JP2019527703A - 鼻腔内薬学的粉末組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、参照によってその全体が本明細書中に組み入れられる、2016年8月5日に出願された米国仮出願第62/371,298号に基づく恩典を主張する。
本明細書中に開示された全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が各々参照によって組み入れられると具体的に個々に示されたのと同一の程度に、参照によって組み入れられる。本明細書中に開示された用語と、組み入れられた参照における用語とが矛盾する場合には、本明細書中の用語が優先される。
この概要において提供される本発明の態様は、例示的なものに過ぎず、本明細書中に開示される選択的な態様の概要を提供するものである。例示的かつ選択的である概要は、特許請求の範囲を限定するものではなく、本明細書中に開示されたまたは企図された本発明の態様の範囲全体を提供するものではなく、本開示の範囲または特許請求の範囲に記載された本発明の態様を限定するかまたは制約するものと解釈されるべきではない。
他に定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、全て、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書中に記載されたものと類似しているかまたは等価である任意の方法および材料が、本明細書中の組成物または単位用量の実施または試験において使用され得るが、いくつかの方法および材料がここに記載される。他に言及されない限り、本明細書中で利用されるかまたは企図される技術は、標準的な方法論である。材料、方法、および例は、例示的なものに過ぎず、限定的ではない。
改善=(|I-C|/C)×DI/DC×100%
I=本発明の組成物からの改善された値
C=比較組成物または従来の組成物からの対照値
DI=本発明の組成物の用量
DC=比較組成物または従来の組成物の用量
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された活性物質は、非ペプチド/非タンパク質薬物である。いくつかの事例において、活性物質は、麦角アルカロイド、5-ヒドロキシトリプタミン1(5-HT1)受容体アゴニスト、CGRPアンタゴニスト、NK-1受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、制吐剤、うっ血除去薬、オピオイド受容体アゴニスト、抗生物質、抗真菌剤、サルファ薬、抗結核薬、抗微生物剤、抗ウイルス剤、催眠鎮静薬、抗てんかん剤、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、鎮静薬、精神治療剤、筋弛緩薬、抗アレルギー剤、抗リウマチ薬、強心薬、抗不整脈剤、降圧剤、利尿剤、冠拡張薬、抗認知症薬、脳活性化薬、脳循環寛解剤、抗パーキンソン病剤、抗高脂血症薬、抗潰瘍薬、肥満薬、糖尿病薬、止血薬、抗血栓剤、片頭痛薬、鎮咳薬、去痰薬、呼吸刺激薬、喘息薬、抗下痢薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗痛風薬、尿路疾患治療剤、性機能改善薬、子宮用剤、ステロイド、プロスタグランジン、ビタミン、解毒薬、重金属中毒治療剤、禁煙剤、抗アナフィラキシー剤、抗腫瘍剤、免疫刺激薬、免疫抑制薬、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、活性物質は、ジダノシン、ジドブジン、ラミブジン、アシアタザナビル、ネルフェナビル、サニルブジン、エムトリシタビン、ポリイノシン・ポリシチジン酸、オセルタミビル、ザナミビル、バルガンシクロビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンタジン、アンホテリシンB、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケタミン、ペントバルビタールナトリウム、チオペンタール、アモペントバルビタール、ヘキソバルビタール、リドカイン、トリアゾラム、ゾピクロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、エチゾラム、クロチアゼパム、ブロチゾラム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、ミダゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシドHCl、アルプラゾラム、ロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ブロマゼパム、リルマザホン、抱水クロラール、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、ガバペンチン、アヘン、モルヒネ、エチルモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、レミフェンタニル、ドロペリドール、レボルファノール、メサドン、メペリジン、ペチジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール、タペンタドール、ナルフラフィン、ペンタゾシン、塩酸ナルブフィン、ナロルフィン、エプタゾシン、レバロルファン、スルピリン、アスピリン、アセトアミノフェン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、ラスミジタン、オルセゲパント、テルカゲパント、ドネペジル、スキサメトニウム、パンクロニウム、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、タダラフィル、アトロピン、スコポラミン、メチルホマトロピン臭化物、クロルプロマジン、ジギトキシン、レボメプロマジン、チオリダジン、アセプロマジン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、イソソルビド、ニトログリセリン、キニジン、ジソピラミド、ドパミン、ドブタミン、エピネフリン、エチレフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、ジモルホラミン、ドキサプラム、ナロキソン、フルマゼニル、チペピジン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、サルブタモール、テルブタリン、プロカテロール、テオフィリン、エフェドリン、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン、オキサトミド、トラニラスト、グラニセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリメブチン、ロペラミド、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、チアプロフェン酸、チアラミド、カルバゾクロムスルホン酸、トラネキサム酸、プラリドキシムヨウ化メチル、プロゲステロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、プロタミン、ロイコボリン、ジメルカプロール、デフェロキサミン、チオ硫酸ナトリウム、ミフェプリストン、リスペリドン、オランザピン、サリドマイド、シバミド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ロピナビル、リトナビル、サキナビル、ビダラビン、イドクスウリジン、ニフェジピン、ニモジピン、アミオダロン、ロラタジン、トレチノイン、カルムスチン、ベラプロストナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
本明細書中に開示された薬物動態データ(例えば、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-180min、AUC0-inf、T1/2)は、本明細書中に開示された粉末組成物が投与された後、霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルから測定され得る。あるいは、本明細書中に開示された薬物動態データ(例えば、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-180min、AUC0-inf、T1/2)は、本明細書中に開示された粉末組成物が投与された後、ヒト対象から測定され得る。
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された組成物は、1種類または複数種類の賦形剤、例えば、異なる物質、または異なるサイズの同一の物質を含む。いくつかの事例において、賦形剤は、担体、例えば、非水溶性の多糖またはオリゴ糖を含む。いくつかの事例において、担体は、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、キトサン、βシクロデキストリン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、結晶セルロース、デンプン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、賦形剤は、増粘剤、例えば、水溶性多糖を含む。いくつかの事例において、増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アラビアゴム、アルギン酸、コロイド状二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース(ヒプロメロース)、メチルセルロース、ショ糖、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、賦形剤は、第1の賦形剤(本明細書中に開示された任意の賦形剤)および第2の賦形剤(本明細書中に開示された任意の賦形剤)を含む。いくつかの事例において、賦形剤は、担体(例えば、結晶セルロース)および増粘剤(例えば、HPMC)を含む。
いくつかのケースにおいて、投与される粉末組成物の全用量は、少なくとも約0.1mg、例えば、少なくとも約0.1mg、約0.2mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mg、約5.5mg、約6mg、約6.5mg、約7mg、約7.5mg、約8mg、約8.5mg、約9mg、約9.5mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、または約50mgであり得る。投与される粉末組成物の全用量は、約0.1〜約50mg、例えば、約0.1〜50.0mg、約0.1〜25.0mg、約0.1〜20.0mg、約0.1〜15.0mg、約0.1〜10.0mg、約0.1〜5.0mg、約0.1〜2.0mg、約0.1〜1.0mg、約0.1〜0.5mg、約0.2〜50.0mg、約0.2〜25.0mg、約0.2〜20.0mg、約0.2〜15.0mg、約0.2〜10.0mg、約0.2〜5.0mg、約0.2〜2.0mg、約0.2〜1.0mg、約0.2〜0.5mg、約0.5〜55.0mg、0.5〜25.0mg、約0.5〜20.0mg、約0.5〜15.0mg、約0.5〜10.0mg、約0.5〜5.0mg、約0.5〜2.0mg、約0.5〜1.0mg、約1.0〜25.0mg、約1.0〜50.0mg、約1.0〜20.0mg、約1.0〜15.0mg、約1.0〜10.0mg、約1.0〜5.0mg、約1.0〜2.0mg、約2.0〜50.0mg、約2.0〜25.0mg、約2.0〜20.0mg、約2.0〜15.0mg、約2.0〜10.0mg、約2.0〜5.0mg、約5.0〜25.0mg、約5.0〜20.0mg、約5.0〜15.0mg、約5.0〜10.0mg、約10.0〜50.0mg、約0.5〜25.0mg、約10.0〜20.0mg、約10.0〜15.0mg、約15.0〜25.0mg、または約15.0〜20.0mgであり得る。例えば、投与される粉末組成物の全用量は、約25mgである。
本開示は、噴霧乾燥、凍結乾燥、および溶融押出を含む、本明細書中に開示された組成物を作製する方法も提供する。
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された薬学的組成物の投与経路には、鼻腔投与、肺投与、頬側投与、または舌下投与が含まれる。
DHE組成物の成分の含量および量は、表2に示される。
DHE、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩;MCC-1、第1の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP);MCC-2、第2の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-301);HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;SD、噴霧乾燥;TCP、第三リン酸カルシウム。
* Migranal Nasal Spray(Valeant Pharmaceuticals International,Inc.)
1.噴霧乾燥法
噴霧乾燥DHE/MCC混合物:DHE粉末製剤2および3について、噴霧乾燥DHE/MCC混合物は、Buchi B-290噴霧乾燥装置によって、DHEメシル酸塩(Tokyo Chemical Industry,Co.,Ltd.)および結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP、Asahi Kasei Corporation)のメタノール懸濁混合物(10:90比)を使用して調製された。
DHE粉末製剤1:表2の組成に従って、乳鉢において、DHEメシル酸塩(Tokyo Chemical Industry,Co.,Ltd.)、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JPおよびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を粉砕することによって、DHE粉末製剤1を調製した。
各々の活性物質、賦形剤、および粉末調製物の粒子サイズを、レーザー回析系(Mastersizer 2000,Malvern Instruments Ltd.)によって乾燥粉末分散条件下で決定した。
本明細書中に記載された研究は、本明細書中に記載されたDHE粉末組成物を使用した鼻腔内投与後の血漿中ジヒドロエルゴタミン(DHE)の薬物動態を査定し、そのような組成物の鼻腔内投与を介して達成された薬物動態プロファイルを、様々な投薬経路を介して投与された比較DHE組成物のものと比較するために設計されている。カニクイザル(マカカ・ファシキュラリス(macaca fascicularis)、実験用(purpose bred))の鼻腔は、ヒトのものと形態学的に類似しており、実験動物として一般的に使用されているため、本研究はそのようなサルを利用する。
動物。6匹の4〜6歳の雄カニクイザル(マカカ・ファシキュラリス、実験用)を、公認の動物福祉基準に従って使用する。
未処理のDHEメシル酸塩、噴霧乾燥DHE/MCC混合物、および噴霧乾燥DHE/MCC/HPMC混合物について、DHEの結晶化度を評価するため、Brucker D2 Phaser X線回折計を使用して、XRPDを実施した。図3A〜3Cは、単独でまたはMCCまたはMCC/HPMCと共にDHEを含む数種のDHE調製物を比較するX線回折スペクトルオーバーレイを含有している。
Polaron Autocoater E5200を使用して、金/パラジウムの薄い伝導性の層をコーティングされた、付着性カーボンコーティング(carbon-coated)サンプルスタブ上に粉末を分散させることによって、SEM試料を調製した。高真空モードで作動するEverhart-Thornley(二次電子)検出装置が取り付けられたFEI Quanta 200 SEMを使用して、試料を分析した。図4は、単独で、またはMCC、MCC/HPMC、もしくはPVPと共にDHEを含む数種のDHE調製物の一連の走査型電子顕微鏡(SEM)スキャンである。
インドメタシンの物理特性
種類:低分子
分子量:357.0
水溶性:0.937μg/mL(25℃で)
Log P:4.27
MCCおよびHPMCと共に噴霧乾燥されたインドメタシンと、付加的なMCCとを混和することによってインドメタシン粉末調製物を調製した。インドメタシン粉末製剤、インドメタシン液体懸濁物、および結晶型インドメタシン粉末製剤を、サルへ投薬する。各調製物の血漿中インドメタシン濃度および対応する薬物動態パラメータを決定する。
鼻腔内インドメタシン組成物の調製
IMC、インドメタシン;MCC-1、第1の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP);
MCC-2、第2の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-301);HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;FD、凍結乾燥;TCP、第三リン酸カルシウム。
凍結乾燥インドメタシン:IMC粉末製剤1のため、以下の条件の下で、凍結乾燥装置(Labconco FreeZone Triad Freeze Dry System、Thermo Fisher Scientific Inc.)によって、50%エタノールに溶解した飽和インドメタシン(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)溶液を使用して、凍結乾燥インドメタシンを調製した。
未処理のインドメタシンおよび凍結乾燥インドメタシンについて、インドメタシンの結晶化度を評価するため、Rigaku Ultima IV(Rigaku Corporation)を使用して、XRPDを実施した。図6は、単独でインドメタシンを含む数種のインドメタシン調製物を比較するX線回折スペクトルオーバーレイを含有している。
凍結乾燥インドメタシン、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JPおよびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を含有しているIMC粉末製剤1について、Mastersizer 2000(Malvern Instruments Limited)を使用したレーザー回析法によって、粒子サイズを分析した。結果の一部が、表8に要約される。IMC粉末製剤1の平均粒子サイズ(フルイ下量50%)は、22.1μmである。
テストステロンの物理特性
種類:低分子
分子量:288.4
水溶性:23.4μg/mL(25℃で)
Log P:3.32
TSS、テストステロン;MCC-1、第1の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP);MCC-2、第2の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-301);HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;FD、凍結乾燥;TCP、第三リン酸カルシウム。
凍結乾燥テストステロン:TSS粉末製剤1のため、以下の条件の下で、凍結乾燥装置(Labconco FreeZone Triad Freeze Dry System、Thermo Fisher Scientific Inc.)によって、50%エタノール溶液に溶解したテストステロン(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)の4mg/mL溶液を使用して、凍結乾燥テストステロンを調製した。
TSS粉末製剤1:表9の組成に従って、乳鉢において、凍結乾燥テストステロン、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JPおよびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を粉砕することによって、TSS粉末製剤1を調製した。
未処理のインドメタシン、噴霧乾燥インドメタシン、および凍結乾燥インドメタシンについて、テストステロンの結晶化度を評価するため、Rigaku Ultima IV(Rigaku Corporation)を使用して、XRPDを実施した。図8は、単独でテストステロンを含む2種類のテストステロン調製物を比較するX線回折スペクトルオーバーレイを含有している。
凍結乾燥テストステロン、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP およびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を含有しているTSS粉末製剤1について、Mastersizer 2000(Malvern Instruments Limited)を使用したレーザー回析法によって、粒子サイズを分析した。結果の一部が表12に要約される。TSS粉末製剤1の平均粒子サイズ(フルイ下量50%)は、25.6μmである。
MCCおよびHPMCと共に噴霧乾燥されたミダゾラムと、付加的なMCCとを混和することによって、ミダゾラム粉末調製物を調製した。ミダゾラム粉末製剤、ミダゾラム液体懸濁物、および結晶型ミダゾラム粉末製剤を、サルへ投薬する。各調製物について、血漿中ミダゾラム濃度および対応する薬物動態パラメータを決定する。
MCCおよびHPMCと共に噴霧乾燥されたフェノバルビタールと、付加的なMCCとを混和することによって、フェノバルビタール粉末調製物を調製した。フェノバルビタール粉末製剤、フェノバルビタール液体懸濁物、および結晶型フェノバルビタール粉末製剤を、サルへ投薬する。各調製物について、血漿中フェノバルビタール濃度および対応する薬物動態パラメータを決定する。
薬物動態、用量比例性、安全性、認容性、DHE注射に対する相対的バイオアベイラビリティを評価するため、3つの用量の本発明のDHE粉末製剤およびDHEのSC注射剤またはIM注射剤を、健常なヒトへ鼻腔内投与する。
粉末組成物は、本明細書中に開示された量で、本願において開示された活性物質、ならびに本明細書中に開示された1種類または複数種類の賦形剤、例えば、担体(例えば、結晶セルロース)、増粘剤(例えば、HPMC)、流動化剤(例えば、TCP)、糖アルコール(例えば、マンニトール)、およびpH調整物質/pH調整剤(例えば、アスコルビン酸、酒石酸)によって作製される。
Claims (151)
- 活性物質と、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーとを含む粒子を含む、鼻腔内薬学的粉末組成物であって、
粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントが、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;
活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の水性液体への溶解度が、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有し;かつ
同一の方法によって測定された場合、鼻腔内投与された時の、結晶型活性物質を含む対応する組成物と比較して、該鼻腔内薬学的粉末組成物が投与された時に、活性物質の薬物動態パラメータが少なくとも約15%改善される、
鼻腔内薬学的粉末組成物。 - 活性物質、担体、および糖アルコールを含む、請求項1記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールを含む、請求項1記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、pH調整剤、および糖アルコールからなる群より選択される1種類の成分を実質的に含有している;または
粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、pH調整剤、および糖アルコールからなる群より選択される1種類の成分を含有している;または
粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、pH調整剤、および糖アルコールからなる群より選択される少なくとも2種類の成分を含有している;または
鼻腔内薬学的粉末組成物が、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、またはそれらの組み合わせを含まない粒子をさらに含む;または
粒子のうちの少なくとも一部が強凝集体(aggregate)である;または
粒子のうちの少なくとも一部が弱凝集体(agglomerate)である;または
それらの組み合わせである、
請求項1〜3のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。 - 活性物質が非ペプチド/非タンパク質薬物である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質が、麦角アルカロイド、5-ヒドロキシトリプタミン1(5-HT1)受容体アゴニスト、CGRPアンタゴニスト、NK-1受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、制吐剤、うっ血除去薬、オピオイド受容体アゴニスト、抗生物質、抗真菌剤、サルファ薬、抗結核薬、抗微生物剤、抗ウイルス剤、催眠鎮静薬、抗てんかん剤、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、鎮静薬、精神治療剤、筋弛緩薬、抗アレルギー剤、抗リウマチ薬、強心薬、抗不整脈剤、降圧剤、利尿剤、冠拡張薬、抗認知症薬、脳活性化薬、脳循環寛解剤、抗パーキンソン病剤、抗高脂血症薬、抗潰瘍薬、肥満薬、糖尿病薬、止血薬、抗血栓剤、片頭痛薬、鎮咳薬、去痰薬、呼吸刺激薬、喘息薬、抗下痢薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗痛風薬、尿路疾患治療剤、性機能改善薬、子宮用剤、ステロイド、プロスタグランジン、ビタミン、解毒薬、重金属中毒治療剤、禁煙剤、抗アナフィラキシー剤、抗腫瘍剤、免疫刺激薬、免疫抑制薬、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質が、ジダノシン、ジドブジン、ラミブジン、アシアタザナビル(acyatazanavir)、ネルフェナビル(nelfenavir)、サニルブジン、エムトリシタビン、ポリイノシン・ポリシチジン酸、オセルタミビル、ザナミビル、バルガンシクロビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンタジン、アンホテリシンB、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケタミン、ペントバルビタールナトリウム、チオペンタール、アモペントバルビタール(amopentobarbital)、ヘキソバルビタール、リドカイン、トリアゾラム、ゾピクロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、エチゾラム、クロチアゼパム、ブロチゾラム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、ミダゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシドHCl、アルプラゾラム、ロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ブロマゼパム、リルマザホン、抱水クロラール、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、ガバペンチン、アヘン、モルヒネ、エチルモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、レミフェンタニル、ドロペリドール、レボルファノール、メサドン、メペリジン、ペチジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール、タペンタドール、ナルフラフィン、ペンタゾシン、塩酸ナルブフィン、ナロルフィン、エプタゾシン、レバロルファン、スルピリン、アスピリン、アセトアミノフェン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン(DHE)、スマトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、ラスミディタン、オルセゲパント、テルカゲパント、ドネペジル、スキサメトニウム、パンクロニウム、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、タダラフィル、アトロピン、スコポラミン、メチルホマトロピン臭化物、クロルプロマジン、ジギトキシン、レボメプロマジン、チオリダジン、アセプロマジン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、イソソルビド、ニトログリセリン、キニジン、ジソピラミド、ドパミン、ドブタミン、エピネフリン、エチレフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、ジモルホラミン、ドキサプラム、ナロキソン、フルマゼニル、チペピジン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、サルブタモール、テルブタリン、プロカテロール、テオフィリン、エフェドリン、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン、オキサトミド、トラニラスト、グラニセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリメブチン、ロペラミド、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、チアプロフェン酸、チアラミド、カルバゾクロムスルホン酸、トラネキサム酸、プラリドキシムヨウ化メチル、プロゲステロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、プロタミン、ロイコボリン、ジメルカプロール、デフェロキサミン、チオ硫酸ナトリウム、ミフェプリストン、リスペリドン、オランザピン、サリドマイド、シバミド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ロピナビル、リトナビル、サキナビル、ビダラビン、イドクスウリジン、ニフェジピン、ニモジピン、アミオダロン、ロラタジン、トレチノイン、カルムスチン、ベラプロストナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質が低分子薬物である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質が抗片頭痛薬である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質が麦角アルカロイドである、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質がDHEまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質がDHEメシル酸塩である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質がインドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質がテストステロンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約15〜約200μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約20〜約50μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、噴霧乾燥、凍結乾燥、または溶融押出されたものである、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質が、担体、増粘剤、またはそれらの組み合わせへ噴霧乾燥されたものである、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 溶解度が、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約1〜30重量%の量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約20重量%の量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約0.05〜10重量%の量で存在する増粘剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約5重量%の量で存在する増粘剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約10〜75重量%の量で存在する糖アルコールを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約20重量%、約25重量%、約40重量%、または約60重量%の量で存在する糖アルコールを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約1〜40重量%の量で存在するpH調整剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約2.5重量%または約5重量%の量で存在するpH調整剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、37±0.5℃で少なくとも部分的に非水溶性である担体を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 非水溶性が、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が増粘剤をさらに含み、担体が増粘剤より低い水溶性を有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、少なくとも部分的に粘膜付着性である担体を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、多糖、オリゴ糖、またはそれらの組み合わせを含む担体を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 担体が、結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キトサン、βシクロデキストリン、またはそれらの組み合わせを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 担体が、約20μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロースを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 担体が、レーザー回折によって測定された場合に約20μmの平均粒子サイズを有する第1の結晶セルロースと、レーザー回折によって測定された場合に約50μmの平均粒子サイズを有する第2の結晶セルロースとを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、レーザー回折によって測定された場合に約5〜約100μmの平均粒子サイズを有する担体を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 担体が、レーザー回折によって測定された場合、約23μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、37±0.5℃で少なくとも部分的に水溶性である増粘剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 水溶性が、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が担体をさらに含み、増粘剤が担体より高い水溶性を有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、活性物質に結合する増粘剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が担体をさらに含み、増粘剤が活性物質および担体に結合する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、多糖を含む増粘剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 増粘剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ロカストビーンガム、トラガカントゴム、デンプン、カーボポール、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはそれらの組み合わせを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、増粘剤を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約15〜約200μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、増粘剤、糖アルコール、および担体を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約15〜約200μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約50〜約150μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約20〜約30μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 流動化剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 流動化剤がリン酸カルシウムを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- リン酸カルシウムが第三リン酸カルシウムを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 鼻腔内投与された時の、結晶型活性物質を含む対応する組成物と比較して、前記鼻腔内薬学的粉末組成物が対象へ投与された時に、活性物質の薬物動態パラメータが少なくとも約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約150%、約200%、約250%、約300%、約400%、または約500%改善される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 薬物動態パラメータが、鼻腔内投与の2分後、5分後、10分後、15分後、20分後、30分後、45分後、60分後、120分後、または180分後である一つまたは複数の時点で収集された血液試料または血漿試料の分析によって決定される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 分析が、血液試料中または血漿試料中のDHE、8'-ヒドロキシ-DHE、またはそれらの組み合わせの血漿中濃度を測定する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 分析が、液体クロマトグラフィ(LC)、質量分析(MS)、またはそれらの組み合わせによって実施される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 分析が、LC/MS/MS法によって実施される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 改善された薬物動態パラメータが、より大きい0分〜15分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-15min)、より大きい0分〜30分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-30min)、より大きい0分〜60分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-60min)、またはそれらの組み合わせを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 改善された薬物動態パラメータが平均rBA0-15minを含み、改善が少なくとも約100%である、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 平均rBA0-15minが、対象の血清において約120%〜1500%である、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 改善された薬物動態パラメータが平均rBA0-30minを含み、改善が少なくとも約80%である、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 改善された薬物動態パラメータが平均rBA0-60minを含み、改善が少なくとも60%である、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 改善された薬物動態パラメータが、より高い最高血中濃度(Cmax)を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 改善された薬物動態パラメータが、より短い最高血中濃度到達時間(Tmax)を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 改善された薬物動態パラメータが、増加した血中濃度時間プロファイル曲線下面積(AUC)を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 付加的な活性物質をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 付加的な活性物質が、非晶質カフェイン、結晶カフェイン、少なくとも20重量%が非晶質であるカフェイン、またはそれらの組み合わせを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質の少なくとも約25重量%、約30重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、または約98重量%が非晶質である、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 少なくとも約30日、約60日、約120日、約180日、約360日、約720日、または約1080日の期間の後、密閉容器において、活性物質の少なくとも約80重量%、約85重量%、約90重量%、または約95重量%を保持している、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 容器が、約20℃〜約40℃、標準大気圧、約50%〜約75%の相対湿度で維持される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 容器が、約25℃、標準大気圧、約50%の相対湿度で維持される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質が約5μm以上の平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子がpH調整剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 粒子が糖アルコールを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 糖アルコールが、マンニトール、グリセロール、ガラクチトール、フシトール、イノシトール、ボレミトール、マルトトリイトール、マルトエテトライトール(maltoetetraitol)、ポリグリシトール、エリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビトール、キシリトール、アリトール、ズルシトール、グルシトール、ソルビトール、アルトリトール、イジトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 活性物質、結晶セルロースである担体、およびマンニトールである糖アルコールを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- ジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩、マンニトール、および結晶セルロースを含む、請求項75記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- HPMCである増粘剤をさらに含む、請求項75または76記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- (1)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約20%で存在するジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;
(2)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約25%で存在するマンニトール;および
(3)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約55%で存在する結晶セルロース
を含み、かつ
約20〜約100ミクロンの平均粒子サイズ直径を有する、
請求項75記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。 - (1)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約20%で存在するジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;
(2)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約5%で存在するHPMC;
(3)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約25%で存在するマンニトール;および
(4)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約50%で存在する結晶セルロース
を含み、かつ
約20〜約100ミクロンの平均粒子サイズ直径を有する、
請求項75記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。 - (1)約1〜約8mgのジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;
(2)約5〜約15mgのマンニトール;および
(3)約5〜約15mgの結晶セルロース
を含む、請求項75記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。 - (1)約4mgのジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;
(2)約5mgのマンニトール;および
(3)約11mgの結晶セルロース
を含み、かつ
約20〜約100ミクロンの平均粒子サイズ直径を有する、
請求項75記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。 - (1)約4mgのジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;
(2)約1mgのHPMC;
(3)約5mgのマンニトール;および
(4)約10mgの結晶セルロース
を含み、かつ
約20〜約100ミクロンの平均粒子サイズ直径を有する、
請求項75記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。 - インドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、およびマンニトールを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- インドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、および第三リン酸カルシウムを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- テストステロンまたは薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、およびマンニトールを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- テストステロンまたは薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、および第三リン酸カルシウムを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
- 前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物を対象へ鼻腔内投与する工程を含む、方法。
- ヒト対象における疾患または状態の処置または防止において使用される、請求項87記載の方法。
- 疾患または状態が頭痛、疼痛、ホルモン障害、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ストレス、不安、悪心、嘔吐症、攻撃性、疼痛、神経障害性疼痛、不眠、不眠症、下肢静止不能症候群、うつ、またはそれらの組み合わせである、請求項88記載の方法。
- 処置が少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、1ヶ月、または1年の間継続される、請求項88または89記載の方法。
- 投与が1日1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、または8回行われる、請求項87〜90のいずれか一項記載の方法。
- 鼻腔内薬学的粉末組成物が単一単位用量である、請求項87〜91のいずれか一項記載の方法。
- 鼻腔内薬学的粉末組成物が約5mg〜約50mgの単位用量である、請求項87〜92のいずれか一項記載の方法。
- 単位用量が約20mg〜約30mgである、請求項93記載の方法。
- 鼻腔内薬学的粉末組成物の単位投薬量が約0.1mg〜約10mgの活性物質を含有している、請求項93記載の方法。
- 活性物質が約4mgの量で存在する、請求項95記載の方法。
- 対象が霊長類である、請求項87〜96のいずれか一項記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項97記載の方法。
- 対象がサルである、請求項97記載の方法。
- 粒子を作製するために、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーと共に活性物質を噴霧乾燥する工程を含む、鼻腔内薬学的粉末組成物を作製する方法であって、
粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントが、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;
活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の水性液体への溶解度が、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;かつ
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有する、
方法。 - 粒子を作製するために、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーと共に活性物質を凍結乾燥する工程を含む、鼻腔内薬学的粉末組成物を作製する方法であって、
粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントが、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;
活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の水性液体への溶解度が、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;かつ
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有する、
方法。 - 粒子を作製するために、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーと共に活性物質を溶融押出する工程を含む、鼻腔内薬学的粉末組成物を作製する方法であって、
粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントが、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;
活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の水性液体への溶解度が、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;かつ
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有する、
方法。 - 粒子が活性物質および増粘剤を含む、請求項100のいずれか一項記載の方法。
- 粒子が活性物質および担体を含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の方法。
- 粒子が活性物質、担体、および糖アルコールを含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の方法。
- 粒子が活性物質、担体、および増粘剤を含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の方法。
- 粒子を付加的な量の担体と混和する工程をさらに含む、請求項100〜105のいずれか一項記載の方法。
- 粒子を付加的な担体、付加的な増粘剤、またはそれらの組み合わせと混和する工程をさらに含む、請求項100〜107のいずれか一項記載の方法。
- 粒子が、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、またはそれらの組み合わせを含まない、請求項100〜108のいずれか一項記載の方法。
- 粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約20〜約50μmの平均粒子サイズを有する、請求項100〜109のいずれか一項記載の方法。
- 粒子が、37±0.5℃で少なくとも部分的に非水溶性である担体を含む、請求項100〜110のいずれか一項記載の方法。
- 非水溶性が、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される、請求項111記載の方法。
- 粒子が増粘剤をさらに含み、担体が増粘剤より低い水溶性を有する、請求項111または112記載の方法。
- 粒子が、少なくとも部分的に粘膜付着性である担体を含む、請求項100〜113のいずれか一項記載の方法。
- 粒子が、オリゴ糖、多糖、またはそれらの組み合わせを含む担体を含む、請求項100〜114のいずれか一項記載の方法。
- 担体が、結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キトサン、βシクロデキストリン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項115記載の方法。
- 粒子が、レーザー回折によって測定された場合、約15〜約200μmの平均粒子サイズを有する、請求項100〜116のいずれか一項記載の方法。
- 担体が、レーザー回折によって測定された場合、約50〜約150μmの平均粒子サイズを有する、請求項117記載の方法。
- 粒子が、37±0.5℃で少なくとも部分的に水溶性である増粘剤を含む、請求項100〜118のいずれか一項記載の方法。
- 水溶性が、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される、請求項119記載の方法。
- 粒子が担体をさらに含み、増粘剤が担体より高い水溶性を有する、請求項119または120記載の方法。
- 粒子が、活性物質に結合する増粘剤を含む、請求項100〜121のいずれか一項記載の方法。
- 粒子が担体をさらに含み、増粘剤が活性物質および担体に結合する、請求項122記載の方法。
- 粒子が、多糖を含む増粘剤を含む、請求項100〜123のいずれか一項記載の方法。
- 増粘剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ロカストビーンガム、トラガカントゴム、デンプン、カーボポール、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項124記載の方法。
- 粒子が、増粘剤を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約15〜約200μmの平均粒子サイズを有する、請求項100〜125のいずれか一項記載の方法。
- 粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約50〜約150μmの平均粒子サイズを有する、請求項126記載の方法。
- 活性物質が、噴霧乾燥または凍結乾燥の前にメタノールに懸濁される、請求項100〜127のいずれか一項記載の方法。
- 活性物質が、約5μm以上の平均粒子サイズを有する、請求項100〜128のいずれか一項記載の方法。
- 粒子がpH調整剤を含む、請求項100〜129のいずれか一項記載の方法。
- 粒子が糖アルコールを含む、請求項100〜130のいずれか一項記載の方法。
- 糖アルコールが、マンニトール、グリセロール、ガラクチトール、フシトール、イノシトール、ボレミトール、マルトトリイトール、マルトエテトライトール、ポリグリシトール、エリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビトール、キシリトール、アリトール、ズルシトール、グルシトール、ソルビトール、アルトリトール、イジトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項131記載の方法。
- 鼻腔内薬学的粉末組成物が、活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールを含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の方法。
- 前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物を含有している、装置。
- 単回使用のための請求項134記載の装置。
- 活性物質、担体、糖アルコール、またはそれらの組み合わせを含む、粒子。
- 増粘剤をさらに含む、請求項136記載の粒子。
- 実質的に均一である、請求項136または137記載の粒子。
- 粒子の少なくとも約10重量%、約15重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%、約70重量%、約80重量%、約90重量%、または約95重量%が、弱凝集しているか、強凝集しているか、またはそれらの組み合わせである、請求項136または137記載の粒子。
- 実質的に弱凝集しているか、強凝集しているか、またはそれらの組み合わせである、請求項139記載の粒子。
- 活性物質が担体、糖アルコール、またはそれらの組み合わせと共に強凝集しているかまたは弱凝集している、請求項139記載の粒子。
- 糖アルコールが担体と共に強凝集しているかまたは弱凝集している、請求項139記載の粒子。
- 活性物質がDHEまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項136〜142のいずれか一項記載の粒子。
- 増粘剤がHPMCである、請求項136〜137のいずれか一項記載の粒子。
- 担体が結晶セルロースである、請求項136〜144のいずれか一項記載の粒子。
- 糖アルコールがマンニトールである、請求項136〜145のいずれか一項記載の粒子。
- 平均直径が約15ミクロン〜約200ミクロンである、請求項136〜146のいずれか一項記載の粒子。
- 平均直径が約50ミクロン〜約150ミクロンである、請求項147記載の粒子。
- 平均直径が約20ミクロン〜約50ミクロンである、請求項147記載の粒子。
- 粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールからなる群より選択される1種類の成分を実質的に含有している;または
粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールからなる群より選択される1種類の成分を含有している;または
粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールからなる群より選択される少なくとも2種類の成分を含有している;または
鼻腔内薬学的粉末組成物が、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、もしくはそれらの組み合わせを含まない粒子をさらに含む;または
粒子のうちの少なくとも一部が強凝集体である;または
粒子のうちの少なくとも一部が弱凝集体である;または
それらの組み合わせである、
請求項136〜149のいずれか一項記載の粒子。 - 活性物質が遊離塩基型、塩型、またはそれらの組み合わせである、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物または粒子。
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