MX2014013176A - Nueva composicion de alfentanilo para el tratamiento del dolor agudo. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor, por ejemplo el dolor de corta duración, comprendiendo las composiciones una mezcla que comprende: (a) micropartículas de alfentanilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presentándose las micropartículas en las superficies de partículas vehículo más grandes; (b) una base débil soluble en agua; y (c) un compuesto que es un ácido débil, presentándose el ácido en mezcla íntima con las micropartículas de alfentanilo o la sal del mismo. La composición puede comprender además un disgregante. El ácido es, preferentemente, ácido cítrico.

Description

NUEVA COMPOSICIÓN DE ALFENTANILO PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR AGUDO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden alfentanilo que son útiles en el tratamiento del dolor, particularmente del dolor agudo, dolor a corto plazo asociado con procedimientos quirúrgicos, de diagnóstico y / o relacionados con la atención, y que se pueden administrar por vía transmucosa y en particular por vía sublingual.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los opioides se usan ampliamente en medicina como analgésicos. De hecho, en la actualidad se ha aceptado que, en el alivio del dolor moderado o grave, no existen agentes terapéuticos más eficaces.

Los analgésicos agonistas de opioides se usan para tratar el dolor por cáncer crónico de moderado a grave, a menudo en combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), así como el dolor agudo (es decir, durante la recuperación de la cirugía y del dolor intercurrente. Además, su uso es cada vez mayor en la gestión del dolor no maligno crónico.

Además, los procedimientos quirúrgicos y / o de diagnóstico invasivos a menudo dan lugar a dolor de corta duración aunque intenso, que es deseable controlar si es posible. Los procedimientos diagnósticos dolorosos invasivos, tales como las biopsias de tejidos blandos, se realizan con frecuencia, sobre todo en personas de edad avanzada. Los procedimientos terapéuticos dolorosos tales como manipulaciones ortopédicas, reposiciones de fracturas, cirugía menor e intervenciones endoarteriales invasivas son acontecimientos frecuentes en el ámbito hospitalario. Además, los procedimientos de atención de rutina, tales como vendajes de heridas, exploraciones a pie de cama, giros, transporte, movilización y diversas técnicas de imagen son otros ejemplos en los que con frecuencia de refiere dolor moderado o intenso de corta duración.

Este dolor es evidentemente un problema en sí mismo. Si es particularmente intenso, tal dolor, incluso si es de muy corta duración, puede causar estrés / traumas indeseables en los pacientes. Adicionalmente, el miedo / anticipación de dicho dolor puede por sí mismo dar lugar a estrés / ansiedad en algunos pacientes con necesidad de procedimientos quirúrgicos y / o de diagnóstico, y en algunos casos puede incluso resultar en el incumplimiento (por ejemplo, no se presta el consentimiento para el procedimiento). Existe un problema en particular en los pacientes con una baja tolerancia al dolor, como los niños.

Además, para muchos de los procedimientos mencionados anteriormente, la calidad de la intervención puede depender de la gestión eficaz del dolor.

Por consiguiente, actualmente existe una necesidad clínica insatisfecha de un producto útil y fiable, de acción corta que sea de utilidad para la prevención del dolor moderado o intenso, aún de corta duración, asociado con procedimientos dolorosos quirúrgicos, diagnósticos y / o relacionados con la atención.

En la actualidad, se pueden administrar a los pacientes antes de tales procedimientos analgésicos de acción corta y / o anestésicos locales, pero estos tratamientos son a menudo altamente inconvenientes. Además del hecho de que tales anestésicos se administran típicamente por inyección (lo que puede llevar a problemas similares a los identificados anteriormente), pueden ser necesarias varias horas para que se elimine el fármaco local o sistémico. Además, las alternativas de tratamiento no parenterales actuales presentan largos tiempos de inicio y duraciones de la acción mucho más allá de la necesidad real, lo que tiene como resultado efectos secundarios innecesarios.

Las solicitudes de patente internacional WO 00/16751 , WO 2004/067004, WO 2006/103418 and WO 2008/068471 divulgan todas ellas sistemas de liberación de fármacos para el tratamiento de, por ejemplo, el dolor existente mediante administración sublingual, aplicando el principio de la mezcla interactiva, en el que el principio activo en forma de micropartículas se adhiere a las superficies de partículas vehículo más grandes en presencia de un agente estimulante bioadhesivo y/o mucoadhesivo.

Los documentos de la técnica anterior, incluidas las solicitudes de patente internacional WO 03/005944, WO 02/067903, WO 2007/141328, WO 2010/132605, WO 01/30288 y la solicitud de patente de EE.UU. 2009/0263476 A1 usan agentes modificadores del pH para estimular la disolución y/o la absorción de principios activos.

La solicitud de patente europea EP 2114383, las solicitudes de patentes de Estados Unidos US 2008/0268023, US 2009/0048237 y US 2011/0091544, y las solicitudes de patentes internacionales WO 2007/081949 y WO 2008/085765, por otro lado, se refieren a formulaciones que comprenden (específicamente indicado) mezclas no ordenadas de opioides, por ejemplo sufentanilo, bioadhesivo y ácido esteárico, que forman un hidrogel en uso (liberación sublingual). La solicitud de patente internacional WO 2010/059504 se refiere a una formulación de sulfentanilo que comprende secuestrantes de oxígeno en el envase para minimizar la degradación. En dicho documento se indica que el uso de antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), en formulaciones sólidas de sufentanilo no detiene la degradación del PAF (Principio Activo Farmacéutico).

Pastillas disolubles en las que el fármaco está incluido en una matriz se divulgan en la solicitud de patente de EE.UU. US 2002/0160043 y la solicitud de patente internacional WO 91/03237. La solicitud de patente internacional WO 2008/106689 y la solicitud de patente de Estados Unidos 2009/0011030 divulgan polvos para inhalación, además de hacer referencia a la piruleta de fentanilo Actiq®.

En la solicitud de patente internacional WO 2006/097361 y en la solicitud de patente de EE.UU. 2010/0233257 se divulgan comprimidos en capas. En el documento WO 2006/097361 , se fabrica un único núcleo compactado con manitol y celulosa microcristalina (y opcionalmente otros excipientes). A continuación, este núcleo se recubre con el principio activo (tal como un opioide) en solución o suspensión. En esta etapa se puede añadir un componente modificador del pH. También se divulgan en el documento US 2010/0233257 formulaciones recubiertas por pulverización. Las mezclas interactivas comprimibles ni se mencionan ni se sugieren en ninguno de estos documentos.

Se ha estudiado el transporte de fármacos catiónicos dependientes del pH (véase, por ejemplo Palm et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 291 , 435 (1999) and Wang et al, Eur. J. Pharm. Sci., 39, 272 (2010)). La solicitud de patente US 2007/0104763 divulga una pastilla para la liberación intraoral que comprende fentanilo micronizado dispersado en una matriz que comprende dextrosa. La solicitud de patente 2009/0263476 se refiere a comprimidos bucales que contienen opioides (por ejemplo, fentanilo) en los que se usa un material de carga que es un óxido o hidróxido de metal alcalino para mejorar la absorción transmucosa de fármacos. Se indica que el uso de, por ejemplo, óxido de magnesio e hidróxido de magnesio para proporcionar un pH más alto potencia la absorción sin conducir a la inestabilidad del fármaco que se presentan con otras bases.

La estabilización de fármacos a la degradación oxidativa se trata, en general, en el artículo de recapitulación de Waterman et al, Pharmaceutical Development and Technology, 7, 1 (2002). La solicitud de patente de EE.UU. 2011/0150989 también divulga gránulos estabilizados específicos que contienen morfinano.

Formulaciones que contienen opioides efervescentes se divulgan en, entre otras, las solicitudes de patentes de EE.UU. 2005/0142197, 2005/0142198, 2007/0036853 y 2011/0071181.

La solicitud de patente internacional WO 99/24023 divulga un comprimido sublingual que comprende un opioide, tal como morfina, manitol y ácido cítrico (además de citrato de sodio).

Actualmente no se dispone en el mercado de formulaciones de dosificación oral en estado sólido orales que comprendan el analgésico opioide alfentanilo. En su lugar, se administra por vía intravenosa como una solución acuosa estéril, apirógena, sin conservantes en una concentración de 500 pg de base de alfentanilo por mi. La solución contiene (como el único excipiente) cloruro sódico para la isotonicidad. Que sepa el solicitante, no se han notificado problemas de estabilidad a corto o a largo plazo para soluciones inyectables de alfentanilo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, los inventores han descubierto que cuando se intenta formular alfentanilo en una formulación de comprimido en estado sólido se produce una notable inestabilidad. Esta inestabilidad se resuelve inesperadamente mediante la adición de una pequeña cantidad de un ácido débil, tal como ácido cítrico, siempre que el ácido se presente en mezcla íntima con el PAF.

Además, los inventores también han encontrado que una base débil, tal como un fosfato sódico, también puede añadirse a dichas formulaciones para mejorar la absorción y, aún más sorprendentemente, que: (a) la presencia de la base débil no tiene, como se esperaba, un efecto perjudicial sobre la estabilidad del alfentanilo en tales formulaciones; y (b) la absorción mejorada proporcionada por la presencia de la base débil no se anula ni cancela, como se esperaba, por la presencia del ácido débil en tales formulaciones.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica adecuada para la administración sublingual que comprende una mezcla que comprende: (a) micropartículas de alfentanilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presentándose las micropartículas en las superficies de partículas vehículo más grandes; (b) una base débil soluble en agua, tal como un fosfato; y (c) un compuesto que es un ácido débil, presentándose el ácido en mezcla íntima con las micropartículas de alfentanilo o la sal del mismo.

Dichas composiciones se denominan en el presente documento "las composiciones de la invención".

El alfentanilo y sus sales farmacéuticamente aceptables se presentan en las composiciones de la invención en forma de micropartículas. Las micropartículas poseen, preferentemente, un diámetro medio en base al peso, un diámetro medio en base al número y/o un diámetro medio en base al volumen de entre aproximadamente 0,5 µ?? y aproximadamente 30 µ??, por ejemplo aproximadamente 15 µ??, tal como entre aproximadamente 1 µ?? ? aproximadamente 10 µp? . Como se usa en el presente documento, el experto en la técnica entenderá que la expresión "diámetro medio en base al peso" incluye que el tamaño promedio de la partícula se caracteriza y define a partir de una distribución del tamaño de la partícula en peso, es decir una distribución en la que la fracción existente (cantidad relativa) en cada clase de tamaño se define como la fracción en peso, obtenida mediante, por ejemplo, tamizado (p.ej., tamizado en húmedo). Como se usa en el presente documento, el experto en la técnica entenderá que la expresión "diámetro medio en base al número" incluye que el tamaño promedio de la partícula se caracteriza y define a partir de una distribución del tamaño de la partícula en número, es decir una distribución en la que la fracción existente (cantidad relativa) en cada clase de tamaño se define como la fracción en número, obtenida mediante, por ejemplo, microscopía. Como se usa en el presente documento, el experto en la técnica entenderá que la expresión "diámetro medio en base al volumen" incluye que el tamaño promedio de la partícula se caracteriza y define a partir de una distribución del tamaño de la partícula en volumen, es decir una distribución en la que la fracción existente (cantidad relativa) en cada clase de tamaño se define como la fracción en volumen, obtenida mediante, por ejemplo, difracción láser.

Las micropartículas de los principios activos se pueden preparar mediante técnicas de micronización estándar, tales como trituración, molturación en chorro, molturación en seco, molturación en húmedo, precipitación etc. Un procedimiento de elutriación en aire se puede usar después para preparar fracciones de tamaños específicos, en caso necesario.

Las sales preferidas de alfentanilo incluyen sales clorhidrato.

Los materiales de ácido débil que se pueden mencionar incluyen aquellos que, cuando se disuelven en agua y / o saliva, permiten la provisión (en el sitio de administración de las composiciones de la invención) de un pH de entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 6,5. Para los fines de la presente invención, el término incluye sustancias que son seguras para usar en mamíferos e incluye ácidos débiles, derivados de ácidos débiles y otras sustancias químicas que se convierten en ácidos débiles in vivo (p. ej., precursores que se convierten en ácidos in vivo, por ejemplo, siendo secuencialmente activados de acuerdo con las propiedades del ambiente local). Los pKa típicos de los ácidos débiles están en el intervalo de entre aproximadamente -1 ,5 (p. ej., aproximadamente -1 ,74) y aproximadamente 16 (p. ej., aproximadamente 15,74) (p. ej., véase Vollhardt, Organic Chemistry (1987). Un intervalo preferido está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10. Más preferentemente, el material de ácido débil comprende un ácido débil que es seguro para consumo humano, por ejemplo un ácido alimentario, tal como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, cloruro amónico o una combinación de los mismos. Los ácidos preferidos incluyen ácido tartárico y, en particular, ácido cítrico.

También son útiles en lugar de (y / o además de) ácidos débiles los agentes quelantes o secuestrantes. El término agente "quelante" o agente "secuestrante" se puede definir como cualquier ligando que es capaz de coordinarse con un metal a través de al menos dos interacciones. Ejemplos de tales agentes incluyen ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, y sales de cualquiera de estos o, más preferentemente, hidroxipropilbetadex, o ácido acético, ácido pentético, ácido glutámico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido edético, ácido málico, o sales de cualquiera de estos, incluyendo acetato de calcio, edetato disódico y, en particular, citrato de sodio.

Por tanto, las composiciones de la invención pueden comprender en la alternativa: (a) micropartículas de alfentanilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presentándose las micropartículas en las superficies de partículas vehículo más grandes; (b) una base débil soluble en agua, tal como un fosfato; y (c) un compuesto que es un agente secuestrante, presentándose el agente en mezcla íntima con las micropartículas de alfentanilo o la sal del mismo.

En estos casos, todas las características preferidas de la invención como se describe en este documento para, y todas las declaraciones y / o referencias que se hacen en relación con, materiales de ácido débil se pueden aplicar igualmente a los agentes secuestrantes.

Para proporcionar composiciones de la invención, las micropartículas de alfentanilo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se presentan en mezcla íntima con partículas de material de ácido débil. Por "mezcla íntima" los inventores quieren decir que tiene lugar alguna forma de etapa de mezcla (mezcla simple, granulación u otra) entre las micropartículas de alfentanilo / sal y las partículas del material de ácido débil, haciendo que entren en contacto íntimo entre sí. A este respecto, tal como se usa en el presente documento, las expresiones "mezcla íntima" y "contacto íntimo" se pueden usar indistintamente.

Las composiciones de la invención se presentan en forma de una mezcla que comprende partículas vehículo sobre las superficies de las cuales se presentan (por ejemplo, adheridas) las micropartículas de alfentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tal mezcla puede denominarse mezcla interactiva.

Las partículas vehículo en mezclas interactivas pueden comprender sustancias farmacéuticamente aceptables que son hidrosolubles, tales como hidratos de carbono, por ejemplo azúcares, tales como lactosa y alcoholes de azúcar, tal como manitol, sorbitol y xilitol, o sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables, tal como cloruro sódico. Como alternativa, las partículas vehículo pueden comprender sustancias farmacéuticamente aceptables que son insolubles o poco solubles en agua, tales como fosfato dicálcico anhidrato, fosfato dicálcico dihidrato, fosfato tricálcico, carbonato cálcico y sulfato de bario, almidón y almidón pregelatinizado, materiales bioadhesivos y mucoadhesivos, tal como polivinilpirrolidona reticulada y croscarmelosa sódica; y otros polímeros, tales como celulosa microcristalina, celulosa; o mezclas de los mismos.

En "soluble en agua" se incluye que el material tiene una solubilidad en agua que es superior a 33,3 mg/ml a presión atmosférica (p. ej., 100 kPa) y a temperatura ambiente (p. ej., 21°C). Por otro lado, la expresión "escasamente soluble o insoluble en agua" incluye materiales que tienen una solubilidad en agua que es inferior a 33,3 mg/ml en las mismas condiciones. Materiales de partículas vehículo preferidas incluyen hidratos de carbono, incluidos alcoholes de azúcar, tal como sorbitol, xilitol y particularmente manitol.

A fin de proporcionar una mezcla / contacto íntimo de las micropartículas de alfentanilo o sal del mismo y las partículas del material de ácido débil, este último se puede presentar, por ejemplo: (i) dentro (es decir, como al menos parte de) de dichas partículas vehículo, de manera que dichas partículas vehículo comprenden o consisten en dicho material deácido débil, por ejemplo, las partículas vehículo puede comprender un material compuesto de material de ácido débil y otro material de partícula vehículo; y / o (ii) sobre las superficies de las partículas vehículo, junto con las micropartículas de alfentanilo o una sal del mismo (por ejemplo, como parte de una mezcla interactiva).

A este respecto, puede emplearse cualquier técnica que implique forzar juntar materiales deácido débil y partículas vehículo que llevan micropartículas de alfentanilo o la sal del mismo, por ejemplo una técnica de compactación, tales como la compresión y / o granulación.

Aunque el material de ácido débil también puede presentarse entre tales partículas vehículo que llevan el alfentanilo / sal, los inventores han encontrado que es importante que al menos algunas (por ejemplo, aproximadamente 10%, tal como aproximadamente 20%, por ejemplo aproximadamente 30%, incluyendo aproximadamente 40 %, tal como aproximadamente 50%) del material de ácido débil que se incluye en una composición de la invención se presenta en mezcla íntima con el alfentanilo / sal, por ejemplo, ya sea como parte de la mezcla interactiva, de modo que está en contacto con (por ejemplo, adherido a) las superficies de las partículas vehículo, y / o dentro de dicho partículas vehículo, como se describe en el presente documento. Los inventores han encontrado que si el material de ácido débil sólo se presenta entre tales partículas vehículo que llevan el alfentanilo / sal (es decir, dentro de el "grueso", junto con la base), en las cantidades mencionadas en el presente documento, sorprendentemente no se observan las ventajas de estabilidad descritas en este documento.

Los expertos en la técnica entenderán que el término mezcla "interactiva" incluye el término mezcla "ordenada" y que indica una mezcla en la cual las partículas no aparecen como unidades únicas, como en las mezclas aleatorias, sino en la qué partículas más pequeñas (p. ej., micropartículas de, por ejemplo, alfentanilo) están unidas a (es decir, adheridas o asociadas a) las superficies de las partículas vehículo más grandes. Dichas mezclas se caracterizan por fuerzas interactivas (por ejemplo fuerzas de van der Waals, fuerzas electrostáticas o de Coulomb y/o puentes de hidrógeno) entre el vehículo y las partículas asociadas a la superficie (véase, por ejemplo, Staniforth, Powder Technol., 45, 75 (1985)). En mezclas finales, y composiciones que comprenden dichas mezclas, las fuerzas interactivas tienen que ser lo bastante fuertes como para mantener las partículas adherentes en la superficie del vehículo.

Cuando se emplean mezclas interactivas, las partículas vehículo pueden ser de un tamaño (promedio en base al peso y / o al volumen o diámetro medio, citado anteriormente) que está entre aproximadamente 30 pm y aproximadamente 1.000 pm (por ejemplo, aproximadamente 800 pm tal como aproximadamente 750 pm), y preferentemente entre aproximadamente 50 pm (tal como aproximadamente 100 pm ) y aproximadamente 600 pm (tal como aproximadamente 500 pm o aproximadamente 450 pm), por ejemplo de aproximadamente 400 pm.

Cuando se emplean en forma de partículas en mezcla íntima con alfentanilo o la sal del mismo en las superficies de las partículas vehículo, los tamaños de partícula adecuados de materiales de ácido débil que se pueden emplear están en los intervalos tratados en lo que antecede en el presente documento para alfentanilo o la sal del mismo.

Las partículas vehículo que comprenden materiales de ácido débil pueden comprender materiales compuestos de dichos materiales con otros materiales de partículas vehículo y pueden prepararse por compresión directa o granulación (húmeda o seca), por ejemplo como se describe a continuación en el presente documento. En tales casos, los tamaños de partículas adecuados (promedio en peso y / o volumen o diámetro medio, véase anteriormente) de los materiales de ácido débil que se pueden emplear son más altos que los intervalos discutidos anteriormente en el presente documento y pueden estar en el intervalo de aproximadamente 30 pm) y aproximadamente 400 pm)), y preferentemente entre aproximadamente 40 pm) (tal como aproximadamente 50 pm) y aproximadamente 200 pm) (tal como aproximadamente 150 pm o aproximadamente 100 pm).

El experto en la técnica apreciará que cuando se usan ácidos débiles que no son sólidos (y, por tanto, no son partículas) a o alrededor de la temperatura atmosférica y a presión atmosférica, se pueden adsorber en un material vehículo particulado (como sílice) con el fin de proporcionar partículas que comprendan el material de ácido débil. Estos se pueden emplear en mezcla íntima con alfentanilo / sal o como parte de un material compuesto vehículo.

Las composiciones de la invención comprenden además una base débil, tal como un fosfato soluble en agua. Las bases débiles que se pueden mencionar incluyen además aquellas que, cuando se disuelven en agua y / o saliva, permiten la provisión (en el sitio de administración de las composiciones de la invención) de un pH de entre aproximadamente 7,5 y aproximadamente 13,0. Para los fines de la presente invención, el término incluye sustancias que son seguras para usar en mamíferos e incluye bases débiles, derivados de bases débiles y otras sustancias químicas que se convierten en bases débiles in vivo (p. ej., precursores que se convierten en ácidos in vivo, por ejemplo, siendo secuencialmente activados de acuerdo con las propiedades del ambiente local). Los pKb típicos de bases débiles están en el intervalo de entre aproximadamente -1,5 y aproximadamente 16. Un intervalo preferido está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 Más preferentemente, la base débil es segura para el consumo humano, por ejemplo una base de fosfato, una base de carbonato o una base de hidróxido.

El término "fosfato soluble en agua" se emplea en el contexto de la presente invención para referirse a una sal inorgánica que contiene fosfato que es capaz de disolverse en agua y / o saliva para formar una solución. La expresión "soluble en agua" es como se ha definido anteriormente. Sales de fosfato preferidas incluyen sales fosfato de potasio y de sodio, por ejemplo fosfato monosódico, más preferentemente fosfato disódico (por ejemplo, fosfato disódico dihidrato) y, en particular, fosfato trisódico (por ejemplo, fosfato trisódico anhidro). Otras bases, tales como carbonates (por ejemplo, solubles en agua), tales como carbonato disódico, e hidróxidos, también pueden emplearse en lugar de, o además de, el fosfato. En estos casos, todas las características preferidas de la invención como se describe en este documento, y todas las declaraciones y / o referencias que se hacen en relación con, fosfatos solubles en agua, se pueden aplicar igualmente a otras bases débiles, incluyendo carbonates, tales como carbonato disódico.

Se prefiere que las composiciones de la invención no sean efervescentes. Por "no efervescente", los inventores quieren decir que, después de la administración intraoral, los componentes de la composición no son tales que (y / o no están presentes en tales cantidades que) den lugar a: (i) la perceptible (es decir, el sujeto no siente); o (ii) la mensurable (es decir, por instrumentación científica) emisión de burbujas de gas dentro de la saliva u otros medios acuosos con un pH en el intervalo entre aproximadamente 4 y aproximadamente 9, tal como aproximadamente 8.

El material de fosfato soluble en agua se puede emplear en forma de estado sólido en las composiciones de la invención. No es necesario que el fosfato esté en contacto íntimo con el alfentanilo o el ácido débil o, por ejemplo, parte de una mezcla interactiva. Sorprendentemente, no es necesario que el material de ácido débil esté en contacto con la base de fosfato.

Como se ha mencionado anteriormente, aunque se ha encontrado que el alfentanilo y sales del mismo son muy estables en solución, su formulación en formas farmacéuticas en estado sólido, tales como las descritas en el presente documento, se ha descubierto de forma inesperada que da lugar a problemas de inestabilidad.

Además, la coformulación de alfentanilo y sales del mismo junto con fosfatos solubles en agua en estado sólido, da lugar a una mejora ulterior de tales problemas de inestabilidad. Este problema se resuelve mediante coformulación con el material de ácido débil en la forma descrita en el presente documento.

Los inventores han encontrado que la base débil (por ejemplo, fosfato soluble en agua) puede mejorar la absorción de alfentanilo / sal del mismo a través de la superficie de la mucosa. Además, la estabilidad química de la alfentanilo / sal del mismo en una composición de la invención puede mejorarse si una pequeña cantidad de ácido débil (por ejemplo, hasta aproximadamente 1%, tal como aproximadamente 0,75%, tal como aproximadamente 0,5%, en peso de el peso total de una composición de la invención) se emplea como se describe en el presente documento. Cabría esperar que la presencia de un material de ácido débil, tal como ácido cítrico, neutralizara al menos parcialmente el efecto potenciador de la absorción de la base débil, pero, como se presenta en las composiciones de la invención, este no es el caso. Incluso más sorprendentemente, la presencia de un exceso de base débil, tal como se presenta en las composiciones de la invención, no afecta a la estabilidad de la sal del mismo o alfentanilo, como cabría esperar.

Por lo tanto, el problema de una observación completamente inesperada de inestabilidad de alfentanilo y sales del mismo en formulaciones en estado sólido se soluciona por sí mismo de un modo contrario a la intuición: cabría esperar que los efectos positivos del ácido (provisión de estabilidad en estado sólido) y la base (provisión de mayor absorción tras la administración) se anularan por sus respectivos efectos negativos (es decir, reducción de la absorción después de la administración debido a la presencia de ácido e inestabilidad de alfentanilo en el estado sólido debido a la presencia de base), pero esto no se observa.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para estabilizar una composición farmacéutica en estado sólido (por ejemplo, un comprimido para administración sublingual) que comprende alfentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende proporcionar partículas de un ácido débil (tales como cítrico ácido) en mezcla íntima con partículas de alfentanilo o sal del mismo. En tal procedimiento, la composición farmacéutica puede comprender además una base débil (tal como un fosfato soluble en agua). Una base débil semejante puede estar presente en exceso (en peso con respecto al ácido débil).

Se proporciona adicionalmente el uso de un ácido débil (tal como ácido cítrico) para estabilizar una composición farmacéutica en estado sólido (por ejemplo, un comprimido para administración sublingual) que comprende alfentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tal uso comprende proporcionar preferentemente partículas de dicho ácido débil en mezcla íntima con partículas de alfentanilo o sal del mismo. Preferentemente, la composición farmacéutica puede comprender además una base débil (tal como un fosfato soluble en agua), por ejemplo en exceso (en peso con respecto al ácido débil).

Preferentemente se deben emplear una base débil, tal como fosfato, y un ácido débil para asegurar que, tras la administración de una formulación de la invención, el pH que se logra, por ejemplo, por vía sublingual, es débilmente básico en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 9, tal como a aproximadamente 8. Esto dependerá de la naturaleza del fosfato (u otra base débil) que se emplea y las proporciones en peso adecuadas que se pueden emplear pueden ser no inferiores a aproximadamente 1 :1 (base, por ejemplo fosfato, respecto al ácido), tal como aproximadamente 2:1 , por ejemplo aproximadamente 4:1 , tal como aproximadamente 10:1 , por ejemplo, no menos de aproximadamente 50:1. Si se emplean fosfato trisódico y ácido cítrico, la proporción está preferentemente entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 12:1 , tal como aproximadamente 4:1.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende micropartículas de alfentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, partículas de un ácido débil (que están preferentemente en mezcla íntima con las micropartículas de alfentanilo o la sal del mismo) y un fosfato soluble en agua, en la que el ácido y el fosfato se emplean en cantidades relativas caracterizadas en la composición para permite la provisión (en el sitio de administración) de un pH de entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 9,0 (tal como aproximadamente 8,0), preferentemente junto con el mantenimiento del pH dentro de este intervalo durante un período de tiempo apropiado (por ejemplo, hasta aproximadamente 5 minutos) para facilitar la disolución de las micropartículas de alfentanilo, y / o la absorción del alfentanilo través de la mucosa sublingual.

Las cantidades preferidas de fosfato trisódico (si se emplea) para producir un pH en el intervalo anteriormente indicado son de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 4%, tal como aproximadamente 2% en peso en base al peso total de una composición de la invención. Cantidades preferidas de ácido cítrico (si se usa) son de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 1%, tal como aproximadamente 0,75% en peso en base al peso total de una composición de la invención.

Las composiciones de la invención también pueden comprender materiales disgregantes y / o superdisgregantes. Tales materiales pueden presentarse, al menos en parte, en forma de partículas sobre las superficies de, y / o entre, las partículas vehículo.

El disgregante o "agente de disgregación" que se puede emplear puede definirse como cualquier material que es capaz de acelerar hasta un grado medible la disgregación / dispersión de una composición de la invención. El disgregante puede de este modo proporcionar un tiempo de disgregación in vitro de aproximadamente 30 segundos o menos, medido de acuerdo con, por ejemplo, el procedimiento de ensayo de disgregación estándar de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) (véase FDA Guidance for Industry. Orally Disintegrating Tablets; December 2008). Esto se puede conseguir, por ejemplo, mediante la capacidad del material de hincharse, absorberse y/o deformarse cuando entra en contacto con agua y/o moco (p. ej., saliva), causando, de este modo, que las formulaciones en comprimidos se disgreguen cuando están humedecidas.

Disgregantes adecuados (como se definen en, por ejemplo, Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a ed. (2009)) incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), HPC de baja sustitución, metilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, goma de celulosa modificada; derivados de almidón tales como almidón moderadamente reticulado, almidón modificado, hidroxipropilalmidón y almidón pregelatinizado; y otros disgregantes tales como alginato cálcico, ácido algínico, quitosano, docusato sódico, goma guar, silicato de magnesio aluminio, polacrilinpotasio y polivinilpirrolidona. Se pueden usar combinaciones de dos o más disgregantes.

Disgregantes preferidos incluyen los denominados "superdisgregantes" (como se definen en, por ejemplo, Mohanachandran et al, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 6, 105 (2011)), tales como polivinilpirrolidona reticulada, glicolato de almidón sódico y croscarmelosa sódica. Se pueden usar combinaciones de dos o más superdisgregantes.

Los disgregantes también pueden combinarse con superdisgregantes en las composiciones de la invención.

Los disgregantes y/o superdisgregantes se usan, preferentemente, en una cantidad (p. ej., total) de entre 0,5 y 15% en peso en base al peso total de la composición. Un intervalo preferido es de aproximadamente 0,1 a 5%, tal como de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 3% (p. ej., aproximadamente 0,5%, tal como aproximadamente 2%) en peso.

Si se usan en forma particulada, las partículas de disgregantes y/o superdisgregantes se pueden presentar con un tamaño de partícula (diámetro medio o promedio en peso y/o en volumen, véase anteriormente) de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamentelOO µ?t? (p. ej., aproximadamente 1 y aproximadamente 50 µ??).

Como alternativa, los disgregantes y/o superdisgregantes también pueden estar presentes como un constituyente en excipientes compuestos. Los excipientes compuestos se pueden definir como mezclas de excipientes coprocesados. Ejemplos de excipientes compuestos que comprenden superdisgregantes son Parteck® ODT, Ludipress® y Prosolv® EASYtab.

También pueden estar presentes en composiciones de la invención materiales bio / mucoadhesivos Dichos materiales se pueden presentar sobre (p. ej., adheridos a) las superficies de partículas vehículo cuando componentes de composiciones de la invención están presentes en forma de mezclas interactivas. Los materiales superdisgregantes mencionados en el presente documento pueden funcionar también como materiales bio / mucoadhesivos.

Las composiciones de la invención se pueden emplear en el tratamiento y / o profilaxis del dolor. Las composiciones de la invención son particularmente útiles en el tratamiento o profilaxis del dolor moderado a intenso y / o de corta duración y son, por lo tanto, particularmente útiles si se administran a un paciente inmediatamente antes de un procedimiento doloroso de diagnóstico, cirugía y / o relacionados con la atención.

Por dolor "moderado a intenso" y / o "de corta duración", se quiere decir el dolor que causa un cierto grado de incomodidad y / o aturdimiento en un paciente, pero que es transitorio (es decir, dura menos de aproximadamente una hora, tal como menos de aproximadamente 30 minutos). Cuando tal dolor está asociado con un procedimiento de diagnóstico, quirúrgico o relacionado con el cuidado, normalmente tiene una duración de sólo un corto período de tiempo (por ejemplo, unos segundos o hasta aproximadamente una hora) dependiendo del procedimiento que se realice.

El alfentanilo y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden usar en una cantidad farmacológicamente eficaz, que hace referencia a una cantidad de un principio activo que es capaz de conferir un efecto terapéutico deseado sobre un paciente tratado, se administre solo o en combinación con otro principio activo. Dicho efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, un sujeto da uñ indicación o siente un efecto). Normalmente, las mediciones subjetivas de dolor se realizan usando escalas numéricas de clasificación (NRS) y / o escalas analógicas visuales (VAS).

Por lo tanto, cantidades farmacológicamente eficaces de alfentanilo (o sal del mismo) adecuadas incluyen las que pueden producir, y / o contribuir a la producción del efecto terapéutico deseado, es decir la prevención / supresión de dolor, incluyendo el dolor moderado o intenso y/o de corta duración, por ejemplo cuando se administra antes de un procedimiento quirúrgico, de diagnóstico y / o relacionado con la atención.

Por consiguiente, el experto en la técnica puede determinar las cantidades de alfentanilo/sal que se pueden usar en las composiciones de la invención en relación con lo que será más adecuado para un paciente individual. Esto es probable que varíe con la vía de administración, el tipo y la gravedad de la afección que se va a tratar, así como la edad, el peso, el sexo, la función renal, la función hepática y la respuesta del paciente concreto que se va a tratar.

La cantidad total de alfentanilo/sal del mismo que se puede usar en una composición de la invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 %, tal como aproximadamente 0,5%, a aproximadamente 5%, tal como aproximadamente 2%, en peso en base al peso total de la composición. La cantidad de este principio activo también se puede expresar como la cantidad en una forma farmacéutica unitaria (p. ej., un comprimido). En tal caso, la cantidad de alfentanilo / sal que puede estar presente puede ser suficiente para proporcionar una dosis por forma farmacéutica unitaria que esté en el intervalo de entre aproximadamente 30 pg, incluyendo aproximadamente 75 pg y aproximadamente 3 pg (por ejemplo aproximadamente 2,5 mg). Un intervalo preferido está entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 2000 pg. Uno, dos o más unidades de dosificación se pueden administrar concurrentemente.

Las composiciones de la invención, una vez preparadas, se pueden administrar en forma de polvos para administración sublingual (por ejemplo, en el caso de composiciones que comprenden partículas vehículo insolubles, en forma de un aerosol que comprende un disolvente en el que el alfentanilo o sal del mismo no es soluble o es poco soluble). Sin embargo, estas preferentemente se comprimen / compactan directamente en formas farmacéuticas unitarias (por ejemplo, comprimidos) para la administración a pacientes mamíferos (p. ej., seres humanos), por ejemplo, como se describe a continuación en el presente documento.

Las composiciones de la invención en forma de comprimidos para por ejemplo, administración sublingual, también pueden comprender un aglutinante. Un aglutinante se puede definir como un material que es capaz de actuar como un potenciador de la formación de enlaces, facilitando la compresión de la masa en polvo en compactos coherentes. Aglutinantes adecuados incluyen goma de celulosa y celulosa microcristalina. Si están presentes, los disgregantes y/o superdisgregantes se usan, preferentemente, en una cantidad de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20% en peso en base al peso total de la formulación del comprimido. Un intervalo preferido es de aproximadamente 6 a 20%, tal como de aproximadamente 8 a aproximadamente 17% (p. ej., de aproximadamente 12% a aproximadamente 16%) en peso.

Aditivos y/o excipientes adicionales adecuados que se pueden usar en las composiciones de la invención, en particular aquellas en forma de comprimidos para, por ejemplo, administración sublingual, pueden comprender: (a) lubricantes (tales como estearilfumarato sódico o, preferentemente, estearato de magnesio); (b) aromatizantes (p. ej., limón, polvo de menta piperita o, preferentemente, mentol), edulcorantes (p. ej., neohesperidina, acesulfamo K o, preferentemente, sucralosa) y colorantes; y/o (c) otros ingredientes, tales como agentes colorantes, materiales de revestimiento, conservantes y agentes deslizantes (p. ej., sílice coloidal).

Las composiciones de la invención pueden prepararse mediante técnicas estándar y usando equipos estándar, conocidos para los expertos en la técnica.

Cuando se presentan en forma de mezclas interactivas, partículas de, p. ej., alfentanilo/sal pueden mezclarse en seco con partículas vehículo apropiadas durante un periodo de tiempo que sea lo suficientemente largo como para permitir que cantidades adecuadas de los respectivos principios activos se adhieran a la superficie de las partículas vehículo. Esto también puede aplicarse a otros principios activos y / o cualquiera de los excipientes pertinentes (por ejemplo ácido débil) definidos anteriormente en el presente documento.

El experto apreciará que, con el fin de obtener una formulación en polvo seco en forma de una mezcla interactiva mediante mezcla en polvo seco, las partículas vehículo más grandes deben ser capaces de ejercer una fuerza suficiente como para romper los aglomerados de partículas más pequeñas- Esta capacidad se determinará principalmente mediante la densidad de partícula, aspereza de la superficie, la forma, la fluidez y, en particular, los tamaños relativos de las partículas.

A este respecto se puede usar equipo de mezclado estándar. Es probable que el periodo de tiempo de la mezcla varíe de acuerdo con el equipo usado y el experto no tendrá dificultades para determinar mediante experimentación rutinaria un tiempo de mezclado adecuado para una combinación dada del principio activo y el o los materiales de partículas vehículo.

Las mezclas interactivas también pueden proporcionarse usando técnicas distintas de la mezcla en seco, técnicas que serán bien conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, ciertos ácidos débiles pueden pulverizarse como, por ejemplo, solución o suspensión acuosa sobre las superficies de partículas vehículo a fin de proporcionar (después de la evaporación del disolvente correspondiente) de partículas de dicho material en las superficies de tales partículas vehículo.

Como alternativa se pueden incorporar otros ingredientes mediante mezclado estándar u otros principios de formulación.

Las composiciones de la invención pueden administrarse por vía transmucosa, tal como bucal, rectal, nasal o preferentemente, sublingual, mediante los medios de dosificación adecuados conocidos para los expertos. Un comprimido sublingual se puede colocar debajo de la lengua y los principios activos se absorben a través de las membranas mucosas circundantes.

A este respecto, las composiciones de la invención se pueden incorporar en varias clases de preparaciones farmacéuticas destinadas para administración transmucosa (p. ej., sublingual) usando técnicas estándar (véase, por ejemplo, Lachman et al, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3a edición (1986) y "Remington The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 9° edición (1995)).

Las preparaciones farmacéuticas para administración sublingual se pueden obtener combinando las composiciones de la invención con aditivos y/o excipientes farmacéuticos convencionales usados en la técnica para dichas preparaciones y, después, preferentemente, comprimirse/compactarse directamente en formas farmacéuticas unitarias (p. ej., comprimidos). (Véase, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volumen 1 , 2a Edición, Lieberman et al (eds.), Marcel Dekker, New York and Basel (1989) pág. 354-356 y los documentos citados en los mismos.) Equipo de compactación adecuado incluye máquinas de formación de comprimidos estándar, tales como Kilian SP300, the Korsch EKO, the Korsch XP1 , the Korsch XL100 o Korsch PharmaPress 800 o Manesty Betapress.

Los pesos finales adecuados de los comprimidos sublinguales están en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, tal como de aproximadamente 10 (por ejemplo, aproximadamente 50) a aproximadamente 200 mg, por ejemplo de aproximadamente 30 a aproximadamente 175 mg, más preferentemente entre aproximadamente 30 (por ejemplo, aproximadamente 40) y aproximadamente 150 (por ejemplo, aproximadamente 140 mg). Dos o más comprimidos se pueden tomar de forma simultánea. Los diámetros finales adecuados de los comprimidos están en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 mm, por ejemplo aproximadamente 4 a aproximadamente 10 mm, y más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 mm. Los espesores finales adecuados de los comprimido están en el intervalo de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 6 mm, tal como de aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 3 mm. Son posibles diversas formas de comprimidos (por ejemplo, circulares, triangulares, cuadradas, de diamante, poligonales o u ovaladas).

Con independencia de lo anterior, las composiciones de la invención que comprenden disgregantes, bioadhesivos (u otros excipientes que funcionan mediante hinchamiento) deben carecer esencialmente (p. ej., menos de aproximadamente 20% by en peso en base al peso total de la formulación) de agua. Será evidente para el experto que la hidratación "prematura" disminuirá espectacularmente el rendimiento de una formulación en comprimido en uso y puede dar lugar a la disolución prematura de los principios activos.

Siempre que la palabra "aproximadamente" se usa en el presente documento en el contexto de las dimensiones (p. ej., tamaños y pesos de los comprimidos, tamaños de las partículas etc.), cobertura de la superficie (p. ej., de las partículas vehículo por las partículas de los principios activos), cantidades (p. ej., cantidades relativas de constituyentes individuales en una composición o componente de una composición y dosis absolutas (incluyendo las proporciones) de principios activos y/o excipientes), temperaturas, presiones, tiempos, valores de pH, valores de pKa, concentraciones, se apreciará que dichas variables son aproximadas y como tales pueden variar en un ± 10%, por ejemplo ± 5% y preferentemente ± 2% (p. ej., ± 1%) de los números especificados en el presente documento. Siempre que la palabra "aproximadamente" se usa en el presente documento en el contexto de las propiedades farmacocinéticas (Cmáx, tmáx, AUC), etc., se apreciará que dichas variables son aproximadas y como tales pueden variar en un + 15%, tal como ± 10%.

Las composiciones de la invención pueden administrarse mediante medios de de dosificación adecuados conocids para los expertos en la técnica. Por ejemplo, un comprimido sublingual se puede colocar debajo de la lengua y los principios activos se absorben a través de las membranas mucosas circundantes.

Las composiciones de la invención pueden dar lugar a características de absorción de alfentanilo de un modo totalmente inesperado y farmacéuticamente útil. Por ejemplo, las composiciones de la invención en comparación con una formulación de la técnica anterior que comprende fentanilo pueden exhibir un inicio de acción mucho más rápido y / o observarse una biodisponibilidad mucho mayor para las composiciones de la invención. Esto hace que las composiciones de la invención sean extremadamente adecuadas para la indicación prevista (por ejemplo, un producto de alivio de dolor de acción corta y de eliminación rápida).

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona además un procedimiento de tratamiento del dolor, tal como el dolor moderado o intenso y / o de corta duración, procedimiento que comprende la administración sublingual a un paciente humano en necesidad de tal tratamiento de una composición farmacéutica que comprende entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 3000 pg (por ejemplo, entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 2.000 pg) de alfentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicha administración da lugar a una curva de la concentración plasmática-tiempo después de dicha administración que posee: (i) un tmáx (tiempo hasta la concentración plasmática máxima) que está entre aproximadamente 5 (por ejemplo, aproximadamente 10) y alrededor de 25 minutos después de dicha administración; y / o (¡i) un túitimo (tiempo hasta la última concentración plasmática medible) que es no superior a aproximadamente 480 minutos (por ejemplo, aproximadamente 300 minutos) después de dicha administración; y, opcionalmente, (iii) una Cmáx (concentración máxima en plasma), que es de entre aproximadamente 1 (por ejemplo, aproximadamente 10) y alrededor de 100 ng por mi de plasma.

Tal procedimiento puede dar lugar además a una curva de concentración plasmática-tiempo después de dicha administración que posee un coeficiente de variación de la CmáX de menos de aproximadamente 40%.

Para una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 700 g de alfentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal procedimiento puede dar lugar además a una curva de concentración plasmática-tiempo después de dicha administración que posee: (a) una AUC (área bajo la curva de concentración plasmática- tiempo) desde el tiempo cero hasta aproximadamente 30 minutos después de la administración (por lo que representa la absorción sistémica durante la fase de absorción temprana) de aproximadamente 150 ng.min / mi; y / o (b) una AUC desde el tiempo cero hasta la última concentración extrapolada hasta el infinito en base a la constante de velocidad de eliminación (AUC0-¡nf) de aproximadamente 1.500 ng.min / mi; y / o © un coeficiente de variación de la AUC de menos de aproximadamente 50%.

(La persona experta apreciará que los valores anteriormente mencionados relacionados con la AUC (a) a (c) aumentarán / disminuirán proporcionalmente si la dosis de alfentanilo / sal se incrementa /disminuye correspondientemente / desde aproximadamente 700 pg.) Además, la biodisponibilidad absoluta de alfentanilo cuando se administra por vía sublingual en una composición de la invención puede ser de aproximadamente 70% y / o aproximadamente del 40% puede absorberse dentro de la primera hora.

Los procedimientos de acuerdo con la invención se pueden emplear para tratar o prevenir el dolor, en particular el dolor moderado o intenso, que puede ser de acción corta y / o asociado con un procedimiento de diagnóstico, cirugía y / o relacionados con la atención. En este último caso, las composiciones de la invención pueden administrarse inmediatamente antes (por ejemplo, no más de aproximadamente 20 minutos, tal como entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 minutos, de dicho procedimiento de diagnóstico, cirugía y / o relacionado con la atención.

Dichos procedimientos pueden comprender la administración de una composición de la invención como se define en el presente documento.

Por "tratamiento" del dolor, incluyendo el dolor moderado o intenso y / o de corto plazo (o de corta duración), que puede o no estar asociado con procedimientos de diagnóstico, quirúrgicos y / o relacionados con la atención), los inventores incluyen el tratamiento terapéutico, así como el tratamiento sintomático y paliativo. Sin embargo, por "tratamiento" de dolor asociado con un procedimiento de diagnóstico y / o quirúrgico, los inventores también quieren decir la prevención o la profilaxis del dolor que de otro modo se asociaría con el procedimiento de diagnóstico y / o quirúrgico.

De acuerdo con la invención, el alfentanilo o sus sales se pueden combinar con uno o más de otros fármacos analgésicos, por ejemplo, opioides que se pueden administrar por vía sublingual (por ejemplo, buprenorfina) o por vía oral, o de otros analgésicos perorales (por ejemplo, AINE). El alfentanilo / sales también se pueden combinar con sedantes (por ejemplo, benzodiacepinas) o agonistas de receptores alfa 2 (por ejemplo, clonidina, dexmedetomidina o ketamina). El alfentanilo / sales se pueden combinar con dichos otros fármacos, ya sea en composiciones de la invención o en terapia de combinación separada.

Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento del dolor, tal como dolor moderado o intenso y / o dolor a corto plazo, por ejemplo el dolor asociado con procedimientos dolorosos de diagnóstico, cirugía y / o relacionados con la atención.

Cuando se emplean composiciones de la invención para -tratar o prevenir el dolor asociado con un procedimiento de diagnóstico, cirugía y / o relacionados con la atención, las composiciones se administran preferentemente inmediatamente antes (por ejemplo, no más de aproximadamente 20 minutos, tal como entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 minutos antes) de dicho procedimiento diagnóstico o quirúrgico.

Las composiciones de la invención permiten la producción de formas farmacéuticas unitarias que son fáciles y baratas de fabricar y que permiten la rápida liberación y/o la rápida captación de los principios activos usados a través de la mucosa, tal como la mucosa oral, de modo que se permite el alivio rápido de los síntomas, como los descritos anteriormente en el presente documento.

Las composiciones de la invención también pueden tener la ventaja de que se pueden preparar usando procedimientos de procesamiento farmacéuticos establecidos y usan materiales que están aprobados para usar en alimentos o sustancias farmacéuticas o de estado regulador similar.

Las composiciones de la invención también pueden tener la ventaja de que son más eficaces, menos tóxicas y de acción más corta, más potentes, producen menos efectos secundarios, se absorben más fácilmente, poseen una mejor aceptabilidad por el paciente, tienen un perfil farmacocinético mejor y/o tienen otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas más útiles que las composiciones farmacéuticas conocidas de la técnica anterior, sea para usar en el tratamiento del dolor, tal como dolor moderado o intenso y/o de corta duración (p. ej., dolor asociado con procedimientos diagnósticos, quirúrgicos y/o relacionados con la atención) o de otras cosas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, con referencia a las figuras adjuntas, en las que La figura 1 muestra una comparación de la estabilidad química de varios lotes de comprimidos sublinguales que contienen alfentanilo; y La Figura 2 muestra una comparación de los perfiles de concentración plasmática-tiempo para las formulaciones preparadas como se describe en el Ejemplo 5 más adelante, tal como se obtiene en un ensayo clínico.

DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS Ejemplo 1 Comprimidos sublinguales de alfentanilo - Partículas vehículo granuladas (a) Partículas vehículo (I) Ocho lotes de partículas vehículo (empleadas en los lotes de comprimidos 1 a 8 como se identifica en las Tablas 1 y 2 a continuación) se prepararon a partir de partículas vehículo granuladas que comprendían ácido cítrico anhidro (granular fino de calidad 16/40, DS , Suiza, Basilea) y manitol (Pearlitol™ 400 DC, Roquette, Lestrem, Francia). Las partículas vehículo se prepararon del siguiente modo: El ácido cítrico se trituró a mano utilizando un mortero y su mano, y después se tamizó. La fracción con tamaños de partículas que tenían entre 90 pm y 180 pm se empleó en la granulación. El ácido cítrico y manitol seco se mezclaron primero en un mezclador intensivo a pequeña escala (Braun Electronic tipo 4261 , Braun AG, Alemania) durante aproximadamente 1 minuto en las siguientes cantidades: (i) 0,2502 g de ácido cítrico y 199,8 g de manitol; (ii) 1,2524 g de ácido cítrico y 198,8 g de manitol; y (iii) 2,5109 g de ácido cítrico y 197,5 g de manitol; Estas cantidades se seleccionaron para proporcionar un contenido de ácido cítrico en comprimidos finales de 0,1%, 0,5% y 1% en peso, según sea apropiado.

A continuación se añadió aproximadamente 2,5% (p / p) de agua durante aproximadamente 1 minuto. El granulado húmedo se secó después en un armario de secado durante aproximadamente 17 horas a 60 °C. A continuación, el granulado seco se tamizó. La fracción con tamaños de partícula superiores a 710 pm se eliminó del granulado final. (ii) Se prepararon otros dos lotes de partículas vehículo, uno siguiendo el mismo proceso de granulación en húmedo pero sin usar ácido cítrico (es decir, sólo manitol; 200,03 g) y un segundo utilizando un proceso de granulación en seco. El primero se usó para fabricar el lote de comprimidos 9, y el segundo para fabricar el lote de comprimidoslO, como se identifica en las Tablas 1 y 2 a continuación.

El ácido cítrico se trituró de nuevo en moretro y se tamizó y se empleó la fracción con tamaños de partículas que tenían entre 90 pm y 180 pm. El ácido cítrico (2,5492 g) y el manitol (97,48 g) se mezclaron en seco en un mezclador de tambor (mezclador Turbula, tipo T2F, WAG, Suiza) durante 15 minutos). Estas cantidades se seleccionaron para proporcionar un contenido de ácido cítrico en los comprimidos finales de 2% en peso.

Después se añadió estearato de magnesio (origen vegetal; 0,44 g; Peter Greven, Münstereifel, Alemania; tamizado a través de un tamiz con un tamaño de 0,5 mm) a 88,52 g de la mezcla de ácido cítrico / manitol y la mezcla continuó durante 2 minutos. El polvo se comprimió en briquetas utilizando una prensa de troquelado simple (Korsch EK-0) equipada con troqueles planos redondos de 20 mm, para dar briquetas con una anchura de aproximadamente 1 ,9 mm y una resistencia al aplastamiento de 90 N. Después se molieron las briquetas, en primer lugar a través de un tamiz con un tamaño de 1.560 pm y luego a través de otro tamiz de un tamaño de 710 pm. La fracción de un tamaño mayor que 710 pm se descartó. (b) El vehículo granulado (cantidades presentadas en la tabla 1 a continuación) que comprendía una de las mezclas de partículas vehículo anteriores se mezcló con clorhidrato de alfentanilo micronizado (cantidades presentadas en la tabla 1 a continuación, Johnson Matthey, West Deptford, NJ, EE.UU.; tamaño medio de partículas en base al volumen (diámetro) 2,360 pm) en un mezclador de tambor (mezclador Turbula, tipo T2F, WAG, Suiza) con un recipiente de 100 mi DU A durante 20 horas a 75 rpm.

La mezcla interactiva resultante se mezcló con celulosa microcristalina (3,35 g; Prosolv™ SMCC 90 (límites de especificación de los tamaños de las partículas: d(10) - 25-46 µ??, d(50) - 98-146 µ?t?, d(90) - 195-276 pm; JRS Pharma, Rosenberg, Alemania]), croscarmelosa sódica (0,261 g; AcDiSol™, F C Biopolymer, Cork, Irlanda; tamaño de partícula aproximado de aproximadamente 50 µ?t?) y fosfato trisódico anhidro (gránulos finos; 0,75 g o 1 g, en cantidades adecuadas para proporcionar 3% o 4%, respectivamente en el comprimido final; Budenheim, Alemania) en el mezclador de tambor durante otros 30 minutos.

Después se añadió estearato de magnesio (0,125 g; tamizado a través de un tamiz de 0,5 mm) a esta mezcla y el mezclado continuó en el mezclador de tambor durante otros 2 minutos.

Después, la mezcla en polvo final se comprimió formando comprimidos en una prensa de troquelado simple (Korsch XP1) equipada con troqueles redondos planos de borde biselado de 6 mm hasta obtener comprimidos con un peso final del comprimido de 70 mg y una fuerza de triturado del comprimido de 20 N.

Diferentes lotes de comprimidos se prepararon como se describe en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1 Se realizaron estudios de estabilidad. Las muestras se sometieron a las siguientes condiciones de almacenamiento + 25 ° C / 60% HR, y + 40 ° C / 75% RH, llevándose a cabo el análisis a los 3 meses. 50 comprimidos de cada lote se envasaron como un todo en un envase DUMA de 30 mi y se sometieron a las siguientes condiciones de almacenamiento + 25 ° C / 60% HR y + 40 ° C / 75% HR (según las exigencias de ICH de ± 2 °C y 5% RH). A 1 y 3 meses se extrajeron 10 comprimidos de cada recipiente DUMA y se analizaron las impurezas orgánicas.

Las impurezas resultantes de la degradación de alfentanilo se determinaron usando análisis de HPLC y detección UV a 220 nm. Los productos de degradación derivados del principio alfentanilo se habían identificado previamente como N-fenilpropanamida, N-óxidos (cis / trans) de alfentanilo, y los correspondientes N-óxidos deshidratados.

Los comprimidos se disolvieron en tampón de acetato de amonio y acetonitrilo y se analizaron en una columna C18 (2,1 x 150 mm, Waters Xterra) utilizando un sistema de gradiente de fase móvil que contenía acetonitrilo y tampón de acetato de amonio. Las sustancias relacionadas se cuantificaron como % del área total de los picos correspondientes a alfentanilo (se incluyeron todos los picos no correspondientes al alfentanilo con % del área que fue mayor que 0,05%).

La Tabla 2 a continuación muestra una comparación de diversos lotes después de un almacenamiento a largo plazo. La cantidad total de impurezas derivadas de alfentanilo se presenta como el % del área.

Tabla 2 10 Los resultados después del almacenamiento muestran una clara diferencia en la cantidad de impurezas que se genera entre el lote sin ácido cítrico (Lote 9) y los otros lotes. Las diferencias entre los otros lotes son muy pequeñas.

Ejemplo 2 Comprimidos sublinguales de alfentanilo Ejemplo 2.1 - Lotes de partículas vehículo granuladas (a) Partículas vehículo granuladas que comprendían ácido cítrico anhidro (granular fino de calidad 16/40, DSM, Suiza, Basilea) o citrato trisódico dihidrato (Citrique Belge, Bélgica) y manitol (Pearlitol™ 400 DC, Roquette, Lestrem, , Francia) se prepararon del siguiente modo.

El ácido cítrico y citrato de sodio se molieron primero molidos utilizando un molino de chorro de aire (Pilotmill-1 ; Food and Pharma Systems, Italia). El ácido cítrico se molió a tamaños de partículas en base al volumen (D (4,3)) de 4,3 pm y 99 pm, y el citrato de sodio se molió a tamaños de partículas de 9,6 µ??, 21 pm y 94 pm.

El ácido cítrico/citrato y manitol seco se mezclaron primero en un mezclador intensivo a pequeña escala (Braun Electronic de tipo 4261 , Braun AG, Alemania) durante aproximadamente 1 minuto en las siguientes cantidades: (i) 0,125 g de ácido cítrico / citrato y 99,875 g de manitol para un lote de 100 g (o 0,25 g de ácido cítrico y 199.75 g manitol para un lote de 200 g); y (i) 2,502 g de ácido cítrico y 99,875 g de manitol para un lote de 100 g (o 5,004 g de ácido cítrico y 199.75 g manitol para un lote de 194,996 g).

Estas cantidades se seleccionaron para proporcionar un contenido de ácido cítrico en comprimidos finales de 0,1%, 2,0% y 1% en peso, según fuera apropiado.

A continuación se añadió aproximadamente 2,5% (p / p) de agua durante aproximadamente 30 segundos. El granulado húmedo se secó después en una campana de calor durante aproximadamente 20 horas a 60 °C. A continuación, el granulado seco se tamizó. La fracción con tamaños de partícula superiores a 710 pm se eliminó del granulado final. (b) un vehículo granulado (20,10 g) se mezcló junto con clorhidrato de alfentanilo micronizado (0,141 g; Johnson Matthey, West Deptford, NJ, Estados Unidos; diámetro del tamaño medio de partícula en base al volumen 2,360 pm) en un mezclador de tambor (mezclador Turbula, tipo T2F, WAG, Suiza) con un recipiente de 100 mi Duma durante 20 horas a 72 rpm.

La mezcla interactiva resultante se mezcló con celulosa microcristalina (3,33 g), croscarmelosa sódica (0,361 g) y fosfato trisódico anhidro (1 ,06 g) o fosfato disódico dihidrato (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania; 1,06 g; en la batidora de tambor durante otros 30 minutos.

Después se añadió estearato de magnesio (0,125 g; tamizado a través de un tamiz de 0,5 mm) a esta mezcla y el mezclado continuó en el mezclador de tambor durante otros 2 minutos.

Después, la mezcla en polvo final se comprimió formando comprimidos en una prensa de troquelado simple (Korsch XP1) equipada con troqueles redondos planos de borde biselado de 6 mm hasta obtener comprimidos con un peso final del comprimido de 70 mg y una fuerza de triturado del comprimido de 20 N.

Se prepararon lotes de comprimidos del siguiente modo: (1) ácido cítrico (2%; D (4,3): 4.3 µ??); fosfato disódico dihidrato. (2) ácido cítrico (2%; D (4,3): 99 µp?); fosfato disódico dihidrato. (3) citrato sódico (0,1%; D (4,3): 94 µ??); fosfato disódico dihidrato. (4) citrato sódico (0,1%; D (4,3): 9,6 µ?t?); fosfato trisódico anhidro (5) citrato sódico (2%; D (4,3): 9,6 µ?a); fosfato trisódico anhidro Ejemplo 2.2 - Lotes de mezcla interactiva Esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2.1 (b) se llevó a cabo para preparar otros lotes de comprimidos con partículas vehículo no granuladas, pero en los que, en cambio, el ácido cítrico o citrato de sodio está presente en las superficies de partículas vehículo de manitol.

Se mezcló manitol (se usó 19,6 g, 19,8 g o 20,1 g dependiendo de la cantidad de ácido cítrico o citrato) junto con clorhidrato de alfentanilo micronizado (0,141 g) y ácido cítrico o citrato de sodio de diferentes distribuciones de tamaño de partícula (0,025 g, 0,25 g o 0,5 g según procediera, para proporcionar 0,1 %, 0,5% y 2%, respectivamente, de ácido cítrico / citrato en los comprimidos finales), en un mezclador de tambor durante 20 horas a 72 rpm.

Después, la mezcla interactiva resultante se mezcló junto con celulosa microcristalina (3,33 g), croscarmelosa sódica (0,361 g) y fosfato trisódico anhidro o fosfato disódico dihidrato (1 ,06 g) durante 30 minutos adicionales.

Después se añadió estearato de magnesio (0,125 g; tamizado a través de un tamiz de 0,5 mm) a esta mezcla y el mezclado continuó durante otros 2 minutos.

Las mezclas finales en polvo se comprimieron en comprimidos como se describe en el Ejemplo 2.1 anterior para producir lotes de comprimidos de la siguiente forma: (6) citrato sódico (2%; D (4,3): 9,6 µ??); fosfato disódico dihidrato. (7) citrato sódico (0,1%; D (4,3): 94 µ??); fosfato disódico dihidrato. (8) citrato sódico (2%; D (4,3): 9,6 µ??); fosfato disódico dihidrato. (9) ácido cítrico (0,1 %; D (4,3): 4,3 µ??); fosfato trisódico anhidro (10) ácido cítrico (2%; D (4,3): 99 µ?t?); fosfato trisódico anhidro (11) citrato sódico (1 %; D (4,3): 21 µ??); fosfato trisódico anhidro (12) citrato sódico (1%; D (4,3): 21 µ?t?); fosfato trisódico anhidro Ejemplo 2.3 (comparativo) - Lotes en grueso Esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2.2 se llevó a cabo para preparar un lote adicional de comprimidos con ácido cítrico o citrato sódico presentado como parte del grueso (es decir, no presentado en las superficies de las partículas vehículo de manitol).

El manitol (19,6 g, 19,8 g o 20,1 g dependiendo de la cantidad de ácido cítrico o citrato usado) se mezcló junto con clorhidrato de alfentanilo micronizado (0,141 g) en el mezclador de tambor durante 20 horas a 72 rpm.

La mezcla interactiva resultante se mezcló después con ácido cítrico o citrato de sodio de diferentes distribuciones de tamaño de partícula (0,025 g, 0,25 g o 0,5 g, según procediera, para proporcionar 0,1%, 0,5% y 2%, respectivamente, de ácido cítrico / citrato en la comprimidos finales), celulosa microcristalina (3,33 g), croscarmelosa de sodio (0,361 g) y fosfato trisódico dihidrato de fosfato disódico anhidro o (1 ,06 g) durante 30 minutos.

Después se añadió estearato de magnesio (0,125 g; tamizado a través de un tamiz de 0,5 mm) a esta mezcla y el mezclado continuó durante otros 2 minutos.

Las mezclas finales en polvo se comprimieron en comprimidos como se describe en el Ejemplo 2.1 anterior para producir lotes de comprimidos de la siguiente forma: (13) ácido cítrico (0,1%; D (4,3): 4.3 µ??); fosfato disódico dihidrato. (14) ácido cítrico (0,1%; D (4,3): 99 pm); fosfato disódico dihidrato (15) citrato sódico (2%; D (4,3): 94 pm); fosfato trisódico anhidro (16) citrato sódico (1%; D (4,3): 21 pm); fosfato trisódico anhidro (17) citrato sódico (1 %; D (4,3): 21 pm); fosfato trisódico anhidro (18) citrato sódico (1%; D (4,3): 21 pm); fosfato trisódico anhidro (19) citrato sódico (2%; D (4,3): 9,6 pm); fosfato disódico dihidrato.

Ejemplo 2.4 - Estudios de estabilidad Los estudios de estabilidad se realizaron en los lotes 1 a 19 anteriores. Las muestras se sometieron a + 40 ° C / 75% de HR, con el análisis llevado a cabo a las 4 semanas.

El análisis se llevó a cabo sustancialmente como se describe en el Ejemplo 1 anterior.

La Tabla 3 a continuación muestra una comparación de diversos lotes después de 4 semanas. La cantidad total de impurezas derivadas de alfentanilo se presenta como el % del área.

Tabla 3 Los resultados también se presentan en la Figura 1. Aunque es una clara tendencia que la mezcla íntima de tanto el ácido cítrico como el citrato con alfentanilo da una mejor estabilidad (dando lugar el mezclado en grueso a la mayoría de las impurezas), el efecto es más pronunciado con ácido cítrico.

Ejemplo 3 Comprimidos sublinguales de alfentanilo Se prepararon comprimidos que comprendían una dosis de 700 pg de clorhidrato de alfentanilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 de la siguiente manera: (a) El ácido cítrico se trituró y se tamizó. La fracción con tamaños de partículas menores de 180 pm se empleó en la granulación. El ácido cítrico (7,5 g) y el manitol (592,5 g) se mezclaron en seco en un mezclador intensivo a pequeña escala (Philips HR 775, Philips, Países Bajos). Las cantidades se seleccionaron para proporcionar un contenido de ácido cítrico en LOS comprimidos finales de 1 % en peso.

A continuación se añadió aproximadamente un 2,5% (p / p) de agua durante aproximadamente 2 minutos, con un 1 minuto de tiempo de amasado adicional. El granulado húmedo se secó después en un armario de secado durante aproximadamente 20 horas a 60 °C. A continuación, el granulado seco se tamizó. La fracción con tamaños de partícula superiores a 710 pm se eliminó del granulado final. (b) un vehículo granulado (279,9 g) se mezcló junto con clorhidrato de alfentanilo micronizado (3,935 g; Johnson Matthey, West Deptford, NJ, Estados Unidos; diámetro del tamaño medio de partícula en base al volumen 2,360 pm) en un mezclador de tambor (Turbula mezclador, tipo I-57EQ, WAG, Suiza) con un recipiente de acero inoxidable de 1 I durante 20 horas a 47 rpm.

Después, la mezcla interactiva resultante se mezcló junto con celulosa microcristalina (46,75 g), croscarmelosa sódica (3,65 g) y fosfato trisódico anhidro o fosfato disódico dihidrato (14,0 g, Budenheim, Alemania) en un mezclador de tambor durante 30 minutos adicionales.

Después se añadió estearato de magnesio (1 ,75 g; tamizado a través de un tamiz de 0,5 mm) a esta mezcla y el mezclado continuó en el mezclador de tambor durante otros 2 minutos.

Después, la mezcla en polvo final se comprimió formando comprimidos en una prensa de troquelado simple (Korsch X 1 I-236EQ) equipada con troqueles redondos planos de borde biselado de 6 mm obteniéndose comprimidos con un peso final del comprimido de 70 mg y una fuerza de triturado del comprimido de 20 N.

Ejemplo 4 Comparación del estudio de estabilidad Se llevaron a cabo estudios de estabilidad en varios lotes de dos formulaciones diferentes que contenían alfentanilo: (a) comprimidos sublinguales de 700 pg de alfentanilo (preparados esencialmente de acuerdo con la metodología descrita en el Ejemplo 3 anterior, excepto que no se realizó una etapa de granulación (a) con ácido cítrico (es decir, sólo se usó manitol en las partículas vehículo), y no se añadió ninguna base de fosfato junto con la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica); y (b) comprimidos sublinguales de 700 pg de alfentanilo (preparados esencialmente de acuerdo con la metodología descrita en el Ejemplo 3 anterior) Las muestras se sometieron a diversas condiciones que figuran en la Tabla 4 a continuación, llevándose a cabo el análisis sustancialmente como se describe en el Ejemplo 1 anterior (con los comprimidos envasados en bolsitas de aluminio; 42 comprimidos/bolsita). La Tabla 4 a continuación muestra una comparación para varios lotes de comprimidos ((a) y (b)) después de 6 meses. La cantidad total de impurezas derivadas de alfentanilo se presenta como el % del área (donde ND significa que no hay impurezas detectadas).

Tabla 4 Ejemplo 5 Estudio aleatorizado, abierto y de grupos cruzados para evaluar la farmacocinética de las formulaciones de comprimidos sublinguales de alfentanilo en sujetos sanos Diseño del estudio El estudio de fase I, abierto, aleatorizado, de dos vías y con grupos cruzados se realizó en el Karolinska Trial Alliance (KTA), Unidad de Fase I, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, M62, 141 86 Estocolmo, Suecia entre enero y febrero de 2012.

El objetivo principal del estudio fue evaluar la farmacocinética (PK) después de la administración de dos formulaciones de comprimidos sublinguales diferentes que contenían alfentanilo en dosis únicas en doce sujetos varones y mujeres sanos, desbloqueados (es decir, sin administrar a los sujetos antagonistas opioide (s). Los objetivos secundarios incluyeron la evaluación de la seguridad, tolerabilidad, el sabor y la aceptabilidad de las formulaciones.

Los sujetos acudieron a una visita de evaluación en los 28 días anteriores al Día -1. Tras el cribado, los sujetos ingresaron en la Unidad de Fase I en la mañana del Día -1 y se mantuvo residente hasta aproximadamente 24 horas después de la última dosis para la finalización de los procedimientos del estudio y la obtención de muestras de PK el Día 3, después de lo cual fueron dados de alta.

Para evitar cualquier efecto de arrastre entre los tratamientos, los diferentes tratamientos se administraron con al menos 24 horas de diferencia (días 1 a 2), correspondiente a un periodo de lavado de 16 semividas (la semivida del alfentanilo es de aproximadamente 1 ,5 horas).

Los criterios de inclusión principales fueron que los sujetos masculinos o femeninos estaban sanos, no bloqueados, con edades comprendidas entre 18 y 45 años (incluidas), con un índice de masa corporal (IMC) de entre 18,5 y 29,0 kg / m 2 (incluidos), y un peso dentro de 50,0 a 100,0 kg.

Aproximadamente el mismo número de cada sexo se asignó al azar en el estudio. Los siguientes tratamientos fueron administrados a cada sujeto de acuerdo con una secuencia de tratamiento aleatorizada: (I) comprimidos sublinguales de 700 pg de alfentanilo (a); y (II) comprimidos sublinguales de 700 pg de alfentanilo (b), ambos preparados esencialmente de acuerdo con la metodología descrita en el Ejemplo 4 anterior.

Cada sujeto participó en el estudio durante aproximadamente 6 semanas, desde la selección hasta el seguimiento. En los tratamientos (I) y (II), las formulaciones (a) y (b), respectivamente, se administraron en dosis individuales con un período de lavado de 24 horas entre tratamientos. Después de la terminación del período de estudio, todos los sujetos participaron en una visita final del estudio (visita 3), de 3 a 8 días después de la última dosis.

Parámetros PK principales Si los datos lo permitieron, se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos para ambas formulaciones de comprimidos sublinguales: • Cmáx (concentración plasmática máxima). • tmáX (tiempo hasta la concentración plasmática máxima).

• AUCo-úit¡mo (área total bajo la curva concentración en plasma del fármaco -tiempo desde el tiempo cero al tiempo de la última concentración en plasma cuantificable).

• AUCjnf (Área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco -tiempo medida desde 0 al infinito).

• Freí (biodisponibilidad relativa).

Parámetros PK secundarios • Tret (tiempo inmediatamente antes de la primera concentración cuantificable después de la administración sublingual). • tpr¡mero(tiempo hasta la primera concentración cuantificable). • t½ (semivida terminal). · ?? (constante de velocidad de eliminación terminal).

• CL/F (aclaramiento aparente tras la administración sublingual).

• V/F (volumen de distribución aparente después de la administración sublingual).

• AUCextr (% AUC extrapolada desde Ciastal infinito).

Variables de seguridad y tolerabilidad La seguridad se evaluó mediante los acontecimientos adversos (AA), las evaluaciones de seguridad de laboratorio (hematología, bioquímica y análisis de orina), electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), frecuencia respiratoria, presión arterial (PA), el pulso, la temperatura corporal y la oximetría de pulso (para medir la saturación del oxígeno arterial).

La tolerabilidad se evaluó mediante el examen visual de la mucosa sublingual por un médico con experiencia. Se utilizó un cuestionario para preguntar a los sujetos sobre el sabor y la aceptabilidad de las formulaciones sublinguales.

Procedimientos estadísticos La biodisponibilidad relativa de la formulación (b) con respecto a la formulación (a) se evaluó en base a los parámetros PK principales Cmáx, AUCo- úit¡mo> y AUC¡nf. Estos se transformaron con log antes del análisis estadístico y se compararon mediante un modelo de efectos mixtos ANOVA de la siguiente manera: Loge (parámetros) = Tratamiento + periodo + Secuencia + Sujeto + (Secuencia) + Error El tratamiento, el período y la .secuencia se incluyeron como efectos fijos y el sujeto dentro de la secuencia como un efecto aleatorio en el modelo La formulación (a), que no está de acuerdo con la invención, se consideró el tratamiento de referencia. Se determinaron las diferencias entre las medias de mínimos cuadrados (LSMEANS) entre los dos tratamientos y los intervalos de confianza del 90% asociados. La retro-transformación proporciona una estimación puntual (proporción de la media geométrica para analizar con el tratamiento de referencia) y los intervalos de confianza del 90% convencionales.

La población de seguridad y la población para las evaluaciones de sabor y aceptabilidad incluyeron todos los sujetos que habían recibido al menos una dosis del medicamento en investigación (IMP).

Se proporcionaron tablas resumen y listados para las evaluaciones de seguridad y la tolerabilidad (cuestionario sobre la tolerabilidad local, y el gusto y el la aceptabilidad). En general, los resúmenes de los datos descriptivos de los resultados continuos incluyeron el número de sujetos con observaciones (n), media, desviación estándar (DE), mediana, mínimo, máximo y el coeficiente de variación (CV%). El CV% no se presentó para el cambio de los datos básales. Los resultados categóricos se resumieron por número y porcentaje de sujetos.

Resultados y conclusiones Después de la administración sublingual, las concentraciones de alfentanilo aumentaron rápidamente y fueron máximas en torno a 20 y 18 minutos para que ambas formulaciones (a) y (b), respectivamente. En muchos casos, fue evidente un pico secundario después de administra ambas formulaciones. Después, las concentraciones disminuyeron de manera monofásica, y eran en su mayoría por debajo del límite de cuantificación después de 8 horas después de la dosis para ambas formulaciones.

La exposición sistémica a alfentanilo, en términos de CmáX media, AUCo- último y AUC¡nf, fue comparable para ambas formulaciones. Para ambas formulaciones, el porcentaje de la AUCinf que se extrapoló fue de menos de 9%.

La mediana del tret para alfentanilo para ambas formulaciones fue 0,0333 horas (2 minutos), con concentraciones cuantificables alcanzándose por 0,100 horas (6 minutos) en todos os sujetos. Las concentraciones máximas se alcanzaron a medianas del tiempo de 0,33 y 0,30 horas (20 y 18 minutos) para la formulación (a) y la formulación de (b), respectivamente.

Para la Cm¾x, AUCo-úit¡mo y AUC¡nf, la biodisponibilidad de la formulación (b) con respecto a la formulación (a) estaba cerca de 100% y los intervalos de confianza alrededor de las proporciones se encontraban totalmente dentro de los límites de bioequivalencia de 0,8 a 1 ,25.

Tanto el t½ como el CL / F fueron comparables para las dos formulaciones, con medias respectivas de 1 ,3 horas y 31 I / h para la formulación (a), y 1 ,2 horas y 32 I / h para la formulación (b). La media de V / F fue ligeramente inferior para la formulación (b) en comparación con la formulación (a) con las respectivas medias de 46 I y 54 I.

En general, el número y la frecuencia de acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento (TEAE) fueron similares después de que los sujetos hubieran tomado ambas formulaciones (10 sujetos [90,9%] que experimentaron 25 TEAE después del tratamiento con la formulación (a) y 11 sujetos [91 ,7%] que experimentaron 30 TEAE después del tratamiento con la formulación (b)).

El TEAE más frecuente por término preferente para ambas formulaciones fue somnolencia. Otros TEAE frecuentes fueron: sedación, dolor de cabeza y sensación de calor.

La mayoría de los TEAE fueron leves o moderados. Sólo un sujeto no experimentó ningún TEAE grave. El sujeto R005 experimentó TEAE de dolor de cabeza intenso y presíncope después del tratamiento con la formulación (a).

Un sujeto experimentó un TEAE que condujo a la interrupción del estudio. El sujeto R008 experimentó el TEAE de síntomas similares a la gripe después del tratamiento con la formulación (b), que se evaluó como no relacionado. Como resultado de este TEAE, el sujeto se retiró del estudio antes de recibir la formulación (a).

Dos anomalías físicas clínicamente significativas se observaron en el seguimiento. Uno de los sujetos experimentó un empeoramiento de la dermatitis atópica, que se evaluó como poco probable que estuviera relacionado con el tratamiento del estudio, entre el cribado y el seguimiento. Otro tema presentó eritema faríngeo en el seguimiento.

Se produjo una ligera tendencia a la disminución de la PA media poco después del tratamiento con ambas formulaciones (a) y (b). Dos sujetos experimentaron disminuciones clínicamente significativas de la presión arterial. Ninguna constante vital sufrió cambios clínicamente significativos y todas las constantes vitales volvieron a los valores básales a las 4 horas después del tratamiento con ambas formulaciones. En general, no se identificaron tendencias en los parámetros de laboratorio anormales. Los valores que se produjeron fuera de los límites de referencia en la visita de seguimiento se informaron con poca frecuencia para todos los parámetros hematológicos y bioquímicos (por= 2 sujetos), así como para el análisis de orina (por 3 sujetos). Ningún valor de laboratorio fuera de los límites de referencia se evaluó como clínicamente significativo.

Ambas formulaciones fueron bien toleradas y el sabor de ambas se consideró aceptable por la mayoría de los sujetos. Todos los sujetos dijeron que usarían ambas formulaciones si estuvieran disponibles comercialmente. Una comparación entre los dos perfiles de concentración plasmática media -tiempo se presenta en la Figura 2 (círculos - formulación (a); triángulos - formulación (b)).

No hubo hallazgos en el estudio que plantearan problemas de seguridad.

Ejemplo 6 Comprimidos sublinguales de alfentanilo Se prepararon comprimidos que comprenden 700 pg y 350 pg de clorhidrato de alfentanilo del siguiente modo.

Se molió ácido cítrico (anhidro) utilizando un molino de chorro de aire (Pilotmill.1 ; Food and Pharma System, Italia). El manitol (Pearlitol 400 DC) se premezcló con diferentes cantidades de ácido cítrico micronizado en un mezclador de tambor durante 2 a 3 horas. Se añadió clorhidrato de alfentanilo micronizado a la mezcla y se mezcló durante otras 20 horas.

Después, la mezcla interactiva resultante se mezcló junto con celulosa microcristalina (Prosolv SMCC 90), croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) y fosfato trisódico anhidro o fosfato disódico dihidrato (1,06 g) durante 30 minutos adicionales.

Después se añadió estearato de magnesio (tamizado a través de un tamiz de tamaño de 0,5 mm) a la mezcla y el mezclado continuó durante otros 2 minutos.

Las mezclas finales en polvo se comprimieron en comprimidos usando una prensa de troquelado simple (Korsch EK-0) equipada con troqueles redondos, planos y de bordes biselados de 7 mm, para dar comprimidos con un peso final de comprimido de 105 mg y una resistencia a la trituración del comprimido de 30 N. Las cantidades porcentuales relativas de los diversos ingredientes anteriores en comprimidos de 105 mg para los diferentes lotes se muestran en la Tabla 5 a continuación.

Tabla 5 1Corresponde a 700 pg de base de alfentanilo Corresponde a 350 pg de base de alfentanilo Ejemplo 7 Estudio de estabilidad Se llevaron a cabo estudios de estabilidad en los comprimidos de los seis lotes de Ejemplo 6 anterior.

Las muestras se sometieron a + 40 ° C / 75% de HR, llevándose a cabo el análisis a los 3 meses. 26 o 36 comprimidos de cada lote se envasaron en bolsas de aluminio. Las impurezas resultantes de la degradación de alfentanilo se determinaron utilizando HPLC como se describe en el Ejemplo 1 anterior.

La Tabla 6 muestra una comparación de varios lotes de comprimidos. La cantidad total de impurezas derivadas de alfentanilo se presenta como el % del área.

Tabla 6 Además, se determinaron los tiempos de disgregación para los comprimidos preparados a partir de los lotes anteriores (ya sean 3 o 6 comprimidos total para cada lote) mediante un procedimiento estándar de la Farmacopea de EE.UU. (USP35 / NF30 <701>) inmediatamente después de la preparación (0 meses) y tres meses después del almacenamiento (3 meses) en las condiciones anteriores. Los resultados para el comprimido con el tiempo de disgregación más largo de cada lote se presentan en la Tabla 7 a continuación.

Tabla 7 Todos los lotes de comprimidos eran aceptables desde el punto de vista de la estabilidad y del tiempo de disgregación. Los lotes que contienen carbonato de disodio eran no efervescentes.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica adecuada para administración sublingual, así como la liberación rápida de alfentanilo de la misma y/o la rápida captación de alfentanilo a través de la mucosa oral, caracterizada porque comprende una mezcla que comprende: (a) micropartículas de alfentanilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presentándose las micropartículas en las superficies de partículas vehículo más grandes; (b) una base débil soluble en agua; y (c) un compuesto que es un ácido débil, presentándose el ácido presenta en mezcla íntima con las micropartículas de alfentanilo o la sal del mismo, presentándose: (1) en el interior de las partículas vehículo, de forma que dichas partículas vehículo comprenden un compuesto de: (i) dicho material ácido; y (ii) otro material de partícula vehículo; o (2) sobre las superficies de las partículas.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido es ácido cítrico.

3. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la base débil hidrosoluble comprende un fosfato, tal como fosfato trisódico.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque las partículas vehículo comprenden manitol.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende un disgregante.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque el disgregante es un superdisgregante seleccionado de croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona reticulada o una mezcla de los mismos.

7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque está en forma de un comprimido adecuado para administración sublingual.

8. Un procedimiento para la preparación de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque comprende mezclar en seco las partículas vehículo con alfentanilo una sal del mismo.

9. ' Un procedimiento para la preparación de un comprimido sublingual como se define en la reivindicación 7, caracterizada porque comprende comprimir o compactar directamente una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10. Un procedimiento de tratamiento del dolor, caracterizado porque comprende la administración de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 a una persona que sufre o es susceptible de sufrir dolor.

11. Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un procedimiento de tratamiento del dolor.

12. El uso de una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para un procedimiento de tratamiento del dolor.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, una composición de acuerdo con la reivindicación 11 o un uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el dolor es dolor de moderado a intenso.

14. Un procedimiento, composición o uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el tratamiento es de corta duración.

15. Un procedimiento, composición o uso de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en el que el dolor está asociado con un procedimiento diagnóstico, quirúrgico o relacionado con la atención.

16. Un procedimiento, composición o uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la composición se administra no más de aproximadamente 20 minutos antes del procedimiento.

17. Un procedimiento de tratamiento del dolor como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 10 o 13 a 16, procedimiento quecomprende la administración sublingual a un paciente humano que necesite tratamiento de una composición farmacéutica que comprende entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 3.000 pg de alfentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicha administración da lugar a una curva de concentración plasmática-tiempo tras la administración, que posee (I) un tmáx (tiempo hasta la concentración plasmática máxima) que está entre aproximadamente 10 y aproximadamente 25 minutos después de dicha administración; y / o un túitimo (tiempo hasta la última concentración plasmática medible) que es no superior a aproximadamente 300 minutos después de dicha administración; y, opcionalmenté, una Cmáx (concentración máxima en plasma), que es de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 ng por mi de plasma.

18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17 que comprende la administración de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.