KR20150005695A - 급성 통증을 치료하기 위한 신규한 알펜타닐 조성물 - Google Patents

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에밀 슈완
바브로 조한슨
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Abstract

본 발명은 통증, 예를 들어 단기간의 통증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 (a) 알펜타닐, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 마이크로입자(이러한 마이크로입자는 더 큰 담체 입자의 표면 상에 존재함); (b) 수용성 약염기; 및 (c) 알펜타닐 또는 이의 염의 마이크로입자와의 친밀한 혼합물로 존재하는 약산인 화합물을 포함하는 혼합물을 포함한다. 조성물은 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 산은 바람직하게는 시트르산이다.

Description

급성 통증을 치료하기 위한 신규한 알펜타닐 조성물{NEW ALFENTANIL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ACUTE PAIN}
본 발명은 통증, 특별히 수술적, 진단적 및/또는 간병(care)-관련된 절차와 연관된 급성 및 단기간의 통증의 치료에 유용하고, 경점막으로, 및 특별히 설하로 투여될 수 있는, 알펜타닐(alfentanil)을 포함하는 신규한 약학 조성물에 관한 것이다.
오피오이드(opioid)는 진통제로서 의학계에서 널리 사용된다. 실제로, 중간 내지 위중한 통증의 경감에 있어서, 더 효과적인 치료제는 없는 것으로 현재 인식되고 있다.
오피오이드 작용물질 진통제는, 종종 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug)과 함께 중간 내지 위중한 만성의 암 통증을 치료하기 위해, 뿐만 아니라 급성 통증(예를 들어, 수술 및 돌발성 통증으로부터의 회복 동안)을 치료하기 위해 사용된다. 추가로, 이들의 사용은 만성의 비-악성 통증의 관리에 있어서 증가되고 있다.
추가적으로, 침습성 수술적 및/또는 진단적 절차는 종종 짧게 지속되지만 그럼에도 불구하고 강렬한 통증을 일으키고, 이는 가능하다면 제어되는 것이 바람직하다. 고통스러운 침습성 진단적 절차, 예컨대 연조직 생검은, 특별히 노인 환자에서 종종 수행된다. 고통스러운 치료학적 절차, 예컨대 정형외과적 처치, 골절 원위치, 소수술 및 침습성 동맥내 개입은 병원에서 빈번히 일어나는 일이다. 추가적으로, 일상적 간병 절차, 예컨대 상처 드레싱(dressing), 침대곁 검사, 몸 돌리기, 수송, 이동, 및 다양한 영상화 절차가 다른 예이고, 이때 짧게 지속되는, 중간 내지 위중한 통증이 종종 보고된다.
이러한 통증은 자명하게 그 자체로 문제이다. 특별히 강렬한 이러한 통증이, 매우 짧을 지라도, 환자에서 원치않는 스트레스/트라우마를 초래할 수 있다. 더욱이, 이러한 통증의 두려움/예측은 수술 및/또는 진단 절차가 필요한 일부 환자에서 그 자체로 스트레스/불안을 일으킬 수 있고, 몇몇 경우에 불이행을 초래할 수 있다(즉, 절차를 제공받는 것을 동의하지 않음). 특별히 통증에 대한 참을성이 부족한 환자, 예컨대 어린이에서 문제가 일어난다.
게다가, 상기 언급된 많은 절차의 경우, 개입의 품질은 효과적인-통증 처치에 좌우될 수 있다.
이와 같이 고통스러운 수술적, 진단적 및/또는 간병-관련된 절차와 연관된, 중간 내지 위중하지만 짧게 지속되는 통증의 예방을 위해 사용되는, 유용하고 신뢰가능한 단기-작용 제품에 대한 임상적 필요성이 현재 충족되지 않고 있다.
현재, 단기 작용 진통제 및/또는 국소 마취제가 이러한 절차 이전에 환자에게 제공될 수 있지만, 이러한 치료는 종종 매우 불편하다. 이러한 마취제는 전형적으로 주사(이는 상기 확인된 것과 유사한 문제를 가질 수 있다)로 제공된다는 사실에 더하여, 잔류하는 국소 또는 전신 약물이 사라지는데는 수 시간이 걸릴 수 있다. 더욱이, 현행 비-경구 치료 대체물은 너무 긴 개시 시간 및 실제 필요 이상의 작용 기간을 겪게 되어, 불필요한 부작용을 초래한다.
국제 특허출원공개 제WO 00/16751호, 제WO 2004/067004호, 제WO 2006/103418호 및 제WO 2008/068471호는 모두 상호작용 혼합물 원리를 적용하여 설하 투여에 의해 존재하는 통증을 치료하기 위한 약물 전달 시스템을 개시하고, 이때 마이크로입자 형태의 활성 구성성분은 바이오접착제 및/또는 점막접착 촉진제의 존재하에 더 큰 담체 입자의 표면에 접착된다.
국제 특허출원공개 제WO 03/005944호, 제WO 02/067903호, 제WO 2007/141328호, 제WO 2010/132605호, 제WO 01/30288호 및 미국 특허출원공개 제US2009/0263476 A1호를 비롯한 선행 기술 문헌은 활성 구성성분의 용해 및/또는 흡수를 촉진시키기 위해 pH 개질제를 이용한다.
한편, 유럽 특허출원 제EP 2114383호, 미국 특허출원공개 제US 2008/0268023호, 제US 2009/0048237호 및 제US 2011/0091544호, 및 국제 특허출원공개 제WO 2007/081949호 및 제WO 2008/085765호는 오피오이드, 예를 들면 수펜타닐(sufentanil), 바이오접착제 및 스테아르산의 (구체적으로 언급된) 비정렬된 혼합물을 포함하는 제형에 관한 것으로, 이는 사용시(설하 전달) 하이드로겔을 형성한다. 국제 특허출원공개 제WO 2010/059504호는 분해를 최소화하기 위해 포장물에 산소 소거제를 포함하는 수펜타닐 제형에 관한 것이다. 문헌에, 고체 수펜타닐 제형중의 항산화제, 예컨대 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT: butylated hydroxytoluene)이 API의 분해를 중지시키지 않는 것으로 언급되어 있다.
약물이 매트릭스에 함침되어 있는 용해가능한 로젠지(lozenge)가 미국 특허출원공개 제US 2002/0160043호 및 국제 특허출원공개 제WO 91/03237호에 개시되어 있다. 국제 특허출원공개 제WO 2008/106689호 및 미국 특허출원공개 제US 2009/0011030호는 흡인용 분말을 개시하지만, 펜타닐 롤리팝(lollipop) 아크티크(Actiq: 등록상표)를 상호-참조한다.
층상화된 정제가 국제 특허출원공개 제WO 2006/097361호 및 미국 특허출원공개 제2010/0233257호에 개시되어 있다. 제WO 2006/097361호에서, 단일 압축된 코어는 만니톨 및 미정질 셀룰로오스(및 임의적으로 다른 부형제)로부터 제조된다. 이어서 이러한 코어는 용액 또는 현탁액중의 활성 구성성분(예컨대 오피오이드)으로 코팅된다. pH-개질 성분이 이 단계에 첨가될 수 있다. 분무-코팅된 제형이 또한 미국 특허출원공개 제US 2010/0233257호에 개시되어 있다. 압착가능한 상호작용 혼합물은 이들 문헌 어디에도 언급되거나 제안되지 않는다.
양이온성 약물의 pH 의존성 수송이 연구되었다[예를 들어 팜(Palm) 등의 문헌 "J. Pharmacol. Exp. Then, 291 , 435 (1999)" 및 왕(Wang) 등의 문헌 "Eur. J. Pharm. Sci., 39, 272 (2010)" 참조]. 미국 특허출원공개 제2007/0104763호는 덱스트로즈를 포함하는 매트릭스에 분산된 미분화된 펜타닐을 포함하는 경구내 전달을 위한 로젠지를 개시한다. 미국 특허출원공개 제2009/0263476호는 오피오이드-함유(예를 들어 펜타닐) 구강용 정제를 언급하고, 이때 충전제가 이용되는데, 이는 경점막 약물 흡수를 개선시키기 위한 알칼리성 금속 산화물 또는 수산화물이다. 예를 들면, 더 높은 pH를 제공하기 위한 산화 마그네슘 및 수산화 마그네슘의 사용은, 다른 염기에 의해 나타나는 약물의 불안정성을 유도하지 않으면서 흡수성을 향상시키는 것으로 언급된다.
산화적 분해에 대한 약물의 안정화는 일반적으로 워터만(Waterman) 등의 문헌[Pharmaceutical Development and Technology , 7, 1 (2002)]에 일반적으로 논의되어 있다. 미국 특허출원공개 제2011/0150989호는 또한 특정의 안정화된 모르피난(morphinan)-함유 과립을 개시한다.
기포성 오피오이드 함유 제형은 무엇보다도 미국 특허출원공개 제2005/0142197호, 제2005/0142198호, 제2007/0036853호 및 제2011/0071181호에 개시되어 있고, 국제 특허출원공개 제WO 99/24023호는 오피오이드, 예컨대 몰핀, 만니톨 및 시트르산(시트르산 나트륨에 추가로)을 포함하는 설하 정제를 개시한다.
현재 오피오이드 진통제 알펜타닐을 포함하는 상업적으로 입수가능한 고체 상태의 경구 투여 제형은 존재하지 않는다. 이는 그 대신 멸균의 비-피로겐성(non-pyrogenic), 보존성 자유 수용액으로서 1 ㎖당 500 ㎍의 알펜타닐 염기의 농도로 투여된다. 이 용액은 등장성을 위해 염화 나트륨을 (유일한 부형제로서) 함유한다. 출원인이 아는 바로는, 주사용 알펜타닐 용액에 대한 단기간 또는 장기간의 안정성 문제는 전혀 보고된 바 없다.
본 발명자들은, 알펜타닐을 고체 상태의 정제 제형으로 제형화시키려고 할 때, 현저한 불안정성이 초래됨을 놀랍게도 발견하였다. 이러한 불안정성은 소량의 약산, 예컨대 시트르산의 첨가에 의해 예상치 못하게 해결되었는데, 단 이러한 산은 API와의 친밀한 혼합물로 존재해야 한다.
추가로, 본 발명자들은 약염기, 예컨대 인산 나트륨이 또한 이러한 제형에 첨가되어 흡수성을 향상시키고, 더욱 놀랍게는 다음과 같음을 발견하였다:
(a) 약염기의 존재는, 예상된 바와 같이 이러한 제형중의 알펜타닐의 안정성에 해로운 영향을 미치지 않았고,
(b) 약염기의 존재에 의해 제공된 향상된 흡수도는, 예상된 바와 같이 이러한 제형중의 약산의 존재에 의해 제거되거나 무효화되지 않았다.
본 발명은 첨부된 도면을 참고하여 하기 실시예에 의해 예시된다:
도 1은 알펜타닐-함유 설하 정제의 다양한 배치의 화학적 안정성의 비교를 도시한다.
도 2는 임상 실험에서 수득될 경우 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 제형에 대한 혈장 농도-시간 프로파일의 비교를 도시한다.
본 발명의 제1 양태에 따라서,
(a) 알펜타닐, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 마이크로입자(이러한 마이크로입자는 더 큰 담체 입자의 표면 상에 존재함);
(b) 수용성 약염기, 예컨대 인산염; 및
(c) 알펜타닐 또는 이의 염의 마이크로입자와의 친밀한 혼합물로 존재하는 약산인 화합물을 포함하는 혼합물을 포함하는, 설하 전달에 적합한 약학 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 이후 본원에 "본 발명의 조성물"로서 지칭된다.
알펜타닐 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 마이크로입자 형태로 본 발명의 조성물에 존재한다. 마이크로입자는 바람직하게는 약 0.5 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 예를 들어 약 15 ㎛, 예컨대 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 중량 기준 평균 직경, 수 기준 평균 직경 및/또는 부피 기준 평균 직경을 갖는다. 본원에 사용될 경우, 용어 "중량 기준 평균 직경"은 평균 입자 크기가 중량에 의한 입자 크기 분포, 즉 각각의 크기 부류에서 존재하는 분율(상대량)이, 예를 들어 체질(예를 들어 습식 체질)에 의해 수득될 경우 중량 분율로서 규정되는 분포로부터 특징지워지고 규정됨을 포함하는 것으로 숙련가에 의해 이해될 것이다. 본원에 사용될 경우, 용어 "수 기준 평균 직경"은 평균 입자 크기가 수에 의한 입자 크기 분포, 즉 각각의 크기 부류에서 존재하는 분율(상대량)이, 예를 들어 현미경 관찰에 의해 측정될 경우 수 분율로서 규정되는 분포로부터 특징지워지고 규정됨을 포함하는 것으로 숙련가에 의해 이해될 것이다. 본원에 사용될 경우, 용어 "부피 기준 평균 직경"은 평균 입자 크기가 부피에 의한 입자 크기 분포, 즉 각각의 크기 부류에서 존재하는 분율(상대량)이, 예를 들어 레이저 회절에 의해 측정될 경우 부피 분율로서 규정되는 분포로부터 특징지워지고 규정됨을 포함하는 것으로 숙련가에 의해 이해될 것이다.
활성 구성성분의 마이크로입자는 표준 미분화 기법, 예컨대 연마, 제트(jet) 제분, 건식 제분, 습식 제분, 침전 등에 의해 제조될 수 있다. 필요할 경우, 공기 분급(elutriation) 과정이 후속적으로 이용되어 특정 크기 분율을 제조할 수 있다.
알펜타닐의 바람직한 염으로는 하이드로클로라이드 염이 포함된다.
언급될 수 있는 약산성 물질로는, 물 및/또는 타액에 용해될 때, 약 2.0 내지 약 6.5의 pH를 제공(본 발명의 조성물의 투여 부위에서)할 수 있는 물질이 포함된다. 본 발명의 목적을 위해, 이 용어는 포유동물에서 사용하기에 안전한 물질을 포함하고, 약산, 약산 유도체, 및 생체내에서 약산으로 전환되는 기타 화학물질(예를 들어 생체내에서 산으로, 예를 들면 국소 환경의 특성에 따라 순차적으로 활성화됨으로써 전환되는 전구체)이 포함된다. 약산의 전형적인 pKa는 약 -1.5(예를 들어 약 -1.74) 내지 약 16(예를 들어 약 15.74)의 범위이다[예를 들어, 볼하르트(Vollhardt)의 문헌 "Organic Chemistry (1987)" 참조]. 바람직한 범위는 약 1 내지 약 10이다. 더 바람직하게는, 약산성 물질은 인간 소비를 위해 안전한 약산, 예를 들면 식품 산, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 석신산, 락트산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 염화 암모늄, 또는 이의 조합물을 포함한다. 바람직한 산으로는 타르타르산, 및 특별히 시트르산이 포함된다.
또한 약산 대신(및/또는 이에 더하여) 킬레이트화제 또는 금속 이온 봉쇄제(sequestering agent)가 유용하다. 용어 "킬레이트" 또는 "금속 이온 봉쇄" 제제는 둘 이상의 상호작용을 통해 금속에 배위될 수 있는 임의의 리간드로서 정의될 수 있다. 이러한 제제의 예로는 아디프산, 석신산, 락트산, 옥살산, 말레산, 및 임의의 이들의 염, 또는 더 바람직하게는, 하이드록시프로필베타덱스(hydroxypropylbetadex), 또는 아세트산, 펜테트산(pentetic acid), 글루탐산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 에데트산(edetic acid), 말산, 또는 임의의 이들의 염, 예컨대 아세트산 칼슘, 에데트산 이나트륨, 및 특별히, 시트르산 나트륨이 포함된다.
이와 같이, 본 발명의 조성물은 대안으로 다음을 포함할 수 있다:
(a) 알펜타닐, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 마이크로입자(이러한 마이크로입자는 더 큰 담체 입자의 표면 상에 존재함);
(b) 수용성 약염기, 예컨대 인산염; 및
(c) 알펜타닐 또는 이의 염의 마이크로입자와의 친밀한 혼합물로 존재하는 금속 이온 봉쇄제인 화합물.
이러한 경우에, 약산 물질에 대해 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 모든 바람직한 특징, 및 이에 관하여 이루어진 모든 진술 및/또는 언급은 금속 이온 봉쇄제에 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 제공하기 위해, 알펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 마이크로입자는 약산성 물질의 입자와 친밀한 혼합물로 존재한다. "친밀한 혼합"이라 함은, 본 발명자들은 혼합 단계의 몇몇 형태(단순 혼합, 과립화 또는 그 외의 혼합)가 알펜타닐/염 마이크로입자 및 약산성 물질의 입자 사이에 발생하여, 이들이 서로 친밀하게 접촉할 수 있게 함을 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 이용될 경우, "친밀한 혼합" 및 "친밀한 접촉"은 상호교환적으로 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 알펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 마이크로입자가 표면 상에 존재하는(예를 들어 접착된) 담체 입자를 포함하는 혼합물의 형태로 존재한다. 이러한 혼합물은 상호작용 혼합물로 칭해질 수 있다.
상호작용 혼합물에서 담체 입자는 물에 가용성인 약학적으로 허용가능한 물질, 예컨대 탄수화물, 예를 들어 당, 예컨대 락토스 및 당 알코올, 예컨대 만니톨, 솔비톨 및 자일리톨; 또는 약학적으로 허용가능한 무기 염, 예컨대 염화 나트륨을 포함할 수 있다. 다르게는, 담체 입자는 물에 불용성이거나 약간 용해성인 약학적으로 허용가능한 물질, 예컨대 인산 이칼슘 무수물, 인산 이칼슘 이수화물, 인산 삼칼슘, 탄산 칼슘, 및 황산 바륨; 전분 및 예비-겔화된 전분; 바이오접착제 및 점막접착제 물질, 예컨대 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨; 및 기타 중합체, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스; 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
"수중 가용성"이라 함은, 본 발명자들은 물질이 대기압(예를 들어 1 bar) 및 실온(예를 들어 21 ℃)에서 33.3 mg/mL를 초과하는 수중 용해도를 가짐을 포함한다. 한편, 용어 "물에 약간 용해성 또는 불용성"은 동일한 조건하에 33.3 mg/mL 미만의 수중 용해도를 갖는 물질을 포함한다. 바람직한 담체 입자 물질로는 탄수화물, 예컨대 당 알코올, 예컨대 솔비톨, 자일리톨 및 특별히, 만니톨이 포함된다.
알펜타닐 또는 이의 염의 마이크로입자 및 약산성 물질의 입자의 친밀한 혼합/접촉을 제공하기 위해, 후자는, 예를 들면
(i) 상기 담체 입자가 상기 약산 물질을 포함하거나 이로 구성되도록, 예를 들면 담체 입자가 약산 물질 및 다른 담체 입자 물질의 복합물을 포함할 수 있도록, 상기 담체 입자 내에(즉, 적어도 이의 일부로서) 존재하고/하거나;
(ii) 알펜타닐 또는 이의 염의 마이크로입자와 함께 담체 입자의 표면 상에(예를 들어 상호작용 혼합물의 일부로서) 존재할 수 있다.
이와 관련하여, 약산성 물질, 및 알펜타닐 또는 이의 염의 마이크로입자를 운반하는 담체 입자를 함께 강압함을 포함하는 임의의 기법, 예를 들면 압축 기법, 예컨대 압착 및/또는 과립화가 이용될 수 있다.
약산성 물질이 알펜타닐/염을 운반하는 이러한 담체 입자 사이에 존재할 수 있지만, 본 발명자들은 본 발명의 조성물에 포함된 약산성 물질의 적어도 일부(예를 들어 약 10%, 예컨대 약 20%, 예를 들면 약 30%, 예컨대 약 40%, 예컨대 약 50%)가 알펜타닐/염과의 친밀한 혼합물로, 예를 들면 상호작용 혼합물의 일부로서 존재하여, 상기 기재된 바와 같이 이것이 담체 입자의 표면과 접촉하고/하거나(예를 들어 이에 접착됨) 상기 담체 입자 내에 존재하도록 하는 것이 중요함을 발견하였다. 본 발명자들은, 약산성 물질이 본원에 언급된 양으로 단지 알펜타닐/염을 운반하는 이러한 담체 입자들 사이에(즉, 염기와 함께 "벌크(bulk)" 내에)만 존재한다면, 본원에 언급된 안정성 이점이 놀랍게도 관찰되지 않음을 발견하였다.
용어 "상호작용" 혼합물은 당분야의 숙련가에 의해 용어 "정렬된" 혼합물을 포함하고, 입자가 무작위 혼합물에서 처럼 단일 유닛으로서 보이지 않고, 오히려 더 작은 입자(예를 들어, 알펜타닐의 마이크로입자)가 더 큰 담체 입자의 표면에 부착되는(즉 이에 접착되거나 회합됨) 혼합물을 표시하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 혼합물은 담체 및 표면-회합된 입자 사이의 상호작용 힘[예를 들면 반 데르 발스(van der Waals) 힘, 정전기적 또는 쿠울롱(Coulomb) 힘, 및/또는 수소 결합]을 특징으로 한다[예를 들면, 스타니포쓰(Staniforth)의 문헌 "Powder Technol., 45, 75 (1985)" 참조]. 최종 혼합물, 및 이러한 혼합물을 포함하는 조성물에서, 상호작용 힘은 접착성 입자를 담체 표면에 유지시키기에 충분히 강할 필요가 있다.
상호작용 혼합물이 이용될 때, 담체 입자는 약 30 ㎛ 내지 약 1000 ㎛(예를 들어 약 800 ㎛, 예컨대 약 750 ㎛), 바람직하게는 약 50 ㎛(예컨대 약 100 ㎛) 내지 약 600 ㎛(예컨대 약 500 ㎛, 또는 약 450 ㎛), 예를 들면 약 400 ㎛의 크기(중량 및/또는 부피 기준 대표 또는 평균 직경, 상기 참조)일 수 있다.
담체 입자의 표면 상의 알펜타닐 또는 이의 염과의 친밀한 혼합물로 미립자 형태로 이용될 경우, 이용될 수 있는 약산성 물질의 적합한 입자 크기는 알펜타닐 또는 이의 염에 대해 앞서 본원에 논의된 범위내이다.
약산성 물질을 포함하는 담체 입자는 이러한 물질과 다른 담체 입자 물질의 복합물을 포함할 수 있고, 예를 들면 이후 본원에 기재된 바와 같이, 직접적 압착 또는 과립화(습식 또는 건식)에 의해 제조될 수 있다. 이러한 경우에, 이용될 수 있는 약산성 물질의 적합한 입자 크기(중량 및/또는 부피 기준 대표 또는 평균 직경, 상기 참조)는 앞서 본원에 논의된 범위에 비해 더 높고, 약 30 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 바람직하게는 약 40 ㎛(예컨대 약 50 ㎛) 내지 약 200 ㎛(예컨대 약 150 ㎛ 또는 약 100 ㎛)의 범위일 수 있다.
숙련가라면, 실온 및 대기압에서 또는 그 부근에서 고체가 아닌(따라서 미립자가 아닌) 약산이 이용될 경우, 이들은 약산성 물질을 포함하는 입자를 제공하기 위해 미립자의 담체 물질(예컨대 실리카) 상으로 흡착될 수 있다. 이어서 이는 알펜타닐/염과의 친밀한 혼합물로 또는 담체 복합체의 일부로서 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가로 약염기, 예컨대 수용성 인산염을 포함한다. 언급될 수 있는 약염기로는, 물 및/또는 타액에 용해될 경우, 약 7.5 내지 약 13.0의 pH를 제공할 수 있는(본 발명의 조성물의 투여 부위에서) 것들이 추가로 포함된다. 본 발명의 목적을 위해, 이 용어는 포유동물에서 사용하기에 안전한 물질을 포함하고, 약염기, 약염기 유도체, 및 생체내에서 약염기로 전환되는 화학물질(예를 들어 생체내에서 염기로, 예를 들면 국소 환경의 특성에 따라 순차적으로 활성화됨으로써 전환되는 전구체)이 포함된다. 약염기의 전형적인 pKb는 약 -1.5 내지 약 16의 범위이다. 바람직한 범위는 약 1 내지 약 10이다. 더 바람직하게는, 약염기는 인간 소비에 안전하고, 예를 들면 인산염 염기, 탄산염 염기 또는 수산화물 염기이다.
용어 "수용성 인산염"은 본 발명과 관련하여 용액을 형성하기 위해 물 및/또는 타액에 용해될 수 있는 인산염-함유 무기 염을 표시하기 위해 이용된다. 용어 "수용성"은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 인산염으로는 인산 칼륨 및 인산 나트륨 염, 예를 들면 인산 일나트륨, 더 바람직하게는 인산 이나트륨(예를 들어 인산 이나트륨 이수화물), 특별히, 인산 삼나트륨(예를 들어 무수 인산 삼나트륨)이 포함된다. 다른 염기, 예컨대(예를 들어 수용성) 탄산염, 예컨대 탄산 이나트륨, 및 수산화물이 또한 인산염 대신에 또는 이에 더하여 이용될 수도 있다. 이러한 경우에, 수용성 인산염에 대해 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 모든 바람직한 특징, 및 이에 관하여 이루어진 모든 진술 및/또는 언급은 탄산염, 예컨대 탄산 이나트륨을 비롯한 다른 약염기에 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 비-기포성인 것이 바람직하다. "비-기포성"이라 함은, 본 발명자들은 경구내 투여 후 조성물의 성분이 타액 또는 약 4 내지 약 9, 예컨대 약 8 범위의 pH를 갖는 다른 수성 매질내에서 (i) 지각할 수 있는(즉, 피험체가 감지하는), 또는 측정가능한(즉, 과학적 기구 사용에 의해) 기체 기포의 방출을 일으키지 않음(및/또는 이러한 양으로 존재하지 않음)을 의미한다.
수용성 인산염 물질은 본 발명의 조성물에서 고체 상태 형태로 이용될 수 있다. 인산염은 알펜타닐 또는 약산과 친밀히 접촉되거나, 예를 들면, 상호작용 혼합물의 일부로서 존재할 필요가 없다. 놀랍게도, 약산성 물질은 인산염 염기와 접촉될 필요가 없다.
이전에 언급된 바와 같이, 알펜타닐 및 이의 염이 용액중에 매우 안정적이지만, 고체 상태 투여형으로의 이들의 제형, 예컨대 본원에 기재된 제형은 예상치 못하게 불안정성 문제를 일으키는 것으로 발견되었다. 추가로, 고체 상태의 수용성 인산염과 함께 알펜타닐 및 이의 염의 공동-제형은 이러한 불안정성 문제의 추가의 증진을 일으킨다. 이러한 문제는 본원에 기재된 방식으로 약산성 물질과의 공동-제형화에 의해 해결된다.
본 발명자들은 약염기(예를 들어 수용성 인산염)가 점막 표면을 가로질러 알펜타닐/이의 염의 흡수를 증진시킬 수 있음을 발견하였다. 더욱이, 본 발명의 조성물에서의 알펜타닐/이의 염의 화학적 안정성은, 소량의 약산(예를 들어 본 발명의 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 이하, 예컨대 약 0.75 중량%, 예컨대 약 0.5 중량%)이 본원에 기재된 바와 같이 이용된다면 개선될 수 있다. 약산 물질, 예컨대 시트르산의 존재는 약염기의 흡수-증진 효과를 적어도 부분적으로 중화시킬 것으로 예상되지만, 본 발명의 조성물에 존재할 경우, 이는 그 경우가 아니다. 더욱 더 놀랍게도, 과량의 약염기의 존재는, 본 발명의 조성물에 존재할 경우, 예상되는 바와 같이, 알펜타닐 또는 이의 염의 안정성에 영향을 주지 않는다.
이와 같이, 고체 상태 제형에서의 알펜타닐 및 이의 염의 불안정성에 대한 완전히 예상치 못한 관찰 문제는 반-직관적 방식으로 그 자체로 해결된다: 산(고체 상태에서의 안정성 제공) 및 염기(투여후 증진된 흡수 제공)의 긍정적 효과는 이들의 개별적인 부정적 영향에 의해 없어질 것으로 예상될 수 있지만(즉, 산의 존재에 기인하여 투여 후 감소된 흡수성, 및 염기의 존재에 기인하여 고체 상태에서의 알펜타닐의 불안정성), 이는 관찰되지 않았다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 알펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고체 상태 약학 조성물(예를 들어 설하 투여용 정제)을 안정화시키는 방법이 제공되고, 이 방법은 알펜타닐 또는 이의 염의 입자와 친밀히 혼합된 약산(예컨대 시트르산)의 입자를 제공함을 포함한다. 이러한 방법에서, 약학 조성물은 추가로 약염기(예컨대 수용성 인산염)를 포함할 수 있다. 이러한 약염기는 과량(약산에 상대적인 중량)으로 존재할 수 있다.
추가로 알펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고체 상태 약학 조성물(예를 들어 설하 투여용 정제)을 안정화시키기 위한 약산(예컨대 시트르산)의 용도가 제공된다. 이러한 용도는 바람직하게는 알펜타닐 또는 이의 염의 입자와 친밀히 혼합된 상기 약산의 입자를 제공함을 포함한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 추가로 약염기(예컨대 수용성 인산염)를, 예를 들면 과량(약산에 상대적인 중량)으로 포함할 수 있다.
약염기, 예컨대 인산염, 및 약산은 바람직하게는 본 발명의 제형의 투여후, 예를 들어 설하로 달성되는 pH가 약 7 내지 약 9, 예컨대 약 8의 범위임을 보장하기 위해 이용되어야 한다. 이는 이용되는 인산염(또는 다른 약염기)의 성질에 좌우될 것이고, 이용될 수 있는 적합한 중량 비는 약 1:1 이상(염기, 예를 들어 인산염 대 산), 예컨대 약 2:1, 예를 들면 약 4:1, 예컨대 약 10:1, 예를 들어 약 50:1 미만일 수 있다. 인산 삼나트륨 및 시트르산이 이용된다면, 비는 바람직하게는 약 2:1 내지 약 12:1, 예컨대 약 4:1이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 알펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 마이크로입자, 약산의 입자(이는 바람직하게는 알펜타닐 또는 이의 염의 마이크로입자와 친밀한 혼합물로 존재함) 및 수용성 인산염을 포함하는 약학 조성물이 제공되고, 이때, 산 및 인산염은, 알펜타닐 마이크로입자의 용해, 및/또는 이후 설하 점막을 통한 알펜타닐의 흡수를 촉진시키기 위해, 약 7.0 내지 약 9.0(예컨대 약 8.0)의 pH의 제공(투여 부위에서)을 가능하게 하고, 바람직하게는 적절한 시간 동안(예를 들어 약 5 분 이하) 상기 범위 내에서 pH를 유지시키는 조성물을 특징으로 하는 상대량으로 이용된다.
상기 언급된 범위의 pH를 생산하기 위한 인산 삼나트륨(이용될 경우)의 바람직한 양은 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.25 중량% 내지 약 4 중량%, 예컨대 약 2 중량%이다. 시트르산의 바람직한 양은(이용될 경우) 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%, 예컨대 약 0.75 중량%이다.
본 발명의 조성물은 붕해제 및/또는 수퍼붕해제 물질을 포함할 수도 있다. 이러한 물질은 적어도 부분적으로, 담체 입자의 표면 상에 및/또는 담체 입자 사이에 입자로서 존재할 수 있다.
이용될 수 있는 붕해제 또는 "붕해 제제"는 본 발명의 조성물의 붕해/분산을 측정가능한 정도로 가속화시킬 수 있는 임의의 물질로서 정의될 수 있다. 이와 같이 붕해제는, 예를 들어 표준 미국 약전(USP: United States Pharmacopeia) 붕해 시험 방법[산업용 FDA 지침서: 경구 붕해 정제(FDA Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets); 2008년 12월]에 따라 측정될 경우, 시험관내에서 약 30 초 이하의 붕해 시간을 제공할 수 있다. 이는, 예를 들면, 물 및/또는 점막(예를 들어 타액)과 접촉하여 위치될 경우 팽윤, 위킹(wicking), 및/또는 변형을 가능하게 하는 물질에 의해 달성되어, 정제 제형이 습윤시 붕해될 수 있도록 한다.
적합한 붕해제[예를 들면, 로웨(Rowe) 등의 문헌 "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed. (2009)"에 정의된 바와 같음]로는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 저 치환된 HPC, 메틸 셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 미정질 셀룰로오스, 개질된 셀룰로오스 고무; 전분 유도체, 예컨대 중간 정도로 가교결합된 전분, 개질된 전분, 하이드록시프로필 전분 및 예비겔화된 전분; 및 기타 붕해제, 예컨대 알긴산 칼슘, 알긴산 나트륨, 알긴산, 키토산, 도쿠세이트 나트륨(docusate sodium), 구아 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴라크릴린 칼륨(polacrilin potassium) 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 둘 이상의 붕해제의 조합물이 사용될 수 있다.
바람직한 붕해제로는 소위 "수퍼붕해제"[예를 들면, "모하나찬드란(Mohanachandran) 등의 문헌 "International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 6, 105 (2011)"에 정의된 바와 같음], 예컨대 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카멜로스 나트륨이 포함된다. 둘 이상의 수퍼붕해제의 조합물이 사용될 수 있다.
붕해제는 또한 본 발명의 조성물에서 수퍼붕해제와 조합될 수 있다.
붕해제 및/또는 수퍼붕해제가 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 15 중량%의 양(예를 들어 총량)으로 이용된다. 바람직한 범위는 약 0.1 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 0.2 내지 약 3 중량%(예를 들어 약 0.5 중량%, 예컨대 약 2 중량%)이다.
마이크로입자 형태로 이용된다면, 붕해제 및/또는 수퍼붕해제의 입자는 약 0.1 내지 약 100 ㎛(예를 들어 약 1 내지 약 50 ㎛)의 입자 크기(중량 및/또는 부피 기준 대표 또는 평균 직경, 상기 참조)로 존재할 수 있다.
다르게는, 붕해제 및/또는 수퍼붕해제는 복합 부형제에 구성성분으로서 존재할 수 있다. 복합 부형제는 공동-가공된 부형제 혼합물로서 정의될 수 있다. 수퍼붕해제를 포함하는 복합 부형제의 예는 파르텍(Parteck: 등록상표) ODT, 루디프레스(Ludipress: 등록상표) 및 프로솔브(Prosolv: 등록상표) EASYtab이다.
바이오/점막접착제 물질은 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수도 있다. 이러한 물질은, 본 발명의 조성물의 성분이 상호작용 혼합물의 형태로 존재할 때 담체 입자의 표면 상에(예를 들어 이에 접착되어) 존재할 수 있다. 본원에 언급된 수퍼붕해제 물질은 또한 바이오/점막접착제 물질로서 작용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 통증의 치료 및/또는 방지에 이용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 특별히 중간 내지 위중한 통증 및/또는 단기간의 통증의 치료 또는 방지에 유용하고, 이에 따라 고통스러운 진단적, 수술적 및/또는 간병-관련된 절차 직전에 환자에게 투여될 경우 특별히 유용하다.
"중간 내지 위중한" 및/또는 "단기간의" 통증이라 함은, 본 발명자들은 환자에서의 어느 정도의 불편함 및/또는 집중방해를 초래하지만, 일시적인(즉, 약 1 시간 미만, 예컨대 약 30 분 미만으로 지속되는) 통증을 의미한다. 이러한 통증이 진단적, 수술적 또는 간병-관련된 절차와 연관될 경우, 이는 보통 수행되는 절차에 따라서 단지 짧은 기간 동안(예를 들어 수 초 또는 약 1 시간 이하) 지속된다.
알펜타닐 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적인 양으로 이용될 수 있고, 이는 활성 구성성분의 양을 지칭하며, 이는 단독으로 투여되는지 또는 다른 활성 구성성분과 조합되어 투여되는지와 무관하게 치료되는 환자에 미치는 바람직한 치료학적 효과를 줄 수 있다. 이러한 효과는 객관적(즉, 몇몇 시험 또는 표지에 의해 측정가능함)이거나 주관적(즉, 피험체가 효과의 징후를 제공하거나 효과를 느낌)일 수 있다. 전형적으로, 통증의 주관적 측정은 수치 등급 척도(NRS: numeric rating scale) 및/또는 시각적 유사 척도(VAS: visual analogue scale)를 사용하여 수행된다.
이와 같이, 알펜타닐(또는 이의 염)의 적절한 약리학적 효과량으로는, 예를 들면 수술적, 진단적 및/또는 간병-관련된 절차 이전에 투여될 경우, 원하는 치료학적 효과를 생성, 즉 중간 내지 위중한 통증 및/또는 단기간의 통증을 비롯한 통증의 예방/제거를 생성하고/하거나 이에 기여할 수 있는 양이 포함된다.
이와 같이 본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 알펜타닐/염의 양은, 개별 환자에게 가장 적합한 것과 관련하여, 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 이는 투여 경로, 치료될 증상의 유형 및 위중성, 뿐만 아니라 치료될 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 달라지는 경향이 있다.
본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 알펜타닐/이의 염의 총량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량%, 예컨대 약 0.5 중량%, 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 2 중량%의 범위일 수 있다. 이러한 활성 구성성분의 양은 또한 단일 투여형(예를 들어 정제)에서의 양으로서 표현될 수 있다. 이러한 경우에, 존재될 수 있는 알펜타닐/염의 양은 약 30 ㎍(예컨대, 약 75 ㎍) 내지 약 3 mg(예를 들면 약 2.5 mg)의 범위인 단위 투여형 당 용량을 제공하기에 충분할 수 있다. 바람직한 범위는 약 100 ㎍ 내지 약 2,000 ㎍이다. 1개, 2개 또는 그 이상의 투여 단위가 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 일단 제조되면, 설하 투여를 위한 분말로서 투여될 수 있다(예를 들어 불용성 담체 입자를 포함하는 조성물의 경우, 알펜타닐 또는 이의 염은 가용성이 아니거나 불량하게 가용성인 용매를 포함하는 스프레이의 형태임). 그러나, 이들은 포유동물(예를 들어 인간) 환자에게 투여하기 위해, 바람직하게는 단위 투여형(예를 들어 정제)으로, 예를 들면 이후 본원에 기재되는 바와 같이, 직접적으로 압착/압축된다.
예를 들어 설하 투여를 위한 정제의 형태의 본 발명의 조성물은 또한 결합제를 포함할 수 있다. 결합제는 결합 형성 증진제로서 작용하여, 분말 덩어리를 응집력있는 압축물로 압착하는 것을 촉진시킬 수 있는 물질로서 정의될 수 있다. 적합한 결합제로는 셀룰로오스 고무 및 미정질 셀룰로오스가 포함된다. 존재할 경우, 결합제는 바람직하게는 정제 제형의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 이용될 수 있다. 바람직한 범위는 약 6 중량% 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 8 중량% 내지 약 17 중량%(예를 들어 약 12 중량% 내지 약 16 중량%)이다.
본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 적합한 추가의 첨가제 및/또는 부형제, 특별히 예를 들어 설하 투여를 위한 정제의 형태에서의 첨가제 및/또는 부형제는 다음을 포함할 수 있다:
(a) 윤활제(예컨대 스테아릴 푸마르산 나트륨, 또는 바람직하게는, 마그네슘 스테아레이트);
(b) 풍미제(예를 들어 레몬, 박하 분말, 또는 바람직하게는, 멘톨), 감미제[예를 들어 네오헤스페리딘(neohesperidin), 아세설팜(acesulfame) K, 또는 바람직하게는, 수크랄로스] 및 염료; 및/또는
(c) 다른 구성성분들, 예컨대 착색제, 코팅재, 보존제 및 활주제(gliding agent)(예를 들어 콜로이드성 실리카).
본 발명의 조성물은 숙련가에게 공지된 표준 기법에 의해 표준 장비를 사용하여 제조될 수 있다.
상호작용 혼합물의 형태로 존재할 경우, 예를 들어 알펜타닐/염의 입자는 적절한 양의 개개의 활성 구성성분이 담체 입자의 표면에 접착될 수 있기에 충분히 긴 기간에 걸쳐 관련 담체 입자와 건식 혼합될 수 있다. 이는 또한 이전에 정의된 다른 활성 구성성분 및/또는 임의의 관련 부형제(예를 들어 약산)에 적용될 수 있다.
숙련가라면, 건식 분말 혼합에 의해 상호작용 혼합물의 형태의 제형을 수득하기 위해, 더 큰 담체 입자가 더 작은 입자의 응집물을 파쇄하기에 충분한 힘을 부여할 수 있어야 함을 인식할 것이다. 이러한 능력은 우선적으로 입자 밀도, 표면 조도, 형상, 유동성, 및 특별히 상대 입자 크기에 의해 결정될 것이다.
표준 혼합 장비가 이와 관련하여 사용될 수 있다. 혼합 기간은 사용되는 장비에 따라 달라질 것이고, 숙련가라면 활성 구성성분 및 담체 입자 물질(들)의 소정의 조합을 위해 적합한 혼합 시간을 일상적 실험에 의해 결정하는데 있어서 어려움이 없을 것이다.
상호작용 혼합물은 또한 건식 혼합 이외의 기법을 사용하여 제공될 수 있고, 이러한 기법은 당분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있을 것이다. 예를 들면, 특정 약산은, 담체 입자의 표면 상에 물질의 입자를 제공하기 위해(관련 용매의 증발 이후), 예를 들어 수성 용액 또는 현탁액으로서 담체 입자의 표면 상으로 분무될 수 있다.
다른 구성성분들은 다르게는 표준 혼합 또는 다른 제형 원리에 의해 혼입될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경점막적으로, 예컨대 구강으로, 직장으로, 비강으로, 또는 바람직하게는 설하로 숙련가에게 공지된 적절한 투약 수단에 의해 투여될 수 있다. 설하 정제는 혀 아래에 위치될 수 있고, 활성 구성성분은 주변 점막을 통해 흡수된다.
이와 관련하여, 본 발명의 조성물은 표준 기법을 사용하여 경점막(예를 들어 설하) 투여되도록 의도된 다양한 종류의 약학 제제로 혼입될 수 있다[예를 들면, 라흐만(Lachman) 등의 문헌 "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, 3rd edition (1986)" 및 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th edition (1995)" 참조].
설하 투여용 약학 제제는 본 발명의 조성물을 이러한 제제를 위한 분야에 사용되는 종래의 약학 첨가제 및/또는 부형제와 조합하고, 이후 바람직하게는 단위 투여형(예를 들어 정제)으로 직접 압착/압축함으로써 수득될 수 있다[예를 들면, 문헌 "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman et al (eds.), Marcel Dekker, New York and Basel (1989) p. 354-356" 및 본원에 인용된 문서]. 적합한 압축 장비로는 표준 타정 기계, 예컨대 킬리안(Kilian) SP300, 코르쉬(Korsch) EKO, 코르쉬 XP1, 코르쉬 XL100, 코르쉬 파마프레스(PharmaPress) 800 또는 마네스티 베타프레스(Manesty Betapress)가 포함된다.
적합한 최종 설하 정제 중량은 약 5 내지 약 300 mg, 예컨대 약 10(예를 들어 약 50) 내지 약 200 mg, 예를 들면 약 30 내지 약 175 mg, 더 바람직하게는 약 30(예를 들어 약 40) 내지 약 150 mg(예를 들어 약 140 mg)의 범위이다. 둘 이상의 정제가 동시에 섭취될 수 있다. 적합한 최종 정제 직경은 약 3 내지 약 12 mm, 예를 들면 약 4 내지 약 10 mm, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 9 mm의 범위이다. 적합한 최종 정제 두께는 약 0.5 mm 내지 약 6 mm, 예컨대 약 1.5 mm 내지 약 3 mm의 범위이다. 다양한 정제 형상이 가능하다(예를 들어 환형, 삼각형, 사각형, 다이아몬드형, 다각형 또는 난형).
이전과 관계없이, 붕해제, 바이오접착제(또는 팽윤에 의해 작용하는 다른 부형제들)를 포함하는 본 발명의 조성물에는 본질적으로 물이 존재하지 않는다(예를 들어 제형의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 미만). "조숙한" 수화(hydratisation)가 사용시 정제 제형의 성능을 극적으로 감소시키고 활성 구성성분의 조숙한 용해를 초래할 수 있음은 숙련가에게 명백할 것이다.
"약"이라는 단어가 본원에서 치수(예를 들어 정제 크기 및 중량, 입자 크기 등), 표면 점유율(예를 들어 활성 구성성분의 입자에 의한 담체 입자의 표면 점유율), 양(예를 들어 조성물중의 개별 구성성분 또는 조성물의 성분의 상대량 및 활성 구성성분 및/또는 부형제의 절대 용량(비율 포함)), 온도, 압력, 시간, pH 값, pKa 값 농도 등에 관하여 이용되는 어떤 경우라도, 이러한 변수는 추정적이고, 이와 같이 본원에 규정된 수로부터 ± 10%, 예를 들면 ± 5% 및 바람직하게는 ± 2%(예를 들어 ± 1%) 달라질 수 있음이 인식될 것이다. "약"이라는 단어가 본원에서 약물동력학적 특성(C최대값, t최대값, AUC) 등에 관하여 이용되는 어떤 경우라도, 이러한 변수는 추정적이고, 이와 같이 ± 15%, 예컨대 ± 10% 달라질 수 있음이 인식될 것이다.
본 발명의 조성물은 숙련가에게 공지된 적절한 투약 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 설하 정제는 혀 아래에 위치될 수 있고, 활성 구성성분은 주변 점막을 통해 흡수된다.
본 발명의 조성물은 완전히 예상되지 않은 약학적으로 유용한 방식으로 알펜타닐에 대한 흡수 특징을 일으킬 수 있다. 예를 들면, 알펜타닐을 포함하는 선행 기술 제형과 비교되는 본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물에 대해 관찰된 훨씬 더 신속한 작용 개시, 및/또는 훨씬 더 높은 생물이용성을 나타낼 수 있다. 이는 본 발명의 조성물을 계획된 증상(예를 들어 통증 완화 제품의 단기 작용 및 신속한 제거)에 매우 적합하게 만든다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 통증, 예컨대 중간 내지 위중한 통증 및/또는 단기간의 통증의 치료 방법이 제공되고, 이러한 방법은 이러한 치료가 필요한 인간 환자에게 약 30 ㎍ 내지 약 3,000 ㎍(예를 들어 약 100 ㎍ 내지 약 2,000 ㎍)의 알펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 설하 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 투여는
(i) 상기 투여후 약 5(예를 들어 약 10) 내지 약 25 분인 t최대값(최대 혈장 농도에 도달하는 시간); 및/또는
(ii) 상기 투여후 약 480 분(예를 들어 약 300 분) 이하인 t최종(최종 측정가능한 혈장 농도에 도달하는 시간); 및, 임의적으로,
(iii) 혈장 1 mL당 약 1(예를 들어 약 10) 내지 약 100 ng인 C최대값(최대 혈장 농도)을 갖는, 상기 투여후 혈장 농도-시간 곡선을 일으킨다.
이러한 방법은 약 40% 미만의 C최대값 계수를 갖는, 상기 투여후 혈장 농도-시간 곡선을 추가로 일으킨다.
약 700 ㎍의 알펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 경우, 이러한 방법은
(a) 약 150 ng·분/mL의 투여 후 0 내지 약 30 분의 시간(따라서 초기 흡수 상 동안의 전신성 흡수를 나타냄)으로부터의 AUC(혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적); 및/또는
(b) 약 1,500 ng·분/mL의 제거 속도 상수(AUC0 -무한)에 기초한 0 내지 무한으로 외삽된 최종 농도로부터의 AUC; 및/또는
(c) 약 50% 미만의 편차의 AUC 계수를 갖는, 상기 투여후 혈장 농도-시간 곡선을 추가로 일으킬 수 있다(숙련가는 알펜타닐/염의 용량이 약 700 ㎍으로부터 비례적으로 증가/감소된다면 상기 언급된 AUC-관련된 값 (a) 내지 (c)가 상응하게 증가/감소될 것임을 인식할 것이다).
추가로, 본 발명의 조성물에서 설하로 투여될 경우 알펜타닐의 절대 생물이용성은 약 70%이고/이거나, 약 40%가 처음 1 시간 이내에 흡수될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 통증, 특별히 중간 내지 위중한 통증을 치료 또는 예방하기 위해 이용될 수 있고, 이는 단기 작용할 수 있고/있거나 진단적, 수술적 및/또는 간병-관련된 절차와 연관될 수 있다. 후자의 경우, 본 발명의 조성물은 상기 진단적, 수술적 및/또는 간병-관련된 절차 직전(예를 들어 절차 전 약 20 분 이하, 예컨대 약 5 내지 약 10 분)에 투여될 수 있다.
이러한 방법은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물을 투여함을 포함할 수 있다.
중간 내지 위중한 통증 및/또는 단기간의(또는 단기-지속성) 통증을 비롯한, 통증의 "치료"(이는 진단적, 수술적 및/또는 간병-관련된 절차와 연관되거나 연돤되지 않을 수 있음)라 함은, 본 발명자들은 치료학적 치료, 뿐만 아니라 증후적 및 경감적 치료를 포함한다. 그러나, 진단적 및/또는 수술적 절차와 연관된 통증의 "치료"에 의해, 본 발명자들은 또한 진단적 및/또는 수술적 절차와 연관된 통증의 예방 또는 방지를 의미한다.
본 발명에 따라서, 알펜타닐 또는 이의 염은 하나 이상의 다른 진통성 약물, 예를 들면 오피오이드[이는 설하로(예를 들어 부프레노르핀(buprenorphine)) 또는 경구로 투여될 수 있음] 또는 다른 경구 진통제(예를 들어 NSAID)와 조합될 수 있다. 알펜타닐/염은 또한 진정제(예를 들어 벤조다이아제핀) 또는 알파 2-수용체 작용물질[예를 들어 클로니딘(clonidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine) 또는 케타민(ketamine)]과 조합될 수 있다. 알펜타닐/염은 본 발명의 조성물에서 또는 별도의 복합 치료법에서 이러한 다른 약물과 조합될 수 있다.
본 발명의 조성물은 통증, 예컨대 중간 내지 위중한 통증 및/또는 단기간의 통증, 예를 들면 고통스러운 진단적, 수술적 및/또는 간병-관련된 절차와 연관된 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 조성물이 진단적, 수술적 및/또는 간병-관련된 절차와 연관된 통증을 치료 또는 예방하기 위해 이용될 경우, 조성물은 바람직하게는 상기 진단적 또는 수술적 절차 직전(예를 들어 절차 전 약 20 분 이하, 예컨대 약 5 내지 약 10 분)에 투여된다.
본 발명의 조성물은 제조하기 쉽고 저렴한 단위 투여형의 생산을 가능하게 하고, 이는 점막, 예컨대 구강 점막을 통해 이용된 활성 구성성분의 신속한 방출 및/또는 신속한 섭취를 가능하게 하여, 증후, 예컨대 이전에 기재된 증후의 신속한 완화를 가능하게 한다.
본 발명의 조성물은 확립된 약학 가공 방법을 사용하여 제조되고 식품 또는 약제에 사용하기 위해 승인되거나 유사한 규제 상태인 물질을 이용할 수 있다는 이점을 갖는다.
본 발명의 조성물은, 통증, 예컨대 중간 내지 위중한 통증 및/또는 단기간의 통증(예를 들어 진단적, 수술적 및/또는 간병-관련된 절차와 연관된 통증)의 치료에 사용하기 위한 것인지 그렇지 않은지의 여부와 무관하게, 이들이 선행 기술에 공지된 약학 조성물에 비하여, 더욱 효능적이고, 덜 독성이며, 더 짧게 작용하고, 더욱 강력하며, 더 적은 부작용을 생산하고, 더욱 쉽게 흡수되며, 더 우수한 환자 허용성을 갖고, 더 우수한 약물동력학적 프로파일을 갖고/갖거나 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 갖는다는 이점을 가질 수도 있다.
실시예 1
알펜타닐 설하 정제 - 과립화된 담체 입자
(a) 담체 입자
(i) 담체 입자의 8개의 배치(하기 표 1 및 2에서 식별된 바와 같은 정제 배치 1 내지 8에 이용됨)를 무수 시트르산(미세 과립 16/40 등급, 디에스엠(DSM), 스위스 바셀) 및 만니톨[펄리톨(Pearlitol) 400 DC, 로퀘트(Roquette), 프랑스 레스트렘]이 포함된 과립화된 담체 입자로부터 제조하였다. 담체 입자를 하기와 같이 제조하였다.
시트르산을 막자와 사발을 사용하여 손으로 분쇄하고 체질하였다. 90 ㎛ 내지 180 ㎛의 입자 크기를 갖는 분별물을 과립화에 이용하였다. 먼저 시트르산 및 만니톨을 작은 규모의 강력 혼합기[브라운 일렉트로닉(Braun electronic) 유형 4261, 브라운 아게(Braun AG), 독일]에서 약 1 분 동안 하기의 양으로 건식 혼합하였다:
(i) 0.2502 g의 시트르산 및 199.8 g의 만니톨;
(ii) 1.2524 g의 시트르산 및 198.8 g의 만니톨; 및
(iii) 2.5109 g의 시트르산 및 197.5 g의 만니톨.
이들 양을 선택하여, 적절한 경우, 0.1 중량%, 0.5 중량% 및 1 중량%의 최종 정제에서의 시트르산 함량을 제공하였다.
이어서 약 2.5%(중량/중량)의 물을 약 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 습윤된 과립을 열 캐비넷(cabinet)에서 약 17 시간동안 60℃에서 건조시켰다. 이어서 건조된 과립을 체질하였다. 710 ㎛ 초과의 입자 크기를 갖는 분별물을 최종 과립으로부터 제거하였다.
(ii) 담체 입자의 추가의 2개의 배치를 제조하였는데, 하나는 시트르산을 전혀 사용하지 않음을 제외하고(즉, 단지 만니톨만; 200.03 g) 동일한 습식 과립을 수행하였고, 두 번째는 건식 과립화 공정을 사용하였다. 하기 표 1 및 2에 식별된 바와 같이, 첫번째를 정제 배치 9의 제조에 사용하였고, 두번째를 정제 배치 10의 제조에 이용하였다.
시트르산을 다시 분쇄하고, 체질하고, 90 ㎛ 및 180 ㎛의 입자 크기를 갖는 분별물을 이용하였다. 시트르산(2.5492 g) 및 만니톨(97.48 g)을 텀블 블렌더(tumble blender)[터뷸라(Turbula), 유형 T2F, 스위스 WAG]에서 15 분 동안 건식 혼합하였다. 이들 양을 선택하여 2 중량%의 최종 정제에서의 시트르산 함량을 제공하였다.
이어서 마그네슘 스테아레이트[식물성 기원; 0.44 g; 피터 그레벤(Peter Greven), 뮌스테라이펠(Munstereifel), 독일; 0.5 mm의 크기를 갖는 체를 통해 체질함]를 88.52 g의 만니톨/시트르산 혼합물에 첨가하고, 블렌딩을 2 분 동안 지속하였다. 20 mm의 둥글고 편평한 면의 펀치가 구비된 단일 펀치 프레스(코르쉬 EK-0)를 사용하여 분말을 브리케트(briquette)로 압착시켜, 약 1.9 mm의 폭 및 90 N의 파쇄 강도를 갖는 브리케트를 제공하였다. 이어서 브리케트를 먼저 1,560 ㎛의 크기를 갖는 체를 통해, 이어서 710 ㎛ 크기의 다른 체를 통해 연마하였다. 710 ㎛ 초과의 크기의 분별물을 폐기하였다.
(b) 상기 담체 입자 블렌드중 하나를 포함하는 과립화된 담체(하기 표 1에 제시된 양)를 미분화된 알펜타닐 하이드로클로라이드[하기 표 1에 제시된 양; 존슨 마테이(Johnson Matthey), 미국 뉴저지주 웨스트 뎁트포드; 부피 기준 평균 입자 크기(직경) 2.360 ㎛]와 함께, 100 mL 듀마(DUMA) 용기를 갖는 텀블 블렌더(터뷸라 혼합기, 유형 T2F, 스위스 WAG)에서 20 시간 동안 75 rpm으로 혼합하였다.
이어서 생성된 상호작용 혼합물을 미정질 셀룰로오스[3.35 g; 프로솔브(등록상표) SMCC 90(입자 크기 규격 제한: d(10) - 25 내지 46 ㎛, d(50) - 98 내지 146 ㎛, d(90) - 195 내지 276 ㎛); JRS 파마(Pharma), 독일 로젠베르그], 크로스카멜로스 나트륨[0.261 g; 악디솔(AcDiSol: 등록상표), FMC 바이오폴리머(Biopolymer), 아일랜드 코크; 대략적 입자 크기: 약 50 ㎛] 및 무수 인산 삼나트륨(미세 과립; 0.75 g 또는 1 g, 각각 최종 정제에서 3% 또는 4%를 제공하기에 적절한 양; 독일 부덴하임)과 함께 텀블 블렌더에서 추가의 30 분 동안 혼합하였다.
이어서 마그네슘 스테아레이트(0.125 g; 0.5 mm의 크기를 갖는 체를 통해 체질됨)를 이러한 혼합물에 첨가하고, 혼합을 텀블 블렌더에서 추가의 2분 동안 지속하였다.
이어서 최종 분말 혼합물을 6 mm의 둥글고 편평한 면의 사면-가장자리(bevelled-edged) 펀치가 구비된 단일 펀치 프레스(코르쉬 EK-0)에 의해 정제로 압착하여, 70 mg의 최종 정제 중량 및 20 N의 정제 파쇄 강도를 갖는 정제를 제공하였다.
정제의 상이한 배치를 하기 표 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00001
안정성 연구를 수행하였다. 샘플을 다음의 저장 조건 + 25℃/60% RH, 및 + 40℃/75% RH에 두었고, 분석을 3 개월에 수행하였다.
각각의 배치의 50개 정제를 30 mL 듀마 용기에서 벌크로서 패킹하고, 다음의 저장 조건 + 25℃/60% RH 및 + 40℃/75% RH에 두었다(± 2℃ 및 5% RH의 ICH 요건을 따름). 1 및 3 개월에 10개의 정제를 각각의 듀마 용기로부터 제거하고 유기 불순물에 대해 분석하였다.
알펜타닐의 분해로부터 생성된 불순물을, HPLC 분석 및 UV 검출(220 nm에서)에 의해 결정하였다. 알펜타닐-유도된 분해 생성물은 알펜타닐의 N-페닐프로판아미드, N-옥사이드(시스/트랜스), 및 상응하는 탈수화된 N-옥사이드로서 미리 식별되었다.
정제를 아세트산 암모늄 완충액 및 아세토니트릴에 용해시키고, C18 칼럼[2.1 x 150 mm, 워터스 제테라(Waters Xterra)] 상에서 아세토니트릴 및 아세트산 암모늄 완충액이 함유된 구배 이동상 시스템에 의해 분석하였다. 관련된 물질을 알펜타닐에 상응하는 피크의 총 면적에 대한 면적률%로서 정량화하였다(0.05%를 초과하는 면적률%을 갖는 모든 비-알펜타닐 피크를 포함함).
하기 표 2는 장기간의 저장 이후 다양한 배치의 비교를 보여준다. 알펜타닐-유도된 불순물의 총량은 면적률%로서 제시되었다.
Figure pct00002
저장 후의 결과는 시트르산이 없는 배치(배치 9) 및 나머지 배치 사이에서 발생된 불순물의 양에 분명한 차이를 보여준다. 다른 배치 사이의 차이는 매우 적다.
실시예 2
알펜타닐 설하 정제
실시예 2.1 - 과립화된 담체 입자 배치
(a) 무수 시트르산을 포함하는 과립화된 담체 입자(미세 과립 16/40 등급, 디에스엠, 스위스 바셀) 또는 시트르산 삼나트륨 이수화물[시트리퀘 베이지(Citrique Beige), 벨기에] 및 만니톨[펄리톨(등록상표) 400 DC, 로퀘테, 프랑스 레스트렘]을 다음과 같이 제조하였다.
시트르산 및 시트르산 나트륨을 우선 공기 제트 밀(jet mill)[필로트밀(Pilotmill)-1; 푸드 앤 파마 시스템스(Food and Pharma Systems), 이탈리아]에 의해 제분하였다. 시트르산을 4.3 ㎛ 및 99 ㎛의 부피-기초 입자 크기(D(4,3))로 제분하고, 시트르산 나트륨을 9.6 ㎛, 21 ㎛ 및 94 ㎛의 입자 크기로 제분하였다.
시트르산/시트르산염 및 만니톨을 먼저 작은 규모의 강력 혼합기(브라운 일렉트로닉 유형 4261, 브라운 아게, 독일)에서 약 1 분 동안 하기의 양으로 건식 혼합하였다:
(i) 100 g의 배치를 위해 0.125 g의 시트르산/시트르산염 및 99.875 g의 만니톨(또는 200 g의 배치를 위해 0.25 g의 시트르산 및 199.75 g의 만니톨); 및
(ii) 100 g의 배치를 위해 2.502 g의 시트르산 및 97.498 g의 만니톨(또는 200 g의 배치를 위해 5.004 g의 시트르산 및 194.996 g의 만니톨).
이들 양은 적절하다면 0.1 중량% 및 2.0 중량%의 최종 정제에서의 시트르산 함량을 제공하기 위해 선택되었다.
이어서 약 2.5%(중량/중량)의 물을 약 30 초에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 습식 과립을 열 캐비넷(cabinet)에서 약 20 시간 동안 60℃에서 건조시켰다. 이어서 건조된 과립을 체질하였다. 710 ㎛ 초과의 입자 크기를 갖는 분별물을 최종 과립으로부터 제거하였다.
(b) 과립화된 담체(20.10 g)를 미분화된 알펜타닐 하이드로클로라이드(0.141 g; 존슨 마테이, 미국 뉴저지 웨스트 뎁트포드; 부피 기준 평균 입자 크기 직경 2.360 ㎛)와 함께, 100 mL 듀마 용기를 갖는 텀블 블렌더(터뷸라 혼합기, 유형 T2F, 스위스 WAG)에서 20 시간 동안 72 rpm으로 혼합하였다.
이어서 생성된 상호작용 혼합물을 미정질 셀룰로오스(3.33 g), 크로스카멜로스 나트륨(0.361 g) 및 무수 인산 삼나트륨(1.06 g) 또는 인산 이나트륨 이수화물[메르크 카게아아(Merck KGaA), 독일 다름스타트; 1.06 g]과 함께 텀블 블렌더에서 추가의 30 분 동안 혼합하였다.
이어서 마그네슘 스테아레이트(0.125 g; 0.5 mm의 크기를 갖는 체를 통해 체질됨)를 이러한 혼합물에 첨가하고, 혼합을 텀블 블렌더에서 추가의 2분 동안 지속하였다.
이어서 최종 분말 혼합물을 6 mm의 둥글고 편평한 면의 사면-가장자리 펀치가 구비된 단일 펀치 프레스(코르쉬 EK-0)에 의해 정제로 압착하여, 70 mg의 최종 정제 중량 및 20 N의 정제 파쇄 강도를 갖는 정제를 제공하였다.
정제의 배치를 다음과 같이 제조하였다:
(1) 시트르산(2%; D(4,3): 4.3 ㎛); 인산 이나트륨 이수화물
(2) 시트르산(2%; D(4,3): 99 ㎛); 인산 이나트륨 이수화물
(3) 시트르산 나트륨(0.1%; D(4,3): 94 ㎛); 인산 이나트륨 이수화물
(4) 시트르산 나트륨(0.1%; D(4,3): 9.6 ㎛); 무수 인산 삼나트륨
(5) 시트르산 나트륨(2%; D(4,3): 9.6 ㎛); 무수 인산 삼나트륨
실시예 2.2 - 상호작용 혼합물 배치
실시예 2.1(b)에 기재된 바와 본질적으로 동일한 절차를 수행하여 비-과립화된 담체 입자를 갖는 정제의 추가의 배치를 제조하였지만, 이때, 대신 시트르산 또는 시트르산 나트륨이 만니톨 담체 입자의 표면 상에 존재한다.
만니톨(이용된 시트르산 또는 시트르산염의 양에 따라 19.6 g, 19.8 g 또는 20.1 g)을 미분화된 알펜타닐 하이드로클로라이드(0.141 g) 및 상이한 입자 크기 분포의 시트르산 또는 시트르산 나트륨(적절할 경우, 최종 정제중 0.1%, 0.5% 및 2%의 시트르산/시트르산염을 각각 제공하기 위한, 0.025 g, 0.25 g 또는 0.5 g)과 함께 텀블 블렌더에서 20 시간 동안 72 rpm으로 혼합하였다.
이어서 생성된 상호작용 혼합물을 미정질 셀룰로오스(3.33 g), 크로스카멜로스 나트륨(0.361 g) 및 무수 인산 삼나트륨 또는 인산 이나트륨 이수화물(1.06 g)과 함께 추가의 30 분 동안 혼합하였다.
이어서 마그네슘 스테아레이트(0.125 g; 0.5 mm의 크기를 갖는 체를 통해 체질됨)를 이러한 혼합물에 첨가하고 추가의 2 분 동안 혼합을 지속하였다.
이어서 최종 분말 혼합물을 상기 실시예 2.1에 기재된 바와 같이 정제로 압착하여 다음과 같은 정제의 배치를 생산하였다:
(6) 시트르산 나트륨(2%; D(4,3): 9.6 ㎛); 인산 이나트륨 이수화물
(7) 시트르산 나트륨(0.1%; D(4,3): 94 ㎛); 인산 이나트륨 이수화물
(8) 시트르산 나트륨(2%; D(4,3): 9.6 ㎛); 인산 이나트륨 이수화물
(9) 시트르산(0.1%; D(4,3): 4.3 ㎛); 무수 인산 삼나트륨
(10) 시트르산(2%; D(4,3): 99 ㎛); 무수 인산 삼나트륨
(11) 시트르산 나트륨(1 %; D(4,3): 21 ㎛); 무수 인산 삼나트륨
(12) 시트르산 나트륨(1%; D(4,3): 21 ㎛); 무수 인산 삼나트륨
실시예 2.3(비교예) - 벌크 배치
실시예 2.2에 기재된 바와 본질적으로 동일한 절차를 수행하여 벌크의 일부로서 존재하는(즉, 만니톨 담체 입자의 표면 상에 존재하지 않는) 시트르산 또는 시트르산 나트륨을 갖는 정제의 추가의 배치를 제조하였다.
만니톨(이용된 시트르산 또는 시트르산염의 양에 따라 19.6 g, 19.8 g 또는 20.1 g)을 미분화된 알펜타닐 하이드로클로라이드(0.141 g)와 함께 텀블 블렌더에서 20 시간 동안 72 rpm으로 혼합하였다.
이어서 생성된 상호작용 혼합물을 상이한 입자 크기 분포의 시트르산 또는 시트르산 나트륨(적절할 경우, 최종 정제중 0.1%, 0.5% 및 2%의 시트르산/시트르산염을 각각 제공하기 위한, 0.025 g, 0.25 g 또는 0.5 g), 미정질 셀룰로오스(3.33 g), 크로스카멜로스 나트륨(0.361 g) 및 무수 인산 삼나트륨 또는 인산 이나트륨 이수화물(1.06 g)과 함께 추가의 30 분 동안 혼합하였다.
이어서 마그네슘 스테아레이트(0.125 g; 0.5 mm의 크기를 갖는 체를 통해 체질됨)를 이러한 혼합물에 첨가하고 추가의 2 분 동안 혼합을 지속하였다.
이어서 최종 분말 혼합물을 상기 실시예 2.1에 기재된 바와 같이 정제로 압착하여 다음과 같은 정제의 배치를 생산하였다:
(13) 시트르산(0.1%; D(4,3): 4.3 ㎛); 인산 이나트륨 이수화물
(14) 시트르산(0.1%; D(4,3): 99 ㎛); 인산 이나트륨 이수화물
(15) 시트르산 나트륨(2%; D(4,3): 94 ㎛); 무수 인산 삼나트륨
(16) 시트르산 나트륨(1%; D(4,3): 21 ㎛); 무수 인산 삼나트륨
(17) 시트르산 나트륨(1%; D(4,3): 21 ㎛); 무수 인산 삼나트륨
(18) 시트르산 나트륨(1%; D(4,3): 21 ㎛); 무수 인산 삼나트륨
(19) 시트르산 나트륨(2%; D(4,3): 9.6 ㎛); 인산 이나트륨 이수화물
실시예 2.4 - 안정성 연구
안정성 연구를 상기 배치 1 내지 19 상에서 수행하였다. 샘플을 + 40℃/75% RH에 두고, 분석을 4주에 실행하였다.
분석을 실질적으로 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
하기 표 3은 4주 후 다양한 배치의 비교를 보여준다. 알펜타닐-유도된 불순물의 총량은 면적률%로서 제시된다.
배치 번호 산/염 혼합 방식 불순물(면적률%)
13 산 벌크 0.85
14 산 벌크 1.4
2 산 과립 0.07
1 산 과립 0.06
9 산 상호작용 0.53
10 산 상호작용 0.69
15 염 벌크 1.6
16 염 벌크 1.7
17 염 벌크 1.9
18 염 벌크 1.9
19 염 벌크 1.6
3 염 과립 0.57
4 염 과립 0.28
5 염 과립 0.22
6 염 상호작용 1.7
7 염 상호작용 1.8
8 염 상호작용 1.1
11 염 상호작용 1.7
12 염 상호작용 1.5
결과는 또한 도 1에 제시된다. 알펜타닐과 시트르산 또는 시트르산염 둘 다의 친밀한 혼합이 더 우수한 안정성을 제공하는 뚜렷한 경향이 있지만(벌크 혼합이 대부분의 불순물을 야기시킴), 효과는 시트르산에 의해 더욱 현저하다.
실시예 3
알펜타닐 설하 정제
알펜타닐 하이드로클로라이드 700 ㎍ 용량을 포함하는 정제를 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 다음과 같이 제조하였다:
(a) 시트르산을 분쇄하고 체질하였다. 180 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 분별물을 과립화에 이용하였다. 시트르산(7.5 g) 및 만니톨(592.5 g)을 작은 규모의 강력한 혼합기[필립스(Philips) HR 775, 필립스, 네델란드]에서 건식 혼합하였다. 최종 정제에서 1 중량%의 시트르산 함량을 제공하는 양을 선택하였다.
이어서 약 2.5%(중량/중량)의 물을 약 2 분에 걸쳐 첨가하고, 추가적인 매싱 타임(massing time)의 추가의 1 분을 가졌다. 이어서 습식 과립물을 열 캐비넷에서 약 20 시간 동안 60℃에서 건조시켰다. 이어서 건조된 과립물을 체질하였다. 710 ㎛ 초과의 입자 크기를 갖는 분별물을 최종 과립물로부터 제거하였다.
(b) 과립화된 담체(279.9 g)를 미분화된 알펜타닐 하이드로클로라이드(3.935 g; 존슨 마테이, 미국 뉴저지 웨스트 뎁트포드; 부피 기준 평균 입자 크기 직경 2.360 ㎛)와 함께, 1 L의 스테인레스 스틸 용기를 갖는 텀블 블렌더(터뷸라 혼합기, 유형 I-57EQ, 스위스 WAG)에서 20 시간동안 47 rpm으로 혼합하였다.
이어서 생성된 상호작용 혼합물을 미정질 셀룰로오스(46.75 g), 크로스카멜로스 나트륨(3.65 g) 및 무수 인산 삼나트륨(14.0 g, 독일 부덴하임)과 함께 텀블 블렌더에서 추가의 30 분 동안 혼합하였다.
이어서 마그네슘 스테아레이트(1.75 g; 0.5 mm 입자 크기를 갖는 체를 통해 체질됨)를 상기 혼합물에 첨가하고 텀블 블렌더에서 추가의 2 분 동안 혼합을 지속하였다.
이어서 최종 분말 혼합물을 6 mm의 둥글고 편평한 면의 사면-가장자리 펀치가 구비된 단일 펀치 프레스(코르쉬 XP1 I-236EQ)에 의해 정제로 압착하여, 70 mg의 최종 정제 중량 및 20 N의 정제 파쇄 강도를 갖는 정제를 제공하였다.
실시예 4
안정성 연구 비교
안정성 연구를 2가지 상이한 알펜타닐-함유 제형의 다양한 배치에 대하여 수행하였다:
(a) 설하 700 ㎍의 알펜타닐 정제[시트르산에 의한 과립화 단계 (a)가 수행되지 않고(즉, 단지 만니톨만이 담체 입자에 이용됨), 인산염 염기가 미정질 셀룰로오스 및 크로스카멜로스 나트륨과 함께 첨가되지 않음을 제외하고, 본질적으로 실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조됨]; 및
(b) 설하 700 ㎍의 알펜타닐 정제(본질적으로 상기 실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조됨)
샘플을 하기 표 4에 제시된 바와 같은 다양한 조건에 두고, 분석을 실질적으로 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다[정제는 알루미늄 샤세(sachet)에 패키징됨; 42개 정제/샤세]. 하기 표 4는 6 개월 후 정제의 다양한 배치((a) 및 (b))에 대한 비교를 보여준다. 알펜타닐-유도된 불순물의 총량은 면적률%로서 제시된다(이때 ND는 검출된 불순물이 없음을 의미한다).
Figure pct00003
실시예 5
건강한 피험체에서 설하 알펜타닐 정제 제형의 약물동력학을 평가하기 위한 무작위화된 개방 교차 연구
연구 고안
개방 표지의, 무작위화된 투-웨이(two-way) 교차 상 I 연구를, 2012년 1월 내지 2월 사이에 스웨덴 141 86 스톡홀름 M62 후딘게 소재의 카롤린스카 대학(Karolinska Universitetssjukhuset)의 상 I 유닛(Phase I Unit), 카롤린스카 트라이얼 알리언스(KTA: Karolinska Trial Alliance)에서 실행하였다.
연구의 1차 목적은, 12명의 건강하고, 차단되지 않은(즉, 환자에게 오피오이드 길항물질(들)이 투여되지 않음) 남성 및 여성 피험체에서 단일 용량으로 2가지 상이한 설하 알펜타닐-함유 정제 제형을 투여한 후의 약물동력학(PK)을 평가하는 것이다. 2차 목적은 제형의 안전성, 용인성, 맛 및 허용성을 평가함을 포함한다.
피험체는 -1일 이전 28일 이내에 스크리닝 방문에 참석하였다. 스크리닝 후, 피험체는 1일 전 아침에 상 I 유닛을 허용하고, 연구 절차의 완료를 위해 마지막 투약 후 약 24 시간까지 체류하고, 3일째 PK 혈액 샘플링하고, 이후 이들은 귀가하였다.
치료 사이의 임의의 이월(carry-over) 효과를 방지하기 위해, 상이한 치료를 적어도 24 시간(1일 내지 2일) 간격을 두고 투여하였고, 이는 16 회의 반감기의 제거 기간에 상응한다(알펜타닐의 반감기는 약 1.5 시간임).
주요 포함 범주는, 남성 또는 여성 피험체가 건강하고, 차단되지 않으며, 18세 내지 45세(포함적)이고, 체 질량 지수(BMI: body mass index)가 18.5 및 29.0 kg/㎡(포함적)이며, 체중이 50.0 내지 100.0 kg 이내인 것이다.
각각의 성별의 대략 동일한 수를 연구에 무작위로 선정하였다. 하기 치료를 무작위화된 치료 순서에 따라 각각의 피험체에게 제공하였고:
(I) 설하 700 ㎍ 알펜타닐 정제 (a); 및
(II) 설하 700 ㎍ 알펜타닐 정제 (b),
둘 다 본질적으로 상기 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조되었다.
각각의 피험체는 스크리닝으로부터 추적 검사까지 약 6 주 동안 연구에 참여하였다. 치료 (I) 및 (II)에서, 제형 (a) 및 (b)는 각각 치료 사이에 24 시간의 제거 기간을 갖고 단일 용량으로 투여되었다. 연구 기간이 완료된 후, 모든 피험체는 마지막 투약 후 3 내지 8일째인 연구 방문(방문 3) 종료에 참여하였다.
1차 PK 파라미터
데이터가 허용된 경우, 두 가지 설하 정제 제형에 대하여 하기 PK 파라미터를 계산하였다:
⊙ C최대값(최대 혈장 농도).
⊙ t최대값(최대 혈장 농도에 도달하는 시간).
⊙ AUC0-최종(0 시간에서 최종 정량가능한 혈장 농도에 도달하는 시간까지의 혈장 약물 농도-시간 곡선 아래의 면적).
⊙ AUC무한(0 시간 내지 무한까지의 혈장 약물 농도-시간 곡선 아래의 면적)
⊙ F상대값(상대적 생물이용성).
2차 PK 파라미터
⊙ t지연(설하 투여후 최초의 정량가능한 농도 직전의 시간).
⊙ t최초(최초의 정량가능한 농도에 도달하는 시간).
⊙ t1/2(최종 반감기).
⊙ λZ(최종 제거 속도 상수).
⊙ CL/F(설하 투여후 겉보기 소거).
⊙ V/F(설하 투여후 분포의 겉보기 부피).
⊙ AUC외삽(C최종에서 무한으로 외삽된 %AUC).
안전성 및 용인성 변수
이상 사례(AE: adverse event), 실험실 안전성 평가(혈액 검사, 생화학 검사, 뇨 검사), 12-리드 심전도(ECG: lead electrocardiogram), 호흡수, 혈압(BP), 맥박, 체온 및 맥박 산소측정법(pulse oximetry)(동맥 산소 포화도를 측정하기 위함)에 의해 안전성을 평가하였다.
적절한 경험을 갖는 의사에 의해 설하 점막을 시각적으로 관찰함으로써 용인성을 평가하였다. 설하 정제의 맛 및 허용성에 대하여 피험체에게 질문하기 위해 질문서를 사용하였다.
통계학적 방법
제형 (a)에 대한 제형 (b)의 상대적 생물 이용성을 1차 PK 파라미터 C최대값, AUC0-최종 및 AUC무한에 기초하여 평가하였다. 통계학적 분석 이전에 이들을 loge-변형시키고, 다음과 같이 혼합된 효과 ANOVA 모델을 사용하여 비교하였다:
Loge(파라미터) = 치료 + 기간 + 순서 + 피험체(순서) + 오차
치료, 기간 및 순서를 고정된 효과로 포함하고, 순서내 피험체를 모델에서 무작위 효과로서 포함하였다. 본 발명에 따르지 않은 제형 (a)를 기준 치료로서 고려하였다. 두 치료 사이의 최소 자승 평균(LS평균) 및 연관된 90% 신뢰 구간에서의 차이를 결정하였다. 역-변형은 점 추정값(기준 치료에 대한 시험의 기하학적 평균 비) 및 종래의 90% 신뢰 구간을 제공한다.
안전성 모집단, 및 맛과 허용성 평가에 대한 모집단은 조사 의약 제품(IMP: investigational medicinal product)의 적어도 1회 용량을 수여받은 모든 피험체를 포함하였다.
요약 표 및 목록을 안전성 및 용인성(국소 용인성, 및 맛 및 허용성 질문서) 평가를 위해 제공하였다. 일반적으로, 연속적 결과의 서술적 데이터 요약은 관찰되는 피험체의 수(n), 평균, 표준 편차(SD), 중앙값, 최소값, 최대값 및 변동 계수(CV%)를 포함한다. CV%는 기선 데이터로부터의 변화로 인해 제시되지 않았다. 단정적 결과를 피험체의 수 및 백분율에 의해 요약하였다.
결과 및 결론
설하 투여 이후, 알펜타닐 농도는 신속히 증가하였고, 두 제형 (a) 및 (b)의 경우 각각 약 20 및 18 분에 최대였다. 많은 경우에, 2차 피크는 두 제형이 투여된 이후 명백하였다. 이어서 농도는 단상형(monophasic) 방식으로 감소하였고, 우세하게는 두 제형에 대해 투약 8 시간후 정량의 한계 미만이었다.
알펜타닐에 대한 전신 노출은 평균 C최대값, AUC0 -최종 및 AUC무한에 있어서, 두 제형에 대해 필적할 만하였다. 두 제형의 경우, 외삽된 AUC무한의 백분율은 9% 미만이었다.
두 제형의 경우 알펜타닐에 대한 중앙값 t지연은 0.0333 시간(2 분)이었고, 정량가능한 농도는 모든 피험체에서 0.100 시간(6 분)에 달성되었다. 최대 농도는 두 제형 (a) 및 제형 (b)의 경우 각각 0.33 및 0.30 시간(20 및 18 분)의 중앙값 시간에 달성되었다.
C최대값, AUC0-최종 및 AUC무한에 대하여, 제형 (a)에 대한 제형 (b)의 생물이용성은 100%에 가깝고, 비율에 대한 신뢰 구간은 0.8 내지 1.25의 생물등가 한계내에 완전히 포함되었다.
t½ 및 CL/F 둘 다는 2개 제형에 대해 필적할 만하였고, 각각 제형 (a)의 경우 1.3 시간 및 31 L/시간의 평균이었고, 및 제형 (b)의 경우 1.2 시간 및 32 L/시간이었다. 평균 V/F는 제형 (a)에 비해 제형 (b)의 경우 약간 더 낮았고, 각각의 평균은 46 L 및 54 L였다.
일반적으로, 치료-발현 AE(TEAE)의 수 및 빈도는 피험체가 두 제형을 섭취한 후에 유사하였다(10명의 피험체[90.9%]가 제형 (a)에 의해 치료된 후 25의 TEAE를 경험했고, 11명의 피험체[91.7%]가 제형 (b)에 의해 치료된 후 30의 TEAE를 경험했음).
두 제형 치료 후 바람직한 조건에 의한 가장 빈번한 TEAE는 졸음이었다. 보고된 다른 흔한 TEAE는 진정, 두통 및 열감(feeling hot)이었다.
TEAE의 대다수는 가볍거나 보통이었다. 단지 1명의 피험체만이 임의의 심각한 TEAE를 경험하였다. 피험체 R005는 제형 (a)에 의한 치료 이후 심각한 두통 및 전실신(presyncope)의 TEAE를 경험하였다.
1명의 피험체는 연구로부터 중단을 이끄는 TEAE를 경험하였다. 피험체 R008은 제형 (b)에 의한 치료 이후 인플루엔자 유사 증후의 TEAE를 경험하였고, 이는 관련되지 않은 것으로 평가되었다. 이러한 TEAE의 결과로서, 피험체는 제형 (a)를 수여받기 이전에 연구로부터 중단되었다.
2가지 임상적으로 유의적인 신체적 비정상성이 추적 검사시 관찰되었다. 1명의 피험체가 아토피성 피부염의 악화를 경험하였고, 이는 스크리닝 및 추적 검사 사이에서 연구 치료에 관련되지 않은 것으로 평가되었다. 다른 피험체는 추적 검사에서 인두 홍반이 제공되었다.
제형 (a) 및 (b) 둘다에 의해 치료된 직후 평균 BP가 감소되는 경향이 약간 있었다. 2명의 피험체는 BP가 임상적으로 상당히 감소함을 경험하였다. 다른 바이탈 징후는 임상적으로 상당한 변화를 갖지 않았고, 모든 바이탈 징후는 두 제형에 의해 치료한지 4시간까지 기선 값으로 회복되었다. 전체적으로, 비이상적 실험실 파라미터에 있어서 어떠한 경향도 식별되지 않았다. 추적 검사 방문시 기준 한계 밖의 값은 모든 혈액 및 생화학 검사 파라미터에 대해(2명 이하의 피험체), 뿐만 아니라 뇨검사 파라미터에 대해(3명의 피험체) 드물게 보고되었다. 기준 한계 밖의 실험실 값은 임상적으로 유의적인 것으로 평가되지 않았다.
두 제형은 잘 용인되었고, 둘 다의 맛은 대다수의 피험체에 의해 허용되는 것으로 고려되었다. 모든 피험체들에 따르면, 이들은 두 제형을 상업적으로 입수가능하다면 사용할 것이라고 하였다. 2가지 평균 혈장 농도-시간 프로파일 사이의 비교는 도 2에 제공된다(원형 - 제형 (a); 삼각형 - 제형 (b)).
연구에서 임의의 안전성 염려를 일으키는 것으로 밝혀진 바는 없다.
실시예 6
알펜타닐 설하 정제
700 ㎍ 및 350 ㎍의 알펜타닐 하이드로클로라이드를 포함하는 정제를 다음과 같이 제조하였다.
시트르산(무수)을 공기 제트 제분기(필로트밀.1; 푸드 앤 파마 시스템, 이탈리아)에 의해 제분하였다. 만니톨(펄리톨 400 DC)을 상이한 양의 미분화된 시트르산과 함께 텀블 블렌더에서 2 내지 3 시간 동안 예비-혼합하였다. 미분화된 알펜타닐 하이드로클로라이드를 혼합물에 첨가하고 다른 20 시간 동안 혼합하였다.
이어서 생성된 상호작용 혼합물을 미정질 셀룰로오스(프로솔브 SMCC 90), 크로스카멜로스 나트륨(Ac-Di-Sol) 및 무수 인산 삼나트륨 또는 무수 탄산 이나트륨과 함께 추가의 30 분 동안 혼합하였다.
마그네슘 스테아레이트(0.5 mm의 크기를 갖는 체를 통해 체질됨)를 혼합물에 첨가하고, 혼합을 추가의 2 분 동안 지속하였다.
이어서 최종 분말 혼합물을 둥글고 편평한 면의 사면-가장자리 펀치가 구비된 단일 펀치 프레스(코르쉬 EK-0)에 의해 정제로 압착하여, 105 mg의 최종 정제 중량 및 30 N의 정제 파쇄 강도를 갖는 정제를 제공하였다. 다양한 배치를 위해 105 mg 정제중 상기 다양한 구성성분들의 상대적인 백분율 양은 하기 표 5에 제시된다.
Figure pct00004
1700 ㎍의 알펜타닐 염기에 상응함
2350 ㎍의 알펜타닐 염기에 상응함
실시예 7
안정성 연구
상기 실시예 6의 6개의 배치로부터의 정제에 대해 안정성 연구를 수행하였다.
샘플을 + 40℃/75% RH에 두고, 분석을 3 개월에 실행하였다. 각각의 배치의 26개 또는 36개 정제를 알루미늄 샤세에 패킹하였다. 알펜타닐의 분해로부터 생성된 불순물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 HPLC에 의해 결정하였다.
하기 표 6은 정제의 다양한 배치에 대한 비교를 제시한다. 알펜타닐-유도된 불순물의 총량은 면적률%로서 제시된다.
Figure pct00005
또한, 상기 배치로부터 제조된 정제(각각의 배치에 대해 총 3개 또는 6개의 정제)에 대한 붕해 시간을 표준 미국 약전 방법(USP35/NF30 <701>)에 의해 제조 직후(0 개월) 및 상기 조건하에 저장 후 3 개월(3 개월)에 결정하였다. 각각의 배치에서 가장 긴 붕해 시간을 갖는 정제에 대한 결과를 하기 표 7에 제시한다.
Figure pct00006
모든 정제 배치는 관찰 시점에 안정성 및 붕해로부터 허용가능하였다. 탄산 이나트륨을 함유한 배치는 비-기포성이었다.

Claims (20)

  1. (a) 알펜타닐(alfentanil) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 마이크로입자로서, 더 큰 담체 입자의 표면 상에 존재하는 마이크로입자;
    (b) 수용성 약염기; 및
    (c) 알펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 마이크로입자와의 친밀한 혼합물로 존재하는 약산인 화합물
    을 포함하는 혼합물을 포함하는, 설하 전달에 적합한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    약산성 물질의 입자가 담체 입자 내에 존재하여, 상기 담체 입자가 (i) 상기 약산성 물질; 및 (ii) 다른 담체 입자 물질의 복합물을 포함하도록 하는 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약산성 물질의 입자가 담체 입자의 표면 상에 존재하는 제형.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서,
    산이 시트르산인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서,
    수용성 약염기가 인산염, 예컨대 인산 삼나트륨을 포함하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서,
    담체 입자가 만니톨을 포함하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서,
    붕해제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    붕해제가 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 수퍼붕해제인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서,
    설하 투여에 적합한 정제의 형태인 조성물.
  10. 담체 입자를 알펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 건식 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 정의된 조성물의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 정의된 조성물을 직접적으로 압착하거나 압축하는 단계를 포함하는, 제9항에 정의된 설하 정제의 제조방법.
  12. 통증을 겪거나 통증에 민감한 인간에게 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 정의된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 통증의 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서,
    통증의 치료 방법에 사용하기 위한 조성물.
  14. 통증의 치료 방법을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 정의된 조성물의 용도.
  15. 통증이 중간 내지 위중한 통증인 제12항에 따른 치료 방법, 제13항에 따른 조성물 또는 제14항에 따른 용도.
  16. 제15항에 있어서,
    치료가 단기간인 치료 방법, 조성물 또는 용도.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    통증이 진단적, 수술적 또는 간병-관련된 절차와 연관된 치료 방법, 조성물 또는 용도.
  18. 제17항에 있어서,
    조성물이 절차 이전 약 20 분 이하에 투여되는 치료 방법, 조성물 또는 용도.
  19. 제12항 및 제15항 내지 제18항중 어느 한 항에 있어서,
    약 30 ㎍ 내지 약 3,000 ㎍의 알펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 치료가 필요한 인간 환자에게 설하 투여하는 단계를 포함하고,
    이때 상기 투여가
    (I) 상기 투여후 약 10 내지 약 25 분인 t최대값(최대 혈장 농도에 도달하는 시간); 및/또는
    (II) 상기 투여후 약 300 분 이하인 t최종(최종 측정가능한 혈장 농도에 도달하는 시간); 및, 임의적으로,
    (III) 혈장 1 mL당 약 10 내지 약 100 ng인 C최대값(최대 혈장 농도)
    을 갖는 상기 투여후 혈장 농도-시간 곡선을 일으키는
    통증의 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 정의된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
KR1020147033700A 2012-05-02 2013-05-01 급성 통증을 치료하기 위한 신규한 알펜타닐 조성물 KR20150005695A (ko)

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