吸入粉末或吸入气雾剂施用。因此，特别优选地，本发明的药物组合物以使用例如喷雾器的吸入液体制剂的形式施用于受试者。
剂量没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。如下述测试实施例所示，本发明的药物组合物有可能以比常规使用的剂量更少的剂量实现所需的生理活性。
施用间隔没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。
施用时机没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。它可以在疾病发作前施用用于预防的目的。也可在疾病发作后施用，以出于改善症状或延缓症状进展的目的。
在本发明中，“治疗”包括疾病发作的预防、症状发展的抑制和症状的改善。
施用周期没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。
施用受试者没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其实例包括人；哺乳动物比如非人灵长类(例如，猴子)、猪、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠和大鼠；和禽类比如鸟。
(用于生产药物组合物的方法和用于生产药物组合物的装置)
本发明用于生产药物组合物的方法包括：从排放孔排放包含可快速水溶的化合物和激酶抑制剂(其为水溶性差的化合物)的液体以形成液滴的液滴形成步骤；和固化液滴以形成颗粒的颗粒形成步骤。如果需要，本发明的方法进一步包括其他步骤。
本发明用于生产药物组合物的方法可以与上述章节(用于生产功能颗粒的方法和用于生产功能颗粒的装置)中描述的用于生产功能颗粒的方法类似地进行。
本发明用于生产药物组合物的装置包括：配置为从排放孔排放包含可快速水溶的化合物和激酶抑制剂(其为水溶性差的化合物)以形成液滴的液体的液滴形成单元；和配置为固化液滴以形成颗粒的颗粒形成单元。如果需要，本发明的装置进一步包括颗粒收集单元和其他单元。
本发明用于生产药物组合物的装置以上述章节(用于生产功能颗粒的方法和用于生产功能颗粒的装置)中描述的用于生产功能颗粒的装置类似地进行。
实施例
现在将通过实施例和测试实施例描述本发明。本发明不应被解释为以任何方式限于这些实施例和测试实施例。
(实施例1)
<液体A的制备>
将Tyrphostin(获得自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)(按质量计2份)和一水乳糖(获得自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)(按质量计8份)加入水(按质量计700份)和甲醇(按质量计300份)的混合溶剂中，随后溶解所得物以获得液体A。
<速溶颗粒1的制备>
图1的液柱共振液滴排放装置(获得自Ricoh Company,Ltd.)，其中排放孔的开口数量设置为每个液柱共振液室一个，用于从排放孔排放获得的液体A以形成液滴。然后，图9中的装置用于干燥液滴以获得速溶颗粒1。这里，颗粒配制条件如下。
-颗粒配制条件-
--液柱共振条件--
·共振模式(N)：2
·液柱共振液室的纵向两端间的长度(L)：1.8mm
·液柱共振液室的共用供液路径侧的框架端部高度(h1)：80μm
·液柱共振液室的通孔的高度(h2)：40μm
--液滴形成单元--
·排放孔的形状：正圆形
·排放孔的直径：8.0μm
·排放孔的开口数量：(每一个液柱共振液室)1个
·液柱共振液室的数量：384个腔室
·施加电压：12.0V
·驱动频率：310kHz
--颗粒配制单元--
·输送气流：干燥氮气
·输送气流的温度：40℃
·输送气流的流速：100L/min
(实施例2)
<液体B的制备>
液体B以与实施例1中相同的方式制备，不同之处在于将实施例1中的配方改变为表1中所呈现的配方。
<速溶颗粒2的制备>
速溶颗粒2以与实施例1中相同的方式获得，不同之处在于使用喷雾干燥器(装置名称：GS310，获得自Yamato Scientific Co.,Ltd.)使所得液体B形成为液滴。这里，颗粒配制条件如下。
-颗粒配制条件-
--液滴形成单元--
·排放孔的形状：正圆形
·排放孔的直径：0.5mm
·排放孔的开口数量：1个
·排气压力：0.1MPa
--颗粒配制单元--
·输送气流：干燥氮气
·输送气流的温度：75℃
·输送气流的流速：500L/min
(实施例3至6)
以与实施例1中相同的方式制备液体C至F和获得速溶颗粒3至6，不同之处在于将实施例1中的配方改变为表1中所呈现的配方。
(实施例7)
<液体G的制备>
液体G以与实施例1中相同的方式制备，不同之处在于将实施例1中的配方改变为表1中所呈现的配方。
<速溶颗粒7的制备>
速溶颗粒7以与实施例1相同的方式获得，不同之处在于使用配备有膜振动式喷嘴的颗粒生产装置(获得自Optnics Precision CO.,LTD.)使制备的液体G形成为液滴。这里，颗粒的颗粒配制条件如下。
-颗粒配制条件-
--液滴形成单元--
·排放孔的形状：正圆形
·排放孔的直径：10μm
·施加电压：20.0V
·驱动频率：100KHz
--颗粒配制单元--
·干燥空气的温度：40℃
·干燥空气的流速：500L/min
(实施例8)
以与实施例2中相同的方式制备液体H和获得速溶颗粒8，不同之处在于将实施例2中的配方改变为表1中呈现的配方。
(比较例1和2)
以与实施例1中相同的方式制备液体I和J和获得速溶颗粒9和10，不同之处在于将实施例1中的配方改变为表1中所呈现的配方。
表1
Figure BDA0003428363530000231
Figure BDA0003428363530000241
接下来，以下述方式测量实施例1至8和比较例1和2中获得的颗粒1至10并评估“颗粒中水溶性差的化合物的量”和“溶解度”。结果呈现在表2中。
<颗粒中水溶性差的化合物的量>
通过液相色谱法(检测器：质谱仪)测量生产的每个颗粒1至10中的水溶性差的化合物的量。结果呈现在表2中。
<溶解度的评价>
将形成的颗粒称重并加入生理盐水(10g)中，使得药物浓度为按质量计1％。在添加后，基于以下评价标准评价当所得物以2次/秒用手摇动时的溶解状态。手摇的时间以三个级别(10秒、20秒和30秒)进行，并确认此时的溶解状态。考虑到临床现场的实际使用，A、B和C被认为是可以接受的。结果呈现在表2中。值得注意的是，短语“颗粒完全溶解”是指颗粒可以视觉上确认没有残留颗粒。
[评估标准]A：在10秒内完全溶解。
B：在20秒内完全溶解。
C：在30秒内完全溶解。
D：超过30秒。
表2
Figure BDA0003428363530000251
在实施例1至8中，所有粉状药物制剂在30秒内完全溶解以获得均匀透明的溶液。同时，在比较例1和2中，发现即使在30秒后水溶液整体也有白浊(cloudiness)。
尼达尼布乙磺酸盐是酪氨酸激酶抑制剂之一，被用作药物化合物的一个实例。尼达尼布乙磺酸盐是一种已知作为特发性肺纤维化治疗药物的活性成分。例如，以下述方式测试包含尼达尼布乙磺酸盐的药物组合物的溶解度和生理活性。
(测试实施例1：溶解度)
<药物组合物(i)的制备>
以与实施例1中相同的方式获得作为速溶颗粒的药物组合物(i)，不同之处在于将液体A改变为具有下述配方的液体(i)。
-液体(i)-
·尼达尼布乙磺酸盐(获得自LC实验室)：按质量计0.1份(按质量计0.083份尼达尼布)
·一水乳糖(获得自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)：按质量计9.9份
·溶剂：按质量计1,000份(按质量计700份的水和按质量计300份的甲醇的溶剂混合物)
以与<颗粒中水溶性差的化合物的量>一节中描述的方法相同的方式测量所获得的药物组合物(i)中尼达尼布乙磺酸盐的量，并且发现其为按质量计0.1％(按质量计0.083％尼达尼布)。
<溶解试验>
将药物组合物(i)或尼达尼布乙磺酸盐(获得自LC实验室)加入100mL生理盐水中，使得尼达尼布的量为6mg/mL。将所得混合物在20℃的液体温度下在搅拌器搅拌下进行溶解试验。
图11是显示随时间推移测量的溶液中尼达尼布浓度的曲线图。
如图11中所示，当尼达尼布磺酸盐溶解时，溶解度随时间推移降低，并观察到不溶物沉淀。同时，药物组合物(i)溶解，快速溶解并且溶解度也随时间推移增加。在30分钟的溶解时间时，发现与尼达尼布乙磺酸盐相比，药物组合物(i)的溶解度增加了70倍或更多倍。
(测试实施例2：动物实验)
作为证实本发明的药物组合物具有生理活性的一个实例，使用博莱霉素肺纤维化模型小鼠验证了测试实施例1中制备的药物组合物(i)的生理活性和其他特性。
<验证方法>
<<1.按组设置>>
(1)对照组
这是不接受博来霉素而接受生理盐水的组。关于施用途径，只有经气道施用组。
(2)治疗组
这些是在博来霉素施用前48小时(以下称为“第2天”)分别以20μg/小鼠、60μg/小鼠或120μg/小鼠作为尼达尼布的量接受药物组合物(i)。关于施用途径，有两种组：经气道施用组(以下可称为“经气道治疗组”)；和经腹组(以下可称为“经腹治疗组”)。
(3)未治疗组
这是仅接受博来霉素的组。
<<2.评价项目>>
(1)观察全身情况
每隔一天或一周三次，测量小鼠的体重并观察其外观。将发现体重减轻20％或更多的小鼠安乐死。
(2)呼吸功能测试
在肺纤维化完成第21天(从施用博莱霉素那天为第0天的第21天；下文可称为“第21天”)使用小动物呼吸功能测定仪(Flexivent，获得自emkaTECHNOLOGIES)进行评价。
<<3.小鼠，试剂等>>
(1)小鼠
8至10周龄Balb/c雌性小鼠(假定体重为18至22g)(购买6至7周龄小鼠，并在使用前处理1至2周)
(2)药物：测试实施例1中产生的药物组合物(i)
(3)博莱霉素(EMD-微孔Cat#203401博来霉素硫酸盐10mg)
(4)麻醉(镇静镇痛3种混合药：参见下面)
药物名称
·盐酸美托咪定：多米妥(Domitor)(1mg/mL)
·咪达唑仑(10mg/mL)
·酒石酸布托啡诺：维托非(Vetorphale)(5mg/mL)
·甲苯噻嗪
·无菌PBS
·阿替美唑盐酸盐：阿替丹(Antisedan)(5mg/mL)
(5)经口气管内插管用Terumo Surflow留置针(SR-OT2225C 22G 1”)
(6)无菌磷酸盐缓冲生理盐水(磷酸盐缓冲盐水：PBS)
<<4.动物实验方案>>
[麻醉]
(1)将多米妥(1.875mg/1.875mL)、咪达唑仑(20mg/2mL)、维托非(12.5mg/2.5mL)、甲苯噻嗪(25mg粉末)和PBS(18.625mL)混合在一起，并调节至共25mL。
(2)将上述(1)中制备的液体用0.22μm过滤器灭菌。以每10g体重100μL将灭菌液体腹膜内施用至小鼠。
[动物模型的创建]
在本测试实施例中，在预防性治疗方面验证了治疗组。
-第2天：药物组合物(i)的施用日-
1)在全身麻醉下，使用气管内插管支架进行经口气管内插管。
2)向(1)对照组和(3)未治疗组气管内输注50μL PBS。
向(2)治疗组(经气道施用组)气管内输注50μL药物组合物(i)的溶液，该溶液刚刚在施用前以下述方式制备。另外，向(2)治疗组(经腹施用组)气管内输注50μL以高浓度(120μg/小鼠)施用的药物组合物(i)的溶液，该溶液刚刚在施用前以下述方式制备。
·将240mg药物组合物(i)溶解在1,000μL PBS(这相当于(尼达尼布120μg/PBS 50μL))。将其以高浓度(120μg/小鼠)施用，并将其部分2倍稀释用于以中等浓度(60μg/小鼠)施用，并进一步稀释用于以低浓度(20μg/小鼠)施用。
3)在实验结束时，以每10g体重100μL将阿替丹溶液(总共10mL，阿替丹0.15mL(0.75mg/0.15mL)和PBS 9.85mL)腹膜内施用至小鼠。观察小鼠直到摆脱困境(emergence)，同时在保湿垫上确认它们的呼吸状态。
-第0天：博莱霉素施用日-
1)在全身麻醉下，使用气管内插管支架进行经口气管内插管。
2)向(1)对照组气管内输注50μL PBS。
向(2)治疗组和(3)未治疗组气管内输注50μL以下述方式制备的博莱霉素溶液。
·博莱霉素的施用量为1至3U/1kg体重。关于小鼠的平均体重为20g，在施用前用生理盐水将博莱霉素溶液最终调节至20至60mU/50μL。在本试验中，以3U/1kg体重＝60mU/50μL进行施用。
3)在实验结束时，以100μL/10g体重将阿替丹溶液(其配方在“第2天”一节中描述)腹膜内施用至小鼠。观察小鼠，直到摆脱困境，同时在保湿垫上确认它们的呼吸状态。
-第21天：呼吸功能测量日-
在全身麻醉下，切开小鼠的颈部以暴露气管，然后进行微切口。将Flexivent导管插入气管中。插入部位的远端部分用牙线结扎。将小鼠连接到Flexivent以测量呼吸功能。
<结果>
图12表示通过研究对照组(生理盐水施用组)、治疗组(经气道治疗组和经腹治疗组：在各组中，药物组合物(i)的施用量为120μg尼达尼布的量)和未治疗组(博莱霉素肺纤维化模型)中小鼠体重的变化而获得的结果。
体重的变化被认为反映了疾病的进展，尤其是在炎性疾病模型中，并且已知是预测治疗效果的重要参数。
如图12中所示，在所有组中均观察到在全身麻醉下经气道施用博来霉素引起的体重暂时减轻。在博莱霉素肺纤维化模型(未治疗组)中，观察到体重减轻的拖延，并且在施用后经过两周或更长时间后体重恢复到基线。在经气道治疗组中，体重变化与对照组没有太大差异，并且与未治疗组相比，体重减轻得到显著抑制。在经腹治疗组中，与经气道治疗组相比，体重减轻没有受到抑制。
至于统计分析，通过单向方差分析进行显著性差异检验后进行Student-Newman-Keuls分析。在5％的显著性水平上确定存在显著性差异。
图13A至图13D分别显示了当尼达尼布的剂量变化时通过验证功效获得的结果。
如图13A中所示，在博莱霉素肺纤维化模型(未治疗组：尼达尼布剂量为0μg)中，观察到最大吸气量明显降低，这反映了肺容量降低。在经气道治疗组中，与未治疗组相比，在接受60μg和120μg(为尼达尼布的量)的组中最大吸气量的降低得到显著抑制。
如图13B中所示，在博来霉素肺纤维化模型(未治疗组：尼达尼布剂量为0μg)中，观察到肺胸部顺应性的明显降低，这反映了肺(包括胸部)顺应性的降低。在经气道治疗组中，与未治疗组相比，在接受120μg(为尼达尼布的量)的组中肺胸部顺应性降低得到显著抑制。
如图13C所示，在博来霉素肺纤维化模型(未治疗组：尼达尼布剂量为0μg)中，观察到肺组织弹性明显增加，这反映了肺弹性的增加。在经气道治疗组中，以剂量依赖性方式观察到肺组织弹性的改善，并且与未治疗组相比，在接受120μg(为尼达尼布的量)的组中肺组织弹性的增加被显著抑制。
如图13D所示，在博来霉素肺纤维化模型(未治疗组：尼达尼布剂量为0μg)中，观察到静态肺顺应性明显降低，这反映了肺顺应性的降低。在经气道治疗组中，以剂量依赖性方式观察到静态肺顺应性的改善，并且与未治疗组相比，在接受60μg或120μg(为尼达尼布的量)的组中静态肺顺应性的降低被显著抑制。
至于统计分析，通过Kruscal-Wallis检验进行显著性差异检验后进行Bonferroni事后分析。在5％的显著性水平上确定存在显著性差异。
图14A至图14D分别显示了当尼达尼布的施用途径不同时通过验证功效获得的结果。在经气道治疗组和经腹治疗组中，作为尼达尼布的量，药物组合物(i)的剂量为120μg。
如图14A所示，在经气道治疗组中，与未治疗组相比，最大吸气量的降低被显著抑制。在经腹治疗组中，与未治疗组相比，最大吸气量的降低没有被显著抑制。
如图14B所示，在经气道治疗组中，与未治疗组相比，肺胸部顺应性的降低被显著抑制。在经腹治疗组中，与未治疗组相比，肺胸部顺应性的降低没有被显著抑制。
如图14C所示，在经气道治疗组中，与未治疗组相比，肺组织弹性的增加被显著抑制。在经腹治疗组中，与未治疗组相比，肺组织弹性的增加没有被显著抑制。
如图14D所示，在经气道治疗组中，与未治疗组相比，静态肺顺应性的降低被显著抑制。在经腹治疗组中，与未治疗组相比，静态肺顺应性的降低没有被显著抑制。
至于统计分析，通过单向方差分析进行显著性差异检验，然后进行Bonferroni分析。在5％的显著性水平上确定存在显著性差异。
如上所述，本发明的药物组合物允许水溶性差的药物化合物在具有其生理活性的状态下快速溶解。
迄今为止，尼达尼布的施用途径仅限于口服施用，并且由于其生物利用度低而被设定为较高的剂量。在许多情况下，由于不良事件比如消化器官症状而无法获得耐受性，并且被迫减少剂量或停药是不可避免的。然而，发现本发明的药物组合物能够经气道施用，并且在博莱霉素肺纤维化模型中观察到的各种肺功能参数在口服施用剂量的1/10的剂量下得到显著改善。因此，根据本发明的药物组合物，可以提供通过口服施用以外的任何其他途径施用具有困难的水溶性差的药物化合物的新的施用途径。
本发明的方面如下，例如。
<1>一种药物组合物，其包括包含水溶性基础材料和水溶性差的化合物的颗粒，
所述水溶性基础材料包含可快速水溶的化合物，
其中所述水溶性差的化合物是激酶抑制剂并且以非晶状态存在于所述水溶性基础材料中。
<2>根据上述<1>所述的药物组合物，其中所述药物组合物可以在使用时制备。
<3>根据上述<1>或<2>所述的药物组合物，其中所述可快速水溶的化合物是选自单糖和二糖中的至少一种。
<4>根据上述<1>至<3>中任一项所述的药物组合物，其中在施用时，通过溶解在水或生理盐水中而在使用时制备所述药物组合物。
<5>根据上述<1>至<4>中任一项所述的药物组合物，其中将溶解在水或生理盐水中的药物组合物的溶液雾化并施用。
<6>根据上述<1>至<5>中任一项所述的药物组合物，其中施用途径是局部施用。
<7>根据上述<1>至<6>中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于由激酶活化引起的疾病。
<8>一种功能颗粒，其包括：
水溶性基础材料；和
水溶性差的化合物，
所述水溶性基础材料包含可快速水溶的化合物，
其中所述水溶性差的化合物以非晶状态存在于所述水溶性基础材料中。
<9>根据上述<8>所述的功能颗粒，其中所述可快速水溶的化合物是选自单糖和二糖中的至少一种。
<10>根据上述<8>或<9>所述的功能颗粒，其中所述水溶性差的化合物的量是按质量计75％或更低。
<11>根据上述<8>至<10>中任一项所述的功能颗粒，其中所述水溶性差的化合物的量是按质量计10％或更高但是按质量计50％或更低。
<12>根据上述<9>至<11>中任一项所述的功能颗粒，其中所述功能颗粒的体积平均粒径(Dv)是0.5μm或更大但是50μm或更小。
<13>根据上述<8>至<12>中任一项所述的功能颗粒，其中所述功能颗粒的体积平均粒径(Dv)是0.5μm或更大但是20μm或更小。
<14>一种用于生产功能颗粒的方法，所述方法包括：
从排放孔排放包含可快速水溶的化合物和水溶性差的化合物的液体以形成液滴；和
固化所述液滴以形成颗粒。
<15>根据上述<14>所述的方法，
其中所述排放包括向容纳在液柱共振液室中的组合物施加振动以通过液柱共振形成驻波并从所述排放孔排放所述组合物，所述排放孔沿所述驻波的放大方向并在对应于所述驻波波腹的区域中形成。
根据上述<1>至<7>中任一项所述的药物组合物可以解决本领域中存在的问题并且可以实现本发明的目的。
根据上述<8>至<13>中任一项所述的功能颗粒和根据上述<14>或<15>所述的方法可以解决本领域中存在的问题并允许水溶性差的化合物快速溶解。
附图标记列表
1 用于生产功能颗粒的装置
11 液滴形成单元
12、101 输送气流
14 液体
19 排放孔
21 液滴

Claims (7)

1.一种药物组合物，其包括
均包含水溶性基础材料和水溶性差的化合物的颗粒，
所述水溶性基础材料包含可快速水溶的化合物，
其中所述水溶性差的化合物是激酶抑制剂并且以非晶状态存在于所述水溶性基础材料中。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物可以在使用时制备。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述可快速水溶的化合物是选自单糖和二糖中的至少一种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中在施用时，通过溶解在水或生理盐水中而在使用时制备将所述药物组合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中将溶解在水或生理盐水中的药物组合物的溶液雾化并施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中施用途径是局部施用。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于由激酶活化引起的疾病。
CN202080046161.8A 2019-06-26 2020-01-10 药物组合物 Pending CN114025800A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019118289 2019-06-26
JP2019-118289 2019-06-26
PCT/JP2020/000711 WO2020261619A1 (ja) 2019-06-26 2020-01-10 医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114025800A true CN114025800A (zh) 2022-02-08

Family

ID=74061599

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080046161.8A Pending CN114025800A (zh) 2019-06-26 2020-01-10 药物组合物
CN202080011430.7A Pending CN113395959A (zh) 2019-06-26 2020-06-25 速溶颗粒及其生产方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080011430.7A Pending CN113395959A (zh) 2019-06-26 2020-06-25 速溶颗粒及其生产方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220110934A1 (zh)
EP (1) EP3991750A4 (zh)
JP (2) JPWO2020261619A1 (zh)
KR (2) KR20220024756A (zh)
CN (2) CN114025800A (zh)
CA (2) CA3144945A1 (zh)
WO (1) WO2020261619A1 (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1195289A (zh) * 1995-07-14 1998-10-07 诺瓦蒂斯有限公司 药物组合物
WO2008127746A1 (en) * 2007-01-10 2008-10-23 Board Of Regents The University Of Texas System Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery
WO2010039798A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous compositions of sunitinib base and l-malic acid
JP2010280685A (ja) * 2002-03-20 2010-12-16 Elan Pharma Internatl Ltd Ｍａｐキナーゼ阻害剤のナノ粒子組成物
CN104203284A (zh) * 2011-12-09 2014-12-10 Smb有限公司 吸入用吡咯衍生物干粉制剂
WO2018073839A1 (en) * 2016-10-18 2018-04-26 Mylan Laboratories Limited Amorphous osimertinib mesylate, processes for its preparation and solid amorphous dispersions thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1006990A5 (nl) 1993-04-22 1995-02-07 Univ Gent Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen.
IL154370A0 (en) * 2003-02-10 2003-09-17 Chemagis Ltd Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CN100581545C (zh) * 2005-09-29 2010-01-20 福建省微生物研究所 西罗莫司药物组合物及制备方法
JP4647506B2 (ja) 2006-01-27 2011-03-09 株式会社リコー 粒子特にトナー粒子の製造方法、トナー粒子の製造装置及びトナー
JP4065902B2 (ja) * 2006-04-28 2008-03-26 ライオン株式会社 造粒粒子、錠剤、及び造粒粒子の製造方法
AU2007339080B2 (en) 2006-12-22 2012-09-27 Yuhan Corporation Revaprazan-containing solid dispersion and process for the preparation thereof
JP5055154B2 (ja) 2007-03-20 2012-10-24 株式会社リコー トナーの製造方法、トナーの製造装置及びトナー
JP5315920B2 (ja) 2008-10-24 2013-10-16 株式会社リコー トナーの製造方法及び製造装置
GB0908129D0 (en) * 2009-05-12 2009-06-24 Innovata Ltd Composition
WO2016020305A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Sandoz Ag Aqueous granulation process for amorphous poorly water soluble drugs
JP6762158B2 (ja) * 2015-07-28 2020-09-30 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
EP3380079A4 (en) * 2015-11-25 2019-08-21 Patheon Development Services Inc. AMORPHOUS DISPERSION GRANULES AND PHARMACEUTICAL FORMS FOR ORAL USE
JP6971043B2 (ja) * 2016-03-04 2021-11-24 株式会社リコー 微粒子の製造方法
US11878023B2 (en) * 2017-10-25 2024-01-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for delivering pharmaceutical agents

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1195289A (zh) * 1995-07-14 1998-10-07 诺瓦蒂斯有限公司 药物组合物
JP2010280685A (ja) * 2002-03-20 2010-12-16 Elan Pharma Internatl Ltd Ｍａｐキナーゼ阻害剤のナノ粒子組成物
WO2008127746A1 (en) * 2007-01-10 2008-10-23 Board Of Regents The University Of Texas System Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery
US20150224062A1 (en) * 2007-01-10 2015-08-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery
WO2010039798A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous compositions of sunitinib base and l-malic acid
CN104203284A (zh) * 2011-12-09 2014-12-10 Smb有限公司 吸入用吡咯衍生物干粉制剂
WO2018073839A1 (en) * 2016-10-18 2018-04-26 Mylan Laboratories Limited Amorphous osimertinib mesylate, processes for its preparation and solid amorphous dispersions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220024756A (ko) 2022-03-03
EP3991750A1 (en) 2022-05-04
CA3144945A1 (en) 2020-12-30
CN113395959A (zh) 2021-09-14
JP2021004234A (ja) 2021-01-14
JPWO2020261619A1 (zh) 2020-12-30
EP3991750A4 (en) 2022-08-03
KR20210110665A (ko) 2021-09-08
CA3128355A1 (en) 2020-12-30
US20220110934A1 (en) 2022-04-14
WO2020261619A1 (ja) 2020-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6904929B2 (ja) エアロゾルのピルフェニドンおよびピリドンアナログの化合物、および、その使用
EP3423039B1 (en) Method for producing particles
JP2011052021A (ja) 鼻腔送達用医薬品組成物
US20220000772A1 (en) Specially formulated compositions of inhaled nintedanib and nintedanib salts
JP2008013480A (ja) 薬物含有微粒子およびその製造方法
TW200418539A (en) Particulate materials
US20160263121A1 (en) Stable powder formulation containing an anticholingeric agent
GB2387781A (en) Particulate materials
Barich et al. Physicochemical properties, formulation, and drug delivery
CN114025800A (zh) 药物组合物
WO2021235425A1 (ja) 脂質ナノ粒子を含有する粒子及びその製造方法
JP2024502990A (ja) 吸入可能なイマチニブ製剤
US20220023216A1 (en) Instantly soluble particle and method for producing the same
KR20240006582A (ko) Alk-5 (tgf 베타 r1) 억제제로 폐 질환을 치료하기 위한 방법
JP2023540259A (ja) 肺感染症の治療および予防用のグルコシダーゼ阻害剤
CN116897045A (zh) 可吸入伊马替尼制剂
JP2007063230A (ja) 難吸収性薬物含有複合粒子
CN116940351A (zh) 前药组合物和治疗方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination