RU2818086C2 - Интраназальные фармацевтические порошковые композиции - Google Patents
Интраназальные фармацевтические порошковые композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818086C2 RU2818086C2 RU2019105698A RU2019105698A RU2818086C2 RU 2818086 C2 RU2818086 C2 RU 2818086C2 RU 2019105698 A RU2019105698 A RU 2019105698A RU 2019105698 A RU2019105698 A RU 2019105698A RU 2818086 C2 RU2818086 C2 RU 2818086C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- powder composition
- spray
- cases
- active agent
- pharmaceutical powder
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 631
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 449
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 480
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 361
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 170
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 170
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 148
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 142
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 121
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 102
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 64
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 61
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 59
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 29
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 29
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 168
- LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical group C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 LUZRJRNZXALNLM-JGRZULCMSA-N 0.000 claims description 167
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 67
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 27
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 27
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 23
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 20
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 19
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 15
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 9
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 79
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 89
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 77
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 62
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 59
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 58
- -1 carrier Substances 0.000 description 56
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 52
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 51
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 50
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 45
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 43
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 28
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 24
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 23
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 21
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 21
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 19
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 19
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 17
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 15
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 15
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 14
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 14
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 14
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 12
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 12
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 9
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 8
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 8
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 8
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 8
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 8
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 7
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 6
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 6
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 6
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 6
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 6
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 6
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 6
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 5
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 5
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 5
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 5
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 5
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 5
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 5
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 5
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 5
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 5
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 5
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 5
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 4
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C([C@H](O)N=1)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 4
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 4
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N (R)-doxapram Chemical compound C([C@H]1CN(C(C1(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)CN1CCOCC1 XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 4
- UAHFGYDRQSXQEB-PWPYQVNISA-N 4-nle-α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UAHFGYDRQSXQEB-PWPYQVNISA-N 0.000 description 4
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 4
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 4
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 4
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 4
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 4
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHBRHODLKOZEPZ-UHFFFAOYSA-N Clotiazepam Chemical compound S1C(CC)=CC2=C1N(C)C(=O)CN=C2C1=CC=CC=C1Cl CHBRHODLKOZEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 4
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 4
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 4
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 4
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 4
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 4
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMZUTJCNQWMAGF-UHFFFAOYSA-N Etizolam Chemical compound S1C(CC)=CC2=C1N1C(C)=NN=C1CN=C2C1=CC=CC=C1Cl VMZUTJCNQWMAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 4
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 4
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 4
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 4
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 101000780028 Homo sapiens Natriuretic peptides A Proteins 0.000 description 4
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 4
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N Laninamivir Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N 0.000 description 4
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 4
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 4
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 4
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 4
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 4
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 4
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 4
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 4
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 4
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 4
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 4
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 4
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 4
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 4
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 4
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 4
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 4
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 4
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 4
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 4
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 4
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005075 afamelanotide Drugs 0.000 description 4
- 108700026906 afamelanotide Proteins 0.000 description 4
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 4
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 4
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 4
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 4
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 4
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 4
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 4
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 4
- WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N avitriptan Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1CCCN(CC1)CCN1C1=NC=NC=C1OC WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950002360 avitriptan Drugs 0.000 description 4
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- SPPTWHFVYKCNNK-FQEVSTJZSA-N bentiromide Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 SPPTWHFVYKCNNK-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- 229960002515 bentiromide Drugs 0.000 description 4
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 4
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 4
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 description 4
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 4
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 4
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 4
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 4
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 4
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 4
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 4
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 4
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 4
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 4
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 description 4
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 4
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 4
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 4
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 4
- 229960003622 clotiazepam Drugs 0.000 description 4
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 4
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 4
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 4
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 4
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 4
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 4
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 4
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 4
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 4
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 4
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 4
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 4
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 4
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001051 dimercaprol Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZTMGWSBSDLALI-UHFFFAOYSA-N dimorpholamine Chemical compound C1COCCN1C(=O)N(CCCC)CCN(CCCC)C(=O)N1CCOCC1 HZTMGWSBSDLALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950003539 dimorpholamine Drugs 0.000 description 4
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 4
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 4
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 4
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 4
- 229960002955 doxapram Drugs 0.000 description 4
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 4
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 4
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 description 4
- 229960001174 ecallantide Drugs 0.000 description 4
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 4
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 4
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 4
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 4
- ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N eptazocine Chemical compound C1N(C)CC[C@@]2(C)C3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]1C2 ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 4
- 229950010920 eptazocine Drugs 0.000 description 4
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 4
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 4
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 4
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 4
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 4
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 4
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 4
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 4
- 229960004404 etizolam Drugs 0.000 description 4
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 4
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 4
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 4
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 4
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 4
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 4
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 4
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 4
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 4
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 4
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 102000056614 human NPPA Human genes 0.000 description 4
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 4
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 4
- VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N kalbitor Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4NC=NC=4)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)CSSC2)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N 0.000 description 4
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 4
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 4
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 4
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 229950004244 laninamivir Drugs 0.000 description 4
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 4
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 4
- XEDHVZKDSYZQBF-UHFFFAOYSA-N lasmiditan Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2F)F)=N1 XEDHVZKDSYZQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950009142 lasmiditan Drugs 0.000 description 4
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 4
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 4
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 4
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 4
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 4
- 108010024409 linaclotide Proteins 0.000 description 4
- 229960000812 linaclotide Drugs 0.000 description 4
- KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N linaclotide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N2)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC3=O)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N1)=O)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N 0.000 description 4
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 4
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 4
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 4
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 4
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 4
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 4
- 229960004033 lormetazepam Drugs 0.000 description 4
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 4
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 4
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 4
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 4
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 4
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 4
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 4
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 4
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 4
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 4
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 4
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 4
- CGDZXLJGHVKVIE-DNVCBOLYSA-N n-[(3r,6s)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC([C@H]2CN(CC(F)(F)F)C(=O)[C@H](NC(=O)N3CCC(CC3)N3C(NC4=NC=CC=C43)=O)CC2)=C1F CGDZXLJGHVKVIE-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 4
- YZLZPSJXMWGIFH-BCXQGASESA-N nalbuphine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 YZLZPSJXMWGIFH-BCXQGASESA-N 0.000 description 4
- 229960001513 nalbuphine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N nalfurafine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3N(C)C(=O)\C=C\C1=COC=C1)CN2CC1CC1 XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N 0.000 description 4
- 229960000441 nalfurafine Drugs 0.000 description 4
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 4
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 229960001267 nesiritide Drugs 0.000 description 4
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 4
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 4
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 4
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 4
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 4
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITIXDWVDFFXNEG-JHOUSYSJSA-N olcegepant Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCN(CC1)C=1C=CN=CC=1)NC(=O)N1CCC(CC1)N1C(NC2=CC=CC=C2C1)=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 ITIXDWVDFFXNEG-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 4
- 229950006377 olcegepant Drugs 0.000 description 4
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 4
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 4
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 4
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 4
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 4
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 4
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 4
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 4
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 4
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 4
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 description 4
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 4
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 4
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 4
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 4
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 description 4
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 4
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 4
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 4
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 4
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 4
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 4
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 4
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 4
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 4
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 4
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 4
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 4
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 4
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 4
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 4
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 4
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 190000007496 rilmazafone Chemical compound 0.000 description 4
- 229950002503 rilmazafone Drugs 0.000 description 4
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 4
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 4
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 4
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 4
- NGIYLSFJGRLEMI-MHTUOZSYSA-M sodium 2-[[(2S)-2-[[(4R)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[(2R,3R,4R,5R)-2-acetamido-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]ethyl [(2R)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] phosphate hydrate Chemical compound O.[Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O)C(N)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC NGIYLSFJGRLEMI-MHTUOZSYSA-M 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 4
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 4
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 4
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 4
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 4
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 4
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 4
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 4
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 4
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 4
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 4
- CILIXQOJUNDIDU-ASQIGDHWSA-N teduglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 CILIXQOJUNDIDU-ASQIGDHWSA-N 0.000 description 4
- 229960002444 teduglutide Drugs 0.000 description 4
- 108010073046 teduglutide Proteins 0.000 description 4
- 229950002563 telcagepant Drugs 0.000 description 4
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 4
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 4
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 4
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 4
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 4
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 4
- JWIXXNLOKOAAQT-UHFFFAOYSA-N tipepidine Chemical compound C1N(C)CCCC1=C(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 JWIXXNLOKOAAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000896 tipepidine Drugs 0.000 description 4
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 4
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 4
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 4
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 4
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 4
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 4
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 4
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 description 4
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 4
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 4
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 4
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 4
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 4
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 4
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 4
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 4
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 4
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 4
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 4
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 4
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 4
- YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N zucapsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C/C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N 0.000 description 4
- 229960002860 zucapsaicin Drugs 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 3
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 3
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 3
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 3
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 description 3
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 3
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 3
- 101000671620 Homo sapiens Usher syndrome type-1C protein-binding protein 1 Proteins 0.000 description 3
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 3
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 3
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 3
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040093 Usher syndrome type-1C protein-binding protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 3
- 229940005524 anti-dementia drug Drugs 0.000 description 3
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 3
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 3
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 3
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 3
- 229960004256 calcium citrate Drugs 0.000 description 3
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 3
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 3
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 3
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 3
- 208000020727 hemicrania continua Diseases 0.000 description 3
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 3
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 3
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N metildigoxin Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](O)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N 0.000 description 3
- 229960003746 metildigoxin Drugs 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 3
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 3
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 3
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 3
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PHZLMBHDXVLRIX-UHFFFAOYSA-M potassium lactate Chemical compound [K+].CC(O)C([O-])=O PHZLMBHDXVLRIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011085 potassium lactate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001521 potassium lactate Substances 0.000 description 3
- 229960001304 potassium lactate Drugs 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 3
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 3
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 3
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 3
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 3
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- QUNWUDVFRNGTCO-UHFFFAOYSA-N 1,7-dimethylxanthine Chemical compound N1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C QUNWUDVFRNGTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQVRCWUMFBNYKF-UHFFFAOYSA-N 5-(carbamoyldiazenyl)-6-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydroindole-2-sulfonic acid Chemical compound CN1C(CC2=CC(N=NC(N)=O)=C(O)C=C12)S(O)(=O)=O OQVRCWUMFBNYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FBXFSONDSA-N Allitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FBXFSONDSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-altritol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- OXQKEKGBFMQTML-UHFFFAOYSA-N D-glycero-D-gluco-heptitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)CO OXQKEKGBFMQTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N L-Gulomethylit Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XJCCHWKNFMUJFE-CGQAXDJHSA-N Maltotriitol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)CO)[C@H](O)CO)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XJCCHWKNFMUJFE-CGQAXDJHSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L calcium tartrate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011035 calcium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001427 calcium tartrate Substances 0.000 description 2
- HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L calcium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L 0.000 description 2
- PBUBJNYXWIDFMU-UHFFFAOYSA-L calcium;butanedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CCC([O-])=O PBUBJNYXWIDFMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002631 carbazochrome Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- YXVFQADLFFNVDS-UHFFFAOYSA-N diammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O YXVFQADLFFNVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical group CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 2
- 229960000807 dihydroergotamine mesylate Drugs 0.000 description 2
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 2
- JCCYXJAEFHYHPP-OLXYHTOASA-L dilithium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O JCCYXJAEFHYHPP-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- PMUKAEUGVCXPDF-UAIGNFCESA-L dilithium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O PMUKAEUGVCXPDF-UAIGNFCESA-L 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SHPKCSFVQGSAJU-UAIGNFCESA-L dipotassium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O SHPKCSFVQGSAJU-UAIGNFCESA-L 0.000 description 2
- CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L dipotassium;butanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L disodium maleate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- SKCKOFZKJLZSFA-FSIIMWSLSA-N fucitol Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO SKCKOFZKJLZSFA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 229940071264 lithium citrate Drugs 0.000 description 2
- WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K lithium citrate (anhydrous) Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910001386 lithium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WAHQBNXSPALNEA-UHFFFAOYSA-L lithium succinate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O WAHQBNXSPALNEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004254 lithium succinate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003370 pralidoxime Drugs 0.000 description 2
- JBKPUQTUERUYQE-UHFFFAOYSA-O pralidoxime Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1\C=N\O JBKPUQTUERUYQE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229960002095 pralidoxime iodide Drugs 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K trilithium;phosphate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]P([O-])([O-])=O TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OXQKEKGBFMQTML-KVTDHHQDSA-N volemitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)[C@H](O)[C@H](O)CO OXQKEKGBFMQTML-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNEACARJKXYVND-KQGZCTBQSA-N (2r)-2-[[(5z)-5-[(5-ethylfuran-2-yl)methylidene]-4-oxo-1,3-thiazol-2-yl]amino]-2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound O1C(CC)=CC=C1\C=C/1C(=O)N=C(N[C@@H](C(O)=O)C=2C=CC(F)=CC=2)S\1 RNEACARJKXYVND-KQGZCTBQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYRUDPAALLKPX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-n-methylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC(F)F RWYRUDPAALLKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound OC[C@H](O)C1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSEYYGFJBLWFGD-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanyl-2-[(2-methylsulfanylpyridine-3-carbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CN=C1SC HSEYYGFJBLWFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001749 Calcium fumarate Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 1
- 206010060765 Osmophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010054956 Phonophobia Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001747 Potassium fumarate Substances 0.000 description 1
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N Tiaramide hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQKXOSJYJMDROL-UHFFFAOYSA-H aluminum;trisodium;diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Al+3].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O ZQKXOSJYJMDROL-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940070336 ammonium phosphate,monobasic Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019296 calcium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043256 calcium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116349 dibasic ammonium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 235000019820 disodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- GYQBBRRVRKFJRG-UHFFFAOYSA-L disodium pyrophosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O GYQBBRRVRKFJRG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000182 glucono-delta-lactone Substances 0.000 description 1
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 229940005740 hexametaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L magnesium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000011042 metatartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001369 metatartaric acid Substances 0.000 description 1
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 1
- 229940009945 migranal Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- BPLYVSYSBPLDOA-GYOJGHLZSA-N n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxyoctadecan-2-yl]tetracosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC BPLYVSYSBPLDOA-GYOJGHLZSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J potassium aluminium sulfate Chemical compound [Al+3].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L potassium fumarate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 235000019295 potassium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000019982 sodium hexametaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H sodium hexametaphosphate Chemical compound [Na]OP1(=O)OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])O1 GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
В изобретении раскрыты интраназальные фармацевтические порошковые композиции, способы получения таких композиций и их применение. Порошковая композиция включает высушенные распылением частицы, которые включают активный агент, носитель, загуститель, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу, и сахарный спирт, представляющий собой маннит, где носитель включает микрокристаллическую целлюлозу и активный агент, высушенный распылением вместе с микрокристаллической целлюлозой для получения высушенных распылением частиц. 3 н. и 63 з.п. ф-лы, 12 табл., 7 пр., 8 ил.
Description
Перекрестная ссылка
[0001] По настоящей заявке испрошен приоритет на основании предварительной заявки США, серийный номер 62/371298, поданной 5 августа 2016 года, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
Включение посредством ссылки
[0002] Все публикации, патенты и патентные заявки, раскрытые в настоящей заявке, включены посредством ссылок в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были специально и индивидуально указаны для включения посредством ссылки. В случае противоречия между термином, раскрытым в настоящей заявке, и термином во включенной ссылке, преимущество имеет термин, раскрытый в настоящей заявке.
Сущность изобретения
[0003] Варианты осуществления изобретения, представленные в этом разделе Сущность изобретения, предназначены только для иллюстрации и обеспечивают общий обзор выбранных вариантов осуществления, раскрытых в настоящей заявке. Раздел Сущность Изобретения, который является иллюстративным и избирательным, не ограничивает объем какого-либо притязания, не представляет в полном объеме варианты осуществления изобретения, раскрываемые или предусматриваемые в настоящей заявке, и не должен рассматриваться как ограничивающий или сокращающий объем настоящего раскрытия или любого заявленного варианта осуществления изобретения.
[0004] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает интраназальную фармацевтическую порошковую композицию, содержащую частицы, которые включают активный агент и по меньшей мере один член, выбранный из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, где: по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме в водной жидкости находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C; частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией; и при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции, фармакокинетический параметр активного агента улучшается по меньшей мере на примерно 15% по сравнению с интраназальным введением соответствующей композицией, которая включает активный агент в кристаллической форме, как измерено тем же способом. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает частицы, которые содержат активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой непептидное/небелковое лекарственное средство. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей алкалоид спорыньи, агонист 5-гидрокситриптаминового 1 (5-HT1) рецептора, антагонист CGRP, антагонист рецептора NK-1, антигистаминное средство, противорвотное средство, противоотечное средство, агонист опиоидного рецептора, антибиотик, противогрибковое средство, сульфаниламидное лекарственное средство, противотуберкулезное лекарственное средство, противомикробное средство, противовирусное средство, снотворное седативное средство, противоэпилептическое средство, наркотический анальгетик, ненаркотический анальгетик, седативное средство, психотерапевтическое средство, миорелаксант, противоаллергическое средство, противоревматическое лекарственное средство, кардиотоническое лекарственное средство, антиаритмическое средство, гипотензивное средство, мочегонное средство, коронарный вазодилататор, лекарственное средство против деменции, активатор мозга; средство, улучшающее мозговое кровообращение; противопаркинсоническое средство, антигиперлипидемическое лекарственное средство, лекарственное средство против ожирения, противодиабетическое лекарственное средство, кровоостанавливающее лекарственное средство, антитромботическое средство, лекарственное средство от мигрени, противокашлевое лекарственное средство, отхаркивающее средство, стимулятор дыхания, лекарственное средство от астмы, противодиарейное лекарственное средство, нестероидное противовоспалительное средство, антиподагрическое лекарственное средство, терапевтическое средство от заболеваний мочевыводящих путей, лекарственное средство для улучшения половой функции, средство для матки, стероид, простагландин, витамин, антидот, средство для лечения отравления тяжелыми металлами, средство от курения, антианафилактическое средство, противоопухолевое средство, иммуностимулятор, иммуносупрессивное лекарственное средство и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей диданозин, зидовудин, ламивудин, ациатазанавир, нельфенавир, санилвудин, эмтрицитабин, полиинозин-полицитидиловую кислоту, озельтамивир, занамивир, валганцикловир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантадин, амфотерицин В, миконазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, кетамин, пентобарбитал натрия, тиопентал, амопенобарбитал, гексопенобарбитал, лидокаин, триазолам, зопиклон, золпидем, эсзопиклон, этизолам, клотиазепам, бротизолам, лорметазепам, эстазолам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, диазепам, хлордиазепоксид HCl, алпразолам, лоразепам, этиллофлазепат, бромазепам, рилмазафон, хлоралгидрат, карбамазепин, клоназепам, зонисамид, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, примидон, габапентин, опий, морфин, этилморфин, оксикодон, гидрокодон, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, ремифентанил, дроперидол, леворфанол, метадон, меперидин, петидин, бупренорфин, буторфанол, трамадол, тапентадол, налфурафин, пентазоцин, налбуфина гидрохлорид, налорфин, эптазоцин, леваллорфан, сульпирин, аспирин, ацетаминофен, эрготамин, дигидроэрготамин (DHE), суматриптан, элетриптан, золмитриптан, ризатриптан, наратриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, лазмидитан, олцегепант, телкагепант, донепезил, суксаметоний, панкуроний, силденафил, варденафил, апоморфин, тадалафил, атропин, скополамин, гематропин метилбромид, хлорпромазин, дигитоксин, левомепромазин, тиоридазин, ацепромазин, дигоксин, метилдигоксин, изосорбид, нитроглицерин, хинидин, дисопирамид, дофамин, добутамин, адреналин, этилфрин, норэпинефрин, фенилэфрин, диморфоламин, доксапрам, налоксон, флумазенил, типепидин, декстрометорфан, амброксол, бромгексин, сальбутамол, тербуталин, прокатерол, теофиллин, эфедрин, кромогликат натрия, кетотифен, оксатомид, траниласт, гранисетрон, азасетрон, рамосетрон, трописетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, домперидон, метоклопрамид, тримебутин, лоперамид, мефенамовую кислоту, индометацин, сулиндак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пранопрофен, локсопрофен, диклофенак, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, карбазохромсульфоновую кислоту, транексамовую кислоту, пралидоксим йодид метил, прогестерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, эстроген, эстрадиол, левоноргестрел, протамин, лейковорин, димеркапрол, дефероксамин, тиосульфат натрия, мифепристон, рисперидон, оланзапин, талидомид, цивамид, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, видарабин, идоксуридин, нифедипин, нимодипин, амиодарон, лоратадин, третиноин, кармустин, берапрост натрия и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой пептид или родственное пептиду соединение, где пептид или родственное пептиду соединение имеет молекулярную массу 50000 Дальтон или менее. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей инсулин, человеческий гормон роста, кальцитонин, глюкагон, паратиреоидный гормон, паратиреоидный гормон (1-34), глюкагоноподобный пептид-1, интерферон, интерлейкин, эритропоэтин, лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон, соматостатин, вазопрессин, окситоцин, энкефалин, адренокортикотропный гормон; гормон, высвобождающий гормон роста; фактор, стимулирующий колониеобразование гранулоцитов; паратиреоидный гормон; гормон, высвобождающий тиреотропный гормон; ангиотензин, пролактин, лютеинизирующий гормон, желудочный ингибиторный полипептид (GIP), С-пептид, циклоспорин, FK-506, октреотид, карперитид, прамлинтид, ланреотид, эптифибатид, альбиглютид, пасиреотид, терипаратид, эксенатид, лираглутид, эмфувиртид, зиконотид, экаллантид, мифамуртид, несиритид, пеглинсатид, афамеланотид, линаклотид, ликсисенатид, тедуглутид, бентиромид, курелетид диэтиламин, дегареликс, грелин, атриальный натрийуретический пептид, их пептидный аналог и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство. В некоторых случаях активный агент представляет собой лекарственное средство против мигрени. В некоторых случаях активный агент представляет собой алкалоид спорыньи. В некоторых случаях активный агент представляет собой DHE или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях активный агент представляет собой DHE мезилат. В некоторых случаях активный агент представляет собой индометацин, мидазолам, фенобарбитал или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеперечисленных. В некоторых случаях активный агент имеет средний размер частиц около 5 микрон или более. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 до около 100 мкм или около 15-200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 20 до около 50 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы являются высушенными распылением, лиофилизированными или экструдированными из расплава. В некоторых случаях активный агент высушен распылением на носителе, загустителе или их комбинации. В некоторых случаях растворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы включают носитель, который является по меньшей мере частично водонерастворимым при температуре 37±0,5°C. В некоторых случаях водонерастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно включают загуститель, и при этом носитель обладает более низкой водорастворимостью, чем загуститель. В некоторых случаях частицы включают носитель, который по меньшей мере частично является адгезивным для слизи. В некоторых случаях частицы включают носитель, который включает полисахарид, олигосахарид или любую их комбинацию. В некоторых случаях носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмал, хитозан, β циклодекстрин или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают носитель, который имеет средний размер частиц от около 5 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях носитель имеет средний размер частиц около 20 или около 23 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который по меньшей мере частично растворим в воде при 37±0,5°C. В некоторых случаях водорастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель имеет более высокую водорастворимость, чем носитель. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель связывается с активным агентом и носителем. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который включает полисахарид. В некоторых случаях загуститель включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, крахмал, карбополы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм, около 15 до около 200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 мкм или от около 50 до 150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, сахарный спирт и носитель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм или от около 15 до 200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 20 мкм или от около 50 до 150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает псевдоожижающий агент. В некоторых случаях псевдоожижающий агент включает фосфат кальция. В некоторых случаях фосфат кальция включает трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции субъекту фармакокинетический параметр активного агента улучшается по меньшей мере примерно на: 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400% или 500%, по сравнению с соответствующей композицией, которая при введении включает активный агент в кристаллической форме. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает большую относительную биодоступность от 0 мин до 15 мин (rBA0-15мин), большую относительную биодоступность от 0 мин до 30 мин (rBA0-30мин), большую относительную биодоступность от 0 мин до 60 мин (rBA0-60мин) или любую их комбинацию. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-15мин, и улучшение составляет по меньшей мере около 100%, например, по меньшей мере около 115% или 150%. В некоторых случаях среднее значение rBA0-15мин составляет от около 150% до 1500% в сыворотке субъекта. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-30мин и улучшение составляет по меньшей мере около 80%, например, по меньшей мере около 115%. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-60мин, и улучшение составляет по меньшей мере 100%, например, по меньшей мере около 115%. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает более высокую максимальную концентрацию в крови (Cmax). В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает меньшее время для достижения максимальной концентрации в крови (Tmax). В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает увеличение площади под кривой (AUC) для профиля концентрация в крови-время. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция также включает дополнительный активный агент. В некоторых случаях дополнительный активный агент включает кофеин, который является аморфным, кристаллическим, по меньшей мере на 20% аморфный в расчете на массу кофеина, или представляет любую комбинацию вышеуказанных. В некоторых случаях активный агент является аморфным на по меньшей мере около: 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98% по массе. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция сохраняет по меньшей мере около: 80%, 85%, 90% или 95% по массе активного агента в закрытом контейнере по прошествии по меньшей мере около: 30, 60, 120, 180, 360, 720 или 1080 дней. В некоторых случаях контейнер хранится при температуре от около 20°C до около 40°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью от около 50% до около 75%. В некоторых случаях контейнер хранится при температуре от около 25°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью около 50%. В некоторых случаях кристаллическая форма включает полиморф.
[0005] В некоторых случаях интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает индометацин или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и маннит. В некоторых случаях интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает индометацин или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях индометацин или его фармацевтически приемлемая соль находится в лиофилизированной форме, аморфной или представляет собой комбинацию таких форм. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза включает первую микрокристаллическую целлюлозу, которая имеет средний размер частиц около 20-23 мкм, и вторая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 50 мкм. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает: индометацин или его фармацевтически приемлемую соль, например, лиофилизированный и/или аморфный, который присутствует в количестве около 1-15% от общей массы фармацевтической порошковой композиции; первую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 70-95% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где первая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; вторую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 1-20% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где вторая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 50 мкм; и трехосновный фосфат кальция, который присутствует в количестве около 0,5-5% от общей массы фармацевтической порошковой композиции. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает: индометацин или его фармацевтически приемлемую соль, например, лиофилизированный и/или аморфный, который присутствует в количестве около 5% от общей массы фармацевтической порошковой композиции; первую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 84% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где первая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; вторую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 10% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где вторая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 50 мкм; и трехосновный фосфат кальция, который присутствует в количестве около 1% от общей массы фармацевтической порошковой композиции. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает: около 0,5-5 мг индометацина или его фармацевтически приемлемой соли, например, лиофилизированного и/или аморфного; около 10-18 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; около 1-10 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 50 мкм; и около 0,1-2 мг трехосновного фосфата кальция. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает: около 1 мг индометацина или его фармацевтически приемлемой соли, например, лиофилизированного и/или аморфного; около 16,8 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; около 2 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 50 мкм; и около 0,2 мг трехосновного фосфата кальция.
[0006] В некоторых случаях интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и маннит. В некоторых случаях интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях индометацин или его фармацевтически приемлемая соль находится в лиофилизированной форме, аморфной или включает комбинацию таких форм. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза включает первую микрокристаллическую целлюлозу, которая имеет средний размер частиц около 20-23 мкм, и вторая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 50 мкм. В некоторых случаях где фармацевтическая порошковая композиция включает: тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль, например, лиофилизированный и/или аморфный, который присутствует в количестве около 1-20% от общей массы фармацевтической порошковой композиции; первую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 70-95% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где первая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; вторую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 1-20% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где вторая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 50 мкм; и трехосновный фосфат кальция, который присутствует в количестве около 0,5-5% от общей массы фармацевтической порошковой композиции. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает: тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль, например, лиофилизированный и/или аморфный, который присутствует в количестве около 10% от общей массы фармацевтической порошковой композиции; первую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 79% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где первая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; вторую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 10% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где вторая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 50 мкм; и трехосновный фосфат кальция, который присутствует в количестве около 1% от общей массы фармацевтической порошковой композиции. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает: около 1-10 мг тестостерона или его фармацевтически приемлемой соли, например, лиофилизированного и/или аморфного; около 10-18 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; около 1-10 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 50 мкм; и около 0,1-2 мг трехосновного фосфата кальция. В некоторых случаях где фармацевтическая порошковая композиция включает: около 2 мг тестостерона или его фармацевтически приемлемой соли, например, лиофилизированного и/или аморфного; около 15,8 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; около 2 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 50 мкм; и около 0,2 мг трехосновного фосфата кальция.
[0007] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает способ, включающий интраназальное введение субъекту фармацевтической порошковой композиции, включающей частицы, которые содержат активный агент и по меньшей мере один член, выбранный из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, где по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C при рН в интервале от около 6,8 до около 7,4; частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией; и интраназальное введение фармацевтической порошковой композиции улучшает фармакокинетический параметр активного агента по меньшей мере на примерно 15%, при сравнении с интраназальным введением соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме, как измерено тем же способом. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает частицы, которые содержат активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой непептидное/небелковое лекарственное средство. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей алкалоид спорыньи, агонист 5-гидрокситриптаминового 1 (5-HT1) рецептора, антагонист CGRP, антагонист рецептора NK-1, антигистамин, противорвотное средство, противоотечное средство, агонист опиоидного рецептора, антибиотик, противогрибковое средство, сульфаниламидное лекарственное средство, противотуберкулезное лекарственное средство, противомикробное средство, противовирусное средство, снотворное седативное средство, противоэпилептическое средство, наркотический анальгетик, ненаркотический анальгетик, седативное лекарственное средство, психотерапевтическое средство, миорелаксант, противоаллергическое средство, противоревматическое лекарственное средство, кардиотоническое лекарственное средство, антиаритмическое средство, гипотензивное средство, мочегонное средство, коронарный вазодилататор, лекарственное средство против деменции, активатор мозга; средство, улучшающее мозговое кровообращение; противопаркинсоническое средство, антигиперлипидемическое лекарственное средство, лекарственное средство против ожирения, противодиабетическое лекарственное средство, кровоостанавливающее лекарственное средство, антитромботическое средство, лекарственное средство от мигрени, противокашлевое лекарственное средство, отхаркивающее средство, стимулятор дыхания, лекарственное средство от астмы, противодиарейное лекарственное средство, нестероидное противовоспалительное средство, антиподагрическое лекарственное средство, средство для лечения заболеваний мочевыводящих путей, лекарственное средство для улучшения половой функции, средство для матки, стероид, простагландин, витамин, антидот, средство для лечения отравления тяжелыми металлами, средство от курения, антианафилактическое средство, противоопухолевое средство, иммуностимулятор, иммуносупрессивное лекарственное средство и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей диданозин, зидовудин, ламивудин, ациатазанавир, нельфенавир, санилвудин, эмтрицитабин, полиинозин-полицитидиловую кислоту, озельтамивир, занамивир, валганцикловир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантадин, амфотерицин В, миконазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, кетамин, пентобарбитал натрия, тиопентал, амопенобарбитал, гексопенобарбитал, лидокаин, триазолам, зопиклон, золпидем, эсзопиклон, этизолам, клотиазепам, бротизолам, лорметазепам, эстазолам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, диазепам, хлордиазепоксид HCl, алпразолам, лоразепам, этиллофлазепат, бромазепам, рилмазафон, хлоралгидрат, карбамазепин, клоназепам, зонисамид, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, примидон, габапентин, опий, морфин, этилморфин, оксикодон, гидрокодон, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, ремифентанил, дроперидол, леворфанол, метадон, меперидин, петидин, бупренорфин, буторфанол, трамадол, тапентадол, налфурафин, пентазоцин, налбуфина гидрохлорид, налорфин, эптазоцин, леваллорфан, сульпирин, аспирин, ацетаминофен, эрготамин, дигидроэрготамин, суматриптан, элетриптан, золмитриптан, ризатриптан, наратриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, лазмидитан, олцегепант, телкагепант, донепезил, суксаметоний, панкуроний, силденафил, варденафил, апоморфин, тадалафил, атропин, скополамин, гематропин метилбромид, хлорпромазин, дигитоксин, левомепромазин, тиоридазин, ацепромазин, дигоксин, метилдигоксин, изосорбид, нитроглицерин, хинидин, дисопирамид, дофамин, добутамин, адреналин, этилфрин, норэпинефрин, фенилэфрин, диморфоламин, доксапрам, налоксон, флумазенил, типепидин, декстрометорфан, амброксол, бромгексин, сальбутамол, тербуталин, прокатерол, теофиллин, эфедрин, кромогликат натрия, кетотифен, оксатомид, траниласт, гранисетрон, азасетрон, рамосетрон, трописетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, домперидон, метоклопрамид, тримебутин, лоперамид, мефенамовую кислоту, индометацин, сулиндак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пранопрофен, локсопрофен, диклофенак, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, карбазохромсульфоновую кислоту, транексамовую кислоту, пралидоксим йодид метил, прогестерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, эстроген, эстрадиол, левоноргестрел, протамин, лейковорин, димеркапрол, дефероксамин, тиосульфат натрия, мифепристон, рисперидон, оланзапин, талидомид, цивамид, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, видарабин, идоксуридин, нифедипин, нимодипин, амиодарон, лоратадин, третиноин, кармустин, берапрост натрия и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой пептид или родственное пептиду соединение, где пептид или родственное пептиду соединение имеет молекулярную массу 50000 Дальтон или менее. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей инсулин, человеческий гормон роста, кальцитонин, глюкагон, паратиреоидный гормон, паратиреоидный гормон (1-34), глюкагоноподобный пептид-1, интерферон, интерлейкин, эритропоэтин, лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон, соматостатин, вазопрессин, окситоцин, энкефалин, адренокортикотропный гормон; гормон, высвобождающий гормон роста; фактор, стимулирующий колониеобразование гранулоцитов; паратиреоидный гормон; гормон, высвобождающий тиреотропный гормон; ангиотензин, пролактин, лютеинизирующий гормон, желудочный ингибиторный полипептид (GIP), С-пептид, циклоспорин, FK-506, октреотид, карперитид, прамлинтид, ланреотид, эптифибатид, альбиглютид, пасиреотид, терипаратид, эксенатид, лираглутид, эмфувиртид, зиконотид, экаллантид, мифамуртид, несиритид, пеглинсатид, афамеланотид, линаклотид, ликсисенатид, тедуглутид, бентиромид, диэтиламина курелетид, дегареликс, грелин, атриальный натрийуретический пептид, их пептидный аналог и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство. В некоторых случаях активный агент представляет собой лекарственное средство против мигрени. В некоторых случаях активный агент представляет собой алкалоид спорыньи. В некоторых случаях активный агент представляет собой дигидроэрготамин (DHE) или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях активный агент представляет собой дигидроэрготамин мезилат. В некоторых случаях активный агент представляет собой индометацин, мидазолам, фенобарбитал или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеперечисленных. В некоторых случаях активный агент имеет средний размер частиц около 5 микрон или более. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 до около 100 мкм или около 15-200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 20 до около 50 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы являются высушенными распылением. В некоторых случаях активный агент высушен распылением на носителе, загустителе или их комбинации для образования частиц. В некоторых случаях растворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы включают носитель, который является по меньшей мере частично водонерастворимым при температуре 37±0,5°C. В некоторых случаях водонерастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно содержат загуститель, и при этом носитель обладает более низкой водорастворимостью, чем загуститель. В некоторых случаях частицы включают носитель, который по меньшей мере частично является адгезивным для слизи. В некоторых случаях частицы включают носитель, который включает олигосахарид, полисахарид или любую их комбинацию. В некоторых случаях носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмал, хитозан, β циклодекстрин или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают носитель, который имеет средний размер частиц от около 10 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях носитель имеет средний размер частиц около 20 или 23 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который является по меньшей мере частично водорастворимым при 37±0,5°C. В некоторых случаях водорастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель имеет более высокую водорастворимость, чем носитель. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом. В некоторых случаях частицы дополнительно содержат носитель, и при этом загуститель связывается с активным агентом и носителем. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который включает полисахарид. В некоторых случаях загуститель включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, крахмал, карбополы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, сахарный спирт и носитель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм или около 15-200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 20 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает псевдоожижающий агент. В некоторых случаях псевдоожижающий агент включает трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях введение фармацевтической порошковой композиции улучшает фармакокинетический параметр активного агента по меньшей мере примерно на: 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400% или 500%, при сравнении с введением соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает большую относительную биодоступность от 0 мин до 15 мин (rBA0-15мин), большую относительную биодоступность от 0 мин до 30 мин (rBA0-30мин), большую относительную биодоступность от 0 мин до 60 мин (rBA0-60мин) или любую их комбинацию. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-15мин, и улучшение составляет по меньшей мере около 100%, например, по меньшей мере около: 115% или 150%. В некоторых случаях среднее значение rBA0-15мин составляет от около 150% до 1500% в сыворотке субъекта. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-30мин, и улучшение составляет по меньшей мере около 80%, например, по меньшей мере около 115%. В некоторых случаях улучшение составляет от около 400%. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-60мин, и улучшение составляет по меньшей мере 100%, например, по меньшей мере около 115%. В некоторых случаях улучшение составляет от около 200%. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает более высокую максимальную концентрацию в крови (Cmax). В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает меньшее время для достижения максимальной концентрации в крови (Tmax). В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает увеличенную площадь под кривой (AUC) для профиля концентрация в крови-время. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция также включает дополнительный активный агент. В некоторых случаях дополнительный активный агент включает кофеин, который является аморфным, кристаллическим, по меньшей мере на 20% аморфным в расчете на массу кофеина или любой их комбинацией. В некоторых случаях по меньшей мере около: 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98% по массе активного агента является аморфным. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция сохраняет по меньшей мере около: 80%, 85%, 90% или 95% по массе активного агента в закрытом контейнере по прошествии периода времени по меньшей мере около: 30, 60, 120, 180, 360, 720 или 1080 дней. В некоторых случаях контейнер хранится при температуре от около 20°C до около 40°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью от около 50% до около 75%. В некоторых случаях контейнер хранится при температуре от около 25°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью около 50%. В некоторых случаях кристаллическая форма включает полиморф. В некоторых случаях способ используют для лечения заболевания или состояния у человека. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой головную боль, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Паркинсона, стресс, тревожность, тошноту, рвоту, агрессию, боль, невропатическую боль, бессонницу, нарушение сна, синдром беспокойных ног, депрессию или любую их комбинацию. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой головную боль. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень, кластерную головную боль, гемикранию континуа, хроническую головную боль, головную боль напряжения, хроническую головную боль напряжения или любую их комбинацию. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень с аурой. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень без ауры. В некоторых случаях головная боль является от умеренной до сильной. В некоторых случаях головная боль является острой. В некоторых случаях фармацевтическую порошковую композицию вводят по меньшей мере один день, два дня, три дня, четыре дня, пять дней, шесть дней, одна неделя, один месяц или один год. В некоторых случаях введение фармацевтической порошковой композиции осуществляют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 раз в день. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция представлена в виде единичной стандартной дозы. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция представляет собой стандартную дозу от около 5 мг до около 50 мг, например, около 20 мг. В некоторых случаях стандартная доза фармацевтической порошковой композиции содержит около 0,1 мг до около 10 мг активного агента, например, около 4 мг. В некоторых случаях субъект представляет собой примата. В некоторых случаях субъект представляет собой человека. В некоторых случаях субъект представляет собой обезьяну.
[0008] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает способ получения интраназальной фармацевтической порошковой композиции, включающий сушку распылением, лиофилизацию или экструзию из расплава активного агента с по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, для получения частиц, где: по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме в водной жидкости находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C; и частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы содержат активный агент и загуститель. В некоторых случаях частицы содержат активный агент и носитель. В некоторых случаях частицы содержат активный агент, носитель и загуститель. В некоторых случаях способ также включает смешивание частиц с дополнительным количеством носителя. В некоторых случаях способ также включает смешивание частиц с дополнительным носителем, дополнительным загустителем или любой их комбинацией. В некоторых случаях частицы содержат активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию. В некоторых случаях растворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы включают носитель, который является по меньшей мере частично водонерастворимым при температуре 37±0,5°C. В некоторых случаях водонерастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно содержат загуститель, и при этом носитель обладает более низкой водорастворимостью, чем загуститель. В некоторых случаях частицы включают носитель, который по меньшей мере частично является адгезивным для слизи. В некоторых случаях частицы включают носитель, который включает олигосахарид, полисахарид или любую их комбинацию. В некоторых случаях носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмал, хитозан, β циклодекстрин или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях носитель имеет средний размер частиц около 20 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который по меньшей мере частично растворим в воде 37±0,5°C. В некоторых случаях водорастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель имеет более высокую водорастворимость, чем носитель. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель связывается с активным агентом и носителем. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который включает полисахарид. В некоторых случаях загуститель включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, крахмал, карбополы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм или около 15-200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, сахарный спирт и носитель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц около 20 мкм-100 мкм, 20-50 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях активный агент сушат распылением, лиофилизируют или экструдируют из расплава с загустителем. В некоторых случаях способ также включает использование грануляции в псевдоожиженном слое, например, после смешивания всех компонентов.
[0009] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает применение интраназальной фармацевтической порошковой композиции, раскрытой в настоящей заявке, в лечении заболевания или состояния. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой головную боль, амиотрофический латеральный склероз (ALS), болезнь Паркинсона, стресс/тревожность, тошноту, рвоту, агрессию, боль, невропатическую боль, бессонницу, нарушение сна, синдром беспокойных ног или депрессию. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой головную боль. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень, кластерную головную боль, гемикранию континуа, хроническую головную боль, головную боль напряжения, хроническую головную боль напряжения или любую их комбинацию. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень с аурой. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень без ауры. В некоторых случаях головная боль является от умеренной до сильной. В некоторых случаях головная боль является острой. В некоторых случаях фармацевтическую порошковую композицию вводят по меньшей мере один день, два дня, три дня, четыре дня, пять дней, шесть дней, одна неделя, один месяц или один год. В некоторых случаях интраназальную фармацевтическую порошковую композицию вводят 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 раз в день для лечения. В некоторых случаях интраназальная фармацевтическая порошковая композиция представлена в виде единичной стандартной дозы, например, в количестве около 5-50 мг или около 20 мг. В некоторых случаях стандартная доза интраназальной фармацевтической порошковой композиции содержит от около 0,1 мг до около 10 мг активного агента, например, около 4 мг. В некоторых случаях субъект представляет собой примата. В некоторых случаях субъект представляет собой человека. В некоторых случаях субъект представляет собой обезьяну.
[0010] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает устройство, которое содержит фармацевтическую порошковую композицию, раскрытую в настоящей заявке. В некоторых случаях устройство предназначено для одноразового использования.
[0011] В некоторых случаях активный агент, раскрытый в настоящей заявке, имеет средний размер частиц больше чем 5 мкм.
[0012] В некоторых случаях активный агент, раскрытый в настоящей заявке, суспендируют в метаноле перед сушкой распылением или лиофилизацией.
[0013] В некоторых случаях активный агент присутствует в количестве около 1-30% масс.(например, 1-10% масс.) в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 20% или 3%.
[0014] В некоторых случаях частицы включают загуститель, который присутствует в количестве около 0,05-2% или около 0,05-10% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около 0,3% или около 5%. В некоторых случаях частицы содержат сахарный спирт, который присутствует в количестве около 20-95% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 20%, 25%, 40%, 60%, 25%, 50%, 75% или 90%. В некоторых случаях частицы содержат регулятор рН, который присутствует в количестве около 1-40% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 2,5%, 5%, 15% или 25%.
[0015] В некоторых случаях частица или композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает регулятор рН. В некоторых случаях регулятор рН выбран из группы, включающей аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, винную кислоту, тартрат натрия, тартрат калия, тартрат кальция, тартрат лития, лимонную кислоту, цитрат натрия, цитрат калия, цитрат кальция, цитрат лития, фосфорную кислоту, дигидрофосфат натрия, моногидрофосфат натрия, фосфат лития, фосфат калия, фосфат кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, молочную кислоту, лактат натрия, лактат калия, лактат кальция, уксусную кислоту, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, пропионовую кислоту, серную кислоту, сульфат натрия, сульфат калия, борную кислоту, борат натрия, малеиновую кислоту, малеат лития, малеат натрия, малеат калия, малеат кальция, янтарную кислоту, сукцинат лития, сукцинат натрия, сукцинат калия, сукцинат кальция, фумаровую кислоту, глутаминовую кислоту, муравьиную кислоту, яблочную кислоту, хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, диизопропаноламин, раствор аммиака, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин меглумин, цитрат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и любую их комбинацию.
[0016] В некоторых случаях частица или композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает сахарный спирт. В некоторых случаях сахарный спирт выбран из группы, включающей маннит, глицерин, галактит, фуцит, инозит, волемитол, мальтотриитол, мальтоэтетраитол, полиглицитол, эритрит, треит, рибит, арабит, ксилит, аллит, дульцит, глюцит, сорбит, альтрит, идит, мальтит, лактит, изомальт и любую их комбинацию.
[0017] В некоторых случаях фармакокинетический параметр, раскрытый в настоящей заявке, определяют при помощи анализа образца крови или плазмы, взятого в один или несколько моментов времени около 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 или 180 минут после интраназального введения. В некоторых случаях анализ включает измерение концентрации в плазме DHE, 8'-гидрокси-DHE или их комбинации в образце крови или плазмы. В некоторых случаях анализ осуществляют при помощи жидкостной хроматографии (ЖХ), масс-спектрометрии (МС) или их комбинации. В некоторых случаях анализ осуществляют методом ЖХ/МС/МС.
[0018] В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит и микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает HPMC. В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую порошковую композицию, которая включает: 1) около 1-8 мг, например, 4 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли; 2) около 5-15 мг, например, 5 мг маннита; и 3) около 5-15 мг, например, 11 мг микрокристаллической целлюлозы. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от около 20 до около 100 микрон. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция предназначена для интраназального введения. В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую порошковую композицию, которая включает: 1) дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль, который присутствует в количестве около 20% в расчете на общую массу фармацевтической порошковой композиции; необязательно 2) HPMC, которая присутствует в количестве около 5% в расчете на общую массу фармацевтической порошковой композиции; 3) маннит, который присутствует в количестве около 25% в расчете на общую массу фармацевтической порошковой композиции; и 4) микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 50% или 55% в расчете на общую массу фармацевтической порошковой композиции, и при этом фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от около 50 до около 150 микрон. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция предназначена для интраназального введения. В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую порошковую композицию, которая включает: 1) около 4 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли; 2) около 1 мг HPMC; 3) около 5 мг маннита; и 4) около 10 мг микрокристаллической целлюлозы, и при этом фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от около 50 до около 150 микрон. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция предназначена для интраназального введения.
[0019] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает частицы, которые включают активный агент, носитель, сахарный спирт или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы дополнительно содержат загуститель. В некоторых случаях частицы являются по существу однородными. В некоторых случаях по меньшей мере около: 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% по массе частиц являются агломерированными, агрегированными или представляют собой их комбинацию. В некоторых случаях около: 10%-15%, 20%-30%, 40%-50%, 60%-70%, 80%-90%, 95%-99%, 10%-25%, 20%-40%, 40%-60%, 60%-80%, 80%-95%, 10%-30%, 10%-40%, 10%-50%, 30%-70%, 50%-90% или 70%-99% по массе частиц являются агломерированными, агрегированными или представляют собой их комбинацию. В некоторых случаях частицы являются по существу агломерированными, агрегированными или представляют собой их комбинацию. В некоторых случаях активный агент агрегирован или агломерирован с носителем, сахарным спиртом или их комбинацией. В некоторых случаях сахарный спирт агрегирован или агломерирован с носителем. В некоторых случаях активный агент представляет собой DHE или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях загуститель представляет собой HPMC. В некоторых случаях носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых случаях сахарный спирт представляет собой маннит. В некоторых случаях средний диаметр частицы составляет от около 15 микрон до около 200 микрон, например, от около 50 микрон до около 150 микрон или от около 20 микрон до около 50 микрон.
[0020] В некоторых случаях интраназальная фармацевтическая порошковая композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает частицы, которые имеют одну или несколько следующих характеристик: по меньшей мере некоторые из частиц, раскрытых в настоящей заявке, по существу содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или по меньшей мере некоторые из частиц содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или по меньшей мере некоторые из частиц содержат по меньшей мере два ингредиента, выбранных из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или интраназальная фармацевтическая порошковая композиция также включает частицы, которые включают активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию; или по меньшей мере некоторые из частиц представляют собой агрегаты; или по меньшей мере некоторые из частиц представляют собой агломераты; или любую их комбинацию. В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает агломерированные частицы, которые включают активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт. В некоторых случаях активный агент представляет собой DHE или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях загуститель представляет собой HPMC. В некоторых случаях носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых случаях сахарный спирт представляет собой маннит. В некоторых случаях средний диаметр агломерированных частиц составляет от около 15 микрон до около 200 микрон. В некоторых случаях средний диаметр агломерированных частиц составляет от около 50 микрон до около 150 микрон.
[0021] Дополнительные аспекты и преимущества настоящего раскрытия станут очевидными для специалистов в данной области техники из следующего подробного описания, в котором показаны и описаны только иллюстративные варианты осуществления настоящего раскрытия. Должно быть понятно, что настоящее раскрытие допускает другие и отличные от них случаи, и некоторые его детали могут быть модифицированы в различных очевидных отношениях, во всех случаях без отступления от настоящего раскрытия. Соответственно, чертежи и описание следует рассматривать как иллюстративные по своему характеру, а не как ограничивающие.
Краткое описание чертежей
[0022] Новые признаки изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле изобретения. Для лучшего понимания особенностей и преимуществ настоящего изобретения соелует обратиться к представленному далее подробному описанию, где приведены иллюстративные примеры, в которых использованы принципы изобретения, и прилагаемым чертежам (также указанным как ʺФиг.ʺ), из которых:
[0023] Фиг. 1A - 1F представляют группу линейных графиков, сравнивающих фармакокинетические профили DHE у обезьян при испытании различных DHE композиций в течение 0-180 мин.
[0024] Фиг. 2A и 2B представляют группу гистограмм, сравнивающих профили AUC различных DHE композиций, испытанных на обезьянах.
[0025] Фиг. 3A, 3B и 3C представляют наложения рентгеновских дифракционных спектров, сравнивающих различные композиции DHE.
[0026] Фиг. 4 представляет группу изображений, полученных при помощи сканирующего электронного микроскопа (SEM), различных композиций DHE.
[0027] Фиг. 5 представляет график, показывающий профили зависимости концентрации индометацина в плазме от времени у обезьян.
[0028] Фиг. 6 представляет график, показывающий рентгеновские дифракционные спектры лиофилизированного индометацина и необработанного индометацина.
[0029] Фиг. 7 представляет график, показывающий профили зависимости концентрации тестостерона в плазме от времени у обезьян.
[0030] Фиг. 8 представляет график, рентгеновские дифракционные спектры лиофилизированного тестостерона и необработанного тестостерона.
Подробное описание изобретения
[0031] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют то же значение, которое обычно понятно специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя на практике или при испытаниях описанных композиций или стандартных доз можно использовать любые способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, некоторые способы и материалы будут описаны далее. Если не указано иное, методы, используемые или рассматриваемые в настоящей заявке, являются стандартными методами. Материалы, способы и примеры являются только иллюстративными, а не ограничивающими.
[0032] Детали одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены на прилагаемых чертежах, в формуле изобретения и описании настоящей заявки. Другие признаки, цели и преимущества вариантов осуществления изобретения, раскрытые и предусматриваемые в настоящей заявке, могут быть объединены с любым другим вариантом осуществления, если это явно не исключается.
[0033] Если не указано иное, открытые термины, например, ʺсодержатʺ, ʺсодержащийʺ, ʺвключаютʺ, ʺвключающийʺ и подобные означают включающий.
[0034] Формы единственного числа ʺaʺ, ʺanʺ и ʺtheʺ используются в настоящей заявке как включающие множественное число, если контекст явно не предписывает иное. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, представленные в настоящей заявке, являются приблизительными значениями, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены при помощи настоящего изобретения.
[0035] Если не указано иное, некоторые примеры в настоящей заявке предполагают числовые диапазоны. Когда указан числовой диапазон, если не указано иное, диапазон включает конечные точки диапазона. Если не указано иное, числовые диапазоны включают в себя все значения и поддиапазоны, как если бы они были точно указаны. Если не указано иное, любые описанные числовые диапазоны и/или значения могут соответствовать 80-125% от числовых диапазонов и/или значений.
[0036] Стандартная атмосфера (символ: атм) представляет собой единицу давления, определяемую как 101325 Па (1,01325 бар), эквивалентную 760 мм рт.ст. (торр), 29,92 дюйм рт.ст. или 14,696 фунт/дюйм2.
[0037] В некоторых случаях улучшение рассчитывают следующим образом:
Улучшение=(|I-C|/C) × DI/Dc × 100%
I= Улучшенное значение при использовании композиции по настоящему изобретению
C= Контрольное значение при использовании лекарственного препарата сравнения или обычной композиции
DI= Доза композиции по настоящему изобретению
Dc= Доза лекарственного препарата сравнения или обычной композиции
[0038] Если не указано иное, относительная биодоступность (rBA) равна [(AUC препарата с аморфным API/Доза препарата с аморфным)/(AUC препарата с 100% кристаллическим/Доза препарата 100% кристаллического) × 100%].
[0039] В некоторых случаях буферный агент выбран из группы, включающей фосфат натрия, гидрофосфат натрия, безводный дигидрофосфат натрия, кристаллический дигидрофосфат натрия, динатрий гидрофосфат, фосфат калия, дигидрофосфат калия, дикалий фосфат, борную кислоту, буру, ацетат натрия, лимонную кислоту, лимонный ангидрид, цитрат натрия, глутамат натрия, креатинин и фосфатно-солевой буферный раствор.
[0040] Если не указано иное, термин ʺзагустительʺ относится к эксципиенту, который увеличивает размер частиц активного агента и/или вязкость композиции. В некоторых случаях загуститель, раскрытый в настоящей заявке, связывается с активным агентом и/или носителем через нековалентное взаимодействие, например, через образование водородных связей или Ван-дер-Ваальсовые силы.
[0041] Если не указано иное, ʺсредний размер частицʺ может относиться к распределению частиц порошка по размерам в неагрегированном состоянии. В некоторых случаях средний размер частиц относится к среднему размеру частиц, например, вычисленному как сумма измерений размеров всех измеряемых частиц, деленная на общее количество измеренных частиц. В некоторых случаях средний размер частиц относится к медианному размеру частиц, например, указывающему, что около 50% всех измеряемых частиц имеют размер частиц меньше чем определенное значение медианного размера частиц, и что около 50% всех измеряемых частиц имеют размер частиц больше чем определенное значение медианного размера частиц. В некоторых случаях средний размер частиц относится к модальному размеру частиц, например, указывающему наиболее часто встречающееся значение размера частиц. В некоторых случаях, для сферических частиц, средний размер частиц представляет собой измеренное значение диаметра частицы. В некоторых случаях, для несферических частиц, средний размер частиц представляет собой измеренное значение самого длинного или самого короткого диаметра, периметра, площади проекции или определенное по эквивалентному сферическому диаметру. Первичный диаметр частицы можно измерить с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц. В некоторых случаях анализатором размера частиц может быть Mastersizer 2000 от Malvern Instruments Limited.
[0042] Фармакокинетические данные, раскрытые в настоящей заявке (например, Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-180 минут, AUC0-inf, T1/2), могут быть определены у примата, предпочтительно обезьяны и предпочтительно макака-крабоеда, после введения порошковой композиции, раскрытой в настоящей заявке. Альтернативно, фармакокинетические данные, раскрытые в настоящей заявке (например, Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-180 минут, AUC0-inf, T1/2), могут быть определены у человека после введения порошковой композиции, раскрытой в настоящей заявке. В некоторых случаях активный агент, такой как дигидроэрготамин или его комплекс, хелат, соль, гидрат, полиморф или ионная пара, вводят с такой скоростью, чтобы средняя максимальная концентрация в плазме (Cmax) 8-гидрокси дигидроэрготамина была выше чем 10000 пг/мл и среднее время до достижения Cmax (Tmax) для 8-гидрокси дигидроэрготамина было больше чем 45 минут.
[0043] В настоящей заявке представлены композиции, содержащие активный агент. В некоторых случаях активный агент находится в форме свободного основания. В некоторых случаях активный агент находится в форме фармацевтически приемлемой соли. В некоторых случаях термин ʺпо существуʺ может означать 80-100% от указанного предмета рассмотрения. В некоторых случаях агломерат может означать неплотное скопление отдельных частиц, связанных слабыми физическими силами. В некоторых случаях агрегат может означать плотное скопление отдельных частиц, связанных сильными химическими или агломерационными силами.
[0044] Интраназальное введение, как используется в контексте порошковых композиций, представленных в настоящей заявке, если не указано иное, относится к введению, при котором по меньшей мере 95±5% порошковой композиции вводят в полость носа, как измерено при помощи анализа на основе дозиметрической модели пути прохождения множества частиц (MPPD), компьютерной модели, используемой для оценки частиц в дыхательных путях человека методом дозиметрии (см., например, Anjilvel, S. and Asgharian, B. (1995) Fundam. Appl. Toxicol. 28, 41-50; and National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) (2002) Multiple Path Particle Dosimetry Model (MPPD v 1.0): A Model for Human and Rat Airway Particle Dosimetry. Bilthoven, The Netherlands. RIVA Report 650010030) или при помощи каскадного импактора Андерсена.
[0045] В некоторых случаях не меньше чем 90% частиц в порошковых композициях, представленных в настоящей заявке, имеют диаметр меньше чем 150 мкм, и не более чем 5% частиц в порошковых композициях имеют диаметр меньше чем 10 мкм. В некоторых случаях общий средний размер частиц в порошковых композициях, представленных в настоящей заявке, составляет от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм.
[0046] В некоторых случаях в настоящей заявке представлен способ лечения заболевания или состояния, например, боли, головной боли (например, мигрени), гормонального расстройства, включающий интраназальное введение человеку композиции, включающей активный агент или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и трехосновный фосфат кальция, где композиция не является композицией жидкого раствора или жидкого спрея. Если не указано иное, такие композиции указаны в настоящей заявке как порошковые композиции. В некоторых случаях способ, раскрытый в настоящей заявке, включает интраназальное введение порошковых композиций, содержащих активный агент, микрокристаллическую целлюлозу со средним диаметром частиц около 100 мкм или менее, и трехосновный фосфат кальция. В настоящей заявке, если не указано иное, ʺоколоʺ означает в пределах ± 10% значения. Например, если указано, что компонент составляет ʺоколо 70%ʺ смеси, подразумевается, что компонент составляет от 63% до 77% смеси. Кроме того, в случаях, когда используют ʺоколоʺ, следует понимать, что также рассматриваются случаи, включающие точное значение, ассоциированное с ʺоколоʺ. Например, когда указано ʺоколо 0,5 миллиграмм (мг) активного агента,ʺ также рассматривается случай, указывающий ʺ0,5 мг активного агентаʺ, и он описан в настоящей заявке.
[0047] В некоторых случаях в настоящей заявке обеспечиваются способы лечения заболевания или состояния, например, боли, головной боли (например, мигрени), гормонального расстройства, включающие интраназальное введение порошковых композиций, содержащих активный агент, часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 50-55 мкм, например, 50 мкм, составляющую около 10% от общей массы порошковой композиции, часть микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц около 20 мкм, составляющая от около 3 до около 90%, например, от 8 до около 90% от общей массы порошковой композиции и, необязательно, псевдоожижающий агент. В некоторых случаях порошковые композиции, используемые как часть способов, дополнительно включают активный агент, раскрытый в настоящей заявке, например, кофеин, например, безводный кофеин. В настоящей заявке, если не указано иное, процент (%)масс., в контексте порошковых композиций, представленных в настоящей заявке, относится к массе в расчете на массовый процент (%) (масс/масс%).
[0048] В некоторых случаях в настоящей заявке представлены порошковые композиции, которые можно использовать в сочетании со способами лечения заболевания или состояния, например, боли, головной боли (например, мигрени), гормонального расстройства, где порошковые композиции включают активный агент или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях в настоящей заявке обеспечиваются порошковые композиции, включающие: a) активный агент, b) микрокристаллическую целлюлозу, например, микрокристаллическую целлюлозу со средним диаметром частиц около 100 мкм или меньше; и c) трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях в настоящей заявке обеспечиваются порошковые композиции, включающие активный агент, часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 50-55 мкм, например, 50 мкм, составляющую около 10% в расчете на общую массу порошковой композиции, часть микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц около 20 мкм, составляющую от около 3% до около 90%, например, от около 8 до около 90% от общей массы порошковой композиции, и, необязательно, псевдоожижающий агент. В некоторых случаях порошковые композиции дополнительно включают активный агент, раскрытый в настоящей заявке, например, кофеин, например, безводный кофеин. В некоторых случаях более чем или около 90% частиц в порошковой композиции имеют диаметр меньше чем 150 мкм. В некоторых случаях общий средний размер частиц композиции составляет от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм. В некоторых случаях меньше чем или около 5% частиц в порошковой композиции имеют диаметр меньше чем 10 мкм. В некоторых случаях больше чем или около 90% частиц в порошковой композиции имеют диаметр меньше чем 150 мкм; и общий средний размер частиц композиции составляет от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм; и меньше чем или около 5% частиц в порошковой композиции имеют диаметр меньше чем 10 мкм.
[0049] В некоторых случаях порошковая композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает активный агент, микрокристаллическую целлюлозу и трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза включает первую микрокристаллическую целлюлозу (например, средний размер частиц около 20 мкм) и вторую микрокристаллическую целлюлозу (например, средний размер частиц около 50 мкм).
[0050] В некоторых случаях порошковая композиция, раскрытая в настоящей заявке, имеет угол естественного откоса около 53° или менее, например, около 53°, 52°, 51°, 50°, 48°, 46°, 44°, 42°, 40°, 38°, 36°, 34°, 32°, 30°, 28°, 26°, 24°, 22°, 20° или менее.
[0051] В некоторых случаях в настоящей заявке представлены способы и композиции, используемые для лечения заболевания или состояния, например, головной боли, боли или гормонального расстройства. Например, способы и композиции применяют для лечения мигрени. В некоторых случаях способы лечения мигрени представляют собой способы для неотложного лечения мигрени с или без ауры. В некоторых случаях по меньшей мере часть порошковой композиции вводят в одно носовое отверстие человека. В некоторых случаях по меньшей мере часть порошковой композиции вводят в каждое носовое отверстие человека. Например, в некоторых случаях способа около половины композиции вводят в одно носовое отверстие и около половины композиции вводят в другое носовое отверстие человека.
[0052] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает устройство, которое содержит фармацевтическую порошковую композицию, раскрытую в настоящей заявке. В некоторых случаях устройство предназначено для одноразового использования.
Активные агенты и Композиции
[0053] В некоторых случаях активный агент, раскрытый в настоящей заявке, представляет собой непептидное/небелковое лекарственное средство. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей алкалоид спорыньи, агонист 5-гидрокситриптаминового 1 (5-HT1) рецептора, антагонист CGRP, антагонист рецептора NK-1, антигистамин, противорвотное средство, противоотечное средство, агонист опиоидного рецептора, антибиотик, противогрибковое средство, сульфаниламидное лекарственное средство, противотуберкулезное лекарственное средство, противомикробное средство, противовирусное средство, снотворное седативное средство, противоэпилептическое средство, наркотический анальгетик, ненаркотический анальгетик, седативное лекарственное средство, психотерапевтическое средство, миорелаксант, противоаллергическое средство, противоревматическое лекарственное средство, кардиотоническое лекарственное средство, антиаритмическое средство, гипотензивное средство, мочегонное средство, коронарный вазодилататор, лекарственное средство против деменции, активатор мозга; средство, улучшающее мозговое кровообращение; противопаркинсоническое средство, антигиперлипидемическое лекарственное средство, лекарственное средство против ожирения, противодиабетическое лекарственное средство, кровоостанавливающее лекарственное средство, антитромботическое средство, лекарственное средство от мигрени, противокашлевое лекарственное средство, отхаркивающее средство, стимулятор дыхания, лекарственное средство от астмы, противодиарейное лекарственное средство, нестероидное противовоспалительное средство, антиподагрическое лекарственное средство, средство для лечения заболеваний мочевыводящих путей, лекарственное средство для улучшения половой функции, средство для матки, стероид, простагландин, витамин, антидот, средство для лечения отравления тяжелыми металлами, средство от курения, антианафилактическое средство, противоопухолевое средство, иммуностимулятор, иммуносупрессивное лекарственное средство и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей диданозин, зидовудин, ламивудин, ациатазанавир, нельфенавир, санилвудин, эмтрицитабин, полиинозин-полицитидиловую кислоту, озельтамивир, занамивир, валганцикловир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантадин, амфотерицин В, миконазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, кетамин, пентобарбитал натрия, тиопентал, амопенобарбитал, гексопенобарбитал, лидокаин, триазолам, зопиклон, золпидем, эсзопиклон, этизолам, клотиазепам, бротизолам, лорметазепам, эстазолам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, диазепам, хлордиазепоксид HCl, алпразолам, лоразепам, этиллофлазепат, бромазепам, рилмазафон, хлоралгидрат, карбамазепин, клоназепам, зонисамид, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, примидон, габапентин, опий, морфин, этилморфин, оксикодон, гидрокодон, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, ремифентанил, дроперидол, леворфанол, метадон, меперидин, петидин, бупренорфин, буторфанол, трамадол, тапентадол, налфурафин, пентазоцин, налбуфина гидрохлорид, налорфин, эптазоцин, леваллорфан, сульпирин, аспирин, ацетаминофен, эрготамин, дигидроэрготамин, суматриптан, элетриптан, золмитриптан, ризатриптан, наратриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, лазмидитан, олцегепант, телкагепант, донепезил, суксаметоний, панкуроний, силденафил, варденафил, апоморфин, тадалафил, атропин, скополамин, гематропин метилбромид, хлорпромазин, дигитоксин, левомепромазин, тиоридазин, ацепромазин, дигоксин, метилдигоксин, изосорбид, нитроглицерин, хинидин, дисопирамид, дофамин, добутамин, адреналин, этилфрин, норэпинефрин, фенилэфрин, диморфоламин, доксапрам, налоксон, флумазенил, типепидин, декстрометорфан, амброксол, бромгексин, сальбутамол, тербуталин, прокатерол, теофиллин, эфедрин, кромогликат натрия, кетотифен, оксатомид, траниласт, гранисетрон, азасетрон, рамосетрон, трописетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, домперидон, метоклопрамид, тримебутин, лоперамид, мефенамовую кислоту, индометацин, сулиндак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пранопрофен, локсопрофен, диклофенак, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, карбазохромсульфоновую кислоту, транексамовую кислоту, пралидоксим йодид метил, прогестерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, эстроген, эстрадиол, левоноргестрел, протамин, лейковорин, димеркапрол, дефероксамин, тиосульфат натрия, мифепристон, рисперидон, оланзапин, талидомид, цивамид, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, видарабин, идоксуридин, нифедипин, нимодипин, амиодарон, лоратадин, третиноин, кармустин, берапрост натрия и любую их комбинацию.
[0054] В некоторых случаях активный агент представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство, например, имеющее молекулярную массу меньше чем около 1000 грамм/моль (г/моль), около 750 г/моль или около 500 г/моль. В некоторых случаях активный агент представляет собой лекарственное средство против мигрени. В некоторых случаях активный агент представляет собой алкалоид спорыньи. В некоторых случаях активный агент представляет собой дигидроэрготамин (DHE) или его фармацевтически приемлемую соль, например, DHE мезилат. В некоторых случаях активный агент представляет собой индометацин, мидазолам или фенобарбитал. В некоторых случаях активный агент представляет собой индометацин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях активный агент представляет собой тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль.
[0055] В некоторых случаях активный агент, раскрытый в настоящей заявке, представляет собой пептид или родственное пептиду соединение, где пептид или родственное пептиду соединение имеет молекулярную массу около 10000 Дальтон (Da) или менее, около 20000 (Da) или менее, около 30000 (Da) или менее, около 40000 (Da) или менее или около 50000 Дальтон или менее. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей инсулин, человеческий гормон роста, кальцитонин, глюкагон, паратиреоидный гормон, паратиреоидный гормон (1-34), глюкагоноподобный пептид-1, интерферон, интерлейкин, эритропоэтин, лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон, соматостатин, вазопрессин, окситоцин, энкефалин, адренокортикотропный гормон; гормон, высвобождающий гормон роста; фактор, стимулирующий колониеобразование гранулоцитов; паратиреоидный гормон; гормон, высвобождающий тиреотропный гормон; ангиотензин, пролактин, лютеинизирующий гормон, желудочный ингибиторный полипептид (GIP), С-пептид, циклоспорин, FK-506, октреотид, карперитид, прамлинтид, ланреотид, эптифибатид, альбиглютид, пасиреотид, терипаратид, эксенатид, лираглутид, эмфувиртид, зиконотид, экаллантид, мифамуртид, несиритид, пеглинсатид, афамеланотид, линаклотид, ликсисенатид, тедуглутид, бентиромид, диэтиламина курелетид, дегареликс, грелин, атриальный натрийуретический пептид, их пептидный аналог и любую их комбинацию.
[0056] В способах и композициях, представленных в настоящей заявке, можно использовать активный агент в форме свободного основания, соли, гидрата, полиморфа, изомера, диастереомера, пролекарства, метаболита, комплекса ионной пары или хелата. Активный агент может быть получен с использованием фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты или основания, включая неорганическую кислоту или основание, или органическую кислоту или основание. В некоторых случаях активный агент, который можно использовать в связи со способами и композициями, представленными в настоящей заявке, представляет собой фармацевтически приемлемую соль, образованную из кислот, включающих, но не ограничиваясь этим, следующие: уксусную, альгиновую, антраниловую, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, муравьиную, фумаровую, фуроевую, галактуроновую, глюконовую, глюкуроновую, глутаминовую, гликолевую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионную, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фенилуксусную, фосфорную, пропионовую, салициловую, стеариновую, янтарную, сульфаниловую, серную, винную или п-толуолсульфоновую кислоту. В некоторых случаях активный агент представляет собой соль метансульфоновой кислоты. Альтернативной номенклатурой соли метансульфоновой кислоты с DHE является DHE мезилат. Более подробное описание фармацевтически приемлемых солей, которые можно использовать в способах, описанных в настоящей заявке, см., например, в S.M. Barge et al., ʺPharmaceutical Saltsʺ, 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19, включенном в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
[0057] В некоторых случаях средний размер частиц активного агента или композиции, раскрытой в настоящей заявке, может составлять меньше чем около 100 микрометров (мкм), например, около: 95 мкм, 90 мкм, 85 мкм, 80 мкм, 75 мкм, 70 мкм, 65 мкм, 60 мкм, 55 мкм, 50 мкм, 45 мкм, 40 мкм, 35 мкм, 30 мкм, 25 мкм, 20 мкм, 15 мкм, 10 мкм, 5 мкм или меньше. В некоторых случаях средний размер частиц активного агента или композиции, раскрытой в настоящей заявке, может составлять более чем 10 мкм, например, больше чем около: 250 мкм, 200 мкм, 190 мкм, 180 мкм, 170 мкм, 160 мкм, 150 мкм, 140 мкм, 130 мкм, 120 мкм, 110 мкм, 100 мкм, 95 мкм, 90 мкм, 85 мкм, 80 мкм, 75 мкм, 70 мкм, 65 мкм, 60 мкм, 55 мкм, 50 мкм, 45 мкм, 40 мкм, 35 мкм, 30 мкм, 25 мкм, 20 мкм или 15 мкм. Размер частиц активного агента или порошковой композиции может составлять около: 20-100 микрон, 25-150 микрон, 25-175 микрон, 25-200 микрон, 25-250 микрон, 25-300 микрон, 50-150 микрон, 50-175 микрон, 50-200 микрон, 50-250 микрон, 50-300 микрон, 10-100 мкм, например, около: 15-90 мкм, 15-80 мкм, 15-70 мкм, 15-60 мкм, 15-50 мкм, 15-40 мкм, 15-30 мкм, 15-20 мкм, 15-20 мкм, 10-90 мкм, 10-80 мкм, 10-70 мкм, 10-60 мкм, 10-50 мкм, 10-40 мкм, 10-30 мкм, 10-20 мкм, 20-90 мкм, 20-80 мкм, 20-70 мкм, 20-60 мкм, 20-50 мкм, 20-40 мкм, 20-30 мкм,30-90 мкм, 30-80 мкм, 30-70 мкм, 30-60 мкм, 30-50 мкм, 30-40 мкм, 40-90 мкм, 40-80 мкм, 40-70 мкм, 40-60 мкм, 40-50 мкм, 50-90 мкм, 50-80 мкм, 50-70 мкм, 50-60 мкм, 60-90 мкм, 60-80 мкм, 60-70 мкм, 70-90 мкм, 70-80 мкм или 80-90 мкм. Средний размер частиц активного агента или композиции может составлять около: 5,0 мкм, 5,5 мкм, 6,0 мкм, 6,5 мкм, 7,0 мкм, 7,5 мкм, 8,0 мкм, 8,5 мкм, 9,0 мкм, 9,5 мкм, 10 мкм, 11 мкм, 12 мкм, 13 мкм, 14 мкм, 15 мкм, 16 мкм, 17 мкм, 18 мкм, 19 мкм, 20 мкм, 25 мкм, 30 мкм, 35 мкм, 40 мкм, 45 мкм, 50 мкм, 55 мкм, 60 мкм, 65 мкм, 70 мкм, 75 мкм, 80 мкм, 85 мкм, 90 мкм, 95 мкм или 100 мкм. В некоторых случаях не меньше чем 90% порошковых композиций, представленных в настоящей заявке, имеют диаметр частиц меньше чем 150 мкм, и не более чем 5% частиц имеют диаметр меньше чем 5 мкм. В некоторых случаях общий средний размер частиц порошковых композиций, представленных в настоящей заявке, составляет от около 15 мкм до около 30 мкм, от около 18 мкм до около 25 мкм, от около 18 мкм до около 20 мкм или около 20 мкм.
[0058] В некоторых случаях общая масса порошковой композиции включает от около 0,4% до около 46% или от около 0,4% до около 23% или от около 0,4% до около 9% или от около 2% до около 9% или от около 4% до около 9% активного агента. В некоторых случаях общая масса порошковой композиции включает от около 0,3% до около 37%, или от около 0,3% до около 18%, или от около 0,3% до около 7%, или от около 2% до около 7%, или от около 3% до около 9% активного агента или его фармацевтически приемлемой соли.
[0059] В некоторых случаях композиция, раскрытая в настоящей заявке, также включает дополнительный активный агент, например: антагонист аденозинового рецептора, ингибитор фосфодиэстеразы, ингибитор ацетилхолинэстеразы, вазодилататор, ксантин, кофеин, параксантин, теобромин и теофиллин. Например, способы и композиции дополнительно включают кофеин. Дополнительный активный агент (например, кофеин) может составлять по меньшей мере около 1% от общей массы порошковой композиции, например, около: 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% или более от общей массы порошковой композиции. Дополнительный активный агент (например, кофеин) может составлять около 1% - 60% от общей массы порошковой композиции, например, около: 1%-60%, 1%-50%, 1%-40%, 1%-30%, 1%-20%, 1%-10%, 1%-5%, 10%-60%, 10%-50%, 10%-40%, 10%-30%, 10%-20%, 20%-60%, 20%-50%, 20%-40%, 20%-30%, 30%-60%, 30%-50%, 30%-40%, 40%-60%, 40%-50% или 50%-60% от общей массы порошковой композиции. В некоторых случаях порошковая композиция включает около 5% - 10% дополнительного активного агента (например, кофеина). В некоторых случаях кофеин представляет собой безводный кофеин. В некоторых случаях порошковая композиция включает около 10% - 15% дополнительного активного агента (например, кофеина).
[0060] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает интраназальную фармацевтическую порошковую композицию, содержащую частицы, которые включают активный агент, и по меньшей мере один член, выбранный из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, где: по меньшей мере около 10%, около 20%, около 30%, около 40% или около 50% по массе активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме в водной жидкости находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 миллиграмм/миллилитр (мг/мл) в воде при температуре 37±0,5°C; частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией; и при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции, фармакокинетический параметр активного агента улучшается по меньшей мере на примерно 15% по сравнению с соответствующей композицией, которая при введении включает активный агент в кристаллической форме. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция также включает частицы, которые включают активный агент и не содержат загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт или их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой непептидное/небелковое лекарственное средство. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 20 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы являются высушенными распылением. В некоторых случаях активный агент высушен распылением на носителе, загустителе, регуляторе рН, сахарном спирте или их комбинации для образования частиц. В некоторых случаях растворимость измеряют при pH около 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,8, 7,9, 7,10, например, в интервале от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы включают носитель, который является по меньшей мере частично водонерастворимым при температуре 37±0,5°C. В некоторых случаях водонерастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно содержат загуститель, и при этом носитель обладает более низкой водорастворимостью, чем загуститель. В некоторых случаях частицы включают носитель, который по меньшей мере частично является адгезивным для слизи. В некоторых случаях частицы включают носитель, который включает олигосахарид, полисахарид или любую их комбинацию. В некоторых случаях носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмал, хитозан, β циклодекстрин или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают носитель, который имеет средний размер частиц от около 10 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях носитель имеет средний размер частиц около 20 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который является по меньшей мере частично водорастворимым при 37±0,5°C. В некоторых случаях водорастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель имеет более высокую водорастворимость, чем носитель. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом. В некоторых случаях частицы также включают носитель, и при этом загуститель связывается с активным агентом и носителем. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который включает полисахарид. В некоторых случаях загуститель включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, крахмал, карбополы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм или около 15-200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель и носитель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 20 или около 23 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает псевдоожижающий агент. В некоторых случаях псевдоожижающий агент включает трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях введение фармацевтической порошковой композиции улучшает фармакокинетический параметр активного агента по меньшей мере на около: 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400% или 500%, по сравнению с введением соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает большую относительную биодоступность от 0 мин до 15 мин (rBA0-15мин), большую относительную биодоступность от 0 мин до 30 мин (rBA0-30мин), большую относительную биодоступность от 0 мин до 60 мин (rBA0-60мин) или любую их комбинацию. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-15мин, и улучшение составляет по меньшей мере около 100%, например, по меньшей мере около: 115% или 150%. В некоторых случаях среднее значение rBA0-15мин составляет от около 150% до 1500% в сыворотке субъекта. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-30мин, и улучшение составляет по меньшей мере около 80%, например, по меньшей мере около 115%. В некоторых случаях улучшение составляет от около 400%. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-60мин, и улучшение составляет по меньшей мере 100%, например, по меньшей мере около 115%. В некоторых случаях улучшение составляет от около 200%. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает более высокую максимальную концентрацию в крови (Cmax). В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает меньшее время для достижения максимальной концентрации в крови (Tmax). В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает увеличенную площадь под кривой (AUC) для профиля концентрация в крови-время. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция также включает дополнительный активный агент. В некоторых случаях дополнительный активный агент включает кофеин, который является аморфным, кристаллическим, по меньшей мере на 20% аморфным в расчете на массу кофеина или любой комбинацией вышеуказанных. В некоторых случаях по меньшей мере около: 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98% по массе активного агента является аморфным. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция сохраняет по меньшей мере около: 80%, 85%, 90% или 95% по массе активного агента в закрытом контейнере по прошествии периода времени по меньшей мере около: 30, 60, 120, 180, 360, 720 или 1080 дней. В некоторых случаях контейнер хранится при температуре от около 15°C, около 20°C, около 30°C, около 40°C, около 50°C, около 60°C или около 70°C, например, от около 20°C до около 40°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью от около 50% до около 75%. Например, относительная влажность может составлять около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80% или около 85%. В некоторых случаях контейнер хранится при температуре от около 25°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью около 50%. В некоторых случаях кристаллическая форма включает полиморф.
[0061] В некоторых случаях активный агент, раскрытый в настоящей заявке, имеет средний размер частиц (например, диаметр) 5 мкм или больше чем 5 мкм.
[0062] В некоторых случаях активный агент, раскрытый в настоящей заявке, суспендируют в метаноле перед сушкой распылением.
[0063] В некоторых случаях активный агент присутствует в количестве около: 2-4%, 1-5%, 1-10%, 1-15%, 1-20%, 1-25%, 1-30%, 1-40%, 10-50%, 10-40%, 10-30% или 15-25% по массе в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50%.
[0064] В некоторых случаях размер частиц для каждого активного агента, эксципиента и порошкового препарата определяют в условиях дисперсии сухого порошка при помощи системы лазерной дифракции (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd.).
Фармакокинетика
[0065] Фармакокинетические данные, раскрытые в настоящей заявке (например, Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-180 минут, AUC0-inf, T1/2), можно измерить у примата, предпочтительно обезьяны, и предпочтительно макака-крабоеда, после введения порошковой композиции, раскрытой в настоящей заявке. Альтернативно, фармакокинетические данные, раскрытые в настоящей заявке (например, Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-180 минут, AUC0-inf, T1/2), можно измерить у человека после введения порошковой композиции, раскрытой в настоящей заявке.
[0066] В настоящей заявке представлены порошковые композиции, включающие активный агент. В дополнение к таким композициям, в настоящей заявке также представлены способы, включающие интраназальное введение порошковых композиций, содержащих дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях композиция может не быть жидким раствором или композицией жидкого спрея.
[0067] Способы, раскрытые в настоящей заявке, можно использовать для лечения заболевания или состояния, например, боли, гормонального расстройства или для быстрого начала лечения головной боли, включающей мигрень, например, неотложного лечения мигрени с аурой или без.
[0068] Композиции, раскрытые в настоящей заявке, могут включать a) активный агент, где суммарная доза вводимого активного агента составляет 0,1-10,0 мг; b) микрокристаллическую целлюлозу, составляющую по меньшей мере 15% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях среднее Tmax активного агента после введения порошковой композиции может составлять около 1-120 минут. Представленные способы могут включать: интраназальное введение человеку порошковой композиции, включающей: a) активный агент, где суммарная доза вводимого активного агента составляет 0,1-10,0 мг; b) микрокристаллическую целлюлозу, составляющую по меньшей мере 15% в расчете на общую массу композиции.
[0069] Композиции и способы, раскрытые в настоящей заявке, также могут включать по меньшей мере одно из следующих: a) где среднее Tmax активного агента после введения порошковой композиции составляет от около 1 до около 120 минут; b) где (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 2,5%; c) где (AUC0-30 мин /AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 2,5% - 25%; d) где (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 10%; e) где (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 10% - 45%; f) где (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 25%; g) где (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 25% - 75%; h) где при введении порошковой композиции примату, предпочтительно обезьяне, и предпочтительно макаке-крабоеду, (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% больше чем 10%; i) где при введении порошковой композиции примату, предпочтительно обезьяне, и предпочтительно макаке-крабоеду, (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% больше чем 20%; j) где при введении порошковой композиции примату, предпочтительно обезьяне, и предпочтительно макаке-крабоеду, (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% больше чем 40%. Среднее Tmax после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно обезьяны, и предпочтительно макака-крабоеда.
[0070] В некоторых случаях значение (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет больше чем 2,5%, например, больше чем 2,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% или 30%. В некоторых случаях (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет от больше чем 2,5% до 75%, например, 2,5% - 50%, 2,5% - 25%, 2,5% - 15% или 2,5% - 5%. В некоторых случаях (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 5%, например, больше чем 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% или 60%. В некоторых случаях (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет от больше чем 5% до 75%, например, 5% - 50%, 5% - 25%, 5% - 15%, 5% - 10%, 10% - 50%, 10% - 45%, 10% - 25%, 10% - 15%, 15% - 50%, 15% - 25% или 25% - 50%. В некоторых случаях (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 5%, например, больше чем 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% или 75%. В некоторых случаях (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет от больше чем 15% до 75%, например, 15% - 75%, 15% - 50%, 15% - 25%, 25% - 75%, 25% - 50% или 50% - 75%.
[0071] В некоторых случаях, когда порошковую композицию вводят примату, предпочтительно обезьяне, и предпочтительно макаке-крабоеду, значение (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет больше чем 2,5%, например, больше чем 2,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% или 30%. В некоторых случаях (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет от больше чем 2,5% до 75%, например, 2,5% - 50%, 2,5% - 25%, 2,5% - 15% или 2,5% - 5%. Например, (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции может составлять около 10%. В некоторых случаях, когда порошковую композицию вводят примату, предпочтительно обезьяне, и предпочтительно макаке-крабоеду, (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 5%, например, больше чем 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% или 60%. В некоторых случаях (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет от больше чем 5% до 75%, например, 5% - 50%, 5% - 25%, 5% - 15%, 5% - 10%, 10% - 50%, 10% - 45%, 10% - 25%, 10% - 15%, 15% - 50%, 15% - 25% или 25% - 50%. Например, (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции может составлять около 20%. В некоторых случаях, когда порошковую композицию вводят примату, предпочтительно обезьяне, и предпочтительно макаке-крабоеду, (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 5%, например, больше чем 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% или 75%. В некоторых случаях (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет от больше чем 15% до 75%, например, 15% - 75%, 15% - 50%, 15% - 25%, 25% - 75%, 25% - 50% или 50% - 75%. Например, (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции может составлять около 40%.
[0072] Композиции, раскрытые в настоящей заявке, могут включать a) активный агент, где суммарная доза вводимого DHE составляет 0,1-10,0 мг; и b) микрокристаллическую целлюлозу, составляющую по меньшей мере 15% от общей массы композиции. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента после введения порошковой композиции составляет около 1-120 минут. Представленные способы могут включать: интраназальное введение человеку порошковой композиции, включающей: a) активный агент, где суммарная доза вводимого активного агента составляет 0,1-10,0 мг; b) микрокристаллическую целлюлозу, составляющую по меньшей мере 15% от общей массы композиции; где среднее значение Tmax активного агента после введения порошковой композиции составляет около 1-120 минут. Среднее Tmax после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0073] В некоторых случаях способы и композиции включают среднее Tmax активного агента после введения композиции по меньшей мере около 1 минуты, например, по меньшей мере около 1 минуты, 2 минут, 3 минут, 4 минут, 5 минут, 6 минут, 7 минут, 8 минут, 9 минут, 10 минут, 11 минут, 12 минут, 13 минут, 14 минут, 15 минут, 16 минут, 17 минут, 18 минут, 19 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 35 минут, 40 минут, 45 минут, 50 минут, 60 минут, 90 минут или 120 минут. Среднее Tmax активного агента после введения композиции может составлять от около 1 до около 120 минут, например, около 1-120 минут, около 1-90 минут, около 1-60 минут, около 1-50 минут, 1-40 минут, 1-30 минут, 1-20 минут, 1-10 минут, 1-5 минут, около 1-2 минут, около 5-120 минут, около 5-90 минут, около 5-60 минут, около 5-50 минут, 5-40 минут, 5-30 минут, 5-25 минут, 5-20 минут, 5-10 минут, около 10-120 минут, около 10-90 минут, около 10-60 минут, около 10-50 минут, 10-40 минут, 10-30 минут, 10-20 минут, около 20-120 минут, около 20-90 минут, около 20-60 минут, около 20-50 минут, 20-40 минут, 20-30 минут, около 30-120 минут, около 30-90 минут, около 30-60 минут, около 30-50 минут, 30-40 минут, около 40-120 минут, около 40-90 минут, около 40-60 минут, 40-50 минут, около 50-120 минут, около 50-90 минут, около 50-60 минут, около 60-120 минут, около 60-90 минут или около 90-120 минут. Среднее Tmax после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Среднее Tmax после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0074] В некоторых случаях способы и композиции включают среднее значение Cmax активного агента после введения композиции по меньшей мере около 0,01 нанограмм/миллилитр (нг/мл), например, по меньшей мере около 0,01 нг/мл, 0,1 нг/мл, 0,2 нг/мл, 0,3 нг/мл, 0,4 нг/мл, 0,5 нг/мл, 0,6 нг/мл, 0,7 нг/мл, 0,8 нг/мл, 0,9 нг/мл, 1 нг/мл, 1,5 нг/мл, 2 нг/мл, 2,5 нг/мл, 3 нг/мл, 3,5 нг/мл, 4 нг/мл, 4,5 нг/мл, 5 нг/мл, 5,5 нг/мл, 6 нг/мл, 6,5 нг/мл, 7 нг/мл, 7,5 нг/мл, 8 нг/мл, 8,5 нг/мл, 9 нг/мл, 9,5 нг/мл, 10 нг/мл, 11 нг/мл, 12 нг/мл, 13 нг/мл, 14 нг/мл, 15 нг/мл, 16 нг/мл, 17 нг/мл, 18 нг/мл, 19 нг/мл, 20 нг/мл, 25 нг/мл, 30 нг/мл, 35 нг/мл, 40 нг/мл, 45 нг/мл, 50 нг/мл, 55 нг/мл, 60 нг/мл, 65 нг/мл, 70 нг/мл, 75 нг/мл, 80 нг/мл, 85 нг/мл, 90 нг/мл, 95 нг/мл, 100 нг/мл, 110 нг/мл, 120 нг/мл, 130 нг/мл, 140 нг/мл или 150 нг/мл. Среднее значение Cmax активного агента после введения композиции может составлять от около 0,1 до около 150 нг/мл, например, около 0,1-150 нг/мл, 0,1-130 нг/мл, 0,1-110 нг/мл, 0,1-90 нг/мл, 0,1-70 нг/мл, 0,1-50 нг/мл, 0,1-30 нг/мл, 0,1-10 нг/мл, 0,1-5 нг/мл, 0,1-1,0 нг/мл, 0,1-0,5 нг/мл, 1-150 нг/мл, 1-130 нг/мл, 1-110 нг/мл, 1-90 нг/мл, 1-70 нг/мл, 1-50 нг/мл, 1-30 нг/мл, 1-10 нг/мл, 1-5 нг/мл, 5-150 нг/мл, 5-130 нг/мл, 5-110 нг/мл, 5-90 нг/мл, 5-70 нг/мл, 5-50 нг/мл, 5-30 нг/мл, 5-10 нг/мл, 10-150 нг/мл, 10-130 нг/мл, 10-110 нг/мл, 10-90 нг/мл, 10-70 нг/мл, 10-50 нг/мл, 10-30 нг/мл, 30-150 нг/мл, 30-130 нг/мл, 30-110 нг/мл, 30-90 нг/мл, 30-70 нг/мл, 30-50 нг/мл, 50-150 нг/мл, 50-130 нг/мл, 50-110 нг/мл, 50-90 нг/мл, 50-70 нг/мл, 70-150 нг/мл, 70-130 нг/мл, 70-110 нг/мл, 70-90 нг/мл, 90-150 нг/мл, 90-130 нг/мл, 90-110 нг/мл, 110-150 нг/мл, 110-130 нг/мл или 130-150 нг/мл. Среднее значение Cmax после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Среднее значение Cmax после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0075] В некоторых случаях способы и композиции включают среднее значение AUC0-inf активного агента после введения композиции по меньшей мере около 0,5 нанограмм·час/миллилитр (нг·час/мл), например, по меньшей мере около 0,5 нг·час/мл, 1 нг·час/мл, 2 нг·час/мл, 3 нг·час/мл, 4 нг·час/мл, 5 нг·час/мл, 6 нг·час/мл, 7 нг·час/мл, 8 нг·час/мл, 9 нг·час/мл, 10 нг·час/мл, 20 нг·час/мл, 30 нг·час/мл, 40 нг·час/мл, 50 нг·час/мл, 60 нг·час/мл, 70 нг·час/мл, 80 нг·час/мл, 90 нг·час/мл, 100 нг·час/мл, 200 нг·час/мл, 300 нг·час/мл, 400 нг·час/мл, 500 нг·час/мл, 600 нг·час/мл или 700 нг·час/мл. Среднее значение AUC0-inf активного агента после введения композиции может составлять от около 0,5 до около 700 нг·час/мл, например, около 0,5-700 нг·час/мл, 0,5-500 нг·час/мл, 0,5-300 нг·час/мл, 0,5-100 нг·час/мл, 0,5-80 нг·час/мл, 0,5-60 нг·час/мл, 0,5-40 нг·час/мл, 0,5-20 нг·час/мл, 0,5-10 нг·час/мл, 0,5-5 нг·час/мл, 0,5-2 нг·час/мл, 0,5-1 нг·час/мл, 1-700 нг·час/мл, 1-500 нг·час/мл, 1-300 нг·час/мл, 1-100 нг·час/мл, 1-80 нг·час/мл, 1-60 нг·час/мл, 1-40 нг·час/мл, 1-20 нг·час/мл, 1-10 нг·час/мл, 1-5 нг·час/мл, 10-700 нг·час/мл, 10-500 нг·час/мл, 10-300 нг·час/мл, 10-100 нг·час/мл, 10-80 нг·час/мл, 10-60 нг·час/мл, 10-40 нг·час/мл, 10-20 нг·час/мл, 20-700 нг·час/мл, 20-500 нг·час/мл, 20-300 нг·час/мл, 20-100 нг·час/мл, 20-80 нг·час/мл, 20-60 нг·час/мл, 20-40 нг·час/мл, 40-700 нг·час/мл, 40-500 нг·час/мл, 40-300 нг·час/мл, 40-100 нг·час/мл, 40-80 нг·час/мл, 40-60 нг·час/мл, 60-700 нг·час/мл, 60-500 нг·час/мл, 60-300 нг·час/мл, 60-100 нг·час/мл, 60-80 нг·час/мл, 80-700 нг·час/мл, 80-500 нг·час/мл, 80-300 нг·час/мл, 80-100 нг·час/мл, 100-700 нг·час/мл, 100-500 нг·час/мл, 100-300 нг·час/мл, 300-700 нг·час/мл, 300-500 нг·час/мл или 500-700 нг·час/мл. Среднее значение AUC0-inf после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Среднее значение AUC0-inf после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0076] В некоторых случаях способы и композиции включают среднее значение AUC0-t активного агента после введения композиции по меньшей мере около 0,5 нг·час/мл, например, по меньшей мере около 0,5 нг·час/мл, 1 нг·час/мл, 2 нг·час/мл, 3 нг·час/мл, 4 нг·час/мл, 5 нг·час/мл, 6 нг·час/мл, 7 нг·час/мл, 8 нг·час/мл, 9 нг·час/мл, 10 нг·час/мл, 20 нг·час/мл, 30 нг·час/мл, 40 нг·час/мл, 50 нг·час/мл, 60 нг·час/мл, 70 нг·час/мл, 80 нг·час/мл, 90 нг·час/мл, 100 нг·час/мл, 200 нг·час/мл, 300 нг·час/мл, 400 нг·час/мл, 500 нг·час/мл, 600 нг·час/мл или 700 нг·час/мл. Среднее значение AUC0-inf активного агента после введения композиции может составлять около 0,5 до около 700 нг·час/мл, например, около 0,5-700 нг·час/мл, 0,5-500 нг·час/мл, 0,5-300 нг·час/мл, 0,5-100 нг·час/мл, 0,5-80 нг·час/мл, 0,5-60 нг·час/мл, 0,5-40 нг·час/мл, 0,5-20 нг·час/мл, 0,5-10 нг·час/мл, 0,5-5 нг·час/мл, 0,5-2 нг·час/мл, 0,5-1 нг·час/мл, 1-700 нг·час/мл, 1-500 нг·час/мл, 1-300 нг·час/мл, 1-100 нг·час/мл, 1-80 нг·час/мл, 1-60 нг·час/мл, 1-40 нг·час/мл, 1-20 нг·час/мл, 1-10 нг·час/мл, 1-5 нг·час/мл, 10-700 нг·час/мл, 10-500 нг·час/мл, 10-300 нг·час/мл, 10-100 нг·час/мл, 10-80 нг·час/мл, 10-60 нг·час/мл, 10-40 нг·час/мл, 10-20 нг·час/мл, 20-700 нг·час/мл, 20-500 нг·час/мл, 20-300 нг·час/мл, 20-100 нг·час/мл, 20-80 нг·час/мл, 20-60 нг·час/мл, 20-40 нг·час/мл, 40-700 нг·час/мл, 40-500 нг·час/мл, 40-300 нг·час/мл, 40-100 нг·час/мл, 40-80 нг·час/мл, 40-60 нг·час/мл, 60-700 нг·час/мл, 60-500 нг·час/мл, 60-300 нг·час/мл, 60-100 нг·час/мл, 60-80 нг·час/мл, 80-700 нг·час/мл, 80-500 нг·час/мл, 80-300 нг·час/мл, 80-100 нг·час/мл, 100-700 нг·час/мл, 100-500 нг·час/мл, 100-300 нг·час/мл, 300-700 нг·час/мл, 300-500 нг·час/мл или 500-700 нг·час/мл. Среднее значение AUC0-inf после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Среднее значение AUC0-inf после введения порошковой композиции можно измерить у человека. Измерение можно осуществлять 5 минут, 10 минут, 20 минут, 30 минут, 60 минут, 90 минут, 120 минут, 180 минут, 240 минут, 300 минут, 360 минут, 420 минут или 480 минут.
[0077] В некоторых случаях способы и композиции включают среднее значение T1/2 активного агента после введения композиции по меньшей мере около 10 минут, например, по меньшей мере около 10 минут, 20 минут, 30 минут, 40 минут, 50 минут, 60 минут, 70 минут, 80 минут, 90 минут, 100 минут, 120 минут, 150 минут, 200 минут, 250 минут или 300 минут. Среднее значение T1/2 активного агента после введения композиции может составлять от около 10 до около 300 минут, например, около 10-300 минут, 10-250 минут, 10-200 минут, 10-150 минут, 10-120 минут, 10-100 минут, 10-80 минут, 10-60 минут, 10-40 минут, 10-20 минут, 20-300 минут, 20-250 минут, 20-200 минут, 20-150 минут, 20-120 минут, 20-100 минут, 20-80 минут, 20-60 минут, 20-40 минут, 40-300 минут, 40-250 минут, 40-200 минут, 40-150 минут, 40-120 минут, 40-100 минут, 40-80 минут, 40-60 минут, 60-300 минут, 60-250 минут, 60-200 минут, 60-150 минут, 60-120 минут, 60-100 минут, 60-80 минут, 80-300 минут, 80-250 минут, 80-200 минут, 80-150 минут, 80-120 минут, 80-100 минут, 100-300 минут, 100-250 минут, 100-200 минут, 100-150 минут, 100-120 минут, 120-300 минут, 120-250 минут, 120-200 минут, 120-150 минут, 150-300 минут, 150-250 минут, 150-200 минут, 200-300 минут, 200-250 минут или 250-300 минут. Например, среднее значение T1/2 активного агента после введения композиции составляет от около 100 до около 300 минут. Среднее значение T1/2 после введения порошковой композиции можно измерить у обезьяны (например, макака-крабоеда). Среднее значение T1/2 после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0078] В некоторых случаях способы, представленные в настоящей заявке, включающие интраназальное введение человеку порошковой композиции, включающей активный агент, где способ также включает по меньшей мере одно из следующих: где среднее значение Tmax активного агента после введения композиции составляет от около 2 до около 50 минут; b) где среднее значение Cmax активного агента после введения композиции составляет от около 0,1 до около 150 нг/мл; c) где среднее значение AUC0-inf активного агента после введения композиции составляет от около 1 до около 700 нг·час/мл; d) где среднее значение T1/2 активного агента после введения композиции составляет от около 100 до около 300 минут. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента после введения композиции составляет от около 2 до около 50 минут. В некоторых случаях среднее значение Сmax активного агента после введения композиции составляет от около 0,1 до около 150 нг/мл. В некоторых случаях среднее значение AUC0-inf активного агента после введения композиции составляет от около 1 до около 700 нг·час/мл. В некоторых случаях среднее значение T1/2 активного агента после введения композиции составляет от около 100 до около 300 минут. Среднее значение Tmax, Cmax, AUC0-inf и/или T1/2 после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Среднее значение Tmax, Cmax, AUC0-inf и/или T1/2 после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0079] В одном случае активного агента, среднее значение Tmax может составлять около 10 до около 30 минут, среднее значение Сmax может составлять около 0,5 до около 6 нг/мл, среднее значение AUC0-inf может составлять около 1 до около 15 нг·час/мл, и среднее значение T1/2 может составлять около 100 до около 300 минут. В другом случае, среднее значение Tmax может составлять от около 10 до около 50 минут, среднее значение Сmax может составлять от около 1 до около 15 нг/мл, среднее значение AUC0-inf может составлять от около 10 до около 50 нг·час/мл, и среднее значение T1/2 может составлять от около 100 до около 300 минут. В другом случае активного агента, среднее значение Tmax может составлять от около 10 до около 50 минут, среднее значение Сmax может составлять от около 2 до около 20 нг/мл, среднее значение AUC0-inf может составлять от около 15 до около 110 нг·час/мл, и среднее значение T1/2 может составлять от около 100 до около 300 минут. В другом случае активного агента, среднее значение Tmax может составлять от около 10 до около 50 минут, среднее значение Сmax может составлять от около 2 до около 50 нг/мл, среднее значение AUC0-inf может составлять от около 15 до около 200 нг·час/мл, и среднее значение T1/2 может составлять от около 100 до около 300 минут. Среднее значение Tmax, Cmax, AUC0-inf и/или T1/2 после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Среднее значение Tmax, Cmax, AUC0-inf и/или T1/2 после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0080] В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что межсубъектная вариабельность Cmax активного агента может быть меньше чем 50%. Например, межсубъектная вариабельность Cmax активного агента может быть меньше чем 50%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5%. В некоторых случаях порошковую композицию можно вводить так, чтобы межсубъектная вариабельность Tmax активного агента была меньше чем 30%. Например, межсубъектная вариабельность Tmax активного агента может быть меньше чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5%. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что межсубъектная вариабельность AUC0-inf DHE может быть меньше чем 30%. Например, межсубъектная вариабельность AUC0-inf активного агента может быть меньше чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5%. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что межсубъектная вариабельность T1/2 активного агента может быть меньше чем 30%. Например, межсубъектная вариабельность T1/2 активного агента может быть меньше, чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5%. Межсубъектную вариабельность Tmax, Cmax, AUC0-inf и/или T1/2 активного агента после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Межсубъектную вариабельность Tmax, Cmax, AUC0-inf и/или T1/2 активного агента после введения порошковой композиции можно измерить у людей.
[0081] В некоторых случаях фармакокинетический параметр, раскрытый в настоящей заявке, определяют при помощи анализа образца крови или образца плазмы, собранных в один или несколько моментов времени примерно через: 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 или 180 минут после интраназального введения. В некоторых случаях анализ включает измерение концентрации в плазме DHE, 8'-гидрокси-DHE или их комбинации в образце крови или образце плазмы. В некоторых случаях анализ осуществляют при помощи жидкостной хроматографии (ЖХ), масс-спектрометрии (МС) или их комбинации. В некоторых случаях анализ осуществляют методом ЖХ/МС/МС.
[0082] В некоторых случаях порошковые композиции также включают дополнительный активный агент, раскрытый в настоящей заявке, например, кофеин, например, безводный кофеин. В некоторых случаях порошковые композиции, используемые как часть способов лечения головной боли, включая мигрень, включают около 1-60%, около 1-25%, около 10-60% или около 10-25% активного агента. В некоторых случаях порошковые композиции, используемые как часть способов лечения головной боли, включая мигрень, включают около 1%, около 5%, около 6%, около 10%, около 12%, около 20%, около 23%, около 39%, около 48%, около 50% или около 58% активного агента.
[0083] В некоторых случаях средний размер частиц активного агента составляет около 10-100 мкм, например, около 10-75 мкм, около 10-50 мкм, около 10-30 мкм, около 10-20 мкм, около 15-20 мкм, около 10 мкм, около 15 мкм, около 16 мкм, около 17 мкм, около 18 мкм, около 19 мкм или около 20 мкм. В некоторых случаях не меньше чем 90% частиц активного агента в порошковых композициях, представленных в настоящей заявке, имеют диаметр меньше чем 150 мкм, и не больше чем 5% частиц кофеина в порошковой композиции имеют диаметр меньше чем 10 мкм. В некоторых случаях общий средний размер частиц активного агента в порошковых композициях, представленных в настоящей заявке, составляет от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм.
[0084] В некоторых случаях порошковая композиция включает активный агент (например, в количестве около: 0,5 мг, 1,0 мг, 1,5 мг, 2 мг), и ее вводят так, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 10-30 минут. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-50 минут. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-30 минут. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что среднее значение Сmax активного агента составляет около 0,5-10 нг/мл. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что среднее значение AUC0-inf активного агента составляет около 1-15 нг•час/мл. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-30 минут, среднее значение Сmax активного агента составляет около 0,5-6 нг/мл, среднее значение AUC0-inf активного агента составляет около 1-15 нг•час/мл и среднее значение T1/2 активного агента составляет около 100-300 минут. В некоторых случаях межсубъектная вариабельность Cmax активного агента составляет меньше чем 30%.
[0085] В некоторых случаях порошковая композиция включает активный агент (например, DHE или его соль, DHE мезилат). В некоторых случаях порошковую композицию вводят в одно носовое отверстие человека с головной болью, включая мигрень. В некоторых случаях часть порошковой композиции вводят в каждое носовое отверстие человека с головной болью, например, мигренью. Например, в некоторых случаях около половины порошковой композиции вводят в одно носовое отверстие и около половины порошковой композиции вводят в другое носовое отверстие человека, нуждающегося в этом.
[0086] В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,1-6,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,5-6,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 1,0-4,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 1,0-5,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,1 мг, около 0,5 мг, около 1,0 мг, около 1,5 мг, около 2,0 мг, около 3,0 мг, около 4,0 мг, около 5,0 мг, около 7,5 мг или около 10,0 мг. В некоторых случаях суммарную дозу вводят в одно носовое отверстие. В некоторых случаях часть суммарной дозы вводят в каждое носовое отверстие. В некоторых случаях около половины суммарной дозы вводят в одно носовое отверстие, а другую половину вводят в другое носовое отверстие.
Эксципиенты
[0087] В некоторых случаях композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает один или несколько эксципиентов, например, другое вещество или то же самое вещество, но других размеров. В некоторых случаях эксципиент включает носитель, например, нерастворимый в воде полисахарид или олигосахарид. В некоторых случаях носитель выбран из группы, включающей ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, хитозан, β-циклодекстрин, этилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и любую их комбинацию. В некоторых случаях эксципиент включает загуститель, например, водорастворимый полисахарид. В некоторых случаях загуститель выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), аравийскую камедь, альгиновую кислоту, коллоидный диоксид кремния, кальций карбоксиметилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксилпропилцеллюлозу (гипромеллозу), метилцеллюлозу, сахарозу, альгинат натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и любую их комбинацию. В некоторых случаях эксципиент включает первый эксципиент (любой эксципиент, раскрытый в настоящей заявке) и второй эксципиент (любой эксципиент, раскрытый в настоящей заявке). В некоторых случаях эксципиент включает носитель (например, микрокристаллическую целлюлозу) и загуститель (например, HPMC).
[0088] В некоторых случаях частицы включают загуститель, который присутствует в количестве около: 0,1-0,5%, 0,05-1%, 0,05-2%, 0,05-3%, 0,05-4%, 0,05-5%, 4-6%, 3-7%, 2-8%, 1-10% или 1-20% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 процентов. В некоторых случаях частицы содержат микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около: 10-95%, 10-75%, 15-55%, 20-75%, 35-75% или 40-75% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%. В некоторых случаях частицы содержат сахарный спирт, который присутствует в количестве около: 10-95%, 10-75%, 15-55%, 20-75%, 35-75% или 40-75% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%. В некоторых случаях частицы содержат регулятор рН, который присутствует в количестве около: 10-20%, 20-30%, 5-25%, 15-35% или 5-40% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 40%.
[0089] В некоторых случаях частица или композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает регулятор рН. В некоторых случаях регулятор рН выбран из группы, включающей аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, винную кислоту, тартрат натрия, тартрат калия, тартрат кальция, тартрат лития, лимонную кислоту, цитрат натрия, цитрат калия, цитрат кальция, цитрат лития, фосфорную кислоту, дигидрофосфат натрия, моногидрофосфат натрия, фосфат лития, фосфат калия, фосфат кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, молочную кислоту, лактат натрия, лактат калия, лактат кальция, уксусную кислоту, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, пропионовую кислоту, серную кислоту, сульфат натрия, сульфат калия, борную кислоту, борат натрия, малеиновую кислоту, малеат лития, малеат натрия, малеат калия, малеат кальция, янтарную кислоту, сукцинат лития, сукцинат натрия, сукцинат калия, сукцинат кальция, фумаровую кислоту, глутаминовую кислоту, муравьиную кислоту, яблочную кислоту, хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, диизопропаноламин, раствор аммиака, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин меглумин, цитрат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и любую их комбинацию. В некоторых случаях регулятор рН, раскрытый в настоящей заявке, представляет собой уксусную кислоту; адипиновую кислоту; сульфат алюминия-аммония; бикарбонат аммония; карбонат аммония; цитрат аммония, двухосновный; цитрат аммония, одноосновный; гидроксид аммония; фосфат аммония, двухосновный; фосфат аммония, одноосновный; ацетат кальция; пирофосфат кальция; карбонат кальция; хлорид кальция; цитрат кальция; фумарат кальция; глюконат кальция; гидроксид кальция; лактат кальция; оксид кальция; фосфат кальция, двухосновный; фосфат кальция, одноосновный; фосфат кальция, трехосновный; сульфат кальция; диоксид углерода; лимонную кислоту; гидротартрат калия; фумаровую кислоту; глюконовую кислоту; глюконо-дельта-лактон; хлористоводородную кислоту; молочную кислоту; карбонат магния; цитрат магния; фумарат магния; гидроксид магния; оксид магния; фосфат магния; сульфат магния; яблочную кислоту; сульфат марганца; метавинную кислоту; фосфорную кислоту; кислый виннокислый калий; сульфат калия-алюминия; бикарбонат калия; карбонат калия; хлорид калия; цитрат калия; фумарат калия; гидроксид калия; лактат калия; фосфат калия, двухосновный; фосфат калия, трехосновный; сульфат калия; тартрат калия; триполифосфат калия; ацетат натрия; кислый пирофосфат натрия; виннокислый натрий; фосфат натрия-алюминия; сульфат натрия-алюминия; бикарбонат натрия; бисульфат натрия; карбонат натрия; натрия цитрат; фумарат натрия; глюконат натрия; гексаметафосфат натрия; гидроксид натрия; лактат натрия; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, одноосновный; фосфат натрия, трехосновный; гексаметафосфат натрия-калия; тартрат натрия-калия; триполифосфат натрия-калия; пирофосфат натрия, четырехосновный; триполифосфат натрия; серную кислота; сернистую кислоту; винную кислоту; или любую их комбинацию.
[0090] В некоторых случаях частица или композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает сахарный спирт. В некоторых случаях сахарный спирт выбран из группы, включающей маннит, глицерин, галактит, фуцит, инозит, волемитол, мальтотриитол, мальтоэтетраитол, полиглицитол, эритрит, треит, рибит, арабит, ксилит, аллит, дульцит, глюцит, сорбит, альтрит, идит, мальтит, лактит, изомальт и любую их комбинацию. В некоторых случаях сахарный спирт содержит 3, 4, 5, 6, 7, 12, 18 или 24 атомов углерода.
[0091] В некоторых случаях композиции дополнительно могут включать псевдоожижающий агент. Например, псевдоожижающий агент представляет собой соль металла (например, соль кальция) или фосфатную соль. В некоторых случаях псевдоожижающий агент представляет собой фосфат кальция, например, трехосновный фосфат кальция. Трехосновный фосфат кальция может составлять от около 0,1% до около 5,0% в расчете на общую массу порошковой композиции, например, около: 0,1%-5%, 0,1%-4%, 0,1%-3%, 0,1%-2%, 0,1%-1%, 0,1%-0,5%, 0,5%-5%, 0,5%-4%, 0,5%-3%, 0,5%-2%, 0,5%-1%, 1%-5%, 1%-4%, 1%-3%, 1%-2%, 2%-5%, 2%-4%, 2%-3%, 3%-5%, 3%-4% или 4%-5% в расчете на общую массу порошковой композиции. В некоторых случаях трехосновный фосфат кальция составляет от около 0,5% до около 1,0% в расчете на общую массу порошковой композиции. В некоторых случаях трехосновный фосфат кальция составляет от около 0,5% до около 1,5% в расчете на общую массу порошковой композиции. В некоторых случаях трехосновный фосфат кальция составляет от около 0,8% в расчете на общую массу порошковой композиции.
[0092] В некоторых случаях эксципиент имеет средний размер частиц около 100 мкм или меньше, например, около: 95 мкм, 90 мкм, 85 мкм, 80 мкм, 75 мкм, 70 мкм, 65 мкм, 60 мкм, 55 мкм, 50 мкм, 45 мкм, 40 мкм, 35 мкм, 30 мкм, 25 мкм, 20 мкм, 15 мкм, 10 мкм, 5 мкм или меньше. В некоторых случаях представленная композиция может включать первый эксципиент со средним диаметром частиц около 30 мкм или меньше и второй эксципиент со средним диаметром частиц от около 30 до около 100 мкм. Первый эксципиент может иметь средний диаметр частиц около 30 мкм или меньше, например, около: 30-25 мкм, 30-20 мкм, 30-15 мкм, 30-10 мкм, 30-5 мкм, 25-20 мкм, 25-15 мкм, 25-10 мкм, 25-5 мкм, 20-15 мкм, 20-10 мкм, 20-5 мкм, 15-10 мкм, 15-5 мкм или 10-5 мкм. В некоторых случаях первый эксципиент имеет средний диаметр частиц около 15-30 мкм. В некоторых случаях первый эксципиент имеет средний диаметр частиц около 18-20 мкм. В некоторых случаях первый эксципиент имеет средний диаметр частиц около 20 мкм. Второй эксципиент может иметь средний диаметр частиц от около 30 до около 100 мкм, например, около: 30-90 мкм, 30-80 мкм, 30-70 мкм, 30-60 мкм, 30-50 мкм, 30-40 мкм, 40-90 мкм, 40-80 мкм, 40-70 мкм, 40-60 мкм, 40-50 мкм, 50-90 мкм, 50-80 мкм, 50-70 мкм, 50-60 мкм, 60-90 мкм, 60-80 мкм, 60-70 мкм, 70-90 мкм, 70-80 мкм или 80-90 мкм. В некоторых случаях второй эксципиент имеет средний диаметр частиц около 45-65 мкм. В некоторых случаях второй эксципиент имеет средний диаметр частиц около 45-55 мкм. В некоторых случаях второй эксципиент имеет средний диаметр частиц около 50-55 мкм. В некоторых случаях второй эксципиент имеет средний диаметр частиц около 50 мкм. В некоторых случаях первый эксципиент имеет средний диаметр частиц от около 15 до около 30 мкм и второй эксципиент имеет средний диаметр частиц от около 45 до около 65 мкм. В некоторых случаях первый эксципиент имеет средний размер частиц около 20 мкм и второй эксципиент имеет средний диаметр частиц от около 50 до около 55 мкм. В некоторых случаях первый эксципиент имеет средний диаметр частиц около 20 мкм и второй эксципиент имеет средний диаметр частиц около 50 мкм. В некоторых случаях эксципиент по существу не содержит частиц со средним диаметром частиц от около 31 до около 44 мкм. В некоторых случаях эксципиент по существу не содержит частиц со средним диаметром частиц от около 31 до около 49 мкм. В некоторых случаях по существу отсутствие частиц со средним размером диаметра означает, что менее 15%, 10%, 5% или 2% всех частиц попадают в данный диапазон.
[0093] В некоторых случаях один или несколько эксципиентов (например, микрокристаллическая целлюлоза, HPMC, маннит, TCP) могут составлять по меньшей мере около 5% от общей массы порошковой композиции, например, по меньшей мере около: 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98% от общей массы порошковой композиции. Эксципиент(ы) могут составлять от около 15% до около 99% от общей массы порошковой композиции, например, около: 15%-99%, 20%-99%, 30%-99%, 40-99%, 50-99%, 60-99%, 70-99%, 80-99%, 90-99%, 15%-90%, 20%-90%, 30%-90%, 40-90%, 50-90%, 60-90%, 70-90%, 80-90%, 15%-80%, 20%-80%, 30%-80%, 40-80%, 50-80%, 60-80%, 70-80%, 15%-70%, 20%-70%, 30%-70%, 40-70%, 50-70%, 60-70%, 15%-60%, 20%-60%, 30%-60%, 40-60%, 50-60%, 15%-50%, 20%-50%, 30%-50%, 40-50%, 15%-40%, 20%-40%, 30%-40%, 15%-30%, 20%-30% или 15-20% от общей массы порошковой композиции. В некоторых случаях первый эксципиент составляет от около 10 до около 90% от общей массы порошковой композиции, например, около: 10%-90%, 15%-90%, 20%-90%, 30%-90%, 40-90%, 50-90%, 60-90%, 70-90%, 80-90%, 10%-80%, 15%-80%, 20%-80%, 30%-80%, 40-80%, 50-80%, 60-80%, 70-80%, 10%-70%, 15%-70%, 20%-70%, 30%-70%, 40-70%, 50-70%, 60-70%, 10%-60%, 15%-60%, 20%-60%, 30%-60%, 40-60%, 50-60%, 10%-50%, 15%-50%, 20%-50%, 30%-50%, 40-50%, 10%-40%, 15%-40%, 20%-40%, 30%-40%, 10%-30%, 15%-30%, 20%-30%, 10%-20%, 15-20% или 10%-15% от общей массы порошковой композиции. В некоторых случаях первый эксципиент составляет около 70% до около 90% от общей массы порошковой композиции. В некоторых случаях первый эксципиент составляет около 70% до около 90% от общей массы порошковой композиции. В некоторых случаях второй эксципиент составляет от около 5% до около 15% от общей массы порошковой композиции, например, около 5%-15%, 5%-10% или 10%-15% от общей массы порошковой композиции. В некоторых случаях второй эксципиент составляет около 10% от общей массы порошковой композиции. Например, первый эксципиент составляет от около 8% до около 90% от общей массы композиции, а второй эксципиент составляет около 10% от общей массы композиции. В некоторых случаях первый эксципиент составляет от около 5% до около 90% от общей массы порошковой композиции, а второй эксципиент составляет около 10% от общей массы порошковой композиции.
[0094] Что касается микрокристаллического целлюлозного компонента порошковых композиций, представленных в настоящей заявке, как правило, приемлемая микрокристаллическая целлюлоза может включать микрокристаллическую целлюлозу, полученную путем разложения целлюлозных материалов, таких как древесная масса, при помощи кислотного или щелочного гидролиза, или обоими способами, затем очистки гидролизата и дробления или измельчения его до, во время или после сушки. Микрокристаллическую целлюлозу с выбранным средним диаметром частиц можно получить, например, путем соответствующей обработки, например, путем тонкого измельчения с использованием высокоскоростной роторной ударной мельницы или воздушной мельницы тонкого помола, если необходимо, и сортировки по размеру. В некоторых случаях микрокристаллические целлюлозные компоненты, используемые в качестве части микроцеллюлозы порошковых композиций, представленных в настоящей заявке, могут включать продукты, доступные под торговыми наименованиями Ceolus® PH-F20JP (например, средний размер частиц около 20-23 микрон, насыпная плотность около 0,23 г/см3, угол естественного откоса не меньше чем 60 градусов), Ceolus® PH-301(например, средний размер частиц около 50 микрон, насыпная плотность около 0,41 г/см3, угол естественного откоса около 41 градуса), Ceolus® PH-101 (например, средний размер частиц около 50 микрон, насыпная плотность около 0,29 г/см3, угол естественного откоса около 45 градусов), Ceolus® PH-102 (например, средний размер частиц около 90 микрон, насыпная плотность около 0,3 г/см3, угол естественного откоса около 42 градусов) и Ceolus® PH-302 (доступен от Asahi Kasei Corporation, например, средний размер частиц около 90 микрон, насыпная плотность около 0,43 г/см3, угол естественного откоса около 38 градусов) и Avicel® PH-105 (например, средний размер частиц около 20 микрон, насыпная плотность около 0,20-0,30 г/см3), Avicel® PH-101 (например, средний размер частиц около 50 микрон, насыпная плотность около 0,26-0,31 г/см3), Avicel® PH-102 (например, средний размер частиц около 100 микрон, насыпная плотность около 0,28-0,33 г/см3), Avicel® PH-301 (например, средний размер частиц около 50 микрон, насыпная плотность около 0,34-0,45 г/см3) и Avicel® PH-302 (доступен от FMC Biopolymer Corporation, например, средний размер частиц около 100 микрон, насыпная плотность около 0,35-0,46 г/см3). В некоторых случаях порошковые композиции, которые можно использовать в сочетании со способами и композициями, представленными в настоящей заявке, могут включать Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301.
[0095] Средние диаметры частиц, например, средние диаметры частиц микрокристаллических частей порошковых композиций, описанных в настоящей заявке, можно измерить с использованием стандартных методов, например, при помощи лазерного дифракционного анализатора распределения частиц по размерам или методами сортировки. Средний диаметр частиц относится к диаметру, который делит частицы на две группы равных количеств: группу с бóльшими диаметрами и группу с меньшими диаметрами. Средний размер диаметра, определенный с использованием лазерного дифракционного анализатора распределения частиц по размерам, соответствует 50% объема в определенной кумулятивной кривой распределения частиц по размерам. Средний диаметр частиц, например, можно определить при помощи метода сортировки, который соответствует 50% (масс/масс) на кумулятивной кривой распределения частиц по размерам, которая может быть получена путем сортировки подходящего количества оцениваемых частиц в течение подходящего времени, например, десяти минут, на электромагнитном встряхивателе сит с использованием стандартных сит и взвешивания образца, оставшегося на каждом сите.
[0096] В некоторых случаях микрокристаллический целлюлозный компонент композиции включает первую часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 30 мкм или меньше и вторую часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 30-100 мкм. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 15-30 мкм. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 18-20 мкм. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 20 мкм. В некоторых случаях вторая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 45-65 мкм. В некоторых случаях вторая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 45-55 мкм. В некоторых случаях вторая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 50-55 мкм. В некоторых случаях вторая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 50 мкм. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 20 мкм, а вторая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 50 мкм. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 30 мкм или меньше, например, около 15-30 мкм, около 18-20 мкм или около 20 мкм, а вторая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 45-65 мкм, около 45-55 мкм, около 50-55 мкм или около 50 мкм.
[0097] В некоторых случаях микрокристаллический целлюлозный компонент порошковой композиции составляет от около 10 до около 99%, например, от около 15 до около 99% от общей массы композиции. В некоторых случаях компонент микрокристаллической целлюлозы порошковой композиции составляет от около 53 до около 99%, от около 76 до около 99%, от около 76 до около 97%, от около 90 до около 97% или от около 90 до около 95% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза в качестве компонента порошковой композиции составляет от около 10 до около 98%, от около 18 до около 98%, от около 18 до около 91%, от около 67 до около 91% или от около 67 до около 83%. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза в качестве компонента порошковой композиции составляет около 53%, около 76%, около 90%, около 95%, около 97% или около 99% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза в качестве компонента порошковой композиции составляет около 10%, около 18%, около 66%, около 83%, около 91% или около 98% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы составляет от около 3,0 до около 90%, например, от около 8,0 до около 90% от общей массы композиции, а вторая часть микрокристаллической целлюлозы составляет около 10% от общей массы композиции. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы составляет от около 43 до около 89%, от около 66 до около 89%, от около 66 до около 87%, от около 80 до около 87% или от около 80 до около 85% в расчете на общую массу композиции, а вторая часть микрокристаллической целлюлозы составляет около 10% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза в качестве компонента порошковой композиции составляет от около 1 до около 88%, от около 8 до около 88%, от около 8 до около 81%, от около 57 до около 81% или от около 57 до около 83%, и вторая часть микрокристаллической целлюлозы составляет около 10% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза в качестве компонента порошковой композиции составляет около 43%, около 66%, около 80%, около 85%, около 87% или около 89% в расчете на общую массу композиции, а вторая часть микрокристаллической целлюлозы составляет около 10% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза в качестве компонента порошковой композиции составляет около 1%, около 8%, около 57%, около 73%, около 81% или около 88% в расчете на общую массу композиции, а вторая часть микрокристаллической целлюлозы составляет около 10% в расчете на общую массу композиции.
[0098] Что касается трехосновного фосфата кальция (также известного как гидроксиапатит), любой фармацевтически приемлемый трехосновный фосфат кальция можно использовать в сочетании со способами и композициями, представленными в настоящей заявке. В некоторых случаях используемый трехосновный фосфат кальция имеет средний диаметр частиц около 10-100 мкм, например, около 10-75 мкм, около 10-50 мкм, около 10-30 мкм или около 10 мкм. В некоторых случаях не меньше чем 90% частиц трехосновного фосфата кальция в порошковых композициях, представленных в настоящей заявке, имеют диаметр меньше чем 150 мкм, и не больше чем 5% частиц в порошковой композиции имеют диаметр меньше чем 10 мкм. В некоторых случаях общий средний размер частиц трехосновного фосфата кальция в порошковых композициях, представленных в настоящей заявке, от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм.
[0099] В некоторых случаях больше чем или около 90% частиц трехосновного фосфата кальция имеют диаметр меньше чем 150 мкм. В некоторых случаях общий средний размер частиц трехосновного фосфата кальция составляет от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм. В некоторых случаях меньше чем или около 5% частиц трехосновного фосфата кальция имеют диаметр меньше чем 10 мкм. В некоторых случаях, что касается частиц трехосновного фосфата кальция, больше чем или около 90% частиц имеют диаметр меньше чем 150 мкм; и общий средний размер частиц составляет от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм; и меньше чем или около 5% частиц имеют диаметр меньше чем 10 мкм.
[00100] В некоторых случаях трехосновный фосфат кальция составляет по меньшей мере: около 0,1%, около 0,2%, около 0,3%, около 0,4%, около 0,5%, около 0,6%, около 0,7%, около 0,8%, около 0,9%, около 1%, около 1,5%, 2,0%, например, 0,5-1,0% в расчете на общую массу композиции. В конкретных случаях способов лечения головной боли, включая мигрень, трехосновный фосфат кальция составляет около 0,8% в расчете на общую массу композиции.
Дозы
[00101] В некоторых случаях суммарная доза вводимой порошковой композиции может составлять по меньшей мере около 0,1 мг, например, по меньшей мере около: 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 25 мг или 50 мг. Суммарная доза вводимой порошковой композиции может составлять около 0,1 до около 50 мг, например, около 0,1-50,0 мг, около 0,1-25,0 мг, около 0,1-20,0 мг, около 0,1-15,0 мг, около 0,1-10,0 мг, около 0,1-5,0 мг, около 0,1-2,0 мг, около 0,1-1,0 мг, около 0,1-0,5 мг, около 0,2-50,0 мг, около 0,2-25,0 мг, около 0,2-20,0 мг, около 0,2-15,0 мг, около 0,2-10,0 мг, около 0,2-5,0 мг, около 0,2-2,0 мг, около 0,2-1,0 мг, около 0,2-0,5 мг, около 0,5-55,0 мг, 0,5-25,0 мг, около 0,5-20,0 мг, около 0,5-15,0 мг, около 0,5-10,0 мг, около 0,5-5,0 мг, около 0,5-2,0 мг, около 0,5-1,0 мг, около 1,0-25,0 мг, около 1,0-50,0 мг, около 1,0-20,0 мг, около 1,0-15,0 мг, около 1,0-10,0 мг, около 1,0-5,0 мг, около 1,0-2,0 мг, около 2,0-50,0 мг, около 2,0-25,0 мг, около 2,0-20,0 мг, около 2,0-15,0 мг, около 2,0-10,0 мг, около 2,0-5,0 мг, около 5,0-25,0 мг, около 5,0-20,0 мг, около 5,0-15,0 мг, около 5,0-10,0 мг, около 10,0-50,0 мг, около 0,5-25,0 мг, около 10,0-20,0 мг, около 10,0-15,0 мг, около 15,0-25,0 мг или около 15,0-20,0 мг. Например, суммарная доза вводимой порошковой композиции составляет около 25 мг.
[00102] В некоторых случаях порошковая композиция включает суммарную дозу вводимого активного агента по меньшей мере около 0,1 мг, например, по меньшей мере около: 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг или 10 мг. Порошковая композиция может включать суммарную дозу вводимого активного агента от около 0,1 до около 10,0 мг, например, около 0,1-10,0 мг, около 0,1-9,0 мг, около 0,1-8,0 мг, около 0,1-7,0 мг, около 0,1-6,0 мг, около 0,1-5,0 мг, около 0,1-4,0 мг, около 0,1-3,0 мг, около 0,1-2,0 мг, около 0,1-1,0 мг, около 0,1-0,5 мг, около 0,2-10,0 мг, около 0,2-9,0 мг, около 0,2-8,0 мг, около 0,2-7,0 мг, около 0,2-6,0 мг, около 0,2-5,0 мг, около 0,2-4,0 мг, около 0,2-3,0 мг, около 0,2-2,0 мг, около 0,2-1,0 мг, около 0,2-0,5 мг, около 0,5-10,0 мг, около 0,5-9,0 мг, около 0,5-8,0 мг, около 0,5-7,0 мг, около 0,5-6,0 мг, около 0,5-5,0 мг, около 0,5-4,0 мг, около 0,5-3,0 мг, около 0,5-2,0 мг, около 0,5-1,0 мг, около 1,0-10,0 мг, около 1,0-5,0 мг, около 1,0-4,0 мг, около 1,0-3,0 мг, около 1,0-2,0 мг, около 2,0-10,0 мг, около 2,0-9,0 мг, около 2,0-8,0 мг, около 2,0-7,0 мг, около 2,0-6,0 мг, около 2,0-5,0 мг, около 2,0-4,0 мг, около 2,0-3,0 мг, около 5,0-10,0 мг, около 5,0-9,0 мг, около 5,0-8,0 мг, около 5,0-7,0 мг, около 5,0-6,0 мг, около 6,0-10,0 мг, около 6,0-9,0 мг, около 6,0-8,0 мг, около 6,0-7,0 мг, около 7,0-10,0 мг, около 7,0-9,0 мг, около 7,0-8,0 мг, около 8,0-10,0 мг, около 8,0-9,0 мг или около 9,0-10,0 мг. Например, вводимая суммарная доза составляет около 0,5 мг. В некоторых случаях вводимая суммарная доза составляет около 0,1-5 мг. В некоторых случаях общее вводимое количество составляет около 0,5-5 мг. В некоторых случаях общее вводимое количество составляет около 0,5-3 мг. В некоторых случаях общее вводимое количество составляет около 1-2 мг.
Способы получения композиций
[00103] Настоящее раскрытие также обеспечивает способы получения композиций, раскрытых в настоящей заявке, включающие сушку распылением, лиофилизацию и экструзию из расплава.
[00104] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает cпособ получения интраназальной фармацевтической порошковой композиции, включающий сушку распылением/лиофилизацию/экструзию из расплава активного агента и по меньшей мере одного члена, выбранного из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, для получения частиц, где: частицы содержат активный агент; по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме в водной жидкости находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C; и частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы содержат активный агент и загуститель. В некоторых случаях частицы содержат активный агент и носитель. В некоторых случаях частицы содержат активный агент, носитель и загуститель. В некоторых случаях способ также включает смешивание частиц с дополнительным количеством носителя. В некоторых случаях способ также включает смешивание частиц с дополнительным носителем, дополнительным загустителем или любой их комбинацией. В некоторых случаях частицы содержат активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию. В некоторых случаях растворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы включают носитель, который является по меньшей мере частично водонерастворимым при температуре 37±0,5°C. В некоторых случаях водонерастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно содержат загуститель, и при этом носитель обладает более низкой водорастворимостью, чем загуститель. В некоторых случаях частицы включают носитель, который по меньшей мере частично является адгезивным для слизи. В некоторых случаях частицы включают носитель, который включает олигосахарид, полисахарид или любую их комбинацию. В некоторых случаях носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмал, хитозан, β циклодекстрин или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях носитель имеет средний размер частиц около 20 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который по меньшей мере частично является водорастворимым 37±0,5°C. В некоторых случаях водорастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель имеет более высокую водорастворимость, чем носитель. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель связывается с активным агентом и носителем. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который включает полисахарид. В некоторых случаях загуститель включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), HPMC ацетат сукцинат, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, крахмал, карбополы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц около 15 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель и носитель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц около 20 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
[00105] В некоторых случаях, в настоящей заявке представлен способ получения композиции, включающий сушку распылением/лиофилизацию/экструзию из расплава активного агента, необязательно с водонерастворимым полисахаридным мукоадгезивным носителем (например, MCC), сахарным спиртом, таким как маннит, и/или водорастворимым полисахаридным загустителем (например, HPMC). В некоторых случаях активный агент получают путем измельчения, выпаривания, напыления или лиофилизации. В некоторых случаях способ получения также включает физическое смешивание активного агента с дополнительным мукоадгезивным носителем (например, MCC) и/или флюидизирующим веществом (например, трехосновным фосфатом кальция). В некоторых случаях, в настоящей заявке обеспечиваются способы получения высушенных распылением частиц (SDRP) с активным агентом и мукоадгезивным носителем (например, MCC), без загустителя (например, HPMC). В некоторых случаях, в настоящей заявке обеспечиваются способы получения высушенных распылением частиц (SDRP) с активным агентом и загустителем (например, HPMC), без мукоадгезивного носителя (например, MCC). В некоторых случаях, в настоящей заявке обеспечиваются способы получения высушенных распылением частиц (SDRP) только с активным агентом, без мукоадгезивного носителя (например, MCC) или загустителя (например, HPMC).
[00106] Порошковую композицию, описанную в настоящей заявке, можно получить с использованием стандартных методов. Например, компоненты порошковых композиций можно смешать при приложении усилия сдвига, например, с использованием смесителя/мешалки с высоким усилием сдвига. Альтернативно, например, компоненты порошковых композиций могут быть гомогенно смешаны с использованием, например, ступки или V-смесителя.
[00107] Порошковую композицию, описанную в настоящей заявке, можно вводить интраназально с использованием любых способов, известных в данной области. Например, композиции можно вводить с использованием дозатора, например, одноразового дозатора или многоразового дозатора. В некоторых случаях порошковые композиции вводят с использованием устройства, такого как, например, устройство, описанное в US 2011/0045088 или в WO 2012/105236, каждое из которых включено в настоящее описание в качестве ссылки для раскрытия устройств, которые можно использовать для интраназального введения порошковых композиций примату, например человеку. В некоторых случаях устройство, используемое для введения порошковой композиции, представляет собой интраназальное дозирующее устройство Fit-lizer™ (SNBL, LTD).
[00108] В некоторых случаях порошковую композицию, представленную в настоящей заявке, инкапсулируют перед введением. Например, порошковые композиции, представленные в настоящей заявке, могут быть инкапсулированы в виде стандартной лекарственной формы. В некоторых случаях инкапсулированные порошковые композиции высвобождают из капсулы перед введением. В некоторых случаях порошковые композиции высвобождают из капсулы при введении. Порошковые композиции, например, можно вводить интраназально с использованием устройств, предназначенных для приема и доставки порошковых композиций, которые были инкапсулированы. В некоторых случаях масса, заполняющая капсулу, включает соответствующее избыточное количество порошковой композиции, таким образом, введение необходимой дозы осуществляют с учетом выбранного устройства для введения, которое используют.
Способы применения
[00109] В некоторых случаях пути введения фармацевтической композиции, раскрытой в настоящей заявке, включают назальное, легочное, трансбуккальное или сублингвальное введение.
[00110] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает способ, включающий интраназальное введение субъекту фармацевтической порошковой композиции, включающей частицы, которые включают активный агент и по меньшей мере один член, выбранный из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, где по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C при рН в интервале от около 6,8 до около 7,4; частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией; и введение фармацевтической порошковой композиции улучшает фармакокинетический параметр активного агента по меньшей мере на примерно 15%, по сравнению с введением соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает частицы, которые включают активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию.
[00111] В некоторых случаях композицию (например, интраназальную фармацевтическую порошковую композицию) или способ, раскрытый в настоящей заявке, используют для лечения или профилактики заболевания или состояния у человека. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой боль, гормональное расстройство, головную боль, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Паркинсона, стресс, тревожность, тошноту, рвоту, агрессию, боль, невропатическую боль, бессонницу, нарушение сна, синдром беспокойных ног, депрессию или любую их комбинацию. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой головную боль. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень, кластерную головную боль, гемикранию континуа, хроническую головную боль, головную боль напряжения, хроническую головную боль напряжения или любую их комбинацию. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень с аурой. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень без ауры. В некоторых случаях головная боль является от умеренной до сильной. В некоторых случаях головная боль является острой. В некоторых случаях фармацевтическую порошковую композицию вводят по меньшей мере один день, два дня, три дня, четыре дня, пять дней, шесть дней, одну неделю, один месяц или один год. В некоторых случаях введение фармацевтической порошковой композиции осуществляют 1 раз, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз или 8 раз в день. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция представлена в виде единичной стандартной дозы. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция представляет собой стандартную дозу от около 5 мг до около 50 мг. В некоторых случаях стандартная доза фармацевтической порошковой композиции содержит от около 0,1 мг до около 25 мг активного агента. В некоторых случаях субъект представляет собой примата. В некоторых случаях субъект представляет собой человека. В некоторых случаях субъект представляет собой обезьяну.
[00112] В некоторых случаях, в настоящей заявке представлен способ лечения заболевания или состояния, включающего боль, головную боль или гормональное расстройство, включающий интраназальное введение (например, через носовую полость) порошковых композиций, содержащих активный агент. Другие возможные пути введения через слизистую оболочку включают конъюнктивальное введение, буккальное введение и сублингвальное введение. Преимущество буккального и сублингвального введения состоит в том, что они удобны для пользователя и неинвазивны, и и такое введение можно осуществлять самостоятельно. Другим путем введения, альтернативным пероральному, является трансдермальная доставка активных агентов через кожу пациента. Последняя форма введения представляет собой внутрикожную инъекцию (введение в дерму) и подкожную инъекцию (введение в жировой слой под кожей). В некоторых случаях порошковая композиция включает активный агент, микрокристаллическую целлюлозу со средним диаметром частиц около 100 мкм или меньше и трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях порошковая композиция включает активный агент, часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 50-55 мкм, например, около 50 мкм, составляющую около 10% в расчете на общую массу порошковой композиции, часть микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц около 20 мкм, составляющую от около 3 до около 90%, например, от около 8 до около 90%, в расчете на общую массу порошковой композиции, и, необязательно, псевдоожижающий агент. В некоторых случаях порошковые композиции, используемые как часть способов, дополнительно включают активный агент, раскрытый в настоящей заявке, например, кофеин, например, безводный кофеин.
[00113] В некоторых случаях головная боль, которую лечат способами, представленными в настоящей заявке, представляет собой кластерную головную боль, хроническую ежедневную головную боль или мигрень, включая включая мигрень у взрослых или мигрень у детей. Мигрень может быть мигренью с аурой или мигренью без ауры. В некоторых случаях способы, представленные в настоящей заявке, являются способами для неотложного лечения человека, страдающего мигренью с аурой или без. В некоторых случаях способы, представленные в настоящей заявке, являются способами для длительного лечения мигрени с аурой или без.
[00114] ʺЛечитьʺ или ʺлечениеʺ при использовании со способами, раскрытыми в настоящей заявке, относится к улучшению, уменьшению тяжести или устранению по меньшей мере одного симптома расстройства, требующего лечения. В некоторых случаях способы лечения головной боли или боли улучшают, уменьшают тяжесть или устраняют по меньшей мере один или несколько симптомов. Симптомы головной боли, например, кластерной головной боли, хронической ежедневной головной боли или мигрени, могут включать боль. Симптомы также могут включать, например, тошноту, рвоту, фотофобию, фонофобию, осмофобию (отвращение или гиперчувствительность к запахам), головокружение и/или аллодинию. Симптом или симптомы могут, например, оцениваться по четырехбалльной шкале тяжести следующим образом: 0=нет, 1=слабый симптом, не влияющий на обычную повседневную деятельность, 2=умеренный симптом, вызывающий некоторое ограничение нормальной деятельности, 3=тяжелый, приводящий к неспособности выполнять обычные повседневные дела. Альтернативно или дополнительно, симптом или симптомы, включая четыре из перечисленных выше, могут быть оценены по четырехбальной шкале функциональной недееспособности, которая оценивает уровень связанного с симптомом нарушения способности пациента выполнять обычные повседневные действия, следующим образом: 0=без нарушений; 1=незначительное нарушение; 2=умеренное нарушение; 3=серьезное или полное нарушение. См., Cephalalgia 1991; 11:1-12. В некоторых случаях головная боль или боль имеют степень тяжести, примерно превышающую любое из значений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 по шкале от 0 до 10. В некоторых случаях интенсивность головной боли или боли, например боли, связанной с мигренью, может быть измерена по 4-балльной шкале тяжести (0=отсутствие боли, 1=легкая боль, 2=умеренная боль, 3=сильная боль). В некоторых случаях способы лечения головной боли, например мигрени, представленные в настоящем документе, уменьшают тяжесть головной боли, например боли, связанной с мигренью, по меньшей мере на один пункт по такой 4-балльной шкале тяжести.
[00115] В некоторых случаях способы лечения заболевания или состояния могут улучшить, уменьшить тяжесть или устранить по меньшей мере один симптом в течение 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 45 минут, 1 часа, 1,5 часов, 2 часов, 2,5 часов, 3 часов или 4 часов после интраназального введения порошковой композиции, представленной в настоящей заявке. В некоторых случаях улучшение, уменьшение тяжести или устранение по меньшей мере одного симптома сохраняется в течение около 3 часов, 4 часов, 5 часов, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 18 часов, 36 часов или 48 часов.
[00116] В некоторых случаях, в настоящей заявке представлен способ, включающий: интраназальное введение субъекту порошковой композиции, включающей: a) активный агент, где суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,1-10,0 мг; b) компонент микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 100 мкм или меньше; и c) трехосновный фосфат кальция. В настоящей заявке, если не указано иное, ʺсуммарная доза вводимого DHEʺ и подобное выражение означает общее количество исходного DHE в форме DHE, например, вводимое количество свободного основания DHE в фармацевтически приемлемой соли DHE. В некоторых случаях порошковая композиция включает DHE мезилат, и общее количество вводимого DHE мезилата, в расчете на свободное основание DHE, составляет около 0,1-10,0 мг. В некоторых случаях порошковую композицию вводят в одно носовое отверстие субъекта. В некоторых случаях часть порошковой композиции вводят в каждое носовое отверстие субъекта. Например, в некоторых случаях способа, около половины порошковой композиции вводят в одно носовое отверстие и около половины порошковой композиции вводят в другое носовое отверстие субъекта.
[00117] В некоторых случаях для лечения заболевания или состояния, суммарное количество вводимой порошковой композиции составляет около: 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг или 50 мг, в одно или оба носовых отверстия. В некоторых случаях общее количество порошковой композиции вводят в одно носовое отверстие. В некоторых случаях часть общего количества порошковой композиции вводят в каждое носовое отверстие. В некоторых случаях около половины общего количества порошковой композиции вводят в одно носовое отверстие, а оставшуюся половину вводят в другое носовое отверстие.
[00118] В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,1-6,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,5-6,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 1,0-6,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 2,0-4,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,1 мг, около 0,5 мг, около 1,0 мг, около 1,5 мг, около 2,0 мг, около 3,0 мг, около 4,0 мг, около 5,0 мг, около 7,5 мг или около 10,0 мг. В некоторых случаях суммарную дозу вводят в одно носовое отверстие. В некоторых случаях часть суммарной дозы вводят в каждое носовое отверстие. В некоторых случаях около половины суммарной дозы вводят в одно носовое отверстие, а оставшуюся половину вводят в другое носовое отверстие.
[00119] В некоторых случаях способы лечения головной боли, включая мигрень, включают введение порошковой композиции так, чтобы среднее значение Tmax активного агента составляло около 10-50 минут. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента составляет около 10-30 минут. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента составляет около 5-50 минут. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента составляет около 5-30 минут. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-50 минут. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-30 минут. В некоторых случаях способы лечения головной боли, включая мигрень, включают введение порошковой композиции таким образом, что среднее значение Сmax активного агента составляет около 0,5-100 нг/мл. В некоторых случаях такие способы лечения головной боли, включая мигрень, с использованием около 0,1-6,0 мг активного агента включают введение порошковой композиции так, чтобы среднее значение AUC0-inf активного агента составляло около 1-500 нг•час/мл. В некоторых случаях среднее значение AUC0-30мин активного агента составляет около 1-500 нг•час/мл. В некоторых случаях способы лечения головной боли, включая мигрень, включают введение субъекту, где вариабельность Cmax активного агента составляет меньше чем 30%.
[00120] В некоторых случаях, в настоящей заявке представлен способ лечения головной боли, включая мигрень, включающий: интраназальное введение человеку с головной болью, например, мигренью, порошковой композиции, включающей: a) активный агент или его фармацевтически приемлемую соль, где суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,1-6,0 мг; b) микрокристаллический целлюлозный компонент, включающий первую часть микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц около 30 мкм или меньше, например, около 15-30 мкм, около 18-20 мкм или около 20 мкм, и вторую часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 45-65 мкм, около 45-55 мкм, около 50-55 мкм или около 50 мкм, где первая часть микрокристаллической целлюлозы составляет от около 45 до около 90%, например, от около 50 до около 90% от общей массы композиции, а вторая микрокристаллическая часть составляет около 10% от общей массы композиции; и c) трехосновный фосфат кальция, составляющий около 0,5-1,0%, например, около 0,8%, от общей массы композиции. В некоторых случаях порошковую композицию вводят в одно носовое отверстие человека с головной болью, например, мигренью. В некоторых случаях часть порошковой композиции вводят в каждое носовое отверстие человека с головной болью. В некоторых случаях около половины порошковой композиции вводят в одно носовое отверстие и около половины порошковой композиции вводят в другое носовое отверстие человека с головной болью.
[00121] В некоторых случаях для лечения головной боли, связанной с состоянием или заболеванием, например, болью, мигренью или гормональным расстройством, порошковая композиция дополнительно содержит активный агент, раскрытый в настоящей заявке, например, кофеин, например, безводный кофеин, например, около 1-25% активного агента.
[00122] В некоторых случаях для лечения головной боли, связанной с состоянием или заболеванием, порошковая композиция включает около 0,1-6,0 мг активного агента, и ее вводят таким образом, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 10-50 минут. В некоторых случаях порошковую композицию вводят таким образом, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-50 минут. В некоторых случаях порошковую композицию вводят таким образом, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-30 минут. В некоторых случаях порошковую композицию вводят таким образом, что среднее значение Сmax активного агента составляет около 0,5-40 нг/мл. В некоторых случаях порошковую композицию вводят таким образом, что среднее значение AUC0-inf активного агента составляет около 1-200 нг•час/мл. В некоторых случаях порошковую композицию вводят таким образом, что среднее значение T1/2 активного агента составляет около 100-300 минут. В некоторых случаях вариабельность у субъекта, что касается Cmax активного агента, составляет меньше чем 30%.
[00123] В некоторых случаях, в настоящей заявке представлен способ, включающий: интраназальное введение нуждающемуся в этом человеку порошковой композиции, включающей: a) активный агент; b) компонент, являющийся эксципиентом, включающим первую часть эксципиента со средним размером частиц около 30 мкм или меньше, например, около 15-30 мкм, около 18-20 мкм или около 20 мкм, и вторую часть эксципиента со средним диаметром частиц около 45-65 мкм, например, около 45-55 мкм или около 50-55 мкм, например, около 50 мкм, где первая часть эксципиента составляет от около 80 до около 90%, например, от около 85 до около 90%, от общей массы композиции, а вторая часть эксципиента составляет около 10% от общей массы композиции; и c) псевдоожижающий агент (например, трехосновный фосфат кальция), составляющий около 0,5-1,0%, например, около 0,8%, от общей массы композиции. В некоторых случаях порошковая композиция также включает кофеин, например, около 1-2% активного агента, раскрытого в настоящей заявке, например, кофеина, например, безводного кофеина.
[00124] В некоторых случаях в настоящей заявке представлен способ лечения головной боли, включая мигрень, включающий: интраназальное введение нуждающемуся в этом человеку порошковой композиции, включающей: a) активный агент (например, DHE или его соль, DHE мезилат), где суммарная доза вводимого активного агента составляет от около 2,0 мг; b) микрокристаллический целлюлозный компонент, включающий первую часть микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц около 30 мкм или меньше, например, около 15-30 мкм, около 18-20 мкм или около 20 мкм, и вторую часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 45-65 мкм, например, около 45-55 мкм или около 50-55 мкм, например, около 50 мкм, где первая часть микрокристаллической целлюлозы составляет от около 75 до около 90%, например, от около 80 до около 90% от общей массы композиции, а вторая микрокристаллическая часть составляет около 10% от общей массы композиции; и c) трехосновный фосфат кальция, составляющий около 0,5-1,0%, например, около 0,8% от общей массы композиции. В некоторых случаях порошковая композиция дополнительно включает загуститель, например HPMC, который может составлять около 0,1-5% в расчете на общую массу. В некоторых случаях порошковая композиция дополнительно включает регулятор pH, например, аскорбиновую кислоту, которая может присутствовать в количестве около 0,5-5% в расчете на общую массу. В некоторых случаях порошковая композиция дополнительно включает сахарный спирт, например, маннит, который может присутствовать в количестве около 10-95,0% в расчете на общую массу. В некоторых случаях порошковая композиция дополнительно включает активный агент, например, около 5-10% кофеина, например, безводного кофеина.
[00125] В некоторых случаях таких способов лечения головной боли, включая мигрень, порошковая композиция дополнительно включает псевдоожижающий агент. Псевдоожижающие агенты включают, но не ограничиваются этим, трехосновный фосфат кальция, водный диоксид кремния, светлую безводную кремниевую кислоту, кристаллическую целлюлозу, синтетический силикат алюминия, силикат кальция, оксид титана, стеариновую кислоту, стеарат кальция, стеарат магния, тальк, кукурузный крахмал, метасиликат алюминат магния, безводный гидрофосфат кальция, синтетический гидротальцит и метасиликат алюминат магния. В некоторых случаях псевдоожижающий агент представляет собой трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях трехосновный фосфат кальция составляет около 0,5-1,0% от общей массы композиции. В конкретных случаях способов лечения мигрени трехосновный фосфат кальция составляет около 0,8% от общей массы композиции.
[00126] В некоторых случаях порошковые композиции, используемые как часть таких способов лечения головной боли, включая мигрень, дополнительно включают активный агент, раскрытый в настоящей заявке, например, кофеин, например, безводный кофеин. В некоторых случаях порошковые композиции, используемые как часть способов лечения мигрени, включают около 1-60% активного агента.
[00127] В некоторых случаях, в настоящей заявке представлена порошковая композиция, включающая один или несколько из активного агента (например, DHE, индометацин, тестостерон); микрокристаллического целлюлозного компонента (например, CEOLUS PH-F20JP с размером частиц около 20-23 микрон или смесь CEOLUS PH-F20JP и CEOLUS PH-301); загустителя (например, HPMC); d) сахарного спирта (например, маннит с размером частиц около 53-300 микрон); регулятора pH (например, аскорбиновая кислота), псевдоожижающего агента (например, трехосновный фосфат кальция); и, необязательно, дополнительного активного агента, раскрытого в настоящей заявке, например, кофеина, например, безводного кофеина. Примеры порошковой композиции представлены ниже в Таблице 1.
[00128] В некоторых случаях порошковую композицию получают путем грануляции в псевдоожиженном слое всех ее компонентов. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт. В некоторых случаях активный агент является аморфным, например, по меньшей мере на 20% аморфным. В некоторых случаях активный агент сушат распылением, например, с загустителем. В некоторых случаях загуститель представляет собой связующее с низкой степенью вязкости, например, HPMC. В некоторых случаях сахарный спирт представляет собой маннит. В некоторых случаях сахарный спирт имеет диаметр частиц от около 53 до около 300 микрон. В некоторых случаях все компоненты агрегированы вместе в достаточной степени, чтобы выдержать доставку из устройства и обеспечить осаждение в одном и том же месте. В некоторых случаях агрегация является достаточно свободной для немедленного распада на отдельные компоненты при осаждении на слизистую оболочку. В некоторых случаях диаметр частиц порошковой композиции составляет от около 50 микрон до около 150 микрон, например, около 150 микрон. В некоторых случаях порошковая композиция имеет угол естественного откоса меньше чем 55o, например, меньше чем: 50°, 45°, 40°, 35°, 30° или 25°. В некоторых случаях порошковая композиция не содержит псевдоожижающий агент.
Таблица 1 | |||||
Масса (мг) | масс/масс% в расчете на общую массу порошковой композиции | ||||
Активный агент | MCC | HPMC | Маннит | TCP | Аскорбиновая кислота |
0,1-10 | 5-98 | 0,1-3 | 0 | 0,5-1,5 | 0 |
0,1-2 | 75-94 | 0,1-3 | 0 | 0,5-1,5 | 0 |
1-5 | 60-90 | 0,1-3 | 0 | 0,5-1,5 | 0 |
1-2 | 74-90 | 0,1-3 | 0 | 0,5-1,5 | 0 |
0,1 | 73-94 | 0,1-3 | 0 | 0,5-1,5 | 0 |
0,5 | 76-92 | 0,1-3 | 0 | 0,5-1,5 | 0 |
1,0 | 74-90 | 0,1-3 | 0 | 0,5-1,5 | 0 |
2,0 | 69-85 | 0,1-3 | 0 | 0,5-1,5 | 0 |
4,0 | 55-71 | 0,1-3 | 0 | 0,5-1,5 | 0 |
6,0 | 41-57 | 0,1-3 | 0 | 0,5-1,5 | 0 |
10,0 | 32-48 | 0,1-3 | 0 | 0,5-1,5 | 0 |
0,1-10 | 5-50 | 0,1-3 | 10-95 | 0,5-1,5 | 0 |
0,1-2 | 5-50 | 0,1-3 | 20-60 | 0,5-1,5 | 0 |
1-5 | 5-50 | 0,1-3 | 30-50 | 0,5-1,5 | 0 |
1-2 | 5-50 | 0,1-3 | 10-30 | 0,5-1,5 | 0 |
0,1 | 5-50 | 0,1-3 | 50-95 | 0,5-1,5 | 0 |
0,5 | 5-50 | 0,1-3 | 10-95 | 0,5-1,5 | 0 |
1,0 | 5-50 | 0,1-3 | 20-60 | 0,5-1,5 | 0 |
2,0 | 5-50 | 0,1-3 | 30-50 | 0,5-1,5 | 0 |
4,0 | 5-50 | 0,1-3 | 10-30 | 0,5-1,5 | 0 |
6,0 | 5-50 | 0,1-3 | 50-95 | 0,5-1,5 | 0 |
10,0 | 5-50 | 0,1-3 | 10-95 | 0,5-1,5 | 0 |
0,1-10 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0,5-1,5 | 0,1-30 |
0,1-2 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0,5-1,5 | 0,1-30 |
1-5 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0,5-1,5 | 0,1-30 |
1-2 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0,5-1,5 | 0,1-30 |
0,1 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0,5-1,5 | 0,1-30 |
0,5 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0,5-1,5 | 0,1-30 |
1,0 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0,5-1,5 | 0,1-30 |
2,0 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0,5-1,5 | 0,1-30 |
5,0 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0,5-1,5 | 0,1-30 |
8,0 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0,5-1,5 | 0,1-30 |
10,0 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0,5-1,5 | 0,1-30 |
0,1-10 | 4-89 | 0 | 0 | 0 | 0 |
0,1-2 | 57-99 | 0 | 0 | 0 | 0 |
1-5 | 95-99 | 0 | 0 | 0 | 0 |
1-2 | 98-99 | 0 | 0 | 0 | 0 |
0,1 | 99 | 0 | 0 | 0 | 0 |
0,5 | 95 | 0 | 0 | 0 | 0 |
1,0 | 99 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2,0 | 98 | 0 | 0 | 0 | 0 |
5,0 | 95 | 0 | 0 | 0 | 0 |
8,0 | 98 | 0 | 0 | 0 | 0 |
10,0 | 90 | 0 | 0 | 0 | 0 |
0,1-10 | 0 | 0,1-15 | 0 | 0 | 0 |
0,1-2 | 0 | 0,1-15 | 0 | 0 | 0 |
1-5 | 0 | 0,1-15 | 0 | 0 | 0 |
1-2 | 0 | 0,1-15 | 0 | 0 | 0 |
0,1 | 0 | 0,1-15 | 0 | 0 | 0 |
0,5 | 0 | 0,1-15 | 0 | 0 | 0 |
1,0 | 0 | 0,1-15 | 0 | 0 | 0 |
2,0 | 0 | 0,1-15 | 0 | 0 | 0 |
5,0 | 0 | 0,1-15 | 0 | 0 | 0 |
8,0 | 0 | 0,1-15 | 0 | 0 | 0 |
10,0 | 0 | 0,1-15 | 0 | 0 | 0 |
0,1-10 | 4-89 | 5-15 | 0 | 0,8 | 1-58 |
0,1-2 | 57-88 | 5-15 | 0 | 0,8 | 1-23 |
1-5 | 8-57 | 5-15 | 0 | 0,8 | 12-58 |
1-2 | 57-73 | 5-15 | 0 | 0,8 | 12-23 |
0,1 | 76-93,5 | 5-15 | 0 | 0,8 | 0,5-2 |
0,5 | 66-89,5 | 5-15 | 0 | 0,8 | 2,5-10 |
1,0 | 54-85 | 5-15 | 0 | 0,8 | 5-20 |
2,0 | 29-75 | 5-15 | 0 | 0,8 | 10-40 |
5,0 | 1-46 | 5-15 | 0 | 0,8 | 25-59 |
8,0 | 0,3-32 | 5-15 | 0 | 0,8 | 25-56 |
10,0 | 0,1-12 | 5-15 | 0 | 0,8 | 25-47 |
0,1-10 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0 | 0 |
0,1-2 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0 | 0 |
1-5 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0 | 0 |
1-2 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0 | 0 |
0,1 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0 | 0 |
0,5 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0 | 0 |
1,0 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0 | 0 |
2,0 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0 | 0 |
5,0 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0 | 0 |
8,0 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0 | 0 |
10,0 | 5-50 | 0,1-3 | 5-50 | 0 | 0 |
4 | 50 | 5 | 25 | 0 | 0 |
4 | 55 | 0 | 25 | 0 | 0 |
1 | 94,2 | 0 | 0 | 0,8 | 0 |
2 | 79,2 | 0 | 0 | 0,8 | 0 |
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Получение DHE порошковых композиций
[00129] Содержание и количество ингредиентов DHE композиций показаны в Таблице 2.
[00130]
Таблица 2 Интраназальные DHE композиции |
||||||||||
Препараты | DHE /Препарат | DHE |
MCC-1
для SD |
HPMC
для SD |
MCC-1 | Маннит | регулятор рН | MCC-2 | TCP | |
(мг/мг) | (мг) | |||||||||
[Примеры] | ||||||||||
Порошковый DHE препарат 1 | 0,5/25 | 0,50 | ‐ | ‐ | 21,80 | ‐ | ‐ | 2,50 | 0,20 | |
Порошковый DHE препарат 2 | 0,5/7,35 | 0,50 | 6,85 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | |
Порошковый DHE препарат 3 | 0,5/30 | 0,50 | 6,80 | ‐ | 22,70 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | |
Порошковый DHE препарат 4 | 0,6/20 | 0,60 | 1,54 | 0,06 | 5,20 | 10,44 | ‐ | 2,00 | 0,16 | |
Порошковый DHE препарат 5 | 0,6/20 | 0,60 | 1,54 | 0,06 | ‐ | 17,80 | ‐ | ‐ | ‐ | |
Порошковый DHE препарат 6 | 0,6/20 | 0,60 | 1,54 | 0,06 | 5,20 | 5,44 | 5,00 Аскорбиновая кислота |
2,00 | 0,16 | |
Порошковый DHE препарат 7 | 0,6/20 | 0,60 | 1,54 | 0,06 | ‐ | 14,80 | 3,00 Винная кислота |
‐ | ‐ | |
Порошковый DHE препарат 8 | 4/20 | 4 | 10 | 1 | 5 | |||||
[Лекарственные препараты сравнения] | ||||||||||
DHE Назальный спрей* | 0,04мл × 4 | 0,60 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | |
Порошковый DHE препарат A | 0,6/20 | 0,60 | ‐ | ‐ | 17,24 | ‐ | ‐ | 2,00 | 0,16 | |
Порошковый DHE препарат B | 0,6/20 | 0,60 | ‐ | ‐ | ‐ | 16,40 | 3,00 Винная кислота |
‐ | ‐ | |
DHE - дигидроэрготамин мезилат; MCC-1-1ая микрокристаллическая целлюлоза (Ceolus® PH-F20JP); MCC-2-2ая микрокристаллическая целлюлоза (Ceolus® PH-301); HPMC -гидроксипропилметилцеллюлоза; SD - сушка распылением; TCP -трехосновный фосфат кальция. *Migranal назальный спрей (Valeant Pharmaceuticals International, Inc.) |
[00131] Порошковый DHE препарат 9: от около 1 до около 8 мг (например, 4 мг) дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли; от около 5 до около 15 мг (например, 5 мг) маннита; и от около 5 до около 15 мг (например, 11 мг) микрокристаллической целлюлозы. Средний диаметр частиц частиц порошка может быть около 20 до около 100 микрон.
[00132] Порошковый DHE препарат 10: от около 1 до около 8 мг (например, 4 мг) дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли; от около 0,1 до 5 мг (например, 1 мг) HPMC; от около 5 до около 15 мг (например, 5 мг) маннита; и от около 5 до около 15 мг (например, 10 мг) микрокристаллической целлюлозы. Средний диаметр частиц частиц порошка может составлять от около 20 до около 100 микрон.
[00133] Способы получения композиций
[00134] 1. Способы сушки распылением
[00135] Высушенная распылением смесь DHE/MCC: Для порошковых DHE препаратов 2 и 3, высушенную распылением смесь DHE/MCC получали с использованием смеси в виде суспензии в метаноле (в соотношении 10:90) DHE мезилата (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.) и микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP, Asahi Kasei Corporation) при помощи распылительной сушилки Buchi B-290.
[00136] Высушенная распылением смесь DHE/MCC/HPMC: Для порошковых DHE препаратов 4-7, высушенную распылением смесь DHE/MCC/HPMC с использованием смеси в виде суспензии в метаноле (в соотношении 24:73,6:2,4) DHE мезилата (Euticals S.p.a.), микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP, Asahi Kasei Corporation) и HPMC (Methocel E3 Premium LV, Dow Chemical Company) при помощи распылительной сушилки Buchi B-290.
[00137] Высушенная распылением смесь DHE/HPMC: Высушенную распылением смесь DHE/HPMC получали с использованием смеси в виде раствора в метаноле (в соотношении 90:10) DHE мезилата (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.) и HPMC (Methocel E3 Premium LV, Dow Chemical Company) при помощи распылительной сушилки Buchi B-290.
[00138] Высушенная распылением смесь DHE/HPMC: Высушенную распылением смесь DHE/PVP получали с использованием смеси в виде раствора в метаноле (в соотношении 90:10) DHE мезилата (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.) и PVP (Kollidon® 17PF, BASF SE) при помощи распылительной сушилки Buchi B-290.
[00139] 2. Способ получения порошковых DHE препаратов
[00140] Порошковый DHE препарат 1: В соответствии с композицией, представленной в Таблице 2, порошковый DHE препарат 1 получали путем измельчения DHE мезилата (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.), двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP) в ступке.
[00141] Порошковый DHE препарат 2: Использовали полученную высушенную распылением смесь DHE/MCC.
[00142] Порошковый DHE препарат 3: В соответствии с композицией, представленной в Таблице 2, порошковый DHE препарат 3 получали путем смешивания в флаконе высушенной распылением смеси DHE/MCC и микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP, Asahi Kasei Corporation).
[00143] Порошковый DHE препарат 4: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат 4 получали путем смешивания в флаконе высушенной распылением смеси DHE/MCC/HPMC, двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation), D-(-)-маннита (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP).
[00144] Порошковый DHE препарат 5: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат 5 получали путем смешивания в флаконе высушенной распылением смеси DHE/MCC/HPMC и D-(-)-маннита (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.).
[00145] Порошковый DHE препарат 6: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат 6 получали путем смешивания в флаконе высушенной распылением смеси DHE/MCC/HPMC, двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation), D-(-)-маннита (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.), L-(+)-аскорбиновой кислоты (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP).
[00146] Порошковый DHE препарат 7: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат 7 получали путем смешивания в флаконе высушенной распылением смеси DHE/MCC/HPMC, D-(-)-маннита (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.) и L-(+)-винной кислоты (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.).
[00147] Порошковый DHE препарат 8: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат 8 получали грануляцией в псевдоожиженном слое высушенной распылением смеси DHE/HPMC (около 5 микрон), микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP, около 20-23 микрон) и маннита (около 53-300 микрон).
[00148] Порошковый DHE препарат A: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат A получали путем смешивания кристаллической формы DHE (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.), двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP) в флаконе.
[00149] Порошковый DHE препарат B: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат A получали путем смешивания в флаконе кристаллической формы DHE (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.), L-(+)-винной кислоты (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.) и D-(-)-маннита (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.).
[00150] Методы измерений
[00151] Размер частиц для каждого активного агента, эксципиента и порошкового препарата определяли в условиях дисперсии сухого порошка с использованием системы лазерной дифракции (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd.).
Пример 2: Фармакокинетическое исследование интраназальных композиций дигидроэрготамина на приматах
[00152] Исследование, описанное в настоящей заявке, предназначено для оценки фармакокинетики дигидроэрготамина (DHE) в плазме после интраназального введения с использованием порошковых композиций DHE, описанных в настоящей заявке, и для сравнения фармакокинетических профилей, достигаемых посредством интраназального введения таких композиций, с профилями сравнительных композиций DHE, вводимых различными путями введения. В исследовании используют макак-крабоедов (macaca flavicularis, специально выведенные), поскольку носовая полость таких обезьян морфологически сходна с таковой у людей, и их обычно используют в качестве экспериментальных животных.
[00153] Методы
[00154] Животные. Использовали шесть самцов макак-крабоедов (macaca fascicularis, специально выведенные) возраста 4-6 лет, следуя аккредитованным стандартам по защите животных.
[00155] Исследуемые порошковые композиции перечислены в Таблице 2. Каждый DHE препарат вводили внутримышечно или интраназально макакам-крабоедам (3-6 кг). Образцы крови собирали хронологически в пробирку, содержащую гепарин натрия, после введения препарата. Концентрации DHE в образцах плазмы определяли при помощи ЖХ-МС/МС (Triple Quad 6500 или API 4000, AB SCIEX).
[00156] Уровни дозы порошковых композиций устанавливали при 0,5 или 0,6 мг/животное. В качестве сравнений, дозы сравнительных композиций включали дозы, установленные при 0,1 мг/животное для внутримышечной инъекции и 0,6 мг/животное для интраназального введения.
[00157] Порошковые DHE композиции вводили интраназально с использованием дозатора Fit-lizer, как отмечено выше, и введение подтверждали с использованием устройства контроля дыхания.
[00158] Интраназальные растворы вводили, используя устройство для доставки вещества, приводимое в действие вручную, и введение подтверждали, используя устройства контроля дыхания, удерживая другое носовое отверстие закрытым.
[00159] Внутримышечные инъекции вводили в плечевую мышцу с помощью одноразовой иглы и шприца.
[00160] Отбор проб. Образцы крови для фармакокинетических анализов брали каждый день введения препарата. Образцы брали в следующих точках времени: перед введением, через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 60, 180 минут после введения (всего: 9 точек). Кровь брали из бедренной вены с использованием шприца, содержащего гепарин натрия. Кровь сразу же охлаждали на льду, центрифугировали (4°C, 1710 сг, 3000 об/мин, 15 минут) и плазму хранили в морозильной камере (-70°C или ниже).
[00161] Фармакокинетический анализ. Аналитический метод ЖХ/МС/МС использовали для определения концентраций DHE в образцах плазмы. Измеряли параметры Cmax, Tmax и AUC0-t. Некоторые результаты представлены в Таблице 3 и Таблице 4 ниже и проиллюстрированы на Фиг. 1A - 1F и Фиг. 2A - 2B.
Таблица 3 Концентрации DHE в плазме после введения DHE у обезьян |
||||||||||||
Препараты | N |
Доза
(мг) |
Время (мин)/
Концентрации DHE в плазме (нг/мл) |
|||||||||
0 | 2 | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 | 60 | 180 | ||||
[Примеры] | ||||||||||||
Порошковый DHE препарат 1 | 6 | 0,5 | Ср.зн. | 0,00 | 2,17 | 2,89 | 4,07 | 5,23 | 5,09 | 5,37 | 4,69 | 2,43 |
SD | 0,00 | 2,32 | 1,99 | 1,89 | 1,85 | 1,73 | 1,56 | 0,87 | 0,35 | |||
Порошковый DHE препарат 2 | 6 | 0,5 | Ср.зн. | 0,00 | 5,09 | 5,19 | 4,11 | 4,33 | 3,97 | 4,12 | 4,02 | 2,77 |
SD | 0,00 | 2,83 | 2,64 | 1,35 | 1,91 | 1,50 | 1,39 | 1,25 | 0,97 | |||
Порошковый DHE препарат 3 | 6 | 0,5 | Ср.зн. | 0,01 | 1,95 | 3,08 | 5,30 | 6,21 | 6,99 | 6,47 | 5,88 | 3,58 |
SD | 0,02 | 1,57 | 2,22 | 2,22 | 1,89 | 1,78 | 1,47 | 1,26 | 0,83 | |||
Порошковый DHE препарат 4 | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 0,00 | 6,70 | 5,56 | 4,74 | 4,66 | 4,61 | 4,21 | 3,76 | 1,91 |
SD | 0,00 | 5,19 | 3,63 | 2,53 | 1,66 | 1,42 | 1,08 | 0,82 | 0,43 | |||
Порошковый DHE препарат 5 | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 0,00 | 3,65 | 4,14 | 4,43 | 4,83 | 4,84 | 4,51 | 3,74 | 2,00 |
SD | 0,00 | 3,53 | 3,81 | 3,70 | 3,05 | 2,41 | 1,88 | 1,09 | 0,52 | |||
Порошковый DHE препарат 6 | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 0,00 | 4,03 | 4,54 | 4,57 | 4,63 | 5,08 | 5,19 | 4,84 | 2,51 |
SD | 0,00 | 2,01 | 2,10 | 1,69 | 1,51 | 1,26 | 1,41 | 0,55 | 0,56 | |||
Порошковый DHE препарат 7 | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 0,00 | 6,77 | 7,60 | 6,80 | 7,55 | 7,18 | 6,68 | 5,04 | 2,32 |
SD | 0,00 | 3,31 | 4,41 | 2,45 | 1,76 | 1,42 | 1,44 | 0,73 | 0,53 | |||
[Лекарственные препараты сравнения] | ||||||||||||
Внутримышечная инъекция DHE | 6 | 0,1 | Ср.зн. | 0,00 | 2,57 | 5,15 | 6,46 | 6,54 | 5,69 | 5,29 | 3,81 | 1,72 |
SD | 0,00 | 0,78 | 1,47 | 1,93 | 1,32 | 0,78 | 0,88 | 0,29 | 0,15 | |||
DHE Назальный спрей | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 0,00 | 0,03 | 0,47 | 1,32 | 2,43 | 3,11 | 4,29 | 4,83 | 2,67 |
SD | 0,00 | 0,06 | 0,29 | 0,59 | 0,87 | 1,05 | 0,92 | 1,04 | 0,70 | |||
Порошковый DHE препарат A | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 0,00 | 0,83 | 1,33 | 2,08 | 2,58 | 3,05 | 2,91 | 2,50 | 1,30 |
SD | 0,00 | 0,75 | 0,85 | 0,75 | 0,75 | 1,09 | 0,62 | 0,60 | 0,33 | |||
Порошковый DHE препарат B | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 0,00 | 1,51 | 2,54 | 2,57 | 2,85 | 2,99 | 3,34 | 3,40 | 1,90 |
SD | 0,00 | 0,86 | 1,58 | 1,33 | 1,12 | 1,10 | 0,90 | 1,03 | 0,42 |
Таблица 4 Фармакокинетические параметры DHE у обезьян |
|||||||||
Препараты | N |
Доза
(мг) |
T max | C max | AUC 0-15 мин | AUC 0-30 мин | AUC 0-60 мин | AUC 0-180 мин | |
(мин) | (нг/мл) | (нг*мин/мл) | |||||||
[Примеры] | |||||||||
Порошковый DHE препарат 1 | 6 | 0,5 | Ср.зн. | 30,0 | 6,0 | 50,4 | 128,5 | 279,3 | 706,5 |
SD | 13,4 | 1,7 | 27,4 | 49,5 | 78,6 | 132,2 | |||
Порошковый DHE препарат 2 | 6 | 0,5 | Ср.зн. | 5,8 | 7,3 | 64,9 | 126,0 | 248,1 | 655,4 |
SD | 2,7 | 6,1 | 26,4 | 45,3 | 83,5 | 206,6 | |||
Порошковый DHE препарат 3 | 6 | 0,5 | Ср.зн. | 26,7 | 7,3 | 59,2 | 159,6 | 344,9 | 912,6 |
SD | 17,5 | 1,9 | 26,0 | 43,4 | 77,4 | 177,6 | |||
Порошковый DHE препарат 4 | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 14,7 | 7,3 | 74,3 | 141,6 | 261,2 | 601,3 |
SD | 23,3 | 4,4 | 43,9 | 62,9 | 89,0 | 152,2 | |||
Порошковый DHE препарат 5 | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 25,8 | 5,6 | 59,9 | 130,8 | 254,6 | 599,1 |
SD | 18,0 | 3,2 | 49,9 | 84,3 | 127,9 | 219,9 | |||
Порошковый DHE препарат 6 | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 30,0 | 5,9 | 62,7 | 138,3 | 288,7 | 730,0 |
SD | 25,1 | 1,6 | 24,4 | 41,7 | 66,4 | 121,5 | |||
Порошковый DHE препарат 7 | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 15,8 | 9,0 | 100,2 | 206,4 | 382,1 | 823,7 |
SD | 9,7 | 3,5 | 41,4 | 59,5 | 87,6 | 154,0 | |||
[Лекарственные препараты сравнения] | |||||||||
Внутримышечная инъекция DHE | 6 | 0,1 | Ср.зн. | 4,8 | 6,8 | 75,7 | 161,2 | 297,7 | 629,8 |
SD | 0,6 | 1,5 | 16,0 | 27,5 | 40,6 | 45,0 | |||
DHE Назальный спрей | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 60,0 | 4,8 | 14,6 | 65,5 | 202,3 | 652,3 |
SD | 0,0 | 1,0 | 5,9 | 19,1 | 46,1 | 139,1 | |||
Порошковый DHE препарат A | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 25,0 | 3,2 | 24,3 | 68,2 | 149,3 | 377,4 |
SD | 5,5 | 0,9 | 10,2 | 22,0 | 39,3 | 93,0 | |||
Порошковый DHE препарат B | 6 | 0,6 | Ср.зн. | 40,8 | 3,8 | 33,9 | 80,2 | 181,3 | 499,7 |
SD | 22,9 | 1,2 | 17,2 | 31,7 | 58,6 | 138,2 |
Пример 3: Анализ порошковой рентгеновской дифракции (XRPD)
[00162] Для необработанного DHE мезилата, высушенной распылением смеси DHE/MCC и высушенной распылением смеси DHE/MCC/HPMC, их XRPD осуществляли с использованием рентгеновского дифрактометра Brucker D2 Phaser для оценки кристалличности DHE. Фиг. 3A - 3C содержат наложение спектров рентгеновской дифракции для сравнения нескольких препаратов DHE, которые включают DHE только или с MCC или MCC/HPMC.
Пример 4: Анализ методом сканирующей электронной микроскопии (SEM)
[00163] Образцы для SEM подготавливали путем диспергирования порошка на клейкой подставке для образца с углеродным покрытием, покрытой тонким проводящим слоем золота/палладия с использованием Polaron Autocoater E5200. Образцы анализировали с использованием FEI Quanta 200 SEM, снабженного детектором Everhart-Thornley (вторичный электрон), работающим в режиме высокого вакуума. Фиг. 4 представляет группу изображений, полученных при помощи сканирующего электронного микроскопа (SEM), нескольких препаратов DHE, содержащих DHE только или с MCC, MCC/HPMC или PVP.
Примеры 5-1 и 5-2: Индометацин
[00164] Физические свойства индометацина
Тип: малая молекула
Молекулярная масса: 357,0
Водорастворимость: 0,937 мкг/мл (при 25°C)
Log P: 4,27
Пример 5-1.
[00165] Порошковые препараты индометацина получали путем смешивания высушенного распылением индометацина с MCC и HPMC и дополнительной MCC. Обезьянам вводят порошковый препарат индометацина, жидкую суспензию индометацина и порошковый препарат индометацина в кристаллической форме. Определяют концентрации индометацина в плазме и соответствующие фармакокинетические параметры для каждого препарата.
Пример 5-2.
[00166] Препараты, включающие интраназальные композиции индометацина
Таблица 5 Интраназальные композиции индометацина |
||||||||||
Препараты | IMC /Препарат |
IMC | MCC-1 для FD |
HPMC для FD |
MCC-1 | Маннит | Регулятор pH | MCC-2 | TCP | |
(мг/мг) | (мг) | |||||||||
[Примеры] | ||||||||||
Порошковый IMC препарат 1 | 1/20 | 1,00 | ‐ | ‐ | 16,84 | ‐ | ‐ | 2,00 | 0,16 | |
[Лекарственный препарат сравнения] | ||||||||||
Порошковый IMC препарат A | 1/20 | 1,00 | - | - | 16,84 | - | - | 2,00 | 0,16 | |
IMC - индометацин; MCC-1-1ая микрокристаллическая целлюлоза (Ceolus® PH-F20JP); MCC-2-2ая микрокристаллическая целлюлоза (Ceolus® PH-301); HPMC - гидроксипропилметилцеллюлоза; FD - лиофилизация; TCP - трехосновный фосфат кальция. |
[00167] Способы получения композиций
[00168] Лиофилизированный Индометацин: Для порошкового IMC препарата 1, лиофилизированный индометацин получали с использованием насыщенного раствора индометацина (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), растворенного в 50% этаноле, при помощи лиофилизатора (Labconco FreeZone Triad Freeze Dry System, Thermo Fisher Scientific Inc.) при следующих условиях.
Стадия | Заданная темп. (°C) |
Длительность (час) |
Изменение темп. (°C/мин) |
Вакуум (мТорр) |
Предварительное замораживание образца | -80 | 1,5 | - | - |
- | - | 1,0 | ||
1ая сушка | - 35 | 14,5 | - | |
- | - | 0,25 | 105 | |
2ая сушка | 30 | 4,0 | - | |
- | - | 0,25 |
[00169] Порошковый IMC препарат 1: В соответствии с композицией, представленной в Таблице 5, порошковый IMC препарат 1 получали путем измельчения в ступке лиофилизированного индометацина, двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP).
[00170] Порошковый IMC препарат А: В соответствии с композицией, представленной в Таблице 5, порошковый IMC препарат А получали путем смешивания в флаконе кристаллической формы индометацина (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP).
[00171] Фармакокинетическое исследование интраназальных композиций индометацина на приматах
Таблица 6 Концентрации Индометацина в плазме у обезьян после введения интраназальных композиций индометацина |
|||||||||
Препараты | N |
Доза
(мг) |
Время (мин)/
Концентрация IMC в плазме (нг/мл) |
||||||
0 | 10 | 30 | 60 | 120 | 240 | ||||
[Примеры] | |||||||||
порошковый IMC препарат 1 | 2 | 1,0 | Ср.зн. | BLQ | 493 | 207 | 62 | 23 | 36 |
[Лекарственный препарат сравнения] | |||||||||
порошковый IMC препарат А | 2 | 1,0 | Ср.зн. | BLQ | 298 | 196 | 90 | 27 | 25 |
BLQ: Ниже нижнего предела количественного определения (< 1 нг/мл) |
Таблица 7 Фармакокинетические параметры индометацина у обезьян |
|||||||||
Препараты | N |
Доза
(мг) |
Tmax | Cmax | AUC 0-1 0 мин | AUC 0-30 мин | AUC 0-60 мин | AUC 0- 24 0 мин | |
(мин) | (нг/мл) | (нг*мин/мл) | |||||||
[Примеры] | |||||||||
порошковый IMC препарат 1 | 2 | 1,0 | Ср.зн. | 10 | 493 | 2465 | 9465 | 13506 | 19601 |
[Лекарственный препарат сравнения] | |||||||||
порошковый IMC препарат А | 2 | 1,0 | Ср.зн. | 10 | 298 | 1490 | 6245 | 10704 | 17296 |
[00172] Исследование, описанное в настоящей заявке, предназначено для оценки фармакокинетики индометацина в плазме после интраназального введения с использованием порошковых композиций индометацина, описанных в настоящей заявке, и для сравнения фармакокинетических профилей, полученных при интраназальном введении таких композиций, со сравнительной композицией индометацина, вводимой интраназально. В исследовании используют макак-крабоедов (macaca flavicularis, специально выведенные), поскольку носовая полость таких обезьян морфологически сходна с таковой у людей, и их обычно используют в качестве экспериментальных животных.
[00173] Использовали четырех самцов макак-крабоедов (macaca fascicularis, специально выведенные) возраста 5-8 лет, следуя аккредитованным стандартам по защите животных.
[00174] Исследуемые порошковые композиции перечислены в Таблице 5. Каждую интраназальную композицию индометацина вводили интраназально макакам-крабоедам (5-6 кг). Образцы крови собирали хронологически в пробирку, содержащую гепарин натрия, после введения препарата. Концентрации индометацина в образцах плазмы определяли при помощи ЖХ-МС/МС (ЖХ система: Shimadzu 30A, Shimadzu Corporation; МС/МС система: API4000, AB SCIEX). Уровень дозы порошковых композиций индометацина устанавливали при 1,0 мг/животное.
[00175] Интраназальные композиции индометацина вводили интраназально с использованием дозатора Fit-lizer, как отмечено выше, и введение подтверждали с использованием устройства контроля дыхания.
[00176] Отбор проб. Образцы крови для фармакокинетических анализов брали каждый день введения препарата. Образцы брали в следующих точках времени: перед введением, через 10, 30, 60, 120 и 240 минут после введения (всего: 6 точек). Кровь брали из бедренной вены с использованием шприца, содержащего гепарин натрия. Кровь сразу же охлаждали на льду, центрифугировали (4°C, 1710 сг, 3000 об/мин, 15 минут) и плазму хранили в морозильной камере (-70°C или ниже).
[00177] Фармакокинетический анализ. Аналитический метод ЖХ/МС/МС использовали для определения концентраций индометацина в образцах плазмы. Измеряли параметры Cmax, Tmax и AUC0-t. Некоторые результаты представдены в Таблице 6 и Таблице 7 ниже и проиллюстрированы на Фиг. 5.
[00178] Анализ методом порошковой рентгеновской дифракции (XRPD)
[00179] Для необработанного индометацина и лиофилизированного индометацина, их XRPD анализ осуществляли с использованием Rigaku Ultima IV (Rigaku Corporation) для оценки кристалличности индометацина. Фиг. 6 показывает наложение спектров рентгеновской дифракции для сравнения нескольких препаратов индометацина, которые включают только индометацин.
[00180] Анализ размеров частиц
[00181] Для порошкового IMC препарата 1, содержащего лиофилизированный индометацин, два типа микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновный фосфат кальция (ICL Performance Products LP), их размер частиц анализировали методом лазерной дифракции с использованием Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Limited). Некоторые результаты представлены в Таблице 8. Средний размер частиц (объем ниже 50%) порошкового IMC препарата 1 составляет 22,1 мкм.
[00182]
Таблица 8 Распределение частиц по размерам интраназальных композиций индометацина |
|||||
Препараты |
Доза
(мг) |
Количество
(мг) |
Размер частиц (мкм) | ||
Объем ниже 10% | Объем ниже 50% | Объем ниже 90% | |||
[Примеры] | |||||
порошковый IMC препарат 1 | 1,0 | 20,0 | 7,7 | 22,1 | 70,5 |
Пример 6: Тестостерон
[00183] Физические свойства тестостерона
Тип: малая молекула
Молекулярная масса: 288,4
Водорастворимость: 23,4 мкг/мл (при 25°C)
Log P: 3,32
[00184] Препараты, включающие интраназальные композиции тестостерона
Таблица 9 Интраназальные композиции тестостерона |
|||||||||
Препараты |
TSS
/Препарат |
TSS |
MCC-1
для FD |
HPMC
для FD |
MCC-1 | Маннит | Регулятор pH | MCC-2 | TCP |
(мг/мг) | (мг) | ||||||||
[Примеры] | |||||||||
порошковый TSS препарат 1 | 2/20 | 2 | - | - | 15,84 | - | - | 2,00 | 0,16 |
[Лекарственный препарат сравнения] | |||||||||
порошковый TSS препарат А | 2/20 | 2 | - | - | 15,84 | - | - | 2,00 | 0,16 |
TSS - тестостерон; MCC-1-1ая микрокристаллическая целлюлоза (Ceolus® PH-F20JP); MCC-2-2ая микрокристаллическая целлюлоза (Ceolus® PH-301); HPMC - гидроксипропилметилцеллюлоза; FD - лиофилизация; TCP - трехосновный фосфат кальция. |
[00185] Способы получения композиций
[00186] Лиофилизированный тестостерон: Для порошкового TSS препарата 1, лиофилизированный тестостерон получали с использованием насыщенного раствора 4 мг/мл тестостерона (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), растворенного в 50% этаноле, при помощи лиофилизатора (Labconco FreeZone Triad Freeze Dry System, Thermo Fisher Scientific Inc.) при следующих условиях.
Стадия | Заданная темп. (°C) |
Продолжительность (час) |
Изменение темп. (°C/мин) |
Вакуум (мТорр) |
Предварительно замороженный образец | -80 | 1,5 | - | - |
- | - | 1,0 | ||
1ая сушка | -35 | 14,5 | - | |
- | - | 0,25 | 105 | |
2ая сушка | 30 | 4,0 | - | |
- | - | 0,25 |
[00187] Способ получения порошковых препаратов тестостерона
[00188] Порошковый TSS препарат 1: В соответствии с композицией, представленной в Таблице 9, порошковый TSS препарат 1 получали путем измельчения в ступке лиофилизированного тестостерона, двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP).
[00189] Порошковый TSS препарат А: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 9, порошковый TSS препарат А получали путем смешивания в флаконе кристаллической формы тестостерона (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP).
[00190] Фармакокинетическое исследование интраназальных композиций тестостерона у приматов
Таблица 10 Концентрации тестостерона в плазме у обезьян после введения интраназальных композиций тестостерона |
||||||||
Препараты | N |
Доза
(мг) |
Время (мин)/
Концентрация TSS в плазме (нг/мл) |
|||||
0 | 10 | 30 | 60 | 120 | 240 | |||
[Примеры] | ||||||||
порошковый TSS препарат 1 | 1 | 2,0 | BLQ | 131,6 | 77,6 | 88,1 | 30,6 | 5,7 |
[Лекарственный препарат сравнения] | ||||||||
порошковый TSS препарат А | 1 | 2,0 | BLQ | 83,7 | 84,4 | 68,7 | 27,6 | 6,3 |
BLQ: Ниже нижнего предела количественного определения (< 4 нг/мл) |
Таблица 11 Фармакокинетические параметры тестостерона у обезьян |
||||||||
Препараты | N |
Доза
(мг) |
Tmax | Cmax | AUC 0-1 0 мин | AUC 0-30 мин | AUC 0-60 мин | AUC 0- 24 0 мин |
(мин) | (нг/мл) | (нг*мин/мл) | ||||||
[Примеры] | ||||||||
порошковый TSS препарат 1 | 1 | 2,0 | 10 | 131,6 | 658,0 | 2750,0 | 5235,5 | 10974,5 |
[Лекарственный препарат сравнения] | ||||||||
порошковый TSS препарат А | 1 | 2,0 | 30 | 84,4 | 418,5 | 2099,5 | 4396,0 | 8485,5 |
[00191] Исследование, описанное в настоящей заявке, предназначено для оценки фармакокинетики тестостерона в плазме после интраназального введения с использованием порошковых композиций тестостерона, описанных в настоящей заявке, и для сравнения фармакокинетических профилей, достигаемых посредством интраназального введения таких композиций, со сравнительной композицией тестостерона, вводимой интраназально. В исследовании используют макак-крабоедов (macaca flavicularis, специально выведенные), поскольку носовая полость таких обезьян морфологически сходна с таковой у людей, и их обычно используют в качестве экспериментальных животных.
[00192] Использовали двух самцов макак-крабоедов (macaca fascicularis, специально выведенные) возраста 5-8 лет, следуя аккредитованным стандартам по защите животных.
[00193] Исследуемые порошковые композиции перечислены в Таблице 9. Каждую интраназальную композицию тестостерона вводили интраназально макакам-крабоедам (5-6 кг). Образцы крови собирали хронологически в пробирку, содержащую гепарин натрия, после введения препарата. Концентрации тестостерона в образцах плазмы определяли при помощи иммуноанализа с использованием Abbott Architect i2000 (ARCHITECT® Тестостерон, Abott Japan Inc.). Уровень дозы порошковых композиций тестостерона устанавливали при 2,0 мг/животное.
[00194] Интраназальные композиции тестостерона вводили интраназально с использованием дозатора Fit-lizer, как отмечено выше, и введение подтверждали с использованием устройства контроля дыхания.
[00195] Отбор проб. Образцы крови для фармакокинетических анализов брали каждый день введения препарата. Образцы брали в следующих точках времени: перед введением, через 10, 30, 60, 120 и 240 минут после введения (всего: 6 точек). Кровь брали из бедренной вены с использованием шприца, содержащего гепарин натрия. Кровь сразу же охлаждали на льду, центрифугировали (4°C, 1710 сг, 3000 об/мин, 15 минут) и плазму хранили в морозильной камере (-70°C или ниже).
[00196] Фармакокинетический анализ. Для определения концентраций тестостерона в образцах плазмы использовали EI метод. Измеряли параметры Cmax, Tmax и AUC0-t. Некоторые результаты представлены в Таблице 10 и Таблице 11 ниже и проиллюстрированы на Фиг. 7.
[00197] Анализ методом порошковой рентгеновской дифракции (XRPD)
[00198] Для необработанного индометацина, высушенного распылением индометацина и лиофилизированного индометацина, их XRPD анализ осуществляли с использованием Rigaku Ultima IV (Rigaku Corporation) для оценки кристалличности тестостерона. Фиг. 8 показывает наложение спектров рентгеновской дифракции для сравнения двух препаратов тестостерона, которые включают только тестостерон.
[00199] Анализ размеров частиц
[00200] Для порошкового TSS препарата 1, содержащего лиофилизированный тестостерон, два типа микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновный фосфат кальция (ICL Performance Products LP), их размер частиц анализировали методом лазерной дифракции с использованием Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Limited). Некоторые результаты представлены в Таблице 12. Средний размер частиц (объем ниже 50%) порошкового TSS препарата 1 составляет 25,6 мкм.
[00201]
Таблица 12 Распределение частиц по размеру интраназальных композиций тестостерона |
|||||
Препараты |
Доза
(мг) |
Количество
(мг) |
Размер частиц (мкм) | ||
Объем ниже 10% | Объем ниже 50% | Объем ниже 90% | |||
[Примеры] | |||||
порошковый TSS препарат 1 | 2,0 | 20,0 | 8,7 | 25,6 | 107,2 |
Пример 7: Мидазолам
[00202] Порошковые препараты мидазолама получали путем смешивания высушенного распылением мидазолама с MCC и HPMC и дополнительной MCC. Порошковый препарат мидазолама, жидкую суспензию мидазолама и порошковый препарат мидазолама в кристаллической форме вводили обезьянам. Определяли концентрации мидазолама в плазме и соответствующие фармакокинетические параметры для каждого препарата.
Пример 8: Фенобарбитал
[00203] Порошковые препараты фенобарбитала получали путем смешивания высушенного распылением фенобарбитала с MCC и HPMC и дополнительной MCC. Порошковый препарат фенобарбитала, жидкую суспензию фенобарбитала и порошковый препарат фенобарбитала в кристаллической форме вводили обезьянам. Определяли концентрации фенобарбитала в плазме и соответствующие фармакокинетические параметры для каждого препарата.
Пример 9: Лечение мигрени интраназальной порошковой композицией
[00204] Три дозы представленных порошковых DHE препаратов и подкожную или внутримышечную инъекцию DHE вводят интраназально здоровым людям для оценки фармакокинетики, пропорциональности доз, безопасности, переносимости, относительной биодоступности инъекции DHE.
Пример 10: Получение порошковых композиций
[00205] Порошковую композицию получают с активным агентом, раскрытым в настоящей заявке, и одним или несколькими эксципиентами, раскрытыми в настоящей заявке, например, носителем (например, микрокристаллической целлюлозой), загустителем (например, HPMC), псевдоожижающим агентом (например, TCP), сахарным спиртом (например, маннитом) и регулятором рН/агентом, регулирующим рН (например, аскорбиновой кислотой, винной кислотой), в любом количестве, раскрытом в настоящей заявке.
[00206] Активным агентом может быть индометацин, тестостерон, мидазолам, фенобарбитал или любая их комбинация.
[00207] Активный агент также может представлять собой диданозин, зидовудин, ламивудин, ациатазанавир, нельфенавир, санилвудин, эмтрицитабин, полиинозин-полицитидиловую кислоту, озельтамивир, занамивир, валганцикловир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантадин, амфотерицин В, миконазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, кетамин, пентобарбитал натрия, тиопентал, амопенобарбитал, гексопенобарбитал, лидокаин, триазолам, зопиклон, золпидем, эсзопиклон, этизолам, клотиазепам, бротизолам, лорметазепам, эстазолам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, диазепам, хлордиазепоксид HCl, алпразолам, лоразепам, этиллофлазепат, бромазепам, рилмазафон, хлоралгидрат, карбамазепин, клоназепам, зонисамид, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, примидон, габапентин, опий, морфин, этилморфин, оксикодон, гидрокодон, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, ремифентанил, дроперидол, леворфанол, метадон, меперидин, петидин, бупренорфин, буторфанол, трамадол, тапентадол, налфурафин, пентазоцин, налбуфина гидрохлорид, налорфин, эптазоцин, леваллорфан, сульпирин, аспирин, ацетаминофен, эрготамин, дигидроэрготамин, суматриптан, элетриптан, золмитриптан, ризатриптан, наратриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, лазмидитан, олцегепант, телкагепант, донепезил, суксаметоний, панкуроний, силденафил, варденафил, апоморфин, тадалафил, атропин, скополамин, гематропин метилбромид, хлорпромазин, дигитоксин, левомепромазин, тиоридазин, ацепромазин, дигоксин, метилдигоксин, изосорбид, нитроглицерин, хинидин, дисопирамид, дофамин, добутамин, адреналин, этилфрин, норэпинефрин, фенилэфрин, диморфоламин, доксапрам, налоксон, флумазенил, типепидин, декстрометорфан, амброксол, бромгексин, сальбутамол, тербуталин, прокатерол, теофиллин, эфедрин, кромогликат натрия, кетотифен, оксатомид, траниласт, гранисетрон, азасетрон, рамосетрон, трописетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, домперидон, метоклопрамид, тримебутин, лоперамид, мефенамовую кислоту, индометацин, сулиндак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пранопрофен, локсопрофен, диклофенак, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, карбазохромсульфоновую кислоту, транексамовую кислоту, пралидоксим йодид метил, прогестерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, эстроген, эстрадиол, левоноргестрел, протамин, лейковорин, димеркапрол, дефероксамин, тиосульфат натрия, мифепристон, рисперидон, оланзапин, талидомид, цивамид, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, видарабин, идоксуридин, нифедипин, нимодипин, амиодарон, лоратадин, третиноин, кармустин, берапрост натрия или любую их комбинацию. Активный агент также может представлять собой инсулин, человеческий гормон роста, кальцитонин, глюкагон, паратиреоидный гормон, паратиреоидный гормон (1-34), глюкагоноподобный пептид-1, интерферон, интерлейкин, эритропоэтин, лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон, соматостатин, вазопрессин, окситоцин, энкефалин, адренокортикотропный гормон; гормон, высвобождающий гормон роста; фактор, стимулирующий колониеобразование гранулоцитов; паратиреоидный гормон; гормон, высвобождающий тиреотропный гормон; ангиотензин, пролактин, лютеинизирующий гормон, желудочный ингибиторный полипептид (GIP), С-пептид, циклоспорин, FK-506, октреотид, карперитид, прамлинтид, ланреотид, эптифибатид, альбиглютид, пасиреотид, терипаратид, эксенатид, лираглутид, эмфувиртид, зиконотид, экаллантид, мифамуртид, несиритид, пеглинсатид, афамеланотид, линаклотид, ликсисенатид, тедуглутид, бентиромид, курелетид диэтиламин, дегареликс, грелин, атриальный натрийуретический пептид, их пептидный аналог или любую их комбинацию.
[00208] Примеры и случаи, описанные в настоящей заявке предназначены только для иллюстративных целей, и различные модификации или изменения, предлагаемые специалистами в данной области техники, должны быть включены в сущность и сферу охвата настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (114)
1. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает высушенные распылением частицы, которые включают активный агент, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает носитель, загуститель, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу, и сахарный спирт, представляющий собой маннит, где:
носитель включает микрокристаллическую целлюлозу и активный агент, высушенный распылением вместе с микрокристаллической целлюлозой для получения высушенных распылением частиц;
активный агент представляет собой дигидроэрготамин (DHE) или его фармацевтически приемлемую соль;
активный агент в высушенных распылением частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; и
при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции человеку фармакокинетический параметр активного агента увеличивается по меньшей мере на 15% по сравнению с интраназальным введением сопоставимому человеку соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме, как измерено тем же способом, и где фармакокинетический параметр представляет собой AUC0-15min.
2. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где:
интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно содержит высушенные распылением частицы, по меньшей мере некоторые из которых по существу содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или
интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно содержит высушенные распылением частицы, по меньшей мере некоторые из частиц содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или
интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно содержит высушенные распылением частицы,
по меньшей мере некоторые из частиц содержат по меньшей мере два ингредиента, выбранных из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или
интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает высушенные распылением частицы, которые включают активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию; или
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц представляют собой агрегаты; или
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц представляют собой агломераты; или
любую их комбинацию.
3. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 15 до 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
4. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 20 до 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
5. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно содержит высушенные распылением частицы, которые включают активный агент, высушенный распылением на загустителе.
6. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где активный агент присутствует в количестве 1-30 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
7. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где активный агент присутствует в количестве 20 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
8. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы включают загуститель, который присутствует в количестве 0,05-10 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
9. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы включают загуститель, который присутствует в количестве 5 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
10. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы содержат сахарный спирт, который присутствует в количестве 10-75 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
11. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы содержат сахарный спирт, который присутствует в количестве : 20, 25, 40 или 60 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
12. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы дополнительно содержат регулятор рН, представляющий собой аскорбиновую или винную кислоту.
13. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 12, где высушенные распылением частицы содержат регулятор рН, который присутствует в количестве 2,5 или 5 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
14. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы дополнительно включают загуститель.
15. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц 20 мкм.
16. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где носитель включает первую микрокристаллическую целлюлозу, которая имеет средний размер частиц 20 мкм, как измерено лазерной дифракцией, и вторую микрокристаллическую целлюлозу, которая имеет средний размер частиц 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
17. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где высушенные распылением частицы включают носитель, который имеет средний размер частиц от 5 до 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
18. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где носитель имеет средний размер частиц 23 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
19. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где высушенные распылением частицы дополнительно включают загуститель, который связывается с активным агентом.
20. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где загуститель связывается с активным агентом и носителем.
21. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы включают загуститель.
22. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от 15 до 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
23. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы включают загуститель, сахарный спирт и носитель и имеют средний размер частиц от 15 до 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
24. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 50 до 150 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
25. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 20 до 30 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
26. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает псевдоожижающий агент, представляющий собой трехосновный фосфат кальция.
27. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции субъекту фармакокинетический параметр активного агента улучшается по меньшей мере на 20, 25, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 150% по сравнению с соответствующей композицией, которая при введении включает активный агент в кристаллической форме при интраназальном введении.
28. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где фармакокинетический параметр определяют при помощи анализа образца крови или плазмы, взятого в один или несколько моментов времени 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 или 180 минут после интраназального введения.
29. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где анализ измеряет концентрацию в плазме DHE, 8'-гидрокси-DHE или их комбинации в образце крови или плазмы.
30. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где анализ осуществляют при помощи жидкостной хроматографии (ЖХ), масс-спектрометрии (МС) или их комбинации.
31. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где анализ осуществляют методом жидкостной хроматографии (ЖХ)/масс-спектрометрии (МС)/МС.
32. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где активный агент имеет средний размер частиц 5 мкм или более.
33. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы включают сахарный спирт.
34. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль, который присутствует в количестве 20% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции;
2) маннит, который присутствует в количестве от 15 до 25% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции; и
3) микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве от 55 до 70% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции, и
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от 20 до 100 мкм.
35. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль, который присутствует в количестве 20% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции;
2) HPMC, которая присутствует в количестве от 1 до 5% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции;
3) маннит, который присутствует в количестве от 15 до 25% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции; и
4) микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве от 50 до 70% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции, и
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от 20 до 100 мкм.
36. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) от 1 до 10 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли;
2) от 5 до 15 мг маннита; и
3) от 5 до 30 мг микрокристаллической целлюлозы.
37. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) от 4 до 10 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли;
2) от 5 до 15 мг маннита; и
3) от 11 до 30 мг микрокристаллической целлюлозы, и
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от 20 до 100 мкм.
38. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) от 4 до 10 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли;
2) от 1 до 2 мг HPMC;
3) от 5 до 15 мг маннита; и
4) от 10 до 30 мг микрокристаллической целлюлозы, и
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от 20 до 100 мкм.
39. Способ получения интраназальной фармацевтической порошковой композиции, включающий сушку распылением активного агента с носителем и загустителем, представляющим собой гидроксипропилметилцеллюлозу, для получения высушенных распылением частиц, где:
носитель содержит микрокристаллическую целлюлозу и активный агент,
активный агент представляет собой дигидроэрготамин (DHE) или его фармацевтически приемлемую соль;
активный агент в высушенных распылением частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции;
высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 10 до 300 мкм, как измерено лазерной дифракцией; и
при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции человеку фармакокинетический параметр активного агента увеличивается по меньшей мере на 15% по сравнению с интраназальным введением сопоставимому человеку соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме, как измерено тем же способом, и где фармакокинетический параметр представляет собой AUC0-15min.
40. Способ по п. 39, где высушенные распылением частицы включают активный агент, носитель и регулятор рН, представляющий собой аскорбиновую или винную кислоту.
41. Способ по п. 39, где высушенные распылением частицы включают активный агент, носитель и сахарный спирт.
42. Способ по любому одному из пп. 39-41, дополнительно включающий смешивание высушенных распылением частиц с дополнительным количеством носителя.
43. Способ по любому одному из пп. 39-42, где высушенные распылением частицы не содержат сахарный спирт.
44. Способ по любому одному из пп. 39-43, дополнительно включающий смешивание высушенных распылением частиц с сахарным спиртом.
45. Способ по любому одному из пп. 39-43, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 20 до 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
46. Способ по любому одному из пп. 39-45, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 15 до 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
47. Способ по п. 46, где носитель имеет средний размер частиц 50 до 150 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
48. Способ по п. 39, где высушенные распылением частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом.
49. Способ по п. 48, где загуститель связывается с активным агентом и носителем.
50. Способ по любому одному из пп. 39-49, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 15 до 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
51. Способ по п. 50, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 50 до 150 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
52. Способ по любому одному из пп. 39-51, где активный агент суспендируют в метаноле перед сушкой распылением.
53. Способ по любому одному из пп. 39-52, где активный агент имеет средний размер частиц 5 мкм или более.
54. Способ по любому одному из пп. 39-53, где высушенные распылением частицы дополнительно включают регулятор рН, представляющий собой аскорбиновую кислоту или винную кислоту.
55. Высушенные распылением частицы, предназначенные для получения интраназальной фармацевтической порошковой композиции, где высушенные распылением частицы включают активный агент, носитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу, загуститель, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу, и сахарный спирт, представляющий собой манит, где
активный агент высушен распылением вместе с микрокристаллической целлюлозой для получения высушенных распылением частиц;
активный агент представляет собой дигидроэрготамин (DHE) или его фармацевтически приемлемую соль;
активный агент в высушенных распылением частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции;
при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции человеку фармакокинетический параметр активного агента увеличивается по меньшей мере на 15% по сравнению с интраназальным введением сопоставимому человеку соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме, как измерено тем же способом, и где фармакокинетический параметр представляет собой AUC0-15min.
56. Высушенные распылением частицы по п. 55, где высушенные распылением частицы являются по существу однородными.
57. Высушенные распылением частицы по п. 56, где по меньшей мере 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 95% по массе высушенных распылением частиц являются агломерированными, агрегированными или представляют собой комбинацию вышеуказанных.
58. Высушенные распылением частицы по п. 57, где высушенные распылением частицы являются по существу агломерированными, агрегированными или представляют собой комбинацию вышеуказанных.
59. Высушенные распылением частицы по п. 57, где активный агент агрегирован или агломерирован с носителем, сахарным спиртом или их комбинацией.
60. Высушенные распылением частицы по п. 57, где сахарный спирт агрегирован или агломерирован с носителем.
61. Высушенные распылением частицы по любому одному из пп. 55-60, где активный агент представляет собой DHE мезилат.
62. Высушенные распылением частицы по любому одному из пп. 55-61, где средний диаметр высушенных распылением частиц составляет от 15 до 200 мкм.
63. Высушенные распылением частицы по п. 62, где средний диаметр высушенных распылением частиц составляет от 50 до 150 мкм.
64. Высушенные распылением частицы по п. 62, где средний диаметр высушенных распылением частиц составляет от 20 до 50 мкм.
65. Высушенные распылением частицы по любому одному из пп. 55-64, где:
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц по существу содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт; или
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт; или
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц содержат по меньшей мере два ингредиента, выбранных из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт; или
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц представляют собой агрегаты; или
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц представляют собой агломераты; или
любую их комбинацию.
66. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому одному из пп. 1-38 или высушенные распылением частицы по любому одному из пп. 55-65, где активный агент находится в форме свободного основания, солевой форме или любой их комбинации.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662371298P | 2016-08-05 | 2016-08-05 | |
US62/371,298 | 2016-08-05 | ||
PCT/IB2017/001121 WO2018025089A2 (en) | 2016-08-05 | 2017-08-04 | Pharmaceutical compositions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019105698A RU2019105698A (ru) | 2020-09-08 |
RU2019105698A3 RU2019105698A3 (ru) | 2020-11-18 |
RU2818086C2 true RU2818086C2 (ru) | 2024-04-24 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5169849A (en) * | 1982-02-01 | 1992-12-08 | Sandoz Ltd. | Nasal pharmaceutical compositions |
WO2004075824A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Britannia Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions for nasal delivery |
RU2483713C2 (ru) * | 2008-08-20 | 2013-06-10 | Борд Оф Риджентс, Зе Юниверсити Оф Техас Систем | Экструзия горячего расплава множественных частиц модифицированного высвобождения |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5169849A (en) * | 1982-02-01 | 1992-12-08 | Sandoz Ltd. | Nasal pharmaceutical compositions |
WO2004075824A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Britannia Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions for nasal delivery |
RU2483713C2 (ru) * | 2008-08-20 | 2013-06-10 | Борд Оф Риджентс, Зе Юниверсити Оф Техас Систем | Экструзия горячего расплава множественных частиц модифицированного высвобождения |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Kim, J.-E. ET AL., Budesonide/cyclodextrin complex-loaded lyophilized microparticles for intranasal application. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2013, 40(6), 743-748, doi:10.3109/03639045.2013.782503. * |
Бочков П.О. Факторы, влияющие на биологическую доступность лекарственных препаратов, ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА, 2016, 1, стр. 12-20, Издательство ОКИ (Москва). И.А. Самылина и др., Биофармацевтические аспекты фармакопейных субстанций, Фармация, 2012, 8, с. 29-32. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11872314B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
US20230000860A1 (en) | Intranasal dhe for the treatment of headache | |
ES2538460T3 (es) | Nueva composición farmacéutica resistente al abuso para el tratamiento de la dependencia de opioides | |
EP1419774A1 (en) | Pharmaceutical formulations and methods comprising intranasal morphine | |
JP2010511683A (ja) | オピオイドを含む新規の非−乱用性医薬組成物 | |
WO2009050726A2 (en) | Compositions and methods for improved delivery of bupropion | |
TW201018468A (en) | Inhalable particles comprising tiotropium | |
RU2818086C2 (ru) | Интраназальные фармацевтические порошковые композиции | |
US10758532B2 (en) | Compositions, devices, and methods for treating or preventing headaches | |
TW201605440A (zh) | 阿地銨之新用途 |