JP6275696B2 - 急性疼痛の処置のための新規なアルフェンタニール組成物 - Google Patents

Description

本発明は、疼痛、特に、外科的、診断的および／または看護関連の手順に関連する急性の、短期間の疼痛の処置において有用であり、かつ経粘膜的におよび特に舌下で投与され得る、アルフェンタニールを含んでいる新規な薬学的組成物に関する。

オピオイドは、鎮痛薬として医薬中で広く用いられる。実際、中度から重度の疼痛の寛解において、より有効な治療剤が存在しないということが現在認識されている。

オピオイド作動性鎮痛薬を用いて、中度から重度の、慢性の癌疼痛を、非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と多くの場合は組み合わせて、および急性の疼痛（例えば、手術および突出痛からの回復の間）を処置する。さらに、それらの用途は、慢性の非悪性の疼痛の管理において増大している。

さらに、侵襲性の外科および／または診断手順は、短期間だがそれにもかかわらず激しい疼痛を生じる場合が多く、この疼痛は可能であれば制御することが望ましい。有痛の侵襲的な診断手順、例えば、軟部組織の生検は、特に高齢の患者では頻繁に行われる。有痛の治療手順、例えば、整形外科の手技、骨折の整復、小手術および侵襲性の動脈内介入は、病院の状況ではよくある事象である。さらに、慣用的な看護手順、例えば、創傷被覆、ベッドサイド検査、回転、搬送、移動および種々の画像化手順がその他の例としてあり、ここでは短期の中度から重度の疼痛が報告される場合が多い。

このような疼痛は、それ自体が自ずと明らかであるように問題である。特に、激しいこのような疼痛があれば、それが極めて短時間でさえ、患者には望ましくないストレス／精神的外傷を生じ得る。さらに、このような疼痛の懸念／予測は、外科および／または診断の手順の必要な数例の患者では、ストレス／不安をそれ自体が生じ得、そしてある場合には、ノンコンプライアンス（すなわち、その手順について同意が得られない）にさえつながり得る。特に、小児のような疼痛に対する耐性の低い患者で問題がある。

さらに、上述の手順の多くでは、介入の質は、有効な疼痛管理に依存し得る。

従って、有痛の外科的、診断的および／または看護関連の手順に関連する中度から重度の、さらに短期間の疼痛の予防のための用途である、有用かつ確実な、短時間作用性の製品についての臨床的な要件は、現在満たされていない。

現在、短時間作用性の鎮痛薬および／または局所麻酔薬が、このような手順の前に患者に与えられてもよいが、このような処置は、極めて不都合である場合が多い。このような麻酔薬は通常は注射によって与えられるという事実に加えて（これは、上記で特定されたのと同様の問題を有し得る）、残留の局所薬物または全身性の薬物は、抜けるのに数時間かかる場合がある。さらに、現在の非経口ではない処置の代替法では、長い発現時間、および実際の必要性をかなり超える作用期間を被り、これでは、不必要な副作用を生じる場合がある。

特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４は全て、相互作用的な混合の原理にあてはまる、舌下投与による既存の疼痛の処置のための薬物送達系を開示しており、ここでは、微小粒子型の活性成分が、生体接着剤および／または粘膜付着促進剤の存在下で、より大きい担体粒子の表面に結合されている。

先行技術の文献、例としては、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９および特許文献１０は、活性成分の溶解および／または吸収を促進するためのｐＨ変性剤を使用する。

他方、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３および特許文献１４、ならびに特許文献１５および特許文献１６は、使用中にヒドロゲルを形成する（舌下送達）、オピオイド、例えば、スフェンタニール、生体接着剤およびステアリン酸の順序付けされてない（具体的に記述された）混合物を含む処方物に関する。特許文献１７は、分解を最小にするためにパッケージング中に酸素スカベンジャーを含んでいるスフェンタニール処方物に関する。その文献中では、固体スフェンタニール処方物中でのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような抗酸化物質の使用は、ＡＰＩの分解を停止しないと述べられた。

溶解性のトローチ剤（薬物がマトリックス中に包埋されている）は、特許文献１８および特許文献１９に開示されている。特許文献２０および特許文献２１号は、吸入のための粉末を開示するが、またフェンタニルロリポップアクティク（ｆｅｎｔａｎｙｌ ｌｏｌｌｉｐｏｐ Ａｃｔｉｑ）（登録商標）も相互参照する。

層状の錠剤が、特許文献２２および特許文献２３に開示されている。特許文献２２では、単一の圧縮コアが、マンニトールおよび微結晶性セルロース（および必要に応じて他の賦形剤）からできている。次に、このコアは、活性成分（例えば、オピオイド）で、溶液または懸濁物の形態でコーティングされる。ｐＨ調節成分がこの段階で添加されてもよい。噴霧コーティング処方物もまた、特許文献２３で開示されている。圧縮可能な相互作用性の混合物は、これらの文献のいずれでも言及も示唆もされていない。

カチオン性薬物のｐＨ依存性の輸送が研究されてきた（例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照のこと）。特許文献２４は、デキストロースを含んでいるマトリックス中に分散した微粉化フェンタニルを含んでいる口腔内送達のためのトローチ剤を開示している。特許文献２５は、オピオイド含有（例えば、フェンタニル）口腔錠（これは、アルカリ金属酸化物または水酸化物である充填剤を使用して経粘膜薬物吸収を改善する）について記述している。高いｐＨを得るための例えば、酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウムの使用は、他の塩基で示された薬物の不安定性をもたらすことのなく、吸収を増強するとされている。

酸化的な分解のための薬物の安定化は、非特許文献３によって概説記事で一般的に考察されている。特許文献２６もまた、特定の安定化されたモルフィナン含有顆粒を開示している。

発泡性（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）オピオイドを含有する処方物も、とりわけ、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９および特許文献３０に開示されている。

特許文献３１は、モルフィンのようなオピオイド、マンニトールおよびクエン酸（クエン酸ナトリウムに加えて）を含んでいる、舌下錠を開示している。

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パーム（Ｐａｌｍ）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．）１９９９年，２９１，４３５ ワン（Ｗａｎｇ）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）２０１０年，３９，２７２ ウォーターマン（Ｗａｔｅｒｍａｎ）ら、ファーマシューティカル・デヴェロップメント・アンド・テクノロジー（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），２００２年、７，１

現在、オピオイド鎮痛薬アルフェンタニールを含む市販の利用可能な固体状態の経口投与処方物はない。そうではなく、これは、静脈内に、滅菌の非発熱性の、防腐剤なしの水溶液として、１ｍＬあたり５００μｇというアルフェンタニールの濃度で投与される。この溶液は、塩化ナトリウムを（賦形剤としてのみ）等張性のために含む。出願人らの知る限り、短期または長期間の安定性の問題は、注射用のアルフェンタニール溶液については報告されていない。

本発明者らは驚くべきことに、固体状態の、錠剤処方物中にアルフェンタニールを処方することを試みた場合、顕著な不安定性が生ずることを見出した。この不安定性は、クエン酸のような少量の弱酸の添加によって（その酸がＡＰＩとの均質混合物中に存在する条件であれば）予期せぬことに解決される。

さらに、本発明者らは、また、リン酸ナトリウムのような弱塩基をこのような処方物に添加して吸収を増強し得ること、さらには、驚くべきことに、
（ａ）弱塩基の存在が、予想されるような、このような処方物中のアルフェンタニールの安定性に対する有害な効果を有することはなく；
（ｂ）弱塩基の存在によって提供される吸収の増強は、予想されるように、このような処方物中の弱酸の存在によって、取り消されることも、無効にされることもない、
ということを見出した。

本発明の第一の局面によれば、舌下送達に適切な薬学的組成物であって：
（ａ）その微小粒子が、それより大きい担体粒子の表面上に存在している、アルフェンタニール、またはその薬学的に許容される塩の微小粒子と；
（ｂ）リン酸塩のような、水溶性の弱塩基と；
（ｃ）アルフェンタニールまたはその塩の微小粒子との均質混合物中にその酸が存在する、弱酸である化合物と；
を含んでいる混合物を含む、薬学的組成物が提供される。

このような組成物は、本明細書において以降では、「本発明の組成物」と呼ばれる。

アルフェンタニール含有舌下錠の種々のバッチの化学的安定性の比較を示すグラフである。 臨床試験で得られた、実施例５に記載のように調製された処方物について血漿濃度−時間のプロフィールの比較を示すグラフである。

アルフェンタニールおよびその薬学的に許容される塩は、本発明の組成物中に、微小粒子の形態で存在する。微小粒子は好ましくは、約０．５μｍ〜約３０μｍ、例えば、約１５μｍ、例えば、約１μｍ〜約１０μｍという重量ベースの平均直径、数ベースの平均直径および／または容積ベースの平均直径を保有する。本明細書において用いる場合、「重量ベースの平均直径」という用語は、当業者によって、その平均粒径が、重量基準の粒径分布、すなわち各々のサイズ分類における既存の画分（相対量）が、例えばふるい（例えば、湿式ふるい）によって得られる、重量画分として規定される分布から特徴付けられ、規定されるということを包含することが理解される。本明細書において用いる場合、「数ベースの平均直径」という用語は、当業者によって、その平均粒径が、数量基準の粒径分布、すなわち各々のサイズ分類における既存の画分（相対量）が、例えば、顕微鏡によって測定される、数画分として規定される分布から特徴付けられ、規定されるということを包含することが理解される。本明細書において用いる場合、「容積ベースの平均直径」という用語は、当業者によって、その平均粒径が、体積基準の粒径分布、すなわち各々のサイズ分類における既存の画分（相対量）が、例えば、レーザー回折によって測定される、容積画分として規定される分布から特徴付けられ、規定されるということを包含することが理解される。

活性成分の微小粒子は、標準的なミクロ化技術、例えば、製粉、ジェットミル、乾式製粉、湿式製粉、沈殿などによって調製され得る。空気洗浄プロセスを引き続き利用して、必要に応じて特定のサイズ画分を調製してもよい。

アルフェンタニールの好ましい塩としては、塩酸塩が挙げられる。

言及され得る弱酸性の材料としては、水および／または唾液中に溶解された場合、約２．０〜約６．５というｐＨの提供（本発明の組成物の投与部位で）を可能にする材料が挙げられる。本発明の目的に関しては、この用語は、哺乳動物での使用に安全な物質を包含し、かつ弱酸、弱酸誘導体およびインビボで弱酸に変換する他の化合物（例えば、局所環境の特性に従って例えば、連続して活性化されることによって、インビボで酸に変換する前駆体）を包含する。弱酸の典型的なｐＫａｓは、約−１．５（例えば、約−１．７４）〜約１６（例えば、約１５．７４）の範囲である（例えば、Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８７）を参照のこと）。好ましい範囲は、約１〜約１０である。さらに好ましくは、この弱酸性の材料は、ヒトでの消費に安全な弱酸、例えば、食品の酸、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、乳酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、塩化アンモニウムまたはそれらの組み合わせを含む。好ましい酸としては、酒石酸および特にクエン酸が挙げられる。

また弱酸の代わりに（および／またはそれに加えて）有用なのは、キレート剤または金属イオン封鎖剤である。「キレート」または「金属封鎖」剤という用語は、少なくとも２つの相互作用を通して金属に配位し得る任意のリガンドと定義されてもよい。このような剤の例としては、アジピン酸、コハク酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸および任意のこれらの塩、またはより好ましくは、ヒドロキシプロピルベタデックス（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｂｅｔａｄｅｘ）、または酢酸、ペンテト酸、グルタミン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、エデト酸、リンゴ酸、または任意のこれらの塩、例としては、酢酸カルシウム、エデト酸二ナトリウムおよび特にクエン酸ナトリウムが挙げられる。

従って、本発明の組成物は、代替的には：
（ａ）その微小粒子が、それより大きい担体粒子の表面上に存在している、アルフェンタニール、またはその薬学的に許容される塩の微小粒子と；
（ｂ）リン酸塩のような、水溶性の弱塩基と；
（ｃ）アルフェンタニールまたはその塩の微小粒子との均質混合物中にその剤が存在する、金属封鎖剤である化合物と；
を含んでもよい。

このような場合、本明細書に記載される本発明の全ての好ましい特徴、ならびに弱酸性材料に関してなされた全ての記述および／または言及は、金属イオン封鎖剤に対して等しくあてはまり得る。

本発明の組成物を提供するために、アルフェンタニールまたはその薬学的に許容される塩の微小粒子が、弱酸性の材料の粒子との均質混合物中に存在する。「均質混合物（ｉｎｔｉｍａｔｅ ｍｉｘｔｕｒｅ）」とは、本発明者らは、ある形態の混合工程（単純混合、顆粒化その他）が、アルフェンタニール／塩の微小粒子と、弱酸性の材料の粒子との間で行われ、それらが、お互いと均質に接触させられるようにすることを意味する。これに関して、本明細書で使用される場合、「均質混合」および「均質接触」という用語は、相互に交換可能に使用され得る。

本発明の組成物は、その表面上にアルフェンタニールまたはその薬学的に許容される塩の微小粒子が存在する（例えば、結合されている）担体粒子を含んでいる混合物の形態で存在する。このような混合物を、相互作用性混合物と呼んでもよい。

相互作用性混合物中の担体粒子は、水に可溶性である薬学的に許容される物質、例えば、炭水化物、例えば、糖、例えば、ラクトース、および糖アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール；または薬学的に許容される無機塩、例えば、塩化ナトリウムを含んでもよい。あるいは、担体粒子は、水に不溶性であるか、または難溶性の薬学的に許容される物質、例えば、リン酸二カルシウム無水物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸バリウム；デンプンおよびアルファ化デンプン；生体接着剤および粘膜接着物質、例えば、架橋ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウム；ならびに他のポリマー、例えば、微結晶性セルロース、セルロース；またはそれらの混合物を含んでもよい。

「水に可溶性」とは、本発明者らは、その材料が、大気圧（例えば、１バール）および室温（例えば、２１℃）で３３．３ｍｇ／ｍＬより大きい、水中の溶解度を有することを包含する。他方では、「水に難溶性または不溶性」という用語は、同じ条件下で３３．３ｍｇ／ｍＬ未満である水中の溶解度を有する材料を包含する。好ましい担体粒子材料としては、炭水化物、例としては、糖アルコール、例えば、ソルビトール、キシリトールおよび特にマンニトールが挙げられる。

アルフェンタニールまたはその塩の微小粒子と、弱酸性の材料の粒子との均質混合物／接触を得るために、弱酸性の材料の粒子が、例えば、
（ｉ）このような担体粒子内に（すなわち、少なくとも一部として）存在してもよく、その結果、このような担体粒子が、このような弱酸性材料を含むかまたはそれらからなり、例えば、担体粒子は、弱酸材料と、別の担体粒子材料との複合物を含んでもよいし；および／または
（ｉｉ）担体粒子の表面上に、アルフェンタニールまたはその塩の微小粒子とともに（例えば、相互作用性混合物の一部として）存在してもよい。

これに関して、弱酸性の材料と担体粒子（アルフェンタニールまたはその塩の微小粒子を担持している）とを結び付ける工程を包含する、任意の技術、例えば、圧縮および／または顆粒化（造粒）のような圧密技術を使用してもよい。

弱酸性の材料はまた、アルフェンタニール／塩を担持するこのような担体粒子の間に存在してもよいが、本発明者らは、本発明の組成物中に含まれる弱酸性材料の少なくともある程度（例えば、約１０％、例えば、約２０％、例えば、約３０％、例としては、約４０％、例えば、約５０％）が、アルフェンタニール／塩との均質混合物中に、例えば、相互作用性混合物の一部として存在し、その結果、この弱酸性材料が、本発明に記載のように、担体粒子の表面と接触され（例えば、それに結合され）るか、および／またはこのような担体粒子内にあることが重要であることを見出した。本発明者らは、弱酸性の材料が、アルフェンタニール／塩を担持するこのような担体粒子の間に（すなわち、塩基と共に「バルク」内に）のみ存在する場合、本明細書において言及される量では、本明細書に考察される安定性の利点は、驚くべきことに、観察されないことを見出した。

「相互作用性（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ）」混合物という用語は、当業者によって、「秩序的な（ｏｒｄｅｒｅｄ）」混合という用語を包含すること、および粒子がランダム混合物中のように単一単位として出現するのではなく、より小さい粒子（例えば、アルフェンタニールの微小粒子）が、より大きい担体粒子の表面に結合される（すなわち、接着または会合される）混合物を示すことが理解される。このような混合物は、担体と表面会合粒子との間の相互作用力（例えば、ファンデルワールス力、静電気力、またはクーロン力および／または水素結合）によって特徴付けられる（例えば、Ｓｔａｎｉｆｏｒｔｈ，Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌ．，４５，７５（１９８５）を参照のこと）。最終混合物およびこのような混合物を含む組成物では、担体表面で結合粒子を保持するのに十分強い相互作用力が必要である。

相互作用性混合物が使用される時、担体粒子は、約３０μｍ〜約１０００μｍ（例えば、約８００μｍ、例えば、約７５０μｍ）、および好ましくは、約５０（例えば、約１００μｍ）〜約６００μｍ（例えば、約５００μｍ、または約４５０μｍ）、例えば、約４００μｍというサイズ（重量および／もしくは容積ベースの平均、または平均直径、上記参照）であってもよい。

担体粒子の表面上でアルフェンタニールまたはその塩との均質混合物中において微粒子型で使用された場合、使用され得る弱酸性材料の適切な粒径は、アルフェンタニールまたはその塩について本明細書において前記で考察された範囲である。

弱酸性の材料を含んでいる担体粒子は、このような材料と他の担体粒子材料との複合物を含んでもよく、例えば、本明細書において以降に記載されるように、直接圧縮または顆粒化（造粒）（湿式または乾式）によって調製され得る。このような場合、使用され得る弱酸性材料の適切な粒径（重量および／または容積ベースの平均、または平均直径、上記参照）は、本明細書において前に考察された範囲より高く、かつ約３０μｍ〜約４００μｍの範囲であってもよく）、そして好ましくは約４０μｍ（例えば、約５０μｍ）〜約２００μｍ（例えば、約１５０μｍまたは約１００μｍ）の範囲であってもよい。

当業者は、室温でかつ大気圧でまたはその周囲で固体ではない（従って、微粒子ではない）弱酸が、使用される場合、それらを、微粒子の担体材料（例えば、シリカ）に吸着させて、弱酸性の材料を含む粒子をもたらしてもよいことを理解する。次いで、これは、アルフェンタニール／塩との均質混合物中で使用されても、または担体複合物の一部として使用されてもよい。

本発明の組成物はさらに、弱塩基、例えば、水溶性リン酸塩を含む。言及され得る弱塩基としてはさらに、水および／または唾液中に溶解された場合、約７．５〜約１３．０というｐＨをもたらし得る（本発明の組成物の投与の部位で）塩基が挙げられる。本発明の目的のためには、この用語は、哺乳動物での使用に安全な物質を包含し、かつ弱塩基、弱塩基誘導体およびインビボで弱塩基に変換する他の化合物（例えば、例えば局所環境の特性に従って引き続いて活性化されることによって、インビボで塩基に変換する前駆体）を包含する。弱塩基の典型的なｐＫｂは、約−１．５〜約１６の範囲である。好ましい範囲は、約１〜約１０である。さらに好ましくは、弱塩基は、ヒトでの消費に安全な、例えば、リン酸塩塩基、炭酸塩塩基、または水酸化物塩基である。

「水溶性のリン酸塩」という用語は、本発明の状況で使用されて、水および／または唾液中に溶解して溶液を形成し得るリン酸基含有無機塩を指す。「水溶性」という用語は、上記で定義される。好ましいリン酸塩としては、カリウムおよびナトリウムのリン酸塩、例えば、リン酸一ナトリウム、さらに好ましくは、リン酸二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（例えば、リン酸二ナトリウム二水和物（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ））および特に、リン酸三ナトリウム（例えば、リン酸三ナトリウム無水物）が挙げられる。他の塩基、例えば（例えば、水溶性）炭酸塩、例えば、炭酸二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、および水酸化物もリン酸塩の代わりに、またはリン酸塩に加えて使用されてもよい。このような場合、本明細書に記載される本発明の全ての好ましい特徴、および水溶性のリン酸塩に関してなされた全ての記述および／または言及は、炭酸二ナトリウムのような炭酸塩を含む他の弱塩基に対して等しく当てはまり得る。

本発明の組成物は、非発泡性（ｎｏｎ−ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）であることが好ましい。「非発泡性（ｎｏｎ−ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）」とは、本発明者らは、口腔内投与後に、その組成物の成分が、約４〜約９、例えば、約８の範囲内のｐＨを有する唾液または他の水性の媒体内でガスの泡の、
（ｉ）知覚可能な排出を生じない（すなわち、被験者が感じない）；または
（ｉｉ）測定可能（すなわち、科学的な器具の使用によって）な排出を生じない
のいずれかである（および／またはそのような量で存在しない）ようなものであることを意味する。

水溶性リン酸塩材料は、本発明の組成物中で固体状態の形態で使用され得る。リン酸塩を、アルフェンタニールもしくは弱酸、または、例えば、相互作用性混合物の一部と均質接触させる必要はない。驚くべきことに、弱酸性の材料をリン酸塩塩基と接触させる必要はない。

前に言及されたとおり、アルフェンタニールおよびその塩は、溶液中で極めて安定であることが見出されたが、本明細書に記載されるもののような、固体状態の剤形でのそれらの処方物は、不安定性の問題を生じることが予期せぬことに見出された。さらに、アルフェンタニールおよびその塩と、水溶性のリン酸塩との固体状態での同時処方によって、このような不安定性の問題のさらなる増大がもたらされる。この問題は、本明細書に記載の方式での弱酸性材料との同時処方によって解決される。

本発明者らは、弱塩基（例えば、水溶性リン酸塩）が、粘膜表面にまたがってアルフェンタニール／その塩の吸収を増強し得ることを見出した。さらに、本発明の組成物中でのアルフェンタニール／その塩の化学的安定性は、少量の弱酸（例えば、本発明の組成物の総重量あたり、最大約１重量％まで、例えば、約０．７５重量％、例えば、約０．５重量％）が本明細書に記載されるように使用される場合、改善され得る。クエン酸のような弱酸の材料の存在は、弱塩基の吸収向上効果を少なくとも部分的に中和することが予測されるが、本発明の組成物中で示されるとおり、これは事実とは異なる。さらに驚くべきことに、過剰の弱酸の存在は、本発明の組成物中に存在する場合、予想されるようなアルフェンタニールまたはその塩の安定性への影響を生じない。

従って、固体状態の処方物中のアルフェンタニールおよびその塩の不安定性の完全に予測外の観察という問題は、それ自体、直観とは相いれない方式で解決される：酸のポジティブな効果（固体状態での安定性の提供）および塩基のポジティブな効果（投与後の吸収の増強の提供）は、それらのそれぞれのネガティブな影響（すなわち、酸の存在に起因する投与後の吸収の低下および塩基の存在に起因する固体状態でのアルフェンタニールの不安定性）によって相殺されると予想されるが、これは観察はされない。

本発明のさらなる局面によれば、アルフェンタニールまたはその薬学的に許容される塩を含んでいる固体状態の薬学的組成物（例えば、舌下投与のための錠剤）を安定化する方法が提供され、この方法は、アルフェンタニールまたはその塩の粒子との均質混合物中で
弱酸（例えば、クエン酸）の粒子を提供する工程を包含する。このような方法では、薬学的組成物はさらに、弱塩基（例えば、水溶性リン酸塩）を含んでもよい。このような弱塩基は、過剰に（弱酸に対する重量として）存在してもよい。

アルフェンタニールまたはその薬学的に許容される塩を含んでいる固体状態の薬学的組成物（例えば、舌下投与のための錠剤）を安定化するための弱酸（例えば、クエン酸）の使用がさらに提供される。このような用途は好ましくは、アルフェンタニールまたはその塩の粒子との均質混合物中でこのような弱酸の粒子を提供することを包含する。好ましくは、この薬学的組成物はさらに、弱塩基（例えば、水溶性リン酸塩）を例えば過剰に（弱酸に対する重量として）含んでもよい。

弱塩基、例えば、リン酸塩、および弱酸が、好ましくは、本発明の処方物の投与後に、達成されるｐＨ（例えば、舌下で）が弱塩基性で、約７〜約９、例えば、約８の範囲であることを確実にするために使用されるべきである。これは、使用されるリン酸塩（または他の弱塩基）の性質に依存し、使用され得る適切な重量比は、約１：１未満（塩基、例えば、リン酸塩対酸）、例えば、約２：１、例えば、約４：１、例えば、約１０：１、例えば、約５０：１以上であってもよい。リン酸三ナトリウムおよびクエン酸が使用される場合、その比は好ましくは、約２：１〜約１２：１、例えば、約４：１である。

本発明のさらなる局面によれば、アルフェンタニールまたはその薬学的に許容される塩の微小粒子、弱酸の粒子（これは、好ましくはアルフェンタニールまたはその塩の微小粒子との均質混合物中にある）および水溶性のリン酸塩を含む薬学的組成物が提供され、ここでは、酸およびリン酸塩が、約７．０〜約９．０（例えば、約８．０）のｐＨを、アルフェンタニール微小粒子の溶解および／またはその後の舌下粘膜を横切るアルフェンタニールの吸収を容易にする適切な時間の長さ（例えば、最大約５分まで）の間、この範囲内でｐＨを好ましくは維持しながら、提供することを（投与の部位で）可能にするために、組成物中で特徴づけられる相対量で使用される。

上記の範囲のｐＨを生じるリン酸三ナトリウムの好ましい量（使用される場合）は、本発明の組成物の総重量あたり、約０．２５重量％〜約４重量％、例えば、約２重量％である。クエン酸の好ましい量（使用される場合）は、本発明の組成物の総重量あたり、約０．０５重量％〜約１重量％、例えば、約０．７５重量％である。

本発明の組成物はまた、崩壊剤および／またはスーパー崩壊剤材料を含んでもよい。このような材料は、担体粒子の表面上および／または担体粒子の間の粒子として、少なくとも一部が存在し得る。

使用され得る崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔ）または「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」とは、本発明の組成物の崩壊／分散の測定可能な程度を加速し得る任意の材料と定義してもよい。従って、崩壊剤は、例えば、標準的な米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：ＵＳＰ）の崩壊試験法（ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｏｒａｌｌｙ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔｓ；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００８を参照のこと）に従って測定した場合、約３０秒以下のインビトロ崩壊時間を提供し得る。これは、例えば、水および／または粘液（例えば、唾液）との接触される時に、膨張、ウィッキングおよび／または変形し得、それによって、湿った時に錠剤処方物を崩壊させる材料によって達成され得る。

適切な崩壊剤（例えば、Ｒｏｗｅら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第６版（２００９）に規定のとおり）としては、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ＨＰＣ、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、修飾セルロースガム；デンプン誘導体、例えば、中度架橋デンプン、修飾デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、およびアルファ化デンプン；ならびに他の崩壊剤、例えば、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、キトサン、ドキュセートナトリウム、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウム、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。２つ以上の崩壊剤の組み合わせを用いてもよい。

好ましい崩壊剤としては、いわゆる「スーパー崩壊剤」（例えば、Ｍｏｈａｎａｃｈａｎｄｒａｎら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６，１０５（２０１１）に定義される）、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。２つ以上のスーパー崩壊剤の組み合わせを用いてもよい。

崩壊剤はまた、本発明の組成物中でスーパー崩壊剤と組合わせてもよい。

崩壊剤および／またはスーパー崩壊剤は、好ましくは、組成物の総重量あたり０．５〜１５重量％の量（例えば、総量）で使用される。好ましい範囲は、重量あたり、約０．１〜約５％、例えば、約０．２〜約３％（例えば、約０．５％、例えば、約２％）である。

微粒子の形態で使用される場合、崩壊剤および／またはスーパー崩壊剤の粒子は、約０．１〜約１００μｍ（例えば、約１〜約５０μｍ）の粒径（重量および／または容積ベースの平均または平均直径、上記参照）で与えられてもよい。

あるいは、崩壊剤および／またはスーパー崩壊剤は、複合賦形剤中で構成要素として存在してもよい。複合賦形剤とは、同時処理された賦形剤混合物として定義され得る。スーパー崩壊剤を含む複合賦形剤の例は、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）およびＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＥＡＳＹｔａｂである。

生体接着材料／粘膜付着性材料もまた本発明の組成物中に存在してもよい。このような材料は、本発明の組成物の構成要素が相互作用性混合物の形態で存在する場合に、担体粒子の表面上に（例えば、接着して）存在してもよい。本明細書で言及されるスーパー崩壊剤材料はまた、生体接着材料／粘膜付着性材料としても機能し得る。

本発明の組成物は、疼痛の処置および／または予防に使用され得る。本発明の組成物は特に中度から重度のおよび／または短期間の疼痛の処置または予防に有用であり、従って、特に、有痛性の診断、外科および／または看護関連の手順の直前に患者に投与される場合に特に有用である。

「中度から重度」および／または「短期間の」疼痛とは、本発明者らは、患者である程度の不快および／または注意散漫を生じるが、一時的である（すなわち、約１時間未満、例えば、約３０分未満続く）疼痛を意味する。このような疼痛が、診断、外科または看護関連の手順に関連するものである場合、この疼痛は通常は、行われる手順次第で、短時間（例えば、数秒間または最大でもほぼ１時間）しか続かない。

アルフェンタニールおよびその薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効な量で使用されてよく、薬学的に有効な量とは、単独で投与されようと、別の活性成分と組み合わせて投与されようと、処置される患者に所望の治療効果を付与し得る活性成分の量を指す。このような効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーで測定可能）であっても、または主観的（すなわち、被験体が、効果の指標を示すか、または効果を感じる）であってもよい。典型的には、疼痛の主観的測定は、数値化スケール（ＮＲＳ）および／または視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いて行われる。

従って、適切な薬理学的に有効な量のアルフェンタニール（またはその塩）は、例えば、外科的、診断的および／または看護関連の手順の前に投与された場合、中度から重篤および／または短期間の疼痛を含む、疼痛の所望の治療効果、すなわち、疼痛の予防／抑制の発生および／または発生への寄与をし得る量を包含する。

従って、本発明の組成物中で使用され得るアルフェンタニール／塩の量は、個々の患者に最も適切であるものに関して、当業者によって決定され得る。これは、投与の経路、処置されるべき状態の種類および重篤度、ならびに処置されるべき特定の患者の年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および応答とともに変化する可能性がある。

本発明の組成物中で使用され得るアルフェンタニール／その塩の総量は、組成物の総量に基づいて、約０．１重量％、例えば、約０．５重量％から約５重量％、例えば、約２重量％の範囲であってもよい。この活性成分の量はまた、単位剤形（例えば、錠剤）中の量として表現され得る。このような場合、存在し得るアルフェンタニール／塩の量は、約３０μｇ（約７５μｇを含む）〜約３ｍｇ（例えば、約２．５ｍｇ）の間の範囲である、単位剤形あたりの用量を提供するのに十分であり得る。好ましい範囲は、約１００μｇ〜約２，０００μｇである。１、２またはそれ以上の投薬単位が同時に投与されてもよい。

本発明の組成物は、一旦、調製されれば、舌下投与のための粉末として（例えば、不溶性の担体粒子を含んでいる組成物の場合、アルフェンタニールまたはその塩が不溶性であるか、または溶解度が低い溶媒を含むスプレーの形態で）投与されてもよい。しかし、それらは、好ましくは、例えば、本明細書において以降に記載されるような、哺乳動物（例えば、ヒト）患者に対する投与のための単位剤形（例えば、錠剤）中に直接圧縮／圧密される。

例えば、舌下投与のための錠剤の形態の本発明の組成物はまた、結合剤も含んでもよい。結合剤は、結合形成増強剤として作用し、粉末の塊をコヒーレント圧密体（ｃｏｍｐａｃｔ）に圧縮することを容易にし得る材料として定義され得る。適切な結合剤としては、セルロースガムおよび微結晶性セルロースが挙げられる。結合剤は、存在する場合は、好ましくは、錠剤処方物の総重量に対して約２重量％〜約２０重量％の量で使用される。好ましい範囲は、約６重量％〜約２０重量％、例えば、約８重量％〜約１７重量％（例えば、約１２重量％〜約１６重量％）である。

本発明の組成物中で使用され得る、適切なさらなる添加物および／または賦形剤（特に、例えば、舌下投与のための、錠剤の形態のもの）は：
（ａ）潤滑剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム、または好ましくはステアリン酸マグネシウム）；
（ｂ）香味料（例えば、レモン、ペパーミント粉末、または好ましくはメントール）、甘味料（例えば、ネオヘスペリジン、アセフルファムＫ、または好ましくはスクラロース）および染料；および／または
（ｃ）他の成分、例えば、着色剤、コーティング剤、防腐剤および滑走剤（ｇｌｉｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、コロイド状シリカ）、を含んでもよい。

本発明の組成物は、標準的な技術によって、および当業者に公知の標準的な装置を用いることによって調製され得る。

相互作用性混合物の形態で存在する場合、例えば、アルフェンタニール／塩の粒子は、それぞれの活性成分の適切な量を担体粒子の表面に対して固定することができるのに十分な時間にわたって関連の担体粒子と乾燥混合されてもよい。これはまた、本明細書において前記で規定される、他の活性成分にも、および／または任意の関連の賦形剤（例えば、弱酸）にもあてはまり得る。

当業者は、乾燥粉末混合により相互作用性混合物の形態で処方物を得るために、より大きい担体粒子が、より小さい粒子の凝集体を破壊するために十分な力を発揮できなければならないことを理解する。この能力は、主に、粒子密度、表面粗度、形状、流動性および特に相対粒径によって決定される。

標準的な混合装置がこれに関して用いられ得る。混合期間は、用いられる装置によって変化する可能性があり、当業者にとって、活性成分および担体粒子材料の所定の組み合わせのための適切な混合時間を慣用的な実験で決定するのは難しいことではない。

相互作用性の混合物はまた、乾燥混合（この技術は当業者に周知である）以外の技術を用いて提供されてもよい。例えば、特定の弱酸を、担体粒子の表面上に例えば、水溶液または懸濁液として噴霧して、（関連溶媒のエバポレーションの後）このような担体粒子の表面上にその材料の粒子を提供してもよい。

他の成分が代替的に、標準的な混合または他の処方原理によって組み込まれてもよい。

本発明の組成物は、当業者に公知の適切な投与手段によって、経粘膜的に、例えば、口腔内に、直腸に、鼻腔内にまたは好ましくは舌下に投与されてもよい。舌下錠は、舌の下に置かれてもよく、その活性成分は、周囲の粘膜を通じて吸収される。

この局面では、本発明の組成物は、標準的な技術を用いて経粘膜（例えば、舌下）投与を意図した種々の薬学的調製物に組み込まれてもよい（例えば、Ｌａｃｈｍａｎら、「Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ，第３版（１９８６）および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，Ｇｅｎｎａｒｏ（編集），Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ＆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）を参照のこと）。

舌下投与のための薬学的調製物は、本発明の組成物と、このような調製物について当該分野で用いられる従来の薬学的添加物および／または賦形剤とを組み合わせることによって得て、その後に好ましくは単位剤形（例えば、錠剤）に直接圧縮／圧密してもよい。（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ．第１巻，第２版，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編集），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｂａｓｅｌ（１９８９）ｐ．３５４〜３５６、およびその中に引用される文献）。適切な圧縮装置としては、標準的な錠剤機、例えば、Ｋｉｌｉａｎ ＳＰ３００，Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＰ１、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＬ１００、Ｋｏｒｓｃｈ ＰｈａｒｍａＰｒｅｓｓ ８００またはＭａｎｅｓｔｙ Ｂｅｔａｐｒｅｓｓが挙げられる。

適切な最終の舌下錠剤の重量は、約５〜約３００ｍｇ、例えば、約１０（例えば、約５０）〜約２００ｍｇ、例えば約３０〜約１７５ｍｇ、より好ましくは約３０（例えば、約４０）〜約１５０（例えば、約１４０ｍｇ）の範囲である。２つ以上の錠剤が同時に投与されてもよい。適切な最終錠剤の直径は、約３〜約１２ｍｍ、例えば約４〜約１０ｍｍ、およびより好ましくは約５〜約９ｍｍの範囲である。適切な最終錠剤の厚みは、約０．５ｍｍ〜約６ｍｍ、例えば、約１．５ｍｍ〜約３ｍｍの範囲である。種々の錠剤形状が可能である（例えば、丸、三角、四角、ひし形、多角形または卵形）。

前述にかかわらず、崩壊剤、生体接着材料（または膨張して機能する他の賦形剤）を含む、本発明の組成物は、本質的に水を含んではならない（例えば、処方物の総重量に対して約２０重量％未満）。「未熟な」水和（ｈｙｄｒａｔｉｓａｔｉｏｎ）は使用中の錠剤処方物の能力を劇的に低下し、活性成分の未熟な溶解を生じ得ることが当業者に明らかである。

「約、ほぼ、およそ（ａｂｏｕｔ）」という用語は、本明細書において、寸法（例えば、錠剤のサイズおよび重量、粒径など）、表面被覆（例えば、活性成分の粒子による担体粒子の被覆）、量（例えば、組成物中の個々の構成要素または組成物の成分の相対量、ならびに活性成分および／または賦形剤の絶対用量（比を含む））、温度、圧力、時間、ｐＨ値、ｐＫａ値 濃度などの文脈で使用され、これによって、このような変数は、近似であり、そのようなものとして、本明細書に特定される数から±１０％、例えば、±５％および好ましくは±２％（例えば、±１％）まで変化してもよいことが理解される。「約」という言葉が薬物動態学的な特性（Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ）などの状況で本明細書において使用される場合どこでも、このような変数は、近似であり、かつそのようなものとして±１５％まで、例えば、±１０％まで変化してもよいことが理解される。

本発明の組成物は、当業者に公知の適切な投与手段によって投与され得る。例えば、舌下錠剤は、舌の下に置かれてもよく、活性成分は、周囲の粘膜を通じて吸収されてもよい。

本発明の組成物は、全体として予想されず、かつ薬学的に有用な方法で、アルフェンタニールの吸収特徴を生じ得る。例えば、フェンタニルを含んでいる先行技術の処方物に比較して、本発明の組成物は、かなり早い作用発現および／またはかなり高いバイオアベイラビリティを示し得、これが本発明の組成物について観察される。これによって、本発明の組成物は計画された適応に極めてよく適合される（例えば、短時間作用性および急速排出の疼痛緩和製品）。

本発明のさらなる局面によれば、中度から重度のおよび／または短期間の疼痛のような疼痛の処置方法がさらに提供され、この方法は、約３０μｇ〜約３，０００μｇ（例えば、約１００μｇ〜約２，０００μｇ）のアルフェンタニールまたは薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的組成物のこのような処置の必要なヒト患者に対する舌下投与を包含し、ここでこのような投与は、
（ｉ）このような投与後約５（例えば、約１０）〜約２５分というｔ_ｍａｘ（最大血漿濃度までの時間）；および／または
（ｉｉ）このような投与後約４８０分以下（例えば、約３００分）のｔ_ｌａｓｔ（最終の測定可能血漿濃度までの時間）；および任意で
（ｉｉｉ）血漿１ｍＬあたり約１（例えば、約１０）〜約１００ｎｇであるＣ_ｍａｘ（最大血漿濃度）、
を有するこのような投与後の血漿濃度時間曲線を生じる。

このような方法は、さらに、約４０％未満というＣ_ｍａｘ変動係数を有するこのような投与後の血漿濃度時間曲線を生じ得る。

約７００μｇのアルフェンタニールまたはその薬学的に許容される塩を含んでいる薬学的組成物に関しては、このような方法はさらに、
（ａ）約１５０ｎｇ・分／ｍＬという投与後ゼロ時間から最大約３０分までのＡＵＣ（血漿濃度時間曲線下面積）（従って、初期吸収段階の間の全身吸収を示している）；および／または
（ｂ）約１，５００ｎｇ・分／ｍＬという、排出速度定数に基づいて無限大まで外挿されたゼロ時から最終濃度までのＡＵＣ（ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}）
（ｃ）約５０％未満というＡＵＣ変動係数、
を有するこのような投与後の血漿濃度時間曲線を生じる。
（当業者は、上述のＡＵＣ関連の値（ａ）〜（ｃ）が、アルフェンタニール／塩の用量が約７００μｇから対応して増大／低下される場合比例して増大／低下されることを理解する。）

さらに、本発明の組成物中で舌下投与された場合のアルフェンタニールの絶対的なバイオアベイラビリティは、約７０％であり得、および／または約４０％が最初の１時間内に吸収され得る。

本発明による方法は、疼痛、特に中度から重度の疼痛（短時間作用性であってもよいし、ならびに／または診断的、外科的および／もしくは看護関連の手順と関連してもよい）を処置または予防するために使用され得る。後者の場合、本発明の組成物は、このような診断的、外科的および／または看護関連の手順の直前（例えば、約２０分以下、例えば、約５〜約１０分以前）に投与されてもよい。

このような方法は、本明細書に規定される本発明の組成物の投与を包含してもよい。

中度から重度のおよび／または短時間（または短期間）の疼痛を含む疼痛の「処置」（診断的、外科的および／または看護関連の手順に関連しても、しなくてもよい）には、本発明者らは、治療処置、ならびに症候性および苦痛緩和の処置を含める。しかし、診断および／または外科的手順に関連する疼痛の「処置」により、本発明者らは、また、そうでなければ診断および／または外科的手順と関連する疼痛の防止または予防を意味する。

本発明によれば、アルフェンタニールまたはその塩は、１つ以上の他の鎮痛薬、例えば、舌下に投与されてもよく（例えば、ブプレノルフィン）もしくは経口的に投与されてもよいオピオイド、または他の経口的な鎮痛薬（例えば、ＮＳＡＩＤ）と組み合わされてもよい。アルフェンタニール／塩はまた、鎮静剤（例えば、ベンゾジアゼピン）またはα２受容体作動薬（例えば、クロニジン、ドキサメデトミジンまたはケタミン）と組み合わされてもよい。アルフェンタニール／塩は、本発明の組成物中で、または別の併用療法の中で、このような他の薬物と組み合わされてもよい。

本発明の組成物は、疼痛、例えば、中度から重度および／または短期間の疼痛、例えば、有痛性の診断的、外科的および／または看護関連の手順に関連する疼痛の処置において有用である。

本発明の組成物が、診断的、外科的および／または看護関連の手順に関連する疼痛を処置または予防するために使用される場合、組成物は好ましくは、このような診断的または外科的手順の直前（例えば、約２０分以下、例えば、約５〜約１０分前）に投与される。

本発明の組成物は、製造が容易でかつ安価であり、口腔粘膜のような粘膜を通じて使用される活性成分の急速な放出および／または急速な取り込みを可能にし、それによって、本明細書の以前に記載されるような、症状の急速な緩和を可能にする単位剤形の生成を可能にする。

本発明の組成物はまた、確立された製剤加工の方法を用いてそれらの組成物が調製され得、かつ食品もしくは薬剤における使用について承認されている、または同様の規制状況にある材料を使用し得るという利点を有し得る。

本発明の組成物はまた、疼痛、例えば、中度から重度および／または短期間の疼痛（例えば、診断的、外科的および／または看護関連の手順に関連する疼痛）またはその他の処置における使用のためのいずれであるかにかかわらず、先行技術で公知の薬学的組成物よりも有効であるか、毒性が少ないか、短時間作用性であるか、より強力であるか、生じる副作用がより少ないか、より容易に吸収されるか、患者の受容性がより大きいか、より優れた薬物動態学的プロフィールを有するか、および／または他の有用な薬理学的、物理学的もしくは化学的な特性を有し得るという利点を有し得る。

本発明は、添付の図面を参照して、以下の実施例によって例示されるが、ここでは、図１は、アルフェンタニール含有舌下錠の種々のバッチの化学的安定性の比較を示し；図２は、臨床試験で得られた、下の実施例５に記載のように調製された処方物について血漿濃度−時間のプロフィールの比較を示す。

アルフェンタニール舌下錠剤−顆粒化担体粒子
（ａ）担体粒子
（ｉ）担体粒子の８つのバッチ（下の表１および２に特定されるような錠剤バッチ１〜８で使用）を、無水クエン酸を含んでいる顆粒化担体粒子（微細顆粒１６／４０等級、ＤＳＭ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，Ｂａｓｅｌ）およびマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標）４００ ＤＣ，Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｓｔｒｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ）から調製した。担体粒子は、以下のとおり調製した。

クエン酸は、乳棒と乳鉢とを用いて手ですりつぶし、次いでふるいにかけた。９０μｍ〜１８０μｍの粒径を有する画分を、顆粒化に使用した。最初にクエン酸およびマンニトールを以下の量で約１分間、小型のインテンシブミキサー（Ｂｒａｕｎエレクトロニック４２６１型，Ｂｒａｕｎ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で乾燥混合した：
（ｉ）０．２５０２ｇのクエン酸および１９９．８ｇのマンニトール；
（ｉｉ）１．２５２４ｇのクエン酸および１９８．８ｇのマンニトール；ならびに
（ｉｉｉ）２．５１０９ｇのクエン酸および１９７．５ｇのマンニトール；。
これらの量は、適切に、０．１重量％、０．５重量％および１重量％という最終錠剤中でのクエン酸含量を得るために選択した。

次いで、約２．５％（ｗ／ｗ）の水を、約１分にわたって添加した。次いで、この湿潤顆粒を約１７時間６０℃で、加熱キャビネット中で乾燥した。次いで乾燥した顆粒をふるいにかけた。７１０μｍより大きい粒径を有する画分を最終顆粒から取り除いた。

（ｉｉ）担体粒子の２つのさらなるバッチを調製し、１つは、同じ湿式造粒過程に従い、ただしクエン酸は使わず（すなわち、マンニトールのみ；２００．０３ｇ）そして第二は、乾式造粒過程を用いた。第一を使用して、錠剤バッチ９を作製し、第二を使用して、錠剤バッチ１０を作製した（下の表１および２に特定されるとおり）。

クエン酸を、再度すりつぶして、ふるいにかけ、９０μｍ〜１８０μｍの粒径を有する画分を使用した。クエン酸（２．５４９２ｇ）およびマンニトール（９７．４８ｇ）をタンブルブレンダー（Ｔｕｒｂｕｌａ，Ｔ２Ｆ型，ＷＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で１５分間乾燥混合した。これらの量は、最終錠剤中のクエン酸含量が２重量％になるように選択した。

ステアリン酸マグネシウム（植物由来；０．４４ｇ；Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ，Ｍｕｎｓｔｅｒｅｉｆｅｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ；０．５ｍｍのサイズのふるいを通してふるいにかけた）を次に、８８．５２ｇのマンニトール／クエン酸混合物に添加して、２分間混合を続けた。粉末を、２０ｍｍの丸い平らな面のパンチを装備したシングルパンチプレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ−０）を用いてブリケットに圧縮して、約１．９ｍｍの幅および９０Ｎの破砕強度を有するブリケットを得た。次いで、このブリケットを粉砕し、最初は、１，５６０μｍのサイズのふるいを通し、次いで７１０μｍの別のサイズを通した。７１０μｍより大きいサイズの画分を破棄した。

（ｂ）上記の担体粒子ブレンドの１つを含んでいる顆粒化担体（下の表１に示される量）を、微粒化された塩酸アルフェンタニール（下の表１に示す量；Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ，Ｗｅｓｔ Ｄｅｐｔｆｏｒｄ，ＮＪ，ＵＳ；体積基準平均粒径（直径）２．３６０μｍ）と一緒に、タンブルブレンダー（Ｔｕｒｂｕｌａミキサー，Ｔ２Ｆ型，ＷＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で、１００ｍＬのＤＵＭＡ容器を用いて２０時間７５ｒｐｍで混合した。

得られた相互作用性混合物を次に、微結晶性セルロース（３．３５ｇ；Ｐｒｏｓｏｌｖ（商標）ＳＭＣＣ ９０（粒径規格限界：ｄ（１０）−２５−４６μｍ，ｄ（５０）−９８−１４６μｍ，ｄ（９０）−１９５−２７６μｍ；ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ］）、クロスカルメロースナトリウム（０．２６１ｇ；ＡｃＤｉＳｏｌ（商標），ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，Ｃｏｒｋ，Ｉｒｅｌａｎｄ；およその粒径は約５０μｍ）およびリン酸三ナトリウム無水物（微細顆粒；０．７５ｇまたは１ｇ、最終錠剤中でそれぞれ３％または４％を得るのに適切な量で；Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とともに、タンブルブレンダーの中で、さらに３０分間混合した。

次いで、ステアリン酸マグネシウム（０．１２５ｇ；０．５ｍｍのサイズを有するふるいを通してふるいにかける）をこの混合物に添加して、タンブルブレンダー中でさらに２分間混合を続けた。

次いで、最終粉末混合物を、６ｍｍの丸い平らな面の、はす縁のパンチを装備したシングルパンチプレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ−０）を用いて錠剤に圧縮して、約７０ｍｇの最終錠剤重量および２０Ｎの錠剤破砕強度を有する錠剤を得た。

錠剤の異なるバッチを下の表１に記載のとおり調製した。

安定性試験を行った。サンプルは、以下の貯蔵条件＋２５℃／６０％ＲＨ、および＋４０℃／７５％ＲＨに供し、ここで分析は３か月で行った。

５０錠剤の各々のバッチを、３０ｍＬのＤＵＭＡ容器中のバルクとしてパッケージングして、以下の貯蔵条件＋２５℃／６０％ＲＨおよび＋４０℃／７５％ＲＨ（±２℃および５％ＲＨのＩＣＨ要件に従う）に供した。１カ月および３か月で、１０の錠剤を、各々のＤＵＭＡ容器から取り出して、有機不純物について分析した。

アルフェンタニールの分解から生じる不純物は、ＨＰＬＣ分析およびＵＶ検出を２２０ｎｍで用いて決定した。主なアルフェンタニール由来の分解生成物は、以前に、Ｎ−フェニルプロパンアミド、アルフェンタニールのＮ−酸化物（シス／トランス）、および対応する脱水Ｎ−酸化物として特定された。

この錠剤を、酢酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリルに溶解して、アセトニトリルおよび酢酸アンモニウム緩衝液を含んでいる勾配移動相系を用いてＣ１８カラム（２．１×１５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ）上で分析した。関連する物質を、アルフェンタニールに対応するピークの総面積の面積％として定量した（０．０５％より大きい面積％を有する全ての非アルフェンタニールのピークを含めた）。

下の表２は、長期間の貯蔵後の種々のバッチの比較を示す。アルフェンタニール由来の不純物の総量を面積％として示す。

貯蔵後の結果によって、クエン酸なしのバッチ（バッチ９）と他のバッチとの間で生成された不純物の量における明確な相違が示される。他のバッチの間の相違は極めて小さい。

アルフェンタニール舌下錠剤
実施例２．１−顆粒化担体粒子バッチ
（ａ）無水クエン酸（微細顆粒１６／４０等級、ＤＳＭ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，Ｂａｓｅｌ）またはクエン酸三ナトリウム二水和物（Ｃｉｔｒｉｑｕｅ Ｂｅｌｇｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）およびマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標）４００ ＤＣ，Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｓｔｒｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ）を含んでいる顆粒化担体粒子を以下のとおり調製した。

クエン酸およびクエン酸ナトリウムを最初に、エアジェットミル（Ｐｉｌｏｔｍｉｌｌ−１；Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｔａｌｙ）を用いて粉砕した。クエン酸を、４．３μｍおよび９９μｍという容積ベースの粒径（Ｄ（４，３））に粉砕して、クエン酸ナトリウムを９．６μｍ、２１μｍおよび９４μｍという粒径に粉砕した。

最初にクエン酸／クエン酸塩およびマンニトールを小型のインテンシブミキサー（Ｂｒａｕｎエレクトロニック４２６１型，Ｂｒａｕｎ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で、約１分間、以下の量で乾燥混合した：
（ｉ）１００ｇのバッチについて０．１２５ｇのクエン酸／クエン酸塩および９９．８７５ｇのマンニトール（または２００ｇのバッチについて、０．２５ｇのクエン酸および１９９．７５ｇのマンニトール）；および
（ｉｉ）１００ｇのバッチについて２．５０２ｇのクエン酸および９７．４９８のマンニトール（または２００ｇのバッチについて、５．００４ｇのクエン酸および１９４．９９６ｇのマンニトール）。これらの量は、０．１％および２．０重量％という最終錠剤中でのクエン酸含量を得るために適切に選択した。

次いで、約２．５％（ｗ／ｗ）の水を、約３０秒間にわたって添加した。次いで、湿潤顆粒を、加熱キャビネット中で、約２０時間、６０℃で乾燥した。次いで、乾燥顆粒を、ふるいにかけた。７１０μｍより大きい粒径を有する画分を、最終顆粒から取り除いた。

（ｂ）顆粒化担体（２０．１０ｇ）を、微粉化アルフェンタニール塩酸塩（０．１４１ｇ；Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ，Ｗｅｓｔ Ｄｅｐｔｆｏｒｄ，ＮＪ，ＵＳ；体積基準の平均粒径直径２．３６０μｍ）とともに、タンブルブレンダー（Ｔｕｒｂｕｌａミキサー，Ｔ２Ｆ型，ＷＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で、１００ｍＬのＤｕｍａ容器を用いて２０時間、７２ｒｐｍで混合した。

次いで、得られた相互作用性混合物を、微結晶性セルロース（３．３３ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（０．３６１ｇ）およびリン酸三ナトリウム無水物（１．０６ｇ）またはリン酸二ナトリウム二水和物（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；１．０６ｇ；）とともに、タンブルブレンダー中でさらに３０分間混合した。

ステアリン酸マグネシウム（０．１２５ｇ；０．５ｍｍのサイズを有するふるいを通じてふるいにかけた）を次に、この混合物に添加して、タンブルブレンダー中でさらに２分間混合を継続した。

次いで、最終粉末混合物を、６ｍｍの丸い平らな面の、はす縁のパンチを装備したシングルパンチプレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ−０）を用いて錠剤に圧縮して、７０ｍｇの最終錠剤重量および２０Ｎの錠剤破砕強度を有する錠剤を得た。

錠剤のバッチを下のとおり調製した。
（１）クエン酸（２％；Ｄ（４，３）：４．３μｍ）；リン酸二ナトリウム二水和物
（２）クエン酸（２％；Ｄ（４，３）：９９μｍ）；リン酸二ナトリウム二水和物
（３）クエン酸ナトリウム（０．１％；Ｄ（４，３）：９４μｍ）；リン酸二ナトリウム二水和物
（４）クエン酸ナトリウム（０．１％；Ｄ（４，３）：９．６μｍ）；リン酸三ナトリウム無水物
（５）クエン酸ナトリウム（２％；Ｄ（４，３）：９．６μｍ）；リン酸三ナトリウム無水物

実施例２．２−相互作用的混合バッチ
実施例２．１（ｂ）に記載された手順と本質的に同じ手順を行って、非顆粒化担体粒子を有する錠剤のさらなるバッチを調製したが、ただし、ここでは、代わりにクエン酸またはクエン酸ナトリウムが、マンニトール担体粒子の表面に存在する。

マンニトール（クエン酸またはクエン酸塩の使用量次第で、１９．６ｇ、１９．８ｇまたは２０．１ｇ）を、微粉化アルフェンタニール塩酸塩（０．１４１ｇ）および異なる粒径分布のクエン酸またはクエン酸ナトリウム（最終錠剤中でクエン酸／クエン酸塩のそれぞれ０．１％、０．５％および２％を得るために、必要に応じて０．０２５ｇ、０．２５ｇまたは０．５ｇ）を、タンブルブレンダー中で、２０時間、７２ｒｐｍで一緒に混合した。

次いで、得られた相互作用性混合物を、微結晶性セルロース（３．３３ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（０．３６１ｇ）およびリン酸三ナトリウム無水物またはリン酸二ナトリウム二水和物（１．０６ｇ）と一緒に、さらに３０分間混合した。

次いで、ステアリン酸マグネシウム（０．１２５ｇ；０．５ｍｍのサイズを通してふるいにかけた）をこの混合物に添加して、さらに２分間混合を続けた。

次いで、この最終粉末混合物を、上記の実施例２．１に記載のような錠剤へと圧縮して、以下のとおり錠剤のバッチを生成した：
（６）クエン酸ナトリウム（２％；Ｄ（４，３）：９．６μｍ）；リン酸二ナトリウム二水和物
（７）クエン酸ナトリウム（０．１％；Ｄ（４，３）：９４μｍ）；リン酸二ナトリウム二水和物
（８）クエン酸ナトリウム（２％；Ｄ（４，３）：９．６μｍ）；リン酸二ナトリウム二水和物
（９）クエン酸（０．１％；Ｄ（４，３）：４．３μｍ）；リン酸三ナトリウム無水物
（１０）クエン酸（２％；Ｄ（４，３）：９９μｍ）；リン酸三ナトリウム無水物
（１１）クエン酸ナトリウム（１％；Ｄ（４，３）：２１μｍ）；リン酸三ナトリウム無水物
（１２）クエン酸ナトリウム（１％；Ｄ（４，３）：２１μｍ）；リン酸三ナトリウム無水物

実施例２．３（比較）−バルクバッチ（Ｂｕｌｋ Ｂａｔｃｈｅｓ）
本質的に実施例２．２に記載の手順と同じ手順を行って、バルクの一部として提示される（すなわち、マンニトール担体粒子の表面には提示されない）クエン酸またはクエン酸ナトリウムを用いて錠剤のさらなるバッチを調製した。

マンニトール（どれくらい多くのクエン酸またはクエン酸ナトリウムが使用されたかに依存して１９．６ｇ、１９．８ｇまたは２０．１ｇ）を、微粉化アルフェンタニール塩酸塩（０．１４１ｇ）と一緒に、タンブルブレンダー中で、２０時間、７２ｒｐｍで混合した。

次いで、得られた相互作用性混合物を、異なる粒径分布のクエン酸またはクエン酸ナトリウム（最終錠剤中で、クエン酸／クエン酸塩のそれぞれ、０．１％、０．５％および２％を得るために、必要に応じて０．０２５ｇ、０．２５ｇまたは０．５ｇ）、微結晶性セルロース（３．３３ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（０．３６１ｇ）およびリン酸三ナトリウム無水物またはリン酸二ナトリウム二水和物（１．０６ｇ）と一緒に、さらに３０分間混合した。

次いで、ステアリン酸マグネシウム（０．１２５ｇ；０．５ｍｍのサイズを有するふるいを通してふるいにかけた）を、この混合物に添加して、さらに２分間、混合を続けた。

次いで、最終粉末混合物を、上記の実施例２．１に記載されるような錠剤へ圧縮して、下のとおり錠剤のバッチを生成した：
（１３）クエン酸（０．１％；Ｄ（４，３）：４．３μｍ）；リン酸二ナトリウム二水和物
（１４）クエン酸（０．１％；Ｄ（４，３）：９９μｍ）；リン酸二ナトリウム二水和物
（１５）クエン酸ナトリウム（２％；Ｄ（４，３）：９４μｍ）；リン酸三ナトリウム無水物
（１６）クエン酸ナトリウム（１％；Ｄ（４，３）：２１μｍ）；リン酸三ナトリウム無水物
（１７）クエン酸ナトリウム（１％；Ｄ（４，３）：２１μｍ）；リン酸三ナトリウム無水物
（１８）クエン酸ナトリウム（１％；Ｄ（４，３）：２１μｍ）；リン酸三ナトリウム無水物
（１９）クエン酸ナトリウム（２％；Ｄ（４，３）：９．６μｍ）；リン酸二ナトリウム二水和物

実施例２．４−安定性試験
安定性研究を、上記のバッチ１〜１９で行った。サンプルを、＋４０℃／７５％ＲＨに供して、分析は４週で行った。

分析は実質的に、上記の実施例１に記載のとおり行った。

下の表３は、４週後に種々のバッチの比較を示す。アルフェンタニール由来の不純物の総量は、面積％として示す。

この結果をまた図１にも示す。クエン酸またはクエン酸塩の両方ともアルフェンタニールとの均質混合は良好な安定性を生じる（バルク混合が、最も不純物を生じる）という明確な傾向があるが、その効果は、クエン酸でさらに顕著である。

アルフェンタニール舌下錠剤
７００μｇの用量のアルフェンタニール塩酸塩を含んでいる錠剤は、以下のように実施例１に記載の手順によって調製された。

（ａ）クエン酸をすりつぶして、ふるいにかけた。１８０μｍ未満の粒子サイズを有する画分を、顆粒化（造粒）に使用した。クエン酸（７．５ｇ）およびマンニトール（５９２．５ｇ）を小型のインテンシブミキサー（Ｐｈｉｌｉｐｓ ＨＲ ７７５，Ｐｈｉｌｉｐｓ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）中で乾燥混合した。その量は、最終錠剤中で１重量％のクエン酸含量が得られるように選択した。

次いで、約２．５％（ｗ／ｗ）の水を、約２分間にわたって添加し、さらに１分間の追加の集結時間をとった。次いで、湿潤顆粒を、６０℃で約２０時間、加熱キャビネット中で乾燥した。次いで、乾燥した顆粒を、ふるいにかけた。７１０μｍより大きい粒径を有する画分を、最終顆粒から取り出した。

（ｂ）顆粒化担体（２７９．９ｇ）を、微粉化アルフェンタニール塩酸塩（３．９３５ｇ；Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ，Ｗｅｓｔ Ｄｅｐｔｆｏｒｄ，ＮＪ，ＵＳ；体積基準の平均粒径直径２．３６０μｍ）と一緒に、タンブルブレンダー（Ｔｕｒｂｕｌａミキサー，Ｉ−５７ＥＱ型，ＷＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で、１Ｌステンレス鋼容器を用いて、２０時間、４７ｒｐｍで混合した。

次いで、得られた相互作用性混合物を、微結晶性セルロース（４６．７５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（３．６５ｇ）およびリン酸三ナトリウム無水物（１４．０ｇ、Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と一緒に、タンブルブレンダー中でさらに３０分間混合した。

次いで、ステアリン酸マグネシウム（１．７５ｇ；０．５ｍｍのサイズを有するふるいを通してふるいにかける）を、この混合物に添加して、タンブルブレンダー中でさらに２分間混合を続けた。

次いで、最終の粉末混合物を、６ｍｍの丸い平らな面の、はす縁のパンチを装備したシングルパンチプレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＸＰ１ Ｉ−２３６ＷＱ）を用いて錠剤に圧縮して、７０ｍｇの最終錠剤重量および２０Ｎの錠剤破砕強度を有する錠剤を得た。

安定性研究比較
安定性研究は、２つの異なるアルフェンタニール含有処方物の種々のバッチで行った：
（ａ）舌下７００μｇアルフェンタニール錠剤（クエン酸で造粒工程（ａ）を行わず（すなわち、マンニトールのみを担体粒子中で使用した）、かつ微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとともにリン酸塩基を添加しなかったこと以外は、上記の実施例３に記載の方法論に本質的に従って調製した）；および
（ｂ）舌下７００μｇアルフェンタニール錠剤（上記の実施例３に記載の方法論に本質的に従って調製した）。

サンプルを、下の表４に示されるような種々の条件に供して、分析は、実質的に上記の実施例１に記載のように行った（錠剤は、アルミニウムの小袋（ｓａｃｈｅｔ）中にパッケージングした；４２錠剤／小袋）。下の表４は、６カ月後の種々のバッチの錠剤（（ａ）および（ｂ））についての比較を示す。アルフェンタニール由来の不純物の総量は、面積％として示される（ここでＮＤは、不純物が検出されなかったことを意味する）。

健常な被験体における舌下アルフェンタニール錠剤処方物の薬物動態を評価するための無作為化、オープン、クロスオーバー（交差）研究
研究デザイン
非盲検、無作為化、ツーウェイ・クロスオーバー第Ｉ相研究を、Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ Ｔｒｉａｌ Ａｌｌｉａｎｃｅ（ＫＴＡ）、Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｕｎｉｔ，Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｔｓｓｊｕｋｈｕｓｅｔ，Ｈｕｄｄｉｎｇｅ，Ｍ６２，１４１ ８６ Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎで、２０１２年１月〜２月に行った。

本研究の主な目的は、１２例の健常な、非ブロックの（すなわち、オピオイド拮抗薬が被験体に投与されていない）男性および女性の被験体における、単回用量での２つの異なる舌下アルフェンタニール含有錠剤処方物の投与後の薬物動態（ＰＫ）を評価することであった。第二の目的は、この処方物の安全性、耐容性、味覚および忍容性の評価を含んだ。

被験者は１日目の前の２８日内にスクリーニングの訪問に参加した。スクリーニング後、被験者は、１日目の朝に第Ｉ相の施設に入院し、研究手順の完了のため最終投与後約２４時間まで、および３日目のＰＫ血液サンプルリングまで滞在し、その後退院した。

処置の間のキャリーオーバーの影響を除くため、１６半減期（アルフェンタニールの半減期は約１．５時間）のウォッシュアウト期間に対応して、少なくとも２４時間離して（１日〜２日）異なる処置を与えられた。

主要な包含基準は、男性または女性の被験体が、健常な、非ブロックの、１８歳から４５歳（包括的）の年齢であり、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）が１８．５〜２９．０ｋｇ／ｍ^２（包括的）であり、体重が５０．０〜１００．０ｋｇであることであった。

各々のほぼ同数の性別を、この研究に無作為化した。以下の処置を、無作為な処置順序によって各々の被験体に行った：
（Ｉ）舌下の７００μｇアルフェンタニール錠剤（ａ）；および
（ＩＩ）舌下の７００μｇアルフェンタニール錠剤（ｂ）、
両方とも、上記の実施例４に記載の方法論に本質的に従って調製した。

各々の被験体は、この研究に約６週間、スクリーニングから追跡調査まで参加した。処置（Ｉ）および（ＩＩ）では、処方物（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、単回用量で投与され、ウォッシュアウト期間は、処置の間２４時間であった。研究期間の終了後、全ての被験体は、最終用量の３〜８日後、研究訪問（訪問３）の終わりに参加した。

一次ＰＫパラメーター
データが許すならば、両方の舌下錠剤処方物について以下のＰＫパラメーターを算出した：
●Ｃ_ｍａｘ（最大血漿濃度）。
●ｔ_ｍａｘ（最大血漿濃度までの時間）。
●ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}（ゼロ時間から最終定量可能血漿濃度の時間までの血漿薬物濃度時間曲線下面積）。
●ＡＵＣ_ｉｎｆ（ゼロ時間から無限大までの血漿薬物濃度時間曲線下面積）。
●Ｆ_ｒｅｌ（相対的バイオアベイラビリティ）。

二次ＰＫパラメーター
●ｔ_ｌａｇ（舌下投与後の最初の定量可能な濃度の直前の時間）。
●ｔ_{ｆｉｒｓｔ}（最初の定量可能な濃度までの時間）。
●ｔ_１／２（終末半減期）。
●λ_ｚ（終末排出速度定数）。
●ＣＬ／Ｆ（舌下投与後のみかけ上のクリアランス）
●Ｖ／Ｆ（舌下投与後の分布のみかけ上の体積）。
●ＡＵＣ_ｅｘｔｒ（Ｃ_ｌａｓｔから無限へ推定されたＡＵＣ％）

安定性および耐容性の変数
安全性は、有害事象（ＡＥ）、実験室安全性アセスメント（血液学、生化学および検尿）、１２リード心電図（ＥＣＧ）、呼吸数、血圧（ＢＰ）、脈拍、体温およびパルス酸素濃度計（動脈酸素飽和度を測定する）によって評価された。

耐容性は、適切に経験を積んだ医師により舌下粘膜の視覚検査によって評価した。アンケートを用いて、舌下処方物の味覚および受容性について被験体に質問した。

統計学的方法
処方物（ａ）に対する処方物（ｂ）の相対的なバイオアベイラビリティを、一次ＰＫパラメーターＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}、およびＡＵＣ_ｉｎｆに基づいて、評価した。これらは、統計学的分析の前に行ったｌｏｇ_ｅであり、混合効果ＡＮＯＶＡモデルを用いて以下のとおり比較した。
[数１]
Ｌｏｇ_ｅ（パラメーター）＝処置＋期間＋配列＋被験者（順序）＋誤差

処置、期間および配列は、固定効果として、および配列内の被験体はモデル中のランダム効果として、含まれた。本明細書によるものではない処方物（ａ）は、対照の処置とみなした。２つの処置の間の最小二乗平均（ｌｅａｓｔ ｓｑｕａｒｅｓ ｍｅａｎ：ＬＳｍｅａｎ）の相違および関連の９０％信頼区間を、決定した。逆変換によって点推定（対照処置に対する試験処置の幾何平均比）および従来の９０％信頼区間が得られた。

安全性集団ならびに味覚および認容性の評価のための集団は、少なくとも１用量の治験薬（ＩＭＰ）を投与された全被験者を含んだ。

まとめの表および列挙は、安全性および耐容性（局所耐容性、ならびに味覚および認容性アンケート）アセスメントについて示した。一般には、連続転帰の記述データのまとめには、被験体の数を含み、観察（ｎ）、平均、標準偏差（ＳＤ）、平均、最小、最大および変動係数（ＣＶ％）をともなう。ＣＶ％は、ベースラインデータからの変化については示さなかった。カテゴリー転帰は、被験体の数およびパーセントによってまとめた。

結果および結論
舌下投与後、アルフェンタニール濃度は急速に増大し、両方の処方物（ａ）および（ｂ）に関してそれぞれほぼ２０分および１８分までに最大になった。多くの場合、両方の処方物が投与された後に二次ピークが現れた。次いで、濃度は、単相性の方式で低下し、両方の処方物について投与８時間後にほとんど定量限界下になった。

平均Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}およびＡＵＣ_ｉｎｆに関して、アルフェンタニールに対する全身暴露は、両方の処方物に関して匹敵した。両方の処方物に関して、外挿されたＡＵＣ_ｉｎｆのパーセンテージは、９％未満であった。

両方の処方物に関するアルフェンタニールについての平均ｔ_ｌａｇは、０．０３３３時間（２分）であり、全ての被験体において０．１００時間（６分）で定量可能な濃度が達成される。最大濃度は、処方物（ａ）および処方物（ｂ）に関してそれぞれ０．３３時間および０．３０時間（２０分および１８分）の平均時間で得られた。

Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}およびＡＵＣ_ｉｎｆに関して、処方物（ａ）に対する処方物（ｂ）のバイオアベイラビリティは、１００％に近く、かつ比の前後の信頼区間は、０．８〜１．２５という生物学的同等性限界内に完全に含まれた。

ｔ_１／２およびＣＬ／Ｆの両方とも、２つの処方物について匹敵し、それぞれの平均は、処方物（ａ）に関しては１．３時間および３１Ｌ／ｈ、ならびに処方物（ｂ）については、１．２時間および３２Ｌ／ｈであった。平均Ｖ／Ｆは、処方物（ａ）に比較して処方物（ｂ）に関してはわずかに低く、それぞれの平均は、４６Ｌおよび５４Ｌであった。

一般には、治療下発現（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ）ＡＥ（ＴＥＡＥ）の数および頻度は、被験体が両方の処方物を摂取した後に同様であった（１０例の被験体［９０．９％］が、処方物（ａ）での処置後に２５例のＴＥＡＥを経験し、１１例の被験者［９１．７％］が、処方物（ｂ）での処置後に３０例のＴＥＡＥを経験した）。

両方の処方物投与後の好適な期間最も高頻度のＴＥＡＥは傾眠であった。報告された他の一般的なＴＥＡＥは、鎮静、頭痛および熱感であった。

ＴＥＡＥのほとんどが、軽度または中度であった。１例の被験体のみが、なんらかの重度のＴＥＡＥを経験した。被験体Ｒ００５は、処方物（ａ）での処置後、重度の頭痛および失神寸前状態というＴＥＡＥを経験した。

１例の被験体は、研究からの中断をもたらしたＴＥＡＥを経験した。被験体Ｒ００８は、処方物（ｂ）での処置後にインフルエンザ様の症状のＴＥＡＥを経験し、この症状は無関係と評価された。このＴＥＡＥの結果として、この被験体は、処方物（ａ）を投与する前に研究を中断した。

２つの臨床的に有意な身体的異常が追跡期間に観察された。１例の被験者は、アトピー性皮膚炎の悪化を経験し、これは、スクリーニングと追跡期間との間の研究処置に関連する可能性は低いと評価された。別の被験体は、追跡期間に咽頭紅斑を示した。

処方物（ａ）および（ｂ）の両方での処置の直後平均ＢＰがわずかに低下する傾向があった。２例の被験体が、ＢＰの臨床的に有意な低下を経験した。他のバイタルサインには臨床的に有意な変化はなかったが、全てのバイタルサインは、両方の処方物での処置後４時間までにベースライン値まで戻った。全体として、異常な実験室パラメーターの傾向は特定されなかった。追跡期間の訪問での参照限界の外側で生じた値は、全ての血液学的パラメーターおよび生化学的パラメーターについて（２被験体以下）、同様に、検尿パラメーターについても（３被験体まで）報告はまれであった。参照限界の外側の実験室値で、臨床的に有意と評価されたものはなかった。

両方の処方物とも、十分耐容され、両方の味覚は、ほとんどの被験体によって許容性であるとみなされた。全ての被験体は、市販されている場合、両方の処方物を使用すると言えた。２つの平均血漿濃度−時間プロフィールの間の比較を、図２に示す（丸−処方物（ａ）；三角−処方物（ｂ））。

なんらかの安全性の懸念が生じた研究は見出されなかった。

アルフェンタニール舌下錠剤
７００μｇおよび３５０μｇのアルフェンタニール塩酸塩を含んでいる錠剤を、以下のとおり調製した。

クエン酸（無水物）を、エアジェットミル（Ｐｉｌｏｔｍｉｌｌ．１；Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｉｔａｌｙ）を用いて粉砕した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ４００ ＤＣ）を、種々の量の微粉化クエン酸と一緒に、タンブルブレンダー中で、２〜３時間事前混合した。微粉化アルフェンタニール塩酸塩を、混合物に添加し、さらに２０時間混合した。

次いで、得られた相互作用性混合物を、微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ ９０）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）およびリン酸三ナトリウム無水物または無水炭酸二ナトリウムと一緒にさらに３０分間混合した。

ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｍのサイズのふるいを通してふるいにかけた）を、混合物に添加して、さらに２分間混合を続けた。

次いで、最終粉末混合物を、７ｍｍの丸い平らな面の、はす縁のパンチを装備したシングルパンチプレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ−０）を用いて錠剤に圧縮して、１０５ｍｇの最終錠剤重量および３０Ｎの錠剤破砕強度を有する錠剤を得た。種々のバッチについて１０５ｍｇの錠剤中における上記の種々の成分の相対パーセンテージの量を下の表５に示す。

安定性試験
安定性試験は、上記の実施例６の６つのバッチ由来の錠剤で行った。

サンプルを、＋４０℃／７５％ＲＨに供して、分析は３月で行った。各々バッチの２６または３６の錠剤を、アルミニウムの小袋にパッケージングした。アルフェンタニールの分解から生じた不純物を、上記の実施例１に記載のようにＨＰＬＣを用いて決定した。

下の表６は、種々のバッチの錠剤についての比較を示す。アルフェンタニール由来の不純物の総量を、面積％として示す。

さらに、上記のバッチから調製された錠剤の分解時間（各々のバッチについての全部で３錠剤または６錠剤のいずれか）を、上記の条件下で調製の直後（０月）および貯蔵３か月後（３カ月）で標準米国薬局方の方法（ＵＳＰ３５／ＮＦ３０＜７０１＞）によって決定した。各々バッチ中で最長分解時間（秒）を有する錠剤の結果を下の表７に示す。

全ての錠剤バッチが、安定性および分解時間の観点から許容性であった。炭酸二ナトリウムを含んでいるバッチは非発泡性であった。

Claims (26)

1. 舌下送達、ならびにそれからのアルフェンタニールの急速な放出および／または口腔粘膜を通じたアルフェンタニールの急速な取り込みに適切な薬学的組成物であって：
   （ａ）その微小粒子が、それより大きい担体粒子の表面上に、結合、接着または会合されて、存在している、アルフェンタニール、またはその薬学的に許容される塩の微小粒子と；
   （ｂ）水溶性の弱塩基と；
   （ｃ）アルフェンタニールまたはその塩の微小粒子との均質混合物中に存在する、弱酸である化合物と；
   を含んでいる混合物を含む、薬学的組成物。
2. 弱酸が、担体粒子の中に存在し、その結果該担体粒子が：
   （ｉ）該弱酸と；
   （ｉｉ）別の担体粒子材料と、
   の複合物を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 弱酸の粒子が、前記担体粒子の表面上に存在する、請求項１に記載の組成物。
4. 前記弱酸がクエン酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 前記弱塩基が、リン酸塩を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 前記弱塩基が、リン酸三ナトリウムを含む、請求項５に記載の組成物。
7. 前記担体粒子が、マンニトールを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 崩壊剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
9. 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンまたはそれらの混合物から選択されるスーパー崩壊剤である、請求項８に記載の組成物。
10. 舌下投与に適切な錠剤の形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
11. 担体粒子とアルフェンタニールまたはその塩とを乾燥混合する工程を包含する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の調製のためのプロセス。
12. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物を直接圧迫または圧縮する工程を包含する、舌下投与に適切な錠剤の調製のためのプロセス。
13. 疼痛の処置の方法における使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
14. 疼痛の処置の方法のための医薬の製造のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
15. 前記疼痛が、中度から重度の疼痛である、請求項１３に記載の組成物。
16. 前記処置が短期間である、請求項１５に記載の組成物。
17. 前記疼痛が、診断手順、外科手順または看護関連の手順に関連する、請求項１５または請求項１６に記載の組成物。
18. 前記組成物が、前記手順の前約２０分以内に投与される、請求項１７に記載の組成物。
19. 請求項１３および１５〜１８のいずれか１項に記載の組成物であって、疼痛の処置の方法が、約３０μｇと約３，０００μｇとの間のアルフェンタニールまたはその薬学的に許容される塩を含んでいる薬学的組成物の、処置の必要なヒト患者に対する舌下投与を包含し、ここで該投与が、
    （Ｉ）該投与の約１０分後から約２５分後の間のｔ_ｍａｘ（最大血漿濃度までの時間）；
    および／または
    （ＩＩ）該投与の後約３００分以内のｔ_ｌａｓｔ（最終測定可能血漿濃度までの時間）；
    および、任意で、
    （ＩＩＩ）血漿１ｍＬあたり約１０ｎｇと約１００ｎｇとの間のＣ_ｍａｘ（最大血漿濃度）、を有する該投与後の血漿濃度時間曲線を生じる、組成物。
20. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の投与を包含する、請求項１９に記載の組成物。
21. 前記疼痛が、中度から重度の疼痛である、請求項１４に記載の使用。
22. 前記処置が短期間である、請求項２１に記載の使用。
23. 前記疼痛が、診断手順、外科手順または看護関連の手順に関連する、請求項２１または２２に記載の使用。
24. 前記組成物が、前記手順の前約２０分以内に投与される、請求項２３に記載の使用。
25. 請求項１４および２１〜２４のいずれか１項に記載の使用であって、疼痛の処置の方法が、約３０μｇと約３，０００μｇとの間のアルフェンタニールまたはその薬学的に許容される塩を含んでいる薬学的組成物の、処置の必要なヒト患者に対する舌下投与を包含し、ここで該投与が、
    （Ｉ）該投与の約１０分後から約２５分後の間のｔ _ｍａｘ （最大血漿濃度までの時間）；
    および／または
    （ＩＩ）該投与の後約３００分以内のｔ _ｌａｓｔ （最終測定可能血漿濃度までの時間）；
    および、任意で、
    （ＩＩＩ）血漿１ｍＬあたり約１０ｎｇと約１００ｎｇとの間のＣ _ｍａｘ （最大血漿濃度）、を有する該投与後の血漿濃度時間曲線を生じる、使用。
26. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の投与を包含する、請求項２５に記載の使用。

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