KR102489453B1 - 비강내 제약 분말 조성물 - Google Patents

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Abstract

제약 분말 조성물, 이러한 조성물을 제조하는 방법, 및 그의 용도가 본원에 개시되어 있다.

Description

비강내 제약 분말 조성물
상호-참조
본 출원은 2016년 8월 5일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/371,298의 이익을 청구하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
참조로 포함
본원에 개시된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다. 본원에 개시된 용어와 포함된 참고문헌에서의 용어 사이에 상충되는 경우에, 본원의 용어가 우선한다.
본 발명의 내용란에 제공된 본 발명의 실시양태는 단지 예시적인 것으로, 본원에 개시된 선택적 실시양태의 개관을 제공하도록 의도된다. 예시적이며 선택적인 본 발명의 내용은 임의의 청구항의 범주를 제한하지 않고, 본원에 개시되거나 또는 고려된 본 발명의 실시양태의 전체 범주를 제공하지 않으며, 본 개시내용 또는 임의의 청구된 본 발명의 실시양태의 범주를 제한하거나 또는 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
일부 경우에, 본 개시내용은 활성제, 및 증점제, 담체, pH 조정제, 당 알콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 구성원을 포함하는 입자를 포함하는 비강내 제약 분말 조성물로서, 여기서: 입자 내 활성제의 중량 기준 적어도 약 20 퍼센트는 X선 회절에 의해 결정 시 무정형이고; 활성제가 결정질 형태를 갖는 경우에, 결정질 형태의 활성제의 수성 액체 중 용해도는 37± 0.5℃ 온도의 물 중 약 0.1 μg/mL 내지 약 1 mg/mL의 범위이고; 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가지고; 비강내 제약 분말 조성물이 투여되는 경우에, 활성제의 약동학적 파라미터는 비강내로 투여될 때 동일한 방법에 의해 측정 시, 결정질 형태의 활성제를 포함하는 상응하는 조성물과 비교하여 적어도 약 15%만큼 개선되는 것인 비강내 제약 분말 조성물을 제공한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 활성제, 증점제, 담체 및 당 알콜을 포함한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 활성제를 포함하며 증점제, 담체 또는 그의 조합을 함유하지 않는 입자를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 활성제는 비-펩티드/비-단백질 약물이다. 일부 경우에, 활성제는 에르고트 알칼로이드, 5-히드록시트립타민 1 (5-HT1) 수용체 효능제, CGRP 길항제, NK-1 수용체 길항제, 항히스타민제, 항구토제, 충혈제거제, 오피오이드 수용체 효능제, 항생제, 항진균제, 술파 약물, 항결핵 약물, 항미생물제, 항바이러스제, 수면 진정제, 항간질제, 마약성 진통제, 비마약성 진통제, 진정제 약물, 정신치료제, 근육 이완제, 항알레르기제, 항류마티스 약물, 강심제 약물, 항부정맥제, 항고혈압제, 이뇨제, 관상동맥 혈관확장제, 항치매 약물, 뇌 활성화제, 뇌 순환 개선제, 항파킨슨병제, 항고지혈증 약물, 항궤양 약물, 비만 약물, 당뇨병 약물, 지혈 약물, 항혈전제, 편두통 약물, 진해제 약물, 거담제, 호흡기 자극제, 천식 약물, 항설사 약물, 비스테로이드성 항염증제, 항통풍제, 비뇨기 질환 치료제, 성 기능 개선 약물, 자궁을 위한 작용제, 스테로이드, 프로스타글란딘, 비타민, 해독제, 중금속 중독 치료제, 금연제, 항과민증제, 항종양제, 면역자극제, 면역억제 약물 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 활성제는 디다노신, 지도부딘, 라미부딘, 아시아타자나비르, 넬피나비르, 사닐부딘, 엠트리시타빈, 폴리이노신산-폴리시티딜산, 오셀타미비르, 자나미비르, 발간시클로비르, 페라미비르, 라니나미비르, 파비피라비르, 아만타딘, 암포테리신 B, 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케타민, 펜토바르비탈 나트륨, 티오펜탈, 아모펜토바르비탈, 헥소바르비탈, 리도카인, 트리아졸람, 조피클론, 졸피뎀, 에스조피클론, 에티졸람, 클로티아제팜, 브로티졸람, 로르메타제팜, 에스타졸람, 미다졸람, 니트라제팜, 플루니트라제팜, 디아제팜, 클로르디아제폭시드 HCl, 알프라졸람, 로라제팜, 에틸 로플라제페이트, 브로마제팜, 릴마자폰, 클로랄 수화물, 카르바마제핀, 클로나제팜, 조니사미드, 나트륨 발프로에이트, 페니토인, 페노바르비탈, 프리미돈, 가바펜틴, 오피움, 모르핀, 에틸모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 코데인, 디히드로코데인, 펜타닐, 레미펜타닐, 드로페리돌, 레보르파놀, 메타돈, 메페리딘, 페티딘, 부프레노르핀, 부토르파놀, 트라마돌, 타펜타돌, 날푸라핀, 펜타조신, 날부핀 히드로클로라이드, 날로르핀, 엡타조신, 레발로르판, 술피린, 아스피린, 아세트아미노펜, 에르고타민, 디히드로에르고타민 (DHE), 수마트립탄, 엘레트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아비트립탄, 라스미디탄, 올세게판트, 텔카게판트, 도네페질, 숙사메토늄, 판쿠로늄, 실데나필, 바르데나필, 아포모르핀, 타달라필, 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀 메틸브로마이드, 클로르프로마진, 디기톡신, 레보메프로마진, 티오리다진, 아세프로마진, 디곡신, 메틸디곡신, 이소소르비드, 니트로글리세린, 퀴니딘, 디소피라미드, 도파민, 도부타민, 에피네프린, 에틸레프린, 노르에피네프린, 페닐에프린, 디모르폴라민, 독사프람, 날록손, 플루마제닐, 티페피딘, 덱스트로메토르판, 암브록솔, 브롬헥신, 살부타몰, 테르부탈린, 프로카테롤, 테오필린, 에페드린, 나트륨 크로모글리케이트, 케토티펜, 옥사토미드, 트라닐라스트, 그라니세트론, 아자세트론, 라모세트론, 트로피세트론, 인디세트론, 팔로노세트론, 시사프리드, 돔페리돈, 메토클로프라미드, 트리메부틴, 로페라미드, 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 프라노프로펜, 록소프로펜, 디클로페낙, 티아프로펜산, 티아라미드, 카르바조크롬 술폰산, 트라넥삼산, 프랄리독심 아이오다이드 메틸, 프로게스테론, 테스토스테론, 데히드로에피안드로스테론, 에스트로겐, 에스트라디올, 레보노르게스트렐, 프로타민, 류코보린, 디메르카프롤, 데페록사민, 나트륨 티오술페이트, 미페프리스톤, 리스페리돈, 올란자핀, 탈리도미드, 시바미드, 아시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 로피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 비다라빈, 이독수리딘, 니페디핀, 니모디핀, 아미오다론, 로라타딘, 트레티노인, 카르무스틴, 베라프로스트 나트륨 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 활성제는 펩티드 또는 펩티드-관련 화합물이며, 여기서 펩티드 또는 펩티드-관련 화합물은 50,000 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 경우에, 활성제는 인슐린, 인간 성장 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 (1-34), 글루카곤-유사 펩티드-1, 인터페론, 인터류킨, 에리트로포이에틴, 황체형성 호르몬-방출 호르몬, 소마토스타틴, 바소프레신, 옥시토신, 엔케팔린, 부신피질자극 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬, 과립구 콜로니 형성-자극 인자, 부갑상선 호르몬, 갑상선-자극 호르몬-방출 호르몬, 안지오텐신, 프로락틴, 황체형성 호르몬, 위 억제 폴리펩티드 (GIP), C-펩티드, 시클로스포린, FK-506, 옥트레오티드, 카르페리티드, 프람린티드, 란레오티드, 엡티피바티드, 알비글루티드, 파시레오티드, 테리파라티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 엔푸비르티드, 지코노티드, 에칼란티드, 미파무르티드, 네시리티드, 페기네사티드, 아파멜라노티드, 리나클로티드, 릭시세나티드, 테두글루티드, 벤티로미드, 큐렐레티드 디에틸아민, 데가렐릭스, 그렐린, 심방 나트륨이뇨 펩티드, 그의 펩티드 유사체 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 활성제는 소분자 약물이다. 일부 경우에, 활성제는 항편두통 약물이다. 일부 경우에, 활성제는 에르고트 알칼로이드이다. 일부 경우에, 활성제는 DHE 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 경우에, 활성제는 DHE 메실레이트이다. 일부 경우에, 활성제는 인도메타신, 미다졸람, 페노바르비탈 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다. 일부 경우에, 활성제는 약 5 마이크로미터 이상의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 15 내지 약 100 μm, 또는 약 15-200 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 내지 약 50 μm, 또는 약 50-150 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 분무 건조되거나, 동결-건조되거나 또는 용융-압출된다. 일부 경우에, 활성제는 담체, 증점제 또는 그의 조합 상에 분무 건조된다. 일부 경우에, 용해도는 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 37± 0.5℃에서 적어도 부분적으로 수불용성인 담체를 포함한다. 일부 경우에, 수불용성은 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 증점제를 추가로 포함하며, 여기서 담체는 증점제보다 더 낮은 수용해도를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 점액에 대해 적어도 부분적으로 점착성을 나타내는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 폴리사카라이드, 올리고사카라이드 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 담체는 미세결정질 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 전분, 키토산, β 시클로덱스트린 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 5 내지 약 100 μm의 평균 입자 크기를 갖는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 담체는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 또는 약 23 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 37± 0.5℃에서 적어도 부분적으로 수용성인 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 수용해도는 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 담체를 추가로 포함하며, 여기서 증점제는 담체보다 더 높은 수용해도를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 활성제에 결합하는 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 담체를 추가로 포함하며, 여기서 증점제는 활성제 및 담체에 결합한다. 일부 경우에, 입자는 폴리사카라이드를 포함하는 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 증점제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 크산탄 검, 아카시아, 구아 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 전분, 카르보폴, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 입자는 증점제를 포함하며, 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 내지 약 50 μm, 약 15 내지 약 200 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 15 μm, 또는 약 50 내지 150 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 증점제, 당 알콜 및 담체를 포함하며, 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 내지 약 50 μm, 또는 약 15 내지 200 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 μm, 또는 약 50 내지 150 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 유동화제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 유동화제는 칼슘 포스페이트를 포함한다. 일부 경우에, 칼슘 포스페이트는 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다. 일부 경우에, 비강내 제약 분말 조성물이 대상체에게 투여되는 경우에, 활성제의 약동학적 파라미터는 투여될 때 결정질 형태의 활성제를 포함하는 상응하는 조성물과 비교하여 적어도 약: 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400% 또는 500%만큼 개선된다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 0 min 내지 15 min에서의 보다 큰 상대 생체이용률 (rBA0-15min), 0 min 내지 30 min에서의 보다 큰 상대 생체이용률 (rBA0-30min), 0 min 내지 60 min에서의 보다 큰 상대 생체이용률 (rBA0-60min) 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 평균 rBA0-15min을 포함하고, 개선은 적어도 약 100%, 예를 들어, 적어도 약 115% 또는 150%이다. 일부 경우에, 대상체의 혈청에서의 평균 rBA0-15min은 약 150% 내지 1500%이다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 평균 rBA0-30min을 포함하고, 개선은 적어도 약 80%, 예를 들어, 적어도 약 115%이다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 평균 rBA0-60min을 포함하고, 개선은 적어도 100%, 예를 들어, 적어도 약 115%이다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 보다 높은 최대 혈액 농도 (Cmax)를 포함한다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 최대 혈액 농도에 도달하는데 보다 짧은 시간 (Tmax)을 포함한다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 혈액 농도-시간 프로파일에서의 증가된 곡선하 면적 (AUC)을 포함한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 추가의 활성제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 추가의 활성제는 카페인을 포함하며, 이는 무정형이거나, 결정질이거나, 카페인의 중량 기준 적어도 20%가 무정형이거나 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 경우에, 활성제의 중량 기준 적어도 약: 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%는 무정형이다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 밀폐 용기에서 적어도 약: 30, 60, 120, 180, 360, 720 또는 1080일의 기간 후에 활성제의 중량 기준 적어도 약: 80%, 85%, 90% 또는 95%를 유지한다. 일부 경우에, 용기는 약 50% 내지 약 75%의 상대 습도를 갖는 표준 대기압 하에 약 20℃ 내지 약 40℃에서 유지된다. 일부 경우에, 용기는 약 50%의 상대 습도를 갖는 표준 대기압 하에 약 25℃에서 유지된다. 일부 경우에, 결정질 형태는 다형체를 포함한다.
일부 경우에, 비강내 제약 분말 조성물은 인도메타신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 미세결정질 셀룰로스, 및 만니톨을 포함한다. 일부 경우에, 비강내 제약 분말 조성물은 인도메타신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 미세결정질 셀룰로스, 및 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다. 일부 경우에, 인도메타신 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동결-건조된 형태, 무정형 또는 그의 조합이다. 일부 경우에, 미세결정질 셀룰로스는 약 20-23 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제1 미세결정질 셀룰로스를 포함하고, 제2 미세결정질 셀룰로스는 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 하기를 포함한다: 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 1-15%로 존재하는 인도메타신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 동결-건조형 및/또는 무정형; 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 70-95%로 존재하는 제1 미세결정질 셀룰로스로서, 여기서 약 20-23 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제1 미세결정질 셀룰로스; 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 1-20%로 존재하는 제2 미세결정질 셀룰로스로서, 여기서 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제2 미세결정질 셀룰로스; 및 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5-5%로 존재하는 삼염기성 칼슘 포스페이트. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 하기를 포함한다: 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 5%로 존재하는 인도메타신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 동결-건조형 및/또는 무정형; 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 84%로 존재하는 제1 미세결정질 셀룰로스로서, 여기서 약 20-23 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제1 미세결정질 셀룰로스; 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 10%로 존재하는 제2 미세결정질 셀룰로스로서, 여기서 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제2 미세결정질 셀룰로스; 및 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 1%로 존재하는 삼염기성 칼슘 포스페이트. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 하기를 포함한다: 인도메타신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 동결-건조형 및/또는 무정형 약 0.5-5 mg; 약 20-23 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 약 10-18 mg; 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 약 1-10 mg; 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 약 0.1-2 mg. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 하기를 포함한다: 인도메타신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 동결-건조형 및/또는 무정형 약 1 mg; 약 20-23 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 약 16.8 mg; 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 약 2 mg; 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 약 0.2 mg.
일부 경우에, 비강내 제약 분말 조성물은 테스토스테론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 미세결정질 셀룰로스, 및 만니톨을 포함한다. 일부 경우에, 비강내 제약 분말 조성물은 테스토스테론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 미세결정질 셀룰로스, 및 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다. 일부 경우에, 인도메타신 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동결-건조된 형태, 무정형 또는 그의 조합이다. 일부 경우에, 미세결정질 셀룰로스는 약 20-23 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제1 미세결정질 셀룰로스를 포함하고, 제2 미세결정질 셀룰로스는 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 하기를 포함한다: 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 1-20%로 존재하는 테스토스테론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 동결-건조형 및/또는 무정형; 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 70-95%로 존재하는 제1 미세결정질 셀룰로스로서, 여기서 약 20-23 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제1 미세결정질 셀룰로스; 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 1-20%로 존재하는 제2 미세결정질 셀룰로스로서, 여기서 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제2 미세결정질 셀룰로스; 및 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5-5%로 존재하는 삼염기성 칼슘 포스페이트. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 하기를 포함한다: 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 10%로 존재하는 테스토스테론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 동결-건조형 및/또는 무정형; 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 79%로 존재하는 제1 미세결정질 셀룰로스로서, 여기서 약 20-23 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제1 미세결정질 셀룰로스; 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 10%로 존재하는 제2 미세결정질 셀룰로스로서, 여기서 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제2 미세결정질 셀룰로스; 및 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 1%로 존재하는 삼염기성 칼슘 포스페이트. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 하기를 포함한다: 테스토스테론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 동결-건조형 및/또는 무정형 약 1-10 mg; 약 20-23 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 약 10-18 mg; 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 약 1-10 mg; 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 약 0.1-2 mg. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 하기를 포함한다: 테스토스테론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 동결-건조형 및/또는 무정형 약 2 mg; 약 20-23 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 약 15.8 mg; 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 약 2 mg; 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 약 0.2 mg.
일부 경우에, 본 개시내용은 활성제, 및 증점제, 담체, pH 조정제, 당 알콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 구성원을 포함하는 입자를 포함하는 제약 분말 조성물을 대상체에게 비강내로 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 여기서 입자 내 활성제의 중량 기준 적어도 약 20 퍼센트는 X선 회절에 의해 결정 시 무정형이고; 활성제가 결정질 형태를 갖는 경우에, 결정질 형태의 활성제의 용해도는 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 37± 0.5℃ 온도의 물 중 약 0.1 μg/mL 내지 약 1 mg/mL의 범위이고; 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가지고; 제약 분말 조성물의 비강내 투여는 활성제의 약동학적 파라미터를 동일한 방법에 의해 측정 시, 결정질 형태의 활성제를 포함하는 상응하는 조성물의 비강내 투여와 비교할 때 적어도 약 15%만큼 개선시키는 것인 방법을 제공한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 활성제, 증점제, 담체 및 당 알콜을 포함한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 활성제를 포함하며 증점제, 담체 또는 그의 조합을 함유하지 않는 입자를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 활성제는 비-펩티드/비-단백질 약물이다. 일부 경우에, 활성제는 에르고트 알칼로이드, 5-히드록시트립타민 1 (5-HT1) 수용체 효능제, CGRP 길항제, NK-1 수용체 길항제, 항히스타민제, 항구토제, 충혈제거제, 오피오이드 수용체 효능제, 항생제, 항진균제, 술파 약물, 항결핵 약물, 항미생물제, 항바이러스제, 수면 진정제, 항간질제, 마약성 진통제, 비마약성 진통제, 진정제 약물, 정신치료제, 근육 이완제, 항알레르기제, 항류마티스 약물, 강심제 약물, 항부정맥제, 항고혈압제, 이뇨제, 관상동맥 혈관확장제, 항치매 약물, 뇌 활성화제, 뇌 순환 개선제, 항파킨슨병제, 항고지혈증 약물, 항궤양 약물, 비만 약물, 당뇨병 약물, 지혈 약물, 항혈전제, 편두통 약물, 진해제 약물, 거담제, 호흡기 자극제, 천식 약물, 항설사 약물, 비스테로이드성 항염증제, 항통풍제, 비뇨기 질환 치료제, 성 기능 개선 약물, 자궁을 위한 작용제, 스테로이드, 프로스타글란딘, 비타민, 해독제, 중금속 중독 치료제, 금연제, 항과민증제, 항종양제, 면역자극제, 면역억제 약물 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 활성제는 디다노신, 지도부딘, 라미부딘, 아시아타자나비르, 넬피나비르, 사닐부딘, 엠트리시타빈, 폴리이노신산-폴리시티딜산, 오셀타미비르, 자나미비르, 발간시클로비르, 페라미비르, 라니나미비르, 파비피라비르, 아만타딘, 암포테리신 B, 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케타민, 펜토바르비탈 나트륨, 티오펜탈, 아모펜토바르비탈, 헥소바르비탈, 리도카인, 트리아졸람, 조피클론, 졸피뎀, 에스조피클론, 에티졸람, 클로티아제팜, 브로티졸람, 로르메타제팜, 에스타졸람, 미다졸람, 니트라제팜, 플루니트라제팜, 디아제팜, 클로르디아제폭시드 HCl, 알프라졸람, 로라제팜, 에틸 로플라제페이트, 브로마제팜, 릴마자폰, 클로랄 수화물, 카르바마제핀, 클로나제팜, 조니사미드, 나트륨 발프로에이트, 페니토인, 페노바르비탈, 프리미돈, 가바펜틴, 오피움, 모르핀, 에틸모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 코데인, 디히드로코데인, 펜타닐, 레미펜타닐, 드로페리돌, 레보르파놀, 메타돈, 메페리딘, 페티딘, 부프레노르핀, 부토르파놀, 트라마돌, 타펜타돌, 날푸라핀, 펜타조신, 날부핀 히드로클로라이드, 날로르핀, 엡타조신, 레발로르판, 술피린, 아스피린, 아세트아미노펜, 에르고타민, 디히드로에르고타민, 수마트립탄, 엘레트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아비트립탄, 라스미디탄, 올세게판트, 텔카게판트, 도네페질, 숙사메토늄, 판쿠로늄, 실데나필, 바르데나필, 아포모르핀, 타달라필, 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀 메틸브로마이드, 클로르프로마진, 디기톡신, 레보메프로마진, 티오리다진, 아세프로마진, 디곡신, 메틸디곡신, 이소소르비드, 니트로글리세린, 퀴니딘, 디소피라미드, 도파민, 도부타민, 에피네프린, 에틸레프린, 노르에피네프린, 페닐에프린, 디모르폴라민, 독사프람, 날록손, 플루마제닐, 티페피딘, 덱스트로메토르판, 암브록솔, 브롬헥신, 살부타몰, 테르부탈린, 프로카테롤, 테오필린, 에페드린, 나트륨 크로모글리케이트, 케토티펜, 옥사토미드, 트라닐라스트, 그라니세트론, 아자세트론, 라모세트론, 트로피세트론, 인디세트론, 팔로노세트론, 시사프리드, 돔페리돈, 메토클로프라미드, 트리메부틴, 로페라미드, 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 프라노프로펜, 록소프로펜, 디클로페낙, 티아프로펜산, 티아라미드, 카르바조크롬 술폰산, 트라넥삼산, 프랄리독심 아이오다이드 메틸, 프로게스테론, 테스토스테론, 데히드로에피안드로스테론, 에스트로겐, 에스트라디올, 레보노르게스트렐, 프로타민, 류코보린, 디메르카프롤, 데페록사민, 나트륨 티오술페이트, 미페프리스톤, 리스페리돈, 올란자핀, 탈리도미드, 시바미드, 아시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 로피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 비다라빈, 이독수리딘, 니페디핀, 니모디핀, 아미오다론, 로라타딘, 트레티노인, 카르무스틴, 베라프로스트 나트륨 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 활성제는 펩티드 또는 펩티드-관련 화합물이며, 여기서 펩티드 또는 펩티드-관련 화합물은 50,000 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 경우에, 활성제는 인슐린, 인간 성장 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 (1-34), 글루카곤-유사 펩티드-1, 인터페론, 인터류킨, 에리트로포이에틴, 황체형성 호르몬-방출 호르몬, 소마토스타틴, 바소프레신, 옥시토신, 엔케팔린, 부신피질자극 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬, 과립구 콜로니 형성-자극 인자, 부갑상선 호르몬, 갑상선-자극 호르몬-방출 호르몬, 안지오텐신, 프로락틴, 황체형성 호르몬, 위 억제 폴리펩티드 (GIP), C-펩티드, 시클로스포린, FK-506, 옥트레오티드, 카르페리티드, 프람린티드, 란레오티드, 엡티피바티드, 알비글루티드, 파시레오티드, 테리파라티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 엔푸비르티드, 지코노티드, 에칼란티드, 미파무르티드, 네시리티드, 페기네사티드, 아파멜라노티드, 리나클로티드, 릭시세나티드, 테두글루티드, 벤티로미드, 큐렐레티드 디에틸아민, 데가렐릭스, 그렐린, 심방 나트륨이뇨 펩티드, 그의 펩티드 유사체 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 활성제는 소분자 약물이다. 일부 경우에, 활성제는 항편두통 약물이다. 일부 경우에, 활성제는 에르고트 알칼로이드이다. 일부 경우에, 활성제는 디히드로에르고타민 (DHE) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 경우에, 활성제는 디히드로에르고타민 메실레이트이다. 일부 경우에, 활성제는 인도메타신, 미다졸람, 페노바르비탈 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다. 일부 경우에, 활성제는 약 5 마이크로미터 이상의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 15 내지 약 100 μm, 또는 약 15-200 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 내지 약 50 μm, 또는 약 50-150 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 분무 건조된다. 일부 경우에, 활성제는 담체, 증점제 또는 그의 조합 상에 분무 건조되어 입자를 형성한다. 일부 경우에, 용해도는 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 37± 0.5℃에서 적어도 부분적으로 수불용성인 담체를 포함한다. 일부 경우에, 수불용성은 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 증점제를 추가로 포함하며, 여기서 담체는 증점제보다 더 낮은 수용해도를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 점액에 대해 적어도 부분적으로 점착성을 나타내는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 올리고사카라이드, 폴리사카라이드 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 담체는 미세결정질 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 전분, 키토산, β 시클로덱스트린 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 내지 약 100 μm의 평균 입자 크기를 갖는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 담체는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 또는 23 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 37± 0.5℃에서 적어도 부분적으로 수용성인 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 수용해도는 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 담체를 추가로 포함하며, 여기서 증점제는 담체보다 더 높은 수용해도를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 활성제에 결합하는 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 담체를 추가로 포함하며, 여기서 증점제는 활성제 및 담체에 결합한다. 일부 경우에, 입자는 폴리사카라이드를 포함하는 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 증점제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 크산탄 검, 아카시아, 구아 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 전분, 카르보폴, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 입자는 증점제를 포함하며, 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 내지 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 15 μm, 또는 약 50-150 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 증점제, 당 알콜 및 담체를 포함하며, 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 내지 약 50 μm, 또는 약 15-200 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 μm, 또는 약 50-150 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 유동화제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 유동화제는 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물의 투여는 활성제의 약동학적 파라미터를 결정질 형태의 활성제를 포함하는 상응하는 조성물의 투여와 비교할 때 적어도 약: 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400% 또는 500%만큼 개선시킨다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 0 min 내지 15 min에서의 보다 큰 상대 생체이용률 (rBA0-15min), 0 min 내지 30 min에서의 보다 큰 상대 생체이용률 (rBA0-30min), 0 min 내지 60 min에서의 보다 큰 상대 생체이용률 (rBA0-60min) 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 평균 rBA0-15min을 포함하고, 개선은 적어도 약 100%, 예를 들어, 적어도 약: 115% 또는 150%이다. 일부 경우에, 대상체의 혈청에서의 평균 rBA0-15min은 약 150% 내지 1500%이다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 평균 rBA0-30min을 포함하고, 개선은 적어도 약 80%, 예를 들어, 적어도 약 115%이다. 일부 경우에, 개선은 약 400%이다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 평균 rBA0-60min을 포함하고, 개선은 적어도 100%, 예를 들어, 적어도 약 115%이다. 일부 경우에, 개선은 약 200%이다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 보다 높은 최대 혈액 농도 (Cmax)를 포함한다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 최대 혈액 농도에 도달하는데 보다 짧은 시간 (Tmax)을 포함한다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 혈액 농도-시간 프로파일에서의 증가된 곡선하 면적 (AUC)을 포함한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 추가의 활성제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 추가의 활성제는 카페인을 포함하며, 이는 무정형이거나, 결정질이거나, 카페인의 중량 기준 적어도 20%가 무정형이거나 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 경우에, 활성제의 중량 기준 적어도 약: 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%는 무정형이다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 밀폐 용기에서 적어도 약: 30, 60, 120, 180, 360, 720 또는 1080일의 기간 후에 활성제의 중량 기준 적어도 약: 80%, 85%, 90% 또는 95%를 유지한다. 일부 경우에, 용기는 약 50% 내지 약 75%의 상대 습도를 갖는 표준 대기압 하에 약 20℃ 내지 약 40℃에서 유지된다. 일부 경우에, 용기는 약 50%의 상대 습도를 갖는 표준 대기압 하에 약 25℃에서 유지된다. 일부 경우에, 결정질 형태는 다형체를 포함한다. 일부 경우에, 방법은 인간 대상체에서의 질환 또는 상태의 치료에 사용된다. 일부 경우에, 질환 또는 상태는 두통, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 스트레스, 불안, 오심, 구토, 공격성, 통증, 신경병증성 통증, 수면장애, 불면증, 하지 불안 증후군, 우울증 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 경우에, 질환 또는 상태는 두통이다. 일부 경우에, 두통은 편두통성 두통, 군발성 두통, 지속적 반두통성 두통, 만성 두통, 긴장성 두통, 만성 긴장성 두통 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 경우에, 두통은 편두통성 두통이다. 일부 경우에, 두통은 전조가 있는 편두통성 두통이다. 일부 경우에, 두통은 전조가 없는 편두통성 두통이다. 일부 경우에, 두통은 중등도 내지 중증이다. 일부 경우에, 두통은 급성이다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 1개월 또는 1년 동안 투여된다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물의 투여는 1일 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회이다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 단일 단위 용량으로 존재한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 20 mg의 단위 용량이다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물의 단위 투여량은 활성제 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 4 mg을 함유한다. 일부 경우에, 대상체는 영장류이다. 일부 경우에, 대상체는 인간이다. 일부 경우에, 대상체는 원숭이이다.
일부 경우에, 본 개시내용은 활성제를, 증점제, 담체, pH 조정제, 당 알콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 구성원과 함께 분무 건조, 동결-건조 또는 용융-압출시켜 입자를 생성하는 것을 포함하는, 비강내 제약 분말 조성물을 제조하는 방법으로서, 여기서: 입자 내 활성제의 중량 기준 적어도 약 20 퍼센트는 X선 회절에 의해 결정 시 무정형이고; 활성제가 결정질 형태를 갖는 경우에, 결정질 형태의 활성제의 수성 액체 중 용해도는 37± 0.5℃ 온도의 물 중 약 0.1 μg/mL 내지 약 1 mg/mL의 범위이고; 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 것인 방법을 제공한다. 일부 경우에, 입자는 활성제 및 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 활성제 및 담체를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 활성제, 담체 및 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 방법은 입자를 추가량의 담체와 블렌딩하는 것을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 방법은 입자를 추가의 담체, 추가의 증점제 또는 그의 임의의 조합과 블렌딩하는 것을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 입자는 활성제를 포함하며 증점제, 담체 또는 그의 조합을 함유하지 않는다. 일부 경우에, 용해도는 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 37± 0.5℃에서 적어도 부분적으로 수불용성인 담체를 포함한다. 일부 경우에, 수불용성은 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 증점제를 추가로 포함하며, 여기서 담체는 증점제보다 더 낮은 수용해도를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 점액에 대해 적어도 부분적으로 점착성을 나타내는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 올리고사카라이드, 폴리사카라이드 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 담체는 미세결정질 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 전분, 키토산, β 시클로덱스트린 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 15 내지 약 100 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 담체는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 내지 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 37± 0.5℃에서 적어도 부분적으로 수용성인 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 수용해도는 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 담체를 추가로 포함하며, 여기서 증점제는 담체보다 더 높은 수용해도를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 활성제에 결합하는 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 담체를 추가로 포함하며, 여기서 증점제는 활성제 및 담체에 결합한다. 일부 경우에, 입자는 폴리사카라이드를 포함하는 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 증점제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 크산탄 검, 아카시아, 구아 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 전분, 카르보폴, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 입자는 증점제를 포함하며, 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 내지 약 50 μm, 또는 약 15-200 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 15 μm, 또는 약 50-150 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 증점제, 당 알콜 및 담체를 포함하며, 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 내지 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 μm-100 μm, 20-50 μm, 또는 약 50-150 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 활성제는 증점제와 함께 분무 건조되거나, 동결-건조되거나 또는 용융-압출된다. 일부 경우에, 방법은, 예를 들어, 모든 구성요소를 혼합한 후, 유동층 과립화를 사용하는 것을 추가로 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용은 질환 또는 상태의 치료에서의 본원에 개시된 비강내 제약 분말 조성물의 용도를 제공한다. 일부 경우에, 질환 또는 상태는 두통, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 파킨슨병, 스트레스/불안, 오심, 구토, 공격성, 통증, 신경병증성 통증, 수면장애, 불면증, 하지 불안 증후군 또는 우울증이다. 일부 경우에, 질환 또는 상태는 두통이다. 일부 경우에, 두통은 편두통성 두통, 군발성 두통, 지속적 반두통성 두통, 만성 두통, 긴장성 두통, 만성 긴장성 두통 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 경우에, 두통은 편두통성 두통이다. 일부 경우에, 두통은 전조가 있는 편두통성 두통이다. 일부 경우에, 두통은 전조가 없는 편두통성 두통이다. 일부 경우에, 두통은 중등도 내지 중증이다. 일부 경우에, 두통은 급성이다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 1개월 또는 1년 동안 투여된다. 일부 경우에, 비강내 제약 분말 조성물은 치료를 위해 1일 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회 투여된다. 일부 경우에, 비강내 제약 분말 조성물은 단일 단위 용량, 예를 들어, 약 5-50 mg 또는 약 20 mg의 양으로 존재한다. 일부 경우에, 비강내 제약 분말 조성물의 단위 투여량은 활성제 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 4 mg을 함유한다. 일부 경우에, 대상체는 영장류이다. 일부 경우에, 대상체는 인간이다. 일부 경우에, 대상체는 원숭이이다.
일부 경우에, 본 개시내용은 본원에 개시된 제약 분말 조성물을 함유하는 장치를 제공한다. 일부 경우에, 장치는 단일 사용을 위한 것이다.
일부 경우에, 본원에 개시된 활성제는 5 μm 초과의 평균 입자 크기를 갖는다.
일부 경우에, 본원에 개시된 활성제는 분무 건조 또는 동결-건조 전에 메탄올 중에 현탁된다.
일부 경우에, 활성제는 입자 또는 제약 분말 조성물의 중량을 기반으로 하여, 중량 기준 약 1-30% (예를 들어, 1-10%), 예를 들어 약: 20% 또는 3%의 양으로 존재한다.
일부 경우에, 입자는 입자 또는 제약 분말 조성물의 중량을 기반으로 하여, 중량 기준 약 0.05-2% 또는 약 0.05-10%, 예를 들어 약 0.3% 또는 약 5%의 양으로 존재하는 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 입자 또는 제약 분말 조성물의 중량을 기반으로 하여, 중량 기준 약 20-95%, 예를 들어 약: 20%, 25%, 40%, 60%, 25%, 50%, 75% 또는 90%의 양으로 존재하는 당 알콜을 포함한다. 일부 경우에, 입자는 입자 또는 제약 분말 조성물의 중량을 기반으로 하여, 중량 기준 약 1-40%, 예를 들어 약: 2.5%, 5%, 15% 또는 25%의 양으로 존재하는 pH 조정제를 포함한다.
일부 경우에, 본원에 개시된 입자 또는 조성물은 pH 조정제를 포함한다. 일부 경우에, pH 조정제는 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 타르타르산, 나트륨 타르트레이트, 칼륨 타르트레이트, 칼슘 타르트레이트, 리튬 타르트레이트, 시트르산, 나트륨 시트레이트, 칼륨 시트레이트, 칼슘 시트레이트, 리튬 시트레이트, 인산, 나트륨 디히드로겐포스페이트, 나트륨 모노히드로겐포스페이트, 리튬 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 히드로겐카르보네이트, 락트산, 나트륨 락테이트, 칼륨 락테이트, 칼슘 락테이트, 아세트산, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 프로피온산, 황산, 나트륨 술페이트, 칼륨 술페이트, 붕산, 나트륨 보레이트, 말레산, 리튬 말레에이트, 나트륨 말레에이트, 칼륨 말레에이트, 칼슘 말레에이트, 숙신산, 리튬 숙시네이트, 나트륨 숙시네이트, 칼륨 숙시네이트, 칼슘 숙시네이트, 푸마르산, 글루탐산, 포름산, 말산, 염산, 질산, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 암모니아 용액, 모노에탄올 아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 메글루민, 나트륨 시트레이트, 나트륨 비카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, 본원에 개시된 입자 또는 조성물은 당 알콜을 포함한다. 일부 경우에, 당 알콜은 만니톨, 글리세롤, 갈락티톨, 푸시톨, 이노시톨, 볼레미톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨, 에리트리톨, 트레이톨, 리비톨, 아라비톨, 크실리톨, 알리톨, 둘시톨, 글루시톨, 소르비톨, 알트리톨, 이디톨, 말티톨, 락티톨, 이소말트 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, 본원에 개시된 약동학적 파라미터는 비강내 투여로부터 약 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 또는 180분 후의 하나 이상의 시점에 수집된 혈액 또는 혈장 샘플의 분석으로 결정된다. 일부 경우에, 분석은 혈액 또는 혈장 샘플 중 DHE, 8'-히드록시-DHE 또는 그의 조합의 혈장 농도의 측정을 포함한다. 일부 경우에, 분석은 액체 크로마토그래피 (LC), 질량 분광측정법 (MS) 또는 그의 조합으로 수행된다. 일부 경우에, 분석은 LC/MS/MS 방법으로 수행된다.
일부 경우에, 본원에 개시된 제약 분말 조성물은 디히드로에르고타민 또는 그의 제약상 허용되는 염, 만니톨, 및 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 HPMC를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용은 하기를 포함하는 제약 분말 조성물을 제공한다: 1) 디히드로에르고타민 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 1-8 mg 예컨대 4 mg; 2) 만니톨 약 5-15 mg 예컨대 5 mg; 및 3) 미세결정질 셀룰로스 약 5-15 mg 예컨대 11 mg. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 약 20 내지 약 100 마이크로미터의 평균 입자 크기 직경을 갖는다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 비강내 투여를 위한 것이다. 일부 경우에, 본 개시내용은 1) 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 20%로 존재하는 디히드로에르고타민 또는 그의 제약상 허용되는 염; 임의로 2) 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 5%로 존재하는 HPMC; 3) 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 25%로 존재하는 만니톨; 및 4) 제약 분말 조성물의 총 중량의 약 50% 또는 55%로 존재하는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 분말 조성물을 제공하며, 여기서 제약 분말 조성물은 약 50 내지 약 150 마이크로미터의 평균 입자 크기 직경을 갖는다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 비강내 투여를 위한 것이다. 일부 경우에, 본 개시내용은 1) 디히드로에르고타민 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 4 mg; 2) HPMC 약 1 mg; 3) 만니톨 약 5 mg; 및 4) 미세결정질 셀룰로스 약 10 mg을 포함하는 제약 분말 조성물을 제공하며, 여기서 제약 분말 조성물은 약 50 내지 약 150 마이크로미터의 평균 입자 크기 직경을 갖는다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 비강내 투여를 위한 것이다.
일부 경우에, 본 개시내용은 활성제, 담체, 당 알콜 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 입자를 제공한다. 일부 경우에, 입자는 증점제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 입자는 실질적으로 균일하다. 일부 경우에, 입자의 중량 기준 적어도 약: 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%가 집합되거나, 응집되거나, 또는 집합 및 응집된다. 일부 경우에, 입자의 중량 기준 약: 10%-15%, 20%-30%, 40%-50%, 60%-70%, 80%-90%, 95%-99%, 10%-25%, 20%-40%, 40%-60%, 60%-80%, 80%-95%, 10%-30%, 10%-40%, 10%-50%, 30%-70%, 50%-90% 또는 70%-99%가 집합되거나, 응집되거나, 또는 집합 및 응집된다. 일부 경우에, 입자는 실질적으로 집합되거나, 응집되거나, 또는 집합 및 응집된다. 일부 경우에, 활성제는 담체, 당 알콜 또는 그의 조합과 함께 응집되거나 또는 집합된다. 일부 경우에, 당 알콜은 담체와 함께 응집되거나 또는 집합된다. 일부 경우에, 활성제는 DHE 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 경우에, 증점제는 HPMC이다. 일부 경우에, 담체는 미세결정질 셀룰로스이다. 일부 경우에, 당 알콜은 만니톨이다. 일부 경우에, 입자의 평균 직경은 약 15 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터, 예를 들어 약 50 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 또는 약 20 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다.
일부 경우에, 본원에 개시된 비강내 제약 분말 조성물은 하나 이상의 하기 특색을 갖는 입자를 포함한다: 본원에 개시된 입자의 적어도 일부는 활성제, 증점제, 담체, pH 조정제 및 당 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 성분을 실질적으로 함유함; 또는 입자의 적어도 일부는 활성제, 증점제, 담체, pH 조정제 및 당 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 성분을 함유함; 또는 입자의 적어도 일부는 활성제, 증점제, 담체, pH 조정제 및 당 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종의 성분을 함유함; 또는 비강내 제약 분말 조성물은 활성제를 포함하며 증점제, 담체 또는 그의 조합을 함유하지 않는 입자를 추가로 포함함; 또는 입자의 적어도 일부는 응집체임; 또는 입자의 적어도 일부는 집합체임; 또는 그의 임의의 조합. 일부 경우에, 본 개시내용은 활성제, 증점제, 담체 및 당 알콜을 포함하는 집합된 입자를 제공한다. 일부 경우에, 활성제는 DHE 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 경우에, 증점제는 HPMC이다. 일부 경우에, 담체는 미세결정질 셀룰로스이다. 일부 경우에, 당 알콜은 만니톨이다. 일부 경우에, 집합된 입자의 평균 직경은 약 15 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터이다. 일부 경우에, 집합된 입자의 평균 직경은 약 50 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터이다.
본 개시내용의 추가의 측면 및 이점은, 본 개시내용의 단지 예시적 실시양태가 제시되고 기재된 하기 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백해질 것이다. 인식될 것처럼, 본 개시내용은 다른 및 다양한 실시형태가 가능할 수 있고, 그의 여러 세부사항은 모두 본 개시내용으로부터 벗어나지 않으면서 다양한 명백한 측면에서 변형될 수 있다. 따라서, 도면 및 상세한 설명은 제한적인 것이 아니라, 사실상 예시적인 것으로 간주되어야 한다.
본 발명의 신규 특색은 첨부된 청구범위에 구체적으로 제시되어 있다. 본 발명의 원리가 이용되는 예시적 실시형태를 제시하는 하기 상세한 설명, 및 첨부 도면 (또한 본원에서 "도면" 및 "도")을 참조함으로써 본 발명의 특색 및 이점이 보다 잘 이해될 것이며, 여기서:
도 1A 내지 도 1F는 0-180 min 동안 다양한 DHE 배합물을 시험한 것으로부터의 원숭이에서의 DHE 약동학적 프로파일을 비교하는 선 그래프의 그룹이다.
도 2A 및 2B는 원숭이에서 시험된, 다양한 DHE 배합물의 AUC 프로파일을 비교하는 막대 그래프의 그룹이다.
도 3A, 3B 및 3C는 다양한 DHE 배합물을 비교하는 X선 회절 스펙트럼 오버레이의 그룹이다.
도 4는 다양한 DHE 배합물의 스캐닝 전자 현미경 (SEM) 스캔의 그룹이다.
도 5는 원숭이에서의 혈장 인도메타신 농도-시간 프로파일을 제시하는 그래프이다.
도 6은 동결-건조된 인도메타신 및 비-처리된 인도메타신의 X선 회절 스펙트럼을 제시하는 그래프이다.
도 7은 원숭이에서의 혈장 테스토스테론 농도-시간 프로파일을 제시하는 그래프이다.
도 8은 동결-건조된 테스토스테론 및 비-처리된 테스토스테론의 X선 회절 스펙트럼을 비교하는 그래프이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 등가인 임의의 방법 및 물질이 본원의 조성물 또는 단위 용량의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 일부 방법 및 물질이 이제 기재된다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 이용되거나 또는 고려되는 기술은 표준 방법론이다. 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한적이지 않다.
하나 이상의 본 발명의 실시형태의 세부사항이 첨부 도면, 청구범위 및 본원의 상세한 설명에 제시되어 있다. 본원에 개시되고 고려된 본 발명의 실시형태의 다른 특색, 목적 및 이점은, 명확하게 제외되지 않는 한, 임의의 다른 실시형태와 조합될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 개방형 용어 예를 들어 "함유한다", "함유하는", "수반한다", "수반하는" 등은 포함하는 것을 의미한다.
단수 형태는, 문맥상 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함하도록 본원에 사용된다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 본 출원에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
달리 나타내지 않는 한, 본원의 일부 실시형태는 수치 범위를 고려한다. 수치 범위가 제공되는 경우에, 달리 나타내지 않는 한, 범위는 범위 종점을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 수치 범위는 그 안의 모든 값 및 하위범위를 명확하게 기재한 것처럼 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원의 임의의 수치 범위 및/또는 값은 수치 범위 및/또는 값의 80-125%에 있을 수 있다.
표준 대기압 (기호: atm)은 760 mmHg (torr), 29.92 inHg 또는 14.696 psi에 등가인 101325 Pa (1.01325 bar)로 정의되는 압력의 단위이다.
일부 경우에, 개선은 하기와 같이 계산된다:
개선 = (|I-C|/C) x DI/Dc x 100%
I= 본 발명의 조성물로부터의 개선된 값
C= 비교물 또는 종래 조성물로부터의 대조군 값
DI= 본 발명의 조성물의 용량
Dc= 비교물 또는 종래 조성물의 용량
달리 나타내지 않는 한, 상대 생체이용률 (rBA)은 [(무정형 API를 갖는 제제의 AUC / 무정형을 갖는 제제의 용량) / (100% 결정을 갖는 제제의 AUC / 100% 결정의 제제의 용량) x 100%]이다.
일부 경우에, 완충제는 나트륨 포스페이트, 나트륨 히드로겐포스페이트, 무수 나트륨 디히드로겐포스페이트, 결정질 나트륨 디히드로겐포스페이트, 이나트륨 히드로겐포스페이트, 칼륨 포스페이트, 칼륨 디히드로겐포스페이트, 이칼륨 포스페이트, 붕산, 보락스, 나트륨 아세테이트, 시트르산, 시트르산 무수물, 나트륨 시트레이트, 나트륨 글루타메이트, 크레아티닌, 및 포스페이트 완충 염수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "증점제"는 활성제의 입자 크기 및/또는 조성물의 점도를 증가시키는 부형제를 지칭한다. 일부 경우에, 본원에 개시된 증점제는 비-공유 상호작용, 예를 들어, 수소 결합 또는 반 데르 발스 힘을 통해 활성제 및/또는 담체에 결합한다.
달리 나타내지 않는 한, "평균 입자 크기"는 비-응집된 상태에서의 분말의 입자 크기 분포를 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 평균 입자 크기는, 예를 들어 모든 측정가능한 입자의 크기 측정치의 합계를 측정된 입자의 총수로 나누어 계산되는 대표 입자 크기를 지칭한다. 일부 경우에, 평균 입자 크기는, 예를 들어 측정된 모든 측정가능한 입자의 약 50%가 정의된 중앙 입자 크기 값 미만의 입자 크기를 가지고, 측정된 모든 측정가능한 입자의 약 50%가 정의된 중앙 입자 크기 값 초과의 입자 크기를 갖는 것을 나타내는 중앙 입자 크기를 지칭한다. 일부 경우에, 평균 입자 크기는, 예를 들어 가장 빈번하게 발생하는 입자 크기 값을 나타내는 모드 입자 크기를 지칭한다. 일부 경우에, 구형 입자의 경우에, 평균 입자 크기는 입자의 직경의 측정치이다. 일부 경우에, 비-구형 입자의 경우에, 평균 입자 크기는 최장 또는 최단 직경, 둘레, 투영 면적의, 또는 등가 구 직경에 의한 측정치이다. 1차 입자 직경은 레이저-회절 입자 크기 분석기를 사용하여 결정될 수 있다. 일부 경우에, 입자 크기 분석기는 말번 인스트루먼츠 리미티드(Malvern Instruments Limited)에 의해 제조된 마스터사이저 2000일 수 있다.
본원에 개시된 약동학적 데이터 (예를 들어, Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-180분, AUC0-inf, T1/2)는 본원에 개시된 분말 조성물이 투여된 후에 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이로부터 측정될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 약동학적 데이터 (예를 들어, Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-180분, AUC0-inf, T1/2)는 본원에 개시된 분말 조성물이 투여된 후에 인간 대상체로부터 측정될 수 있다. 일부 경우에, 활성제 예컨대 디히드로에르고타민, 또는 그의 복합체, 킬레이트, 염, 수화물, 다형체 또는 이온 쌍은, 8-히드록시 디히드로에르고타민의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax)가 10,000 pg/ml보다 높고 8-히드록시 디히드로에르고타민의 Cmax까지의 평균 시간 (Tmax)이 45분보다 길도록 하는 속도로 투여된다.
활성제를 포함하는 조성물이 본원에 제시된다. 일부 경우에, 활성제는 유리 염기 형태이다. 일부 경우에, 활성제는 제약상 허용되는 염 형태이다. 일부 경우에, 용어 "실질적으로"는 지칭된 대상의 80-100%를 의미할 수 있다. 일부 경우에, 집합체는 약한 물리적 힘에 의해 결합된 별개의 입자의 느슨한 축적을 의미할 수 있다. 일부 경우에, 응집체는 강한 화학적 또는 소결 힘에 의해 결합된 별개의 입자의 고밀도 덩어리를 의미할 수 있다.
본원에 제시된 분말 조성물과 관련하여 본원에 사용된 비강내 투여는, 달리 나타내지 않는 한, 인간 기도 입자 선량측정을 추정하는데 사용되는 계산 모델인 다중 경로 입자 선량측정 (MPPD) 모델 분석 (예를 들어, 문헌 [Anjilvel, S. and Asgharian, B. (1995) Fundam. Appl. Toxicol. 28, 41-50; 및 National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) (2002) Multiple Path Particle Dosimetry Model (MPPD v 1.0): A Model for Human and Rat Airway Particle Dosimetry. Bilthoven, The Netherlands. RIVA Report 650010030] 참조)에 의해, 또는 안데르센 캐스케이드 임팩터를 통해 측정 시, 분말 조성물의 적어도 95±5%가 비강에 투여되는 것인 투여를 지칭한다.
일부 경우에, 본원에 제시된 분말 조성물 내 입자의 90% 이상은 150 μm 미만의 직경을 가지고, 분말 조성물 내 입자의 5% 이하는 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 경우에, 본원에 제시된 분말 조성물 내 입자의 전체 평균 입자 크기는 약 15 내지 약 30 μm, 약 18 내지 약 25 μm, 약 18 내지 약 20 μm, 또는 약 20 μm이다.
일부 경우에, 활성제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 미세결정질 셀룰로스, 및 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함하며, 액체 용액 또는 액체 분무 조성물이 아닌 조성물을 인간에게 비강내로 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태, 예를 들어, 통증, 두통 (예를 들어, 편두통), 호르몬 장애를 치료하는 방법이 본원에 제시된다. 나타내지 않는 한, 이러한 조성물은 분말 조성물로서 본원에서 지칭된다. 일부 경우에, 본원에 개시된 방법은 활성제, 약 100 μm 이하의 평균 입자 직경 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스, 및 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 분말 조성물을 비강내로 투여하는 것을 포함한다. 전반에 걸쳐, 달리 나타내지 않는 한, "약"은 값의 ±10% 이내를 의미한다. 예를 들어, 구성요소가 혼합물의 "약 70%"를 구성하는 것으로 언급되면, 상기 구성요소가 혼합물의 63% 내지 77%의 범위 이내를 구성하는 것으로 암시된다. 추가로, "약"이 시용되는 경우에는, "약"과 연관된 정확한 값을 수반하는 경우가 또한 고려되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "활성제 약 0.5 밀리그램 (mg)"을 인용하는 경우일 때, "활성제 0.5 mg"을 인용하는 경우가 또한 고려되고 본원에 기재된다.
일부 경우에, 활성제, 분말 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성하는, 약 50-55 μm, 예를 들어, 50 μm의 평균 입자 크기 직경을 갖는 미세결정질 셀룰로스 부분, 분말 조성물의 총 중량의 약 3 내지 약 90%, 예를 들어, 8 내지 약 90%를 구성하는, 약 20 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 부분, 및 임의로 유동화제를 포함하는 분말 조성물을 비강내로 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태, 예를 들어, 통증, 두통 (예를 들어, 편두통), 호르몬 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 경우에, 방법의 일부로서 이용되는 분말 조성물은 본원에 개시된 활성제, 예를 들어, 카페인, 예를 들어, 무수 카페인을 추가로 포함한다. 전반에 걸쳐, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 제시된 분말 조성물과 관련하여 퍼센트 (%) 중량은 중량당 중량 퍼센트 (%) (W/W%)를 지칭한다.
일부 경우에, 질환 또는 상태, 예를 들어, 통증, 두통 (예를 들어, 편두통), 호르몬 장애를 치료하는 방법과 관련하여 이용될 수 있는 분말 조성물로서, 활성제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 분말 조성물이 본원에 제시된다. 일부 경우에, a) 활성제; b) 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어, 약 100 μm 이하의 평균 입자 직경 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스; 및 c) 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 분말 조성물이 본원에 제공된다. 일부 경우에, 활성제, 분말 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성하는, 약 50-55 μm, 예를 들어, 50 μm의 평균 입자 크기 직경을 갖는 미세결정질 셀룰로스 부분, 분말 조성물의 총 중량의 약 3% 내지 약 90%, 예를 들어, 약 8 내지 약 90%를 구성하는, 약 20 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 부분, 및 임의로 유동화제를 포함하는 분말 조성물이 본원에 제공된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 본원에 개시된 활성제, 예를 들어 카페인, 예를 들어, 무수 카페인을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 분말 조성물 내 입자의 약 90% 이상은 150 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 경우에, 조성물의 전체 평균 입자 크기는 약 15 내지 약 30 μm, 약 18 내지 약 25 μm, 약 18 내지 약 20 μm, 또는 약 20 μm이다. 일부 경우에, 분말 조성물 내 입자의 약 5% 이하는 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 경우에, 분말 조성물 내 입자의 약 90% 이상은 150 μm 미만의 직경을 가지고; 조성물의 전체 평균 입자 크기는 약 15 내지 약 30 μm, 약 18 내지 약 25 μm, 약 18 내지 약 20 μm, 또는 약 20 μm이고; 분말 조성물 내 입자의 약 5% 이하는 10 μm 미만의 직경을 갖는다.
일부 경우에, 본원에 개시된 분말 조성물은 활성제, 미세결정질 셀룰로스, 및 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다. 일부 경우에, 미세결정질 셀룰로스는 제1 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 약 20 μm의 평균 입자 크기) 및 제2 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 약 50 μm의 평균 입자 크기)를 포함한다.
일부 경우에, 본원에 개시된 분말 조성물은 약 53° 이하, 예를 들어, 약 53°, 52°, 51°, 50°, 48°, 46°, 44°, 42°, 40°, 38°, 36°, 34°, 32°, 30°, 28°, 26°, 24°, 22°, 20° 이하의 안식각을 갖는다.
일부 경우에, 질환 또는 상태, 예를 들어, 두통, 통증, 또는 호르몬 장애를 치료하는데 사용되는 방법 및 조성물이 본원에 제시된다. 예를 들어, 방법 및 조성물은 편두통을 치료하는데 사용된다. 일부 경우에, 편두통을 치료하는 방법은 전조가 있거나 또는 없는 편두통성 두통의 급성 치료를 위한 방법이다. 일부 경우에, 분말 조성물의 적어도 일부는 인간의 단일 비공에 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물의 적어도 일부는 인간의 각각의 비공에 투여된다. 예를 들어, 방법의 일부 경우에, 조성물의 대략 절반은 인간의 한쪽 비공에 투여되고, 조성물의 대략 절반은 다른쪽 비공에 투여된다.
일부 경우에, 본 개시내용은 본원에 개시된 제약 분말 조성물을 함유하는 장치를 제공한다. 일부 경우에, 장치는 단일 사용을 위한 것이다.
활성제 및 조성물
일부 경우에, 본원에 개시된 활성제는 비-펩티드/비-단백질 약물이다. 일부 경우에, 활성제는 에르고트 알칼로이드, 5-히드록시트립타민 1 (5-HT1) 수용체 효능제, CGRP 길항제, NK-1 수용체 길항제, 항히스타민제, 항구토제, 충혈제거제, 오피오이드 수용체 효능제, 항생제, 항진균제, 술파 약물, 항결핵 약물, 항미생물제, 항바이러스제, 수면 진정제, 항간질제, 마약성 진통제, 비마약성 진통제, 진정제 약물, 정신치료제, 근육 이완제, 항알레르기제, 항류마티스 약물, 강심제 약물, 항부정맥제, 항고혈압제, 이뇨제, 관상동맥 혈관확장제, 항치매 약물, 뇌 활성화제, 뇌 순환 개선제, 항파킨슨병제, 항고지혈증 약물, 항궤양 약물, 비만 약물, 당뇨병 약물, 지혈 약물, 항혈전제, 편두통 약물, 진해제 약물, 거담제, 호흡기 자극제, 천식 약물, 항설사 약물, 비스테로이드성 항염증제, 항통풍제, 비뇨기 질환 치료제, 성 기능 개선 약물, 자궁을 위한 작용제, 스테로이드, 프로스타글란딘, 비타민, 해독제, 중금속 중독 치료제, 금연제, 항과민증제, 항종양제, 면역자극제, 면역억제 약물 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 활성제는 디다노신, 지도부딘, 라미부딘, 아시아타자나비르, 넬피나비르, 사닐부딘, 엠트리시타빈, 폴리이노신산-폴리시티딜산, 오셀타미비르, 자나미비르, 발간시클로비르, 페라미비르, 라니나미비르, 파비피라비르, 아만타딘, 암포테리신 B, 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케타민, 펜토바르비탈 나트륨, 티오펜탈, 아모펜토바르비탈, 헥소바르비탈, 리도카인, 트리아졸람, 조피클론, 졸피뎀, 에스조피클론, 에티졸람, 클로티아제팜, 브로티졸람, 로르메타제팜, 에스타졸람, 미다졸람, 니트라제팜, 플루니트라제팜, 디아제팜, 클로르디아제폭시드 HCl, 알프라졸람, 로라제팜, 에틸 로플라제페이트, 브로마제팜, 릴마자폰, 클로랄 수화물, 카르바마제핀, 클로나제팜, 조니사미드, 나트륨 발프로에이트, 페니토인, 페노바르비탈, 프리미돈, 가바펜틴, 오피움, 모르핀, 에틸모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 코데인, 디히드로코데인, 펜타닐, 레미펜타닐, 드로페리돌, 레보르파놀, 메타돈, 메페리딘, 페티딘, 부프레노르핀, 부토르파놀, 트라마돌, 타펜타돌, 날푸라핀, 펜타조신, 날부핀 히드로클로라이드, 날로르핀, 엡타조신, 레발로르판, 술피린, 아스피린, 아세트아미노펜, 에르고타민, 디히드로에르고타민, 수마트립탄, 엘레트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아비트립탄, 라스미디탄, 올세게판트, 텔카게판트, 도네페질, 숙사메토늄, 판쿠로늄, 실데나필, 바르데나필, 아포모르핀, 타달라필, 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀 메틸브로마이드, 클로르프로마진, 디기톡신, 레보메프로마진, 티오리다진, 아세프로마진, 디곡신, 메틸디곡신, 이소소르비드, 니트로글리세린, 퀴니딘, 디소피라미드, 도파민, 도부타민, 에피네프린, 에틸레프린, 노르에피네프린, 페닐에프린, 디모르폴라민, 독사프람, 날록손, 플루마제닐, 티페피딘, 덱스트로메토르판, 암브록솔, 브롬헥신, 살부타몰, 테르부탈린, 프로카테롤, 테오필린, 에페드린, 나트륨 크로모글리케이트, 케토티펜, 옥사토미드, 트라닐라스트, 그라니세트론, 아자세트론, 라모세트론, 트로피세트론, 인디세트론, 팔로노세트론, 시사프리드, 돔페리돈, 메토클로프라미드, 트리메부틴, 로페라미드, 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 프라노프로펜, 록소프로펜, 디클로페낙, 티아프로펜산, 티아라미드, 카르바조크롬 술폰산, 트라넥삼산, 프랄리독심 아이오다이드 메틸, 프로게스테론, 테스토스테론, 데히드로에피안드로스테론, 에스트로겐, 에스트라디올, 레보노르게스트렐, 프로타민, 류코보린, 디메르카프롤, 데페록사민, 나트륨 티오술페이트, 미페프리스톤, 리스페리돈, 올란자핀, 탈리도미드, 시바미드, 아시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 로피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 비다라빈, 이독수리딘, 니페디핀, 니모디핀, 아미오다론, 로라타딘, 트레티노인, 카르무스틴, 베라프로스트 나트륨 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, 활성제는, 예를 들어, 약 1000 그램/몰 (g/mol), 약 750 g/mol 또는 약 500 g/mol 미만의 분자량을 갖는 소분자 약물이다. 일부 경우에, 활성제는 항편두통 약물이다. 일부 경우에, 활성제는 에르고트 알칼로이드이다. 일부 경우에, 활성제는 디히드로에르고타민 (DHE) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, DHE 메실레이트이다. 일부 경우에, 활성제는 인도메타신, 미다졸람 또는 페노바르비탈이다. 일부 경우에, 활성제는 인도메타신 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 경우에, 활성제는 테스토스테론 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 경우에, 본원에 개시된 활성제는 펩티드 또는 펩티드-관련 화합물이며, 여기서 펩티드 또는 펩티드-관련 화합물은 약 10,000 달톤 (Da) 이하, 약 20,000 (Da) 이하, 약 30,000 (Da) 이하, 약 40,000 (Da) 이하 또는 약 50,000 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 경우에, 활성제는 인슐린, 인간 성장 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 (1-34), 글루카곤-유사 펩티드-1, 인터페론, 인터류킨, 에리트로포이에틴, 황체형성 호르몬-방출 호르몬, 소마토스타틴, 바소프레신, 옥시토신, 엔케팔린, 부신피질자극 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬, 과립구 콜로니 형성-자극 인자, 부갑상선 호르몬, 갑상선-자극 호르몬-방출 호르몬, 안지오텐신, 프로락틴, 황체형성 호르몬, 위 억제 폴리펩티드 (GIP), C-펩티드, 시클로스포린, FK-506, 옥트레오티드, 카르페리티드, 프람린티드, 란레오티드, 엡티피바티드, 알비글루티드, 파시레오티드, 테리파라티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 엔푸비르티드, 지코노티드, 에칼란티드, 미파무르티드, 네시리티드, 페기네사티드, 아파멜라노티드, 리나클로티드, 릭시세나티드, 테두글루티드, 벤티로미드, 큐렐레티드 디에틸아민, 데가렐릭스, 그렐린, 심방 나트륨이뇨 펩티드, 그의 펩티드 유사체 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 제시된 방법 및 조성물은 유리 염기, 염, 수화물, 다형체, 이성질체, 부분입체이성질체, 전구약물, 대사물, 이온 쌍 복합체 또는 킬레이트 형태의 활성제를 이용할 수 있다. 활성제는 무기 산 또는 염기, 또는 유기 산 또는 염기를 포함한 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제시된 방법 및 조성물과 관련하여 이용될 수 있는 활성제는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 산으로부터 유도된 제약상 허용되는 염이다: 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, 또는 p-톨루엔술폰산. 일부 경우에, 활성제는 메탄술폰산의 염이다. DHE의 메탄술폰산 염의 대안적 명명법은 DHE 메실레이트이다. 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 염의 추가의 설명에 대해, 예를 들어, 문헌 [S.M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts," 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19]을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 경우에, 본원에 개시된 활성제 또는 조성물의 평균 입자 크기는 약 100 마이크로미터 (μm) 미만, 예를 들어, 약: 95 μm, 90 μm, 85 μm, 80 μm, 75 μm, 70 μm, 65 μm, 60 μm, 55 μm, 50 μm, 45 μm, 40 μm, 35 μm, 30 μm, 25 μm, 20 μm, 15 μm, 10 μm, 5 μm 이하일 수 있다. 일부 경우에, 본원에 개시된 활성제 또는 조성물의 평균 입자 크기는 10 μm 초과, 예를 들어, 약: 250 μm, 200 μm, 190 μm, 180 μm, 170 μm, 160 μm, 150 μm, 140 μm, 130 μm, 120 μm, 110 μm, 100 μm, 95 μm, 90 μm, 85 μm, 80 μm, 75 μm, 70 μm, 65 μm, 60 μm, 55 μm, 50 μm, 45 μm, 40 μm, 35 μm, 30 μm, 25 μm, 20 μm, 또는 15 μm 초과일 수 있다. 활성제 또는 분말 조성물의 입자 크기는 약: 20-100 마이크로미터, 25-150 마이크로미터, 25-175 마이크로미터, 25-200 마이크로미터, 25-250 마이크로미터, 25-300 마이크로미터, 50-150 마이크로미터, 50-175 마이크로미터, 50-200 마이크로미터, 50-250 마이크로미터, 50-300 마이크로미터, 10-100 μm, 예를 들어, 약: 15-90 μm, 15-80 μm, 15-70 μm, 15-60 μm, 15-50 μm, 15-40 μm, 15-30 μm, 15-20 μm, 15-20 μm, 10-90 μm, 10-80 μm, 10-70 μm, 10-60 μm, 10-50 μm, 10-40 μm, 10-30 μm, 10-20 μm, 20-90 μm, 20-80 μm, 20-70 μm, 20-60 μm, 20-50 μm, 20-40 μm, 20-30 μm, 30-90 μm, 30-80 μm, 30-70 μm, 30-60 μm, 30-50 μm, 30-40 μm, 40-90 μm, 40-80 μm, 40-70 μm, 40-60 μm, 40-50 μm, 50-90 μm, 50-80 μm, 50-70 μm, 50-60 μm, 60-90 μm, 60-80 μm, 60-70 μm, 70-90 μm, 70-80 μm, 또는 80-90 μm일 수 있다. 활성제 또는 조성물의 평균 입자 크기는 약: 5.0 μm, 5.5 μm, 6.0 μm, 6.5 μm, 7.0 μm, 7.5 μm, 8.0 μm, 8.5 μm, 9.0 μm, 9.5 μm, 10 μm, 11 μm, 12 μm, 13 μm, 14 μm, 15 μm, 16 μm, 17 μm, 18 μm, 19 μm, 20 μm, 25 μm, 30 μm, 35 μm, 40 μm, 45 μm, 50 μm, 55 μm, 60 μm, 65 μm, 70 μm, 75 μm, 80 μm, 85 μm, 90 μm, 95 μm, 또는 100 μm일 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제시된 분말 조성물의 90% 이상은 150 μm 미만의 입자 직경을 가지고, 입자의 5% 이하는 5 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 경우에, 본원에 제시된 분말 조성물의 전체 평균 입자 크기는 약 15 μm 내지 약 30 μm, 약 18 μm 내지 약 25 μm, 약 18 μm 내지 약 20 μm, 또는 약 20 μm이다.
일부 경우에, 분말 조성물의 총 중량은 약 0.4% 내지 약 46%, 또는 약 0.4% 내지 약 23%, 또는 약 0.4% 내지 약 9%, 또는 약 2% 내지 약 9%, 또는 약 4% 내지 약 9%의 활성제를 포함한다. 일부 경우에, 분말 조성물의 총 중량은 약 0.3% 내지 약 37%, 또는 약 0.3% 내지 약 18%, 또는 약 0.3% 내지 약 7%, 또는 약 2% 내지 약 7%, 또는 약 3% 내지 약 9%의 활성제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 경우에, 본원에 개시된 조성물은 추가의 활성제, 예를 들어: 아데노신 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 혈관확장제, 크산틴, 카페인, 파라크산틴, 테오브로민, 및 테오필린을 추가로 포함한다. 예를 들어, 방법 및 조성물은 카페인을 추가로 포함한다. 추가의 활성제 (예를 들어, 카페인)는 분말 조성물의 총 중량의 적어도 약 1%, 예를 들어 분말 조성물의 총 중량의 약: 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% 이상일 수 있다. 추가의 활성제 (예를 들어, 카페인)는 분말 조성물의 총 중량의 약 1% 내지 60%, 예를 들어, 분말 조성물의 총 중량의 약: 1%-60%, 1%-50%, 1%-40%, 1%-30%, 1%-20%, 1%-10%, 1%-5%, 10%-60%, 10%-50%, 10%-40%, 10%-30%, 10%-20%, 20%-60%, 20%-50%, 20%-40%, 20%-30%, 30%-60%, 30%-50%, 30%-40%, 40%-60%, 40%-50% 또는 50%-60%일 수 있다. 일부 경우에, 분말 조성물은 약 5% 내지 10%의 추가의 활성제 (예를 들어, 카페인)를 포함한다. 일부 경우에, 카페인은 무수 카페인이다. 일부 경우에, 분말 조성물은 약 10% 내지 15%의 추가의 활성제 (예를 들어, 카페인)를 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용은 활성제, 및 증점제, 담체, pH 조정제, 당 알콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 구성원을 포함하는 입자를 포함하는 비강내 제약 분말 조성물로서, 여기서: 입자 내 활성제의 중량 기준 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 또는 약 50%는 X선 회절에 의해 결정 시 무정형이고; 활성제가 결정질 형태를 갖는 경우에, 결정질 형태의 활성제의 수성 액체 중 용해도는 37± 0.5℃ 온도의 물 중 약 0.1 μg/mL 내지 약 1 밀리그램/밀리리터 (mg/mL)의 범위이고; 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가지고; 비강내 제약 분말 조성물이 투여되는 경우에, 활성제의 약동학적 파라미터는 투여될 때 결정질 형태의 활성제를 포함하는 상응하는 조성물과 비교하여 적어도 약 15%만큼 개선되는 것인 비강내 제약 분말 조성물을 제공한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 활성제를 포함하며 증점제, 담체, pH 조정자, 당 알콜 또는 그의 조합을 함유하지 않는 입자를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 활성제는 비-펩티드/비-단백질 약물이다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 15 내지 약 100 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 내지 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 분무 건조된다. 일부 경우에, 활성제는 담체, 증점제, pH 조정자, 당 알콜 또는 그의 조합 상에 분무 건조되어 입자를 형성한다. 일부 경우에, 용해도는 약 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.8, 7.9, 7.10, 예를 들어, 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 37± 0.5℃에서 적어도 부분적으로 수불용성인 담체를 포함한다. 일부 경우에, 수불용성은 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 증점제를 추가로 포함하며, 여기서 담체는 증점제보다 더 낮은 수용해도를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 점액에 대해 적어도 부분적으로 점착성을 나타내는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 올리고사카라이드, 폴리사카라이드 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 담체는 미세결정질 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 전분, 키토산, β 시클로덱스트린 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 내지 약 100 μm의 평균 입자 크기를 갖는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 담체는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 37± 0.5℃에서 적어도 부분적으로 수용성인 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 수용해도는 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 담체를 추가로 포함하며, 여기서 증점제는 담체보다 더 높은 수용해도를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 활성제에 결합하는 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 담체를 추가로 포함하며, 여기서 증점제는 활성제 및 담체에 결합한다. 일부 경우에, 입자는 폴리사카라이드를 포함하는 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 증점제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 크산탄 검, 아카시아, 구아 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 전분, 카르보폴, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 입자는 증점제를 포함하며, 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 내지 약 50 μm, 또는 약 15-200 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 15 μm, 또는 약 50-150 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 증점제 및 담체를 포함하며, 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 내지 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 또는 약 23 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 유동화제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 유동화제는 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물의 투여는 활성제의 약동학적 파라미터를 결정질 형태의 활성제를 포함하는 상응하는 조성물의 투여와 비교할 때 적어도 약: 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400% 또는 500%만큼 개선시킨다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 0 min 내지 15 min에서의 보다 큰 상대 생체이용률 (rBA0-15min), 0 min 내지 30 min에서의 보다 큰 상대 생체이용률 (rBA0-30min), 0 min 내지 60 min에서의 보다 큰 상대 생체이용률 (rBA0-60min) 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 평균 rBA0-15min을 포함하고, 개선은 적어도 약 100%, 예를 들어, 적어도 약: 115% 또는 150%이다. 일부 경우에, 대상체의 혈청에서의 평균 rBA0-15min은 약 150% 내지 1500%이다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 평균 rBA0-30min을 포함하고, 개선은 적어도 약 80%, 예를 들어, 적어도 약 115%이다. 일부 경우에, 개선은 약 400%이다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 평균 rBA0-60min을 포함하고, 개선은 적어도 100%, 예를 들어, 적어도 약 115%이다. 일부 경우에, 개선은 약 200%이다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 보다 높은 최대 혈액 농도 (Cmax)를 포함한다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 최대 혈액 농도에 도달하는데 보다 짧은 시간 (Tmax)을 포함한다. 일부 경우에, 개선된 약동학적 파라미터는 혈액 농도-시간 프로파일에서의 증가된 곡선하 면적 (AUC)을 포함한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 추가의 활성제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 추가의 활성제는 카페인을 포함하며, 이는 무정형이거나, 결정질이거나, 카페인의 중량 기준 적어도 20%가 무정형이거나 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 경우에, 활성제의 적어도 약: 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%는 무정형이다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 밀폐 용기에서 적어도 약: 30, 60, 120, 180, 360, 720 또는 1080일의 기간 후에 활성제의 중량 기준 적어도 약: 80%, 85%, 90% 또는 95%를 유지한다. 일부 경우에, 용기는 약 50% 내지 약 75%의 상대 습도를 갖는 표준 대기압 하에 약 15℃, 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 또는 약 70℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 40℃에서 유지된다. 예를 들어, 상대 습도는 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80% 또는 약 85%일 수 있다. 일부 경우에, 용기는 약 50%의 상대 습도를 갖는 표준 대기압 하에 약 25℃에서 유지된다. 일부 경우에, 결정질 형태는 다형체를 포함한다.
일부 경우에, 본원에 개시된 활성제는 5 μm 또는 5 μm 초과의 평균 입자 크기 (예를 들어, 직경)를 갖는다.
일부 경우에, 본원에 개시된 활성제는 분무 건조 전에 메탄올 중에 현탁된다.
일부 경우에, 활성제는 입자 또는 제약 분말 조성물의 중량을 기반으로 하여, 중량 기준 약: 2-4%, 1-5%, 1-10%, 1-15%, 1-20%, 1-25%, 1-30%, 1-40%, 10-50%, 10-40%, 10-30% 또는 15-25%, 예를 들어 약: 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%의 양으로 존재한다.
일부 경우에, 각각의 활성제, 부형제 및 분말 제제에 대한 입자 크기는 레이저 회절 시스템 (마스터사이저 2000, 말번 인스트루먼츠 리미티드)에 의해 건조 분말 분산액 상태 하에 결정된다.
약동학
본원에 개시된 약동학적 데이터 (예를 들어, Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-180분, AUC0-inf, T1/2)는 본원에 개시된 분말 조성물이 투여된 후에 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이로부터 측정될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 약동학적 데이터 (예를 들어, Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-180분, AUC0-inf, T1/2)는 본원에 개시된 분말 조성물이 투여된 후에 인간 대상체로부터 측정될 수 있다.
활성제를 포함하는 분말 조성물이 본원에 제시된다. 이러한 조성물 뿐만 아니라, 디히드로에르고타민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 분말 조성물을 비강내로 투여하는 것을 포함하는 방법이 또한 본원에 제시된다. 일부 경우에, 조성물은 액체 용액 또는 액체 분무 조성물이 아닐 수 있다.
본원에 개시된 방법은 질환 또는 상태를 치료하기 위해, 예를 들어, 통증 치료를 위해, 호르몬 장애 치료를 위해, 또는 편두통을 포함한 두통의 속효성 치료, 예를 들어, 전조가 있거나 또는 없는 편두통의 급성 치료를 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 a) 투여되는 활성제의 총 용량이 0.1 - 10.0 mg인 활성제; b) 조성물의 총 중량의 적어도 15%를 구성하는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 평균 Tmax는 약 1 - 120분일 수 있다. 제시된 방법은 a) 투여되는 활성제의 총 용량이 0.1 - 10.0 mg인 활성제; b) 조성물의 총 중량의 적어도 15%를 구성하는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 분말 조성물을 인간에게 비강내로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 조성물 및 방법은 하기 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다: a) 분말 조성물의 투여 후 활성제의 평균 Tmax는 약 1 내지 약 120분임; b) 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 30 min /AUC0 - inf) x 100%는 2.5% 초과임; c) 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 30 min /AUC0 - inf) x 100%는 2.5% 초과 내지 25%임; d) 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 60 min /AUC0 - inf) x 100%는 10% 초과임; e) 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 60 min /AUC0 - inf) x 100%는 10% 초과 내지 45%임; f) 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 120 min /AUC0 - inf) x 100%는 25% 초과임; g) 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 120 min /AUC0 - inf) x 100%는 25% 초과 내지 75%임; h) 분말 조성물이 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이에게 투여되는 경우에, (AUC0 - 30 min /AUC0 - inf) x 100%는 10% 초과임; i) 분말 조성물이 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이에게 투여되는 경우에, (AUC0 - 60 min /AUC0 - inf) x 100%는 20% 초과임; j) 분말 조성물이 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이에게 투여되는 경우에, (AUC0 - 120 min /AUC0 - inf) x 100%는 40% 초과임. 분말 조성물의 투여 후 평균 Tmax는 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이로부터 측정될 수 있다.
일부 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 30 min /AUC0 - inf) x 100%는 2.5% 초과, 예를 들어, 2.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 30% 초과이다. 일부 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 30 min /AUC0 - inf) x 100%는 2.5% 초과 내지 75%, 예를 들어, 2.5% 내지 50%, 2.5% 내지 25%, 2.5% 내지 15%, 또는 2.5% 내지 5%이다. 일부 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 60 min /AUC0 - inf) x 100%는 5% 초과, 예를 들어, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 또는 60% 초과이다. 일부 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 60 min /AUC0 - inf) x 100%는 5% 초과 내지 75%, 예를 들어, 5% 내지 50%, 5% 내지 25%, 5% 내지 15%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 10% 내지 45%, 10% 내지 25%, 10% 내지 15%, 15% 내지 50%, 15% 내지 25%, 또는 25% 내지 50%이다. 일부 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 120 min /AUC0 - inf) x 100%는 5% 초과, 예를 들어, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 또는 75% 초과이다. 일부 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 120 min /AUC0 - inf) x 100%는 15% 초과 내지 75%, 예를 들어, 15% 내지 75%, 15% 내지 50%, 15% 내지 25%, 25% 내지 75%, 25% 내지 50%, 또는 50% 내지 75%이다.
일부 경우에, 분말 조성물이 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이에게 투여되는 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 30 min /AUC0 - inf) x 100%는 2.5% 초과, 예를 들어, 2.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 30% 초과이다. 일부 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 30 min /AUC0 - inf) x 100%는 2.5% 초과 내지 75%, 예를 들어, 2.5% 내지 50%, 2.5% 내지 25%, 2.5% 내지 15%, 또는 2.5% 내지 5%이다. 예를 들어, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 30 min /AUC0 - inf) x 100%는 약 10%일 수 있다. 일부 경우에, 분말 조성물이 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이에게 투여되는 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 60 min /AUC0 - inf) x 100%는 5% 초과, 예를 들어, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 또는 60% 초과이다. 일부 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 60 min /AUC0 - inf) x 100%는 5% 초과 내지 75%, 예를 들어, 5% 내지 50%, 5% 내지 25%, 5% 내지 15%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 10% 내지 45%, 10% 내지 25%, 10% 내지 15%, 15% 내지 50%, 15% 내지 25%, 또는 25% 내지 50%이다. 예를 들어, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 60 min /AUC0 - inf) x 100%는 약 20%일 수 있다. 일부 경우에, 분말 조성물이 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이에게 투여되는 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 120 min /AUC0 - inf) x 100%는 5% 초과, 예를 들어, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 또는 75% 초과이다. 일부 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 120 min /AUC0 - inf) x 100%는 15% 초과 내지 75%, 예를 들어, 15% 내지 75%, 15% 내지 50%, 15% 내지 25%, 25% 내지 75%, 25% 내지 50%, 또는 50% 내지 75%이다. 예를 들어, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 (AUC0 - 120 min /AUC0 - inf) x 100%는 약 40%일 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 a) 투여되는 DHE의 총 용량이 0.1 - 10.0 mg인 활성제; 및 b) 조성물의 총 중량의 적어도 15%를 구성하는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 분말 조성물의 투여 후 활성제의 평균 Tmax는 약 1 - 120분이다. 제시된 방법은 a) 투여되는 활성제의 총 용량이 0.1 - 10.0 mg인 활성제; b) 조성물의 총 중량의 적어도 15%를 구성하는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 분말 조성물을 인간에게 비강내로 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 분말 조성물의 투여 후 활성제의 평균 Tmax는 약 1 - 120분이다. 분말 조성물의 투여 후 평균 Tmax는 인간 대상체로부터 측정될 수 있다.
일부 경우에, 방법 및 조성물은 적어도 약 1분, 예를 들어, 적어도 약 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 11분, 12분, 13분, 14분, 15분, 16분, 17분, 18분, 19분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 60분, 90분, 또는 120분의 조성물의 투여 후 활성제의 평균 Tmax를 포함한다. 조성물의 투여 후 활성제의 평균 Tmax는 약 1 내지 약 120분, 예를 들어, 약 1-120분, 약 1-90분, 약 1-60분, 약 1-50분, 1-40분, 1-30분, 1-20분, 1-10분, 1-5분, 약 1-2분, 약 5-120분, 약 5-90분, 약 5-60분, 약 5-50분, 5-40분, 5-30분, 5-25분, 5-20분, 5-10분, 약 10-120분, 약 10-90분, 약 10-60분, 약 10-50분, 10-40분, 10-30분, 10-20분, 약 20-120분, 약 20-90분, 약 20-60분, 약 20-50분, 20-40분, 20-30분, 약 30-120분, 약 30-90분, 약 30-60분, 약 30-50분, 30-40분, 약 40-120분, 약 40-90분, 약 40-60분, 40-50분, 약 50-120분, 약 50-90분, 약 50-60분, 약 60-120분, 약 60-90분, 또는 약 90-120분일 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 평균 Tmax는 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이로부터 측정될 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 평균 Tmax는 인간 대상체로부터 측정될 수 있다.
일부 경우에, 방법 및 조성물은 적어도 약 0.01 나노그램/밀리리터 (ng/mL), 예를 들어, 적어도 약 0.01 ng/mL, 0.1 ng/mL, 0.2 ng/mL, 0.3 ng/mL, 0.4 ng/mL, 0.5 ng/mL, 0.6 ng/mL, 0.7 ng/mL, 0.8 ng/mL, 0.9 ng/mL, 1 ng/mL, 1.5 ng/mL, 2 ng/mL, 2.5 ng/mL, 3 ng/mL, 3.5 ng/mL, 4 ng/mL, 4.5 ng/mL, 5 ng/mL, 5.5 ng/mL, 6 ng/mL, 6.5 ng/mL, 7 ng/mL, 7.5 ng/mL, 8 ng/mL, 8.5 ng/mL, 9 ng/mL, 9.5 ng/mL, 10 ng/mL, 11 ng/mL, 12 ng/mL, 13 ng/mL, 14 ng/mL, 15 ng/mL, 16 ng/mL, 17 ng/mL, 18 ng/mL, 19 ng/mL, 20 ng/mL, 25 ng/mL, 30 ng/mL, 35 ng/mL, 40 ng/mL, 45 ng/mL, 50 ng/mL, 55 ng/mL, 60 ng/mL, 65 ng/mL, 70 ng/mL, 75 ng/mL, 80 ng/mL, 85 ng/mL, 90 ng/mL, 95 ng/mL, 100 ng/mL, 110 ng/mL, 120 ng/mL, 130 ng/mL, 140 ng/mL, 또는 150 ng/mL의 조성물의 투여 후 활성제의 평균 Cmax를 포함한다. 조성물의 투여 후 활성제의 평균 Cmax는 약 0.1 내지 약 150 ng/mL, 예를 들어, 약 0.1-150 ng/mL, 0.1-130 ng/mL, 0.1-110 ng/mL, 0.1-90 ng/mL, 0.1-70 ng/mL, 0.1-50 ng/mL, 0.1-30 ng/mL, 0.1-10 ng/mL, 0.1-5 ng/mL, 0.1-1.0 ng/mL, 0.1-0.5 ng/mL, 1-150 ng/mL, 1-130 ng/mL, 1-110 ng/mL, 1-90 ng/mL, 1-70 ng/mL, 1-50 ng/mL, 1-30 ng/mL, 1-10 ng/mL, 1-5 ng/mL, 5-150 ng/mL, 5-130 ng/mL, 5-110 ng/mL, 5-90 ng/mL, 5-70 ng/mL, 5-50 ng/mL, 5-30 ng/mL, 5-10 ng/mL, 10-150 ng/mL, 10-130 ng/mL, 10-110 ng/mL, 10-90 ng/mL, 10-70 ng/mL, 10-50 ng/mL, 10-30 ng/mL, 30-150 ng/mL, 30-130 ng/mL, 30-110 ng/mL, 30-90 ng/mL, 30-70 ng/mL, 30-50 ng/mL, 50-150 ng/mL, 50-130 ng/mL, 50-110 ng/mL, 50-90 ng/mL, 50-70 ng/mL, 70-150 ng/mL, 70-130 ng/mL, 70-110 ng/mL, 70-90 ng/mL, 90-150 ng/mL, 90-130 ng/mL, 90-110 ng/mL, 110-150 ng/mL, 110-130 ng/mL, 또는 130-150 ng/mL일 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 평균 Cmax는 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이로부터 측정될 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 평균 Cmax는 인간 대상체로부터 측정될 수 있다.
일부 경우에, 방법 및 조성물은 적어도 약 0.5 나노그램·시간/밀리리터 (ng·h/mL), 예를 들어, 적어도 약 0.5 ng·h/mL, 1 ng·h/mL, 2 ng·h/mL, 3 ng·h/mL, 4 ng·h/mL, 5 ng·h/mL, 6 ng·h/mL, 7 ng·h/mL, 8 ng·h/mL, 9 ng·h/mL, 10 ng·h/mL, 20 ng·h/mL, 30 ng·h/mL, 40 ng·h/mL, 50 ng·h/mL, 60 ng·h/mL, 70 ng·h/mL, 80 ng·h/mL, 90 ng·h/mL, 100 ng·h/mL, 200 ng·h/mL, 300 ng·h/mL, 400 ng·h/mL, 500 ng·h/mL, 600 ng·h/mL, 또는 700 ng·h/mL의 조성물의 투여 후 활성제의 평균 AUC0-inf를 포함한다. 조성물의 투여 후 활성제의 평균 AUC0-inf는 약 0.5 내지 약 700 ng·h/mL, 예를 들어, 약 0.5-700 ng·h/mL, 0.5-500 ng·h/mL, 0.5-300 ng·h/mL, 0.5-100 ng·h/mL, 0.5-80 ng·h/mL, 0.5-60 ng·h/mL, 0.5-40 ng·h/mL, 0.5-20 ng·h/mL, 0.5-10 ng·h/mL, 0.5-5 ng·h/mL, 0.5-2 ng·h/mL, 0.5-1 ng·h/mL, 1-700 ng·h/mL, 1-500 ng·h/mL, 1-300 ng·h/mL, 1-100 ng·h/mL, 1-80 ng·h/mL, 1-60 ng·h/mL, 1-40 ng·h/mL, 1-20 ng·h/mL, 1-10 ng·h/mL, 1-5 ng·h/mL, 10-700 ng·h/mL, 10-500 ng·h/mL, 10-300 ng·h/mL, 10-100 ng·h/mL, 10-80 ng·h/mL, 10-60 ng·h/mL, 10-40 ng·h/mL, 10-20 ng·h/mL, 20-700 ng·h/mL, 20-500 ng·h/mL, 20-300 ng·h/mL, 20-100 ng·h/mL, 20-80 ng·h/mL, 20-60 ng·h/mL, 20-40 ng·h/mL, 40-700 ng·h/mL, 40-500 ng·h/mL, 40-300 ng·h/mL, 40-100 ng·h/mL, 40-80 ng·h/mL, 40-60 ng·h/mL, 60-700 ng·h/mL, 60-500 ng·h/mL, 60-300 ng·h/mL, 60-100 ng·h/mL, 60-80 ng·h/mL, 80-700 ng·h/mL, 80-500 ng·h/mL, 80-300 ng·h/mL, 80-100 ng·h/mL, 100-700 ng·h/mL, 100-500 ng·h/mL, 100-300 ng·h/mL, 300-700 ng·h/mL, 300-500 ng·h/mL, 또는 500-700 ng·h/mL일 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 평균 AUC0-inf는 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이로부터 측정될 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 평균 AUC0-inf는 인간 대상체로부터 측정될 수 있다.
일부 경우에, 방법 및 조성물은 적어도 약 0.5 ng·h/mL, 예를 들어, 적어도 약 0.5 ng·h/mL, 1 ng·h/mL, 2 ng·h/mL, 3 ng·h/mL, 4 ng·h/mL, 5 ng·h/mL, 6 ng·h/mL, 7 ng·h/mL, 8 ng·h/mL, 9 ng·h/mL, 10 ng·h/mL, 20 ng·h/mL, 30 ng·h/mL, 40 ng·h/mL, 50 ng·h/mL, 60 ng·h/mL, 70 ng·h/mL, 80 ng·h/mL, 90 ng·h/mL, 100 ng·h/mL, 200 ng·h/mL, 300 ng·h/mL, 400 ng·h/mL, 500 ng·h/mL, 600 ng·h/mL, 또는 700 ng·h/mL의 조성물의 투여 후 활성제의 평균 AUC0-t를 포함한다. 조성물의 투여 후 활성제의 평균 AUC0-inf는 약 0.5 내지 약 700 ng·h/mL, 예를 들어, 약 0.5-700 ng·h/mL, 0.5-500 ng·h/mL, 0.5-300 ng·h/mL, 0.5-100 ng·h/mL, 0.5-80 ng·h/mL, 0.5-60 ng·h/mL, 0.5-40 ng·h/mL, 0.5-20 ng·h/mL, 0.5-10 ng·h/mL, 0.5-5 ng·h/mL, 0.5-2 ng·h/mL, 0.5-1 ng·h/mL, 1-700 ng·h/mL, 1-500 ng·h/mL, 1-300 ng·h/mL, 1-100 ng·h/mL, 1-80 ng·h/mL, 1-60 ng·h/mL, 1-40 ng·h/mL, 1-20 ng·h/mL, 1-10 ng·h/mL, 1-5 ng·h/mL, 10-700 ng·h/mL, 10-500 ng·h/mL, 10-300 ng·h/mL, 10-100 ng·h/mL, 10-80 ng·h/mL, 10-60 ng·h/mL, 10-40 ng·h/mL, 10-20 ng·h/mL, 20-700 ng·h/mL, 20-500 ng·h/mL, 20-300 ng·h/mL, 20-100 ng·h/mL, 20-80 ng·h/mL, 20-60 ng·h/mL, 20-40 ng·h/mL, 40-700 ng·h/mL, 40-500 ng·h/mL, 40-300 ng·h/mL, 40-100 ng·h/mL, 40-80 ng·h/mL, 40-60 ng·h/mL, 60-700 ng·h/mL, 60-500 ng·h/mL, 60-300 ng·h/mL, 60-100 ng·h/mL, 60-80 ng·h/mL, 80-700 ng·h/mL, 80-500 ng·h/mL, 80-300 ng·h/mL, 80-100 ng·h/mL, 100-700 ng·h/mL, 100-500 ng·h/mL, 100-300 ng·h/mL, 300-700 ng·h/mL, 300-500 ng·h/mL, 또는 500-700 ng·h/mL일 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 평균 AUC0-inf는 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이로부터 측정될 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 평균 AUC0-inf는 인간 대상체로부터 측정될 수 있다. 측정은 5분, 10분, 20분, 30분, 60분, 90분, 120분, 180분, 240분, 300분, 360분, 420분, 또는 480분 소요될 수 있다.
일부 경우에, 방법 및 조성물은 적어도 약 10분, 예를 들어, 적어도 약 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 70분, 80분, 90분, 100분, 120분, 150분, 200분, 250분, 또는 300분의 조성물의 투여 후 활성제의 평균 T1/2을 포함한다. 조성물의 투여 후 활성제의 평균 T1/2은 약 10 내지 약 300분, 예를 들어, 약 10-300분, 10-250분, 10-200분, 10-150분, 10-120분, 10-100분, 10-80분, 10-60분, 10-40분, 10-20분, 20-300분, 20-250분, 20-200분, 20-150분, 20-120분, 20-100분, 20-80분, 20-60분, 20-40분, 40-300분, 40-250분, 40-200분, 40-150분, 40-120분, 40-100분, 40-80분, 40-60분, 60-300분, 60-250분, 60-200분, 60-150분, 60-120분, 60-100분, 60-80분, 80-300분, 80-250분, 80-200분, 80-150분, 80-120분, 80-100분, 100-300분, 100-250분, 100-200분, 100-150분, 100-120분, 120-300분, 120-250분, 120-200분, 120-150분, 150-300분, 150-250분, 150-200분, 200-300분, 200-250분, 또는 250-300분일 수 있다. 예를 들어, 조성물의 투여 후 활성제의 평균 T1/2은 약 100 내지 약 300분이다. 분말 조성물의 투여 후 평균 T1/2은 원숭이 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이)로부터 측정될 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 평균 T1/2은 인간 대상체로부터 측정될 수 있다.
일부 경우에, 활성제를 포함하는 분말 조성물을 인간에게 비강내로 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제시되며, 여기서 방법은 하기 중 적어도 하나를 추가로 포함한다: 조성물의 투여 후 활성제의 평균 Tmax는 약 2 내지 약 50분임; b) 조성물의 투여 후 활성제의 평균 Cmax는 약 0.1 내지 약 150 ng/mL임; c) 조성물의 투여 후 활성제의 평균 AUC0-inf는 약 1 내지 약 700 ng·h/mL임; d) 조성물의 투여 후 활성제의 평균 T1/2은 약 100 내지 약 300분임. 일부 경우에, 조성물의 투여 후 활성제의 평균 Tmax는 약 2 내지 약 50분이다. 일부 경우에, 조성물의 투여 후 활성제의 평균 Cmax는 약 0.1 내지 약 150 ng/mL이다. 일부 경우에, 조성물의 투여 후 활성제의 평균 AUC0-inf는 약 1 내지 약 700 ng·h/mL이다. 일부 경우에, 조성물의 투여 후 활성제의 평균 T1/2은 약 100 내지 약 300분이다. 분말 조성물의 투여 후 평균 Tmax, Cmax, AUC0-inf 및/또는 T1/2은 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이로부터 측정될 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 평균 Tmax, Cmax, AUC0-inf 및/또는 T1/2은 인간 대상체로부터 측정될 수 있다.
활성제의 한 경우에, 평균 Tmax는 약 10 내지 약 30분일 수 있고, 평균 Cmax는 약 0.5 내지 약 6 ng/mL일 수 있고, 평균 AUC0-inf는 약 1 내지 약 15 ng·h/mL일 수 있고, 평균 T1/2은 약 100 내지 약 300분일 수 있다. 또 다른 경우에, 평균 Tmax는 약 10 내지 약 50분일 수 있고, 평균 Cmax는 약 1 내지 약 15 ng/mL일 수 있고, 평균 AUC0-inf는 약 10 내지 약 50 ng·h/mL일 수 있고, 평균 T1/2은 약 100 내지 약 300분일 수 있다. 활성제의 또 다른 경우에, 평균 Tmax는 약 10 내지 약 50분일 수 있고, 평균 Cmax는 약 2 내지 약 20 ng/mL일 수 있고, 평균 AUC0-inf는 약 15 내지 약 110 ng·h/mL일 수 있고, 평균 T1/2은 약 100 내지 약 300분일 수 있다. 활성제의 또 다른 경우에, 평균 Tmax는 약 10 내지 약 50분일 수 있고, 평균 Cmax는 약 2 내지 약 50 ng/mL일 수 있고, 평균 AUC0-inf는 약 15 내지 약 200 ng·h/mL일 수 있고, 평균 T1/2은 약 100 내지 약 300분일 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 평균 Tmax, Cmax, AUC0-inf 및/또는 T1/2은 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이로부터 측정될 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 평균 Tmax, Cmax, AUC0-inf 및/또는 T1/2은 인간 대상체로부터 측정될 수 있다.
일부 경우에, 분말 조성물은 활성제 Cmax에서의 대상체간 가변성이 50% 미만일 수 있도록 투여된다. 예를 들어, 활성제 Cmax에서의 대상체간 가변성은 50%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만일 수 있다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제 Tmax에서의 대상체간 가변성이 30% 미만이도록 투여될 수 있다. 예를 들어, 활성제 Tmax에서의 대상체간 가변성은 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만일 수 있다. 일부 경우에, 분말 조성물은 DHE AUC0-inf에서의 대상체간 가변성이 30% 미만일 수 있도록 투여된다. 예를 들어, 활성제 AUC0-inf에서의 대상체간 가변성은 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만일 수 있다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제 T1/2에서의 대상체간 가변성이 30% 미만일 수 있도록 투여된다. 예를 들어, 활성제 T1/2에서의 대상체간 가변성은 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만일 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 활성제 Tmax, Cmax, AUC0-inf 및/또는 T1/2에서의 대상체간 가변성은 영장류, 바람직하게는 원숭이, 및 바람직하게는 시노몰구스 원숭이로부터 측정될 수 있다. 분말 조성물의 투여 후 활성제 Tmax, Cmax, AUC0-inf 및/또는 T1/2에서의 대상체간 가변성은 인간 대상체로부터 측정될 수 있다.
일부 경우에, 본원에 개시된 약동학적 파라미터는 비강내 투여로부터 약: 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 또는 180분 후의 하나 이상의 시점에 수집된 혈액 샘플 또는 혈장 샘플의 분석으로 결정된다. 일부 경우에, 분석은 혈액 샘플 또는 혈장 샘플 중 DHE, 8'-히드록시-DHE 또는 그의 조합의 혈장 농도의 측정을 포함한다. 일부 경우에, 분석은 액체 크로마토그래피 (LC), 질량 분광측정법 (MS) 또는 그의 조합으로 수행된다. 일부 경우에, 분석은 LC/MS/MS 방법으로 수행된다.
일부 경우에, 본원의 분말 조성물은 본원에 개시된 추가의 활성제, 예를 들어, 카페인, 예를 들어, 무수 카페인을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 편두통을 포함한 두통을 치료하는 방법의 일부로서 이용되는 분말 조성물은 약 1-60%, 약 1-25%, 약 10-60%, 또는 약 10-25%의 활성제를 포함한다. 일부 경우에, 편두통을 포함한 두통을 치료하는 방법의 일부로서 이용되는 분말 조성물은 약 1%, 약 5%, 약 6%, 약 10%, 약 12%, 약 20%, 약 23%, 약 39%, 약 48%, 약 50% 또는 약 58%의 활성제를 포함한다.
일부 경우에, 활성제의 평균 입자 크기는 약 10-100 μm, 예를 들어, 약 10 내지 75 μm, 약 10 내지 50 μm, 약 10-30 μm, 약 10-20 μm, 약 15-20 μm, 약 10 μm, 약 15 μm, 약 16 μm, 약 17 μm, 약 18 μm, 약 19 μm, 또는 약 20 μm이다. 일부 경우에, 본원에 제시된 분말 조성물 내 활성제의 입자의 90% 이상은 150 μm 미만의 직경를 가지고, 분말 조성물 내 카페인 입자의 5% 이하는 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 경우에, 본원에 제시된 분말 조성물 내 활성제의 입자의 전체 평균 입자 크기는 약 15 내지 약 30 μm, 약 18 내지 약 25 μm, 약 18 내지 약 20 μm, 또는 약 20 μm이다.
일부 경우에, 분말 조성물은 활성제 (예를 들어, 약: 0.5 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 2 mg)를 포함하며, 활성제의 평균 Tmax가 약 10-30분이도록 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제의 평균 Tmax가 약 2-50분이도록 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제의 평균 Tmax가 약 2-30분이도록 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제의 평균 Cmax가 약 0.5-10 ng/mL이도록 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제의 평균 AUC0-inf가 약 1-15 ng·h/mL이도록 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제의 평균 Tmax가 약 2-30분이고, 활성제의 평균 Cmax가 약 0.5-6 ng/mL이고, 활성제의 평균 AUC0-inf가 약 1-15 ng·h/mL이고, 활성제의 평균 T1/2이 약 100-300분이도록 투여된다. 일부 경우에, 활성제 Cmax에서의 대상체간 가변성은 30% 미만이다.
일부 경우에, 분말 조성물은 활성제 (예를 들어, DHE 또는 그의 염, DHE 메실레이트)를 포함한다. 일부 경우에, 분말 조성물은 편두통을 포함한 두통을 갖는 인간의 단일 비공에 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물의 일부는 두통, 예를 들어, 편두통을 갖는 인간의 각각의 비공에 투여된다. 예를 들어, 일부 경우에, 분말 조성물의 대략 절반은 그를 필요롤 하는 인간의 한쪽 비공에 투여되고, 분말 조성물의 대략 절반은 다른쪽 비공에 투여된다.
일부 경우에, 투여되는 활성제의 총 용량은 약 0.1-6.0 mg이다. 일부 경우에, 투여되는 활성제의 총 용량은 약 0.5-6.0 mg이다. 일부 경우에, 투여되는 활성제의 총 용량은 약 1.0-4.0 mg이다. 일부 경우에, 투여되는 활성제의 총 용량은 약 1.0-5.0 mg이다. 일부 경우에, 투여되는 활성제의 총 용량은 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 3.0 mg, 약 4.0 mg, 약 5.0 mg, 약 7.5 mg, 또는 약 10.0 mg이다. 일부 경우에, 총 용량은 단일 비공으로 투여된다. 일부 경우에, 총 용량의 일부는 각각의 비공으로 투여된다. 일부 경우에, 총 용량의 대략 절반은 한쪽 비공으로 투여되고, 나머지 절반은 다른쪽 비공으로 투여된다.
부형제
일부 경우에, 본원에 개시된 조성물은 1종 이상의 부형제, 예를 들어, 상이한 물질, 또는 동일하지만 상이한 크기의 물질을 포함한다. 일부 경우에, 부형제는 담체, 예를 들어, 수불용성 폴리사카라이드 또는 올리고사카라이드를 포함한다. 일부 경우에, 담체는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 키토산, β-시클로덱스트린, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 부형제는 증점제, 예를 들어, 수용성 폴리사카라이드를 포함한다. 일부 경우에, 증점제는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 아카시아, 알긴산, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 젤라틴, 히드록시 프로필 셀룰로스, 히드록실 프로필 셀룰로스 (히프로멜로스), 메틸 셀룰로스, 수크로스, 나트륨 알기네이트, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 부형제는 제1 부형제 (본원에 개시된 임의의 부형제) 및 제2 부형제 (본원에 개시된 임의의 부형제)를 포함한다. 일부 경우에, 부형제는 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스) 및 증점제 (예를 들어, HPMC)를 포함한다.
일부 경우에, 입자는 입자 또는 제약 분말 조성물의 중량을 기반으로 하여, 중량 기준 약: 0.1-0.5%, 0.05-1%, 0.05-2%, 0.05-3%, 0.05-4%, 0.05-5%, 4-6%, 3-7%, 2-8%, 1-10%, 또는 1-20%, 예를 들어 약: 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 퍼센트의 양으로 존재하는 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 입자 또는 제약 분말 조성물의 중량을 기반으로 하여, 중량 기준 약: 10-95%, 10-75%, 15-55%, 20-75%, 35-75%, 또는 40-75%, 예를 들어 약: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 양으로 존재하는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 입자 또는 제약 분말 조성물의 중량을 기반으로 하여, 중량 기준 약: 10-95%, 10-75%, 15-55%, 20-75%, 35-75%, 또는 40-75%, 예를 들어 약: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 양으로 존재하는 당 알콜을 포함한다. 일부 경우에, 입자는 입자 또는 제약 분말 조성물의 중량을 기반으로 하여, 중량 기준 약: 10-20%, 20-30%, 5-25%, 15-35% 또는 5-40%, 예를 들어 약: 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 또는 40%의 양으로 존재하는 pH 조정제를 포함한다.
일부 경우에, 본원에 개시된 입자 또는 조성물은 pH 조정제를 포함한다. 일부 경우에, pH 조정제는 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 타르타르산, 나트륨 타르트레이트, 칼륨 타르트레이트, 칼슘 타르트레이트, 리튬 타르트레이트, 시트르산, 나트륨 시트레이트, 칼륨 시트레이트, 칼슘 시트레이트, 리튬 시트레이트, 인산, 나트륨 디히드로겐포스페이트, 나트륨 모노히드로겐포스페이트, 리튬 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 히드로겐카르보네이트, 락트산, 나트륨 락테이트, 칼륨 락테이트, 칼슘 락테이트, 아세트산, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 프로피온산, 황산, 나트륨 술페이트, 칼륨 술페이트, 붕산, 나트륨 보레이트, 말레산, 리튬 말레에이트, 나트륨 말레에이트, 칼륨 말레에이트, 칼슘 말레에이트, 숙신산, 리튬 숙시네이트, 나트륨 숙시네이트, 칼륨 숙시네이트, 칼슘 숙시네이트, 푸마르산, 글루탐산, 포름산, 말산, 염산, 질산, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 암모니아 용액, 모노에탄올 아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 메글루민, 나트륨 시트레이트, 나트륨 비카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 본원에 개시된 pH 조정제는 아세트산; 아디프산; 암모늄 알루미늄 술페이트; 암모늄 비카르보네이트; 암모늄 카르보네이트; 암모늄 시트레이트, 이염기성; 암모늄 시트레이트, 일염기성; 암모늄 히드록시드; 암모늄 포스페이트, 이염기성; 암모늄 포스페이트, 일염기성; 칼슘 아세테이트; 칼슘 산 피로포스페이트; 칼슘 카르보네이트; 칼슘 클로라이드; 칼슘 시트레이트; 칼슘 푸마레이트; 칼슘 글루코네이트; 칼슘 히드록시드; 칼슘 락테이트; 칼슘 옥시드; 칼슘 포스페이트, 이염기성; 칼슘 포스페이트, 일염기성; 칼슘 포스페이트, 삼염기성; 칼슘 술페이트; 카본 디옥시드; 시트르산; 타르타르의 크림; 푸마르산; 글루콘산; 글루코노-델타-락톤; 염산; 락트산; 마그네슘 카르보네이트; 마그네슘 시트레이트; 마그네슘 푸마레이트; 마그네슘 히드록시드; 마그네슘 옥시드; 마그네슘 포스페이트; 마그네슘 술페이트; 말산; 망가니즈 술페이트; 메타타르타르산; 인산; 칼륨 산 타르트레이트; 칼륨 알루미늄 술페이트; 칼륨 비카르보네이트; 칼륨 카르보네이트; 칼륨 클로라이드; 칼륨 시트레이트; 칼륨 푸마레이트; 칼륨 히드록시드; 칼륨 락테이트; 칼륨 포스페이트, 이염기성; 칼륨 포스페이트, 삼염기성; 칼륨 술페이트; 칼륨 타르트레이트; 칼륨 트리폴리포스페이트; 나트륨 아세테이트; 나트륨 산 피로포스페이트; 나트륨 산 타르트레이트; 나트륨 알루미늄 포스페이트; 나트륨 알루미늄 술페이트; 나트륨 비카르보네이트; 나트륨 비술페이트; 나트륨 카르보네이트; 나트륨 시트레이트; 나트륨 푸마레이트; 나트륨 글루코네이트; 나트륨 헥사메타포스페이트; 나트륨 히드록시드; 나트륨 락테이트; 나트륨 포스페이트, 이염기성; 나트륨 포스페이트, 일염기성; 나트륨 포스페이트, 삼염기성; 나트륨 칼륨 헥사메타포스페이트; 나트륨 칼륨 타르트레이트; 나트륨 칼륨 트리폴리포스페이트; 나트륨 피로포스페이트, 사염기성; 나트륨 트리폴리포스페이트; 황산; 아황산; 타르타르산; 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 경우에, 본원에 개시된 입자 또는 조성물은 당 알콜을 포함한다. 일부 경우에, 당 알콜은 만니톨, 글리세롤, 갈락티톨, 푸시톨, 이노시톨, 볼레미톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨, 에리트리톨, 트레이톨, 리비톨, 아라비톨, 크실리톨, 알리톨, 둘시톨, 글루시톨, 소르비톨, 알트리톨, 이디톨, 말티톨, 락티톨, 이소말트 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 당 알콜은 3, 4, 5, 6, 7, 12, 18 또는 24개의 탄소를 갖는다.
일부 경우에, 조성물은 유동화제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 유동화제는 금속 염 (예를 들어, 칼슘 염) 또는 포스페이트 염이다. 일부 경우에, 유동화제는 칼슘 포스페이트 염, 예를 들어, 삼염기성 칼슘 포스페이트이다. 삼염기성 칼슘 포스페이트는 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1% 내지 약 5.0%, 예를 들어 분말 조성물의 총 중량의 약: 0.1%-5%, 0.1%-4%, 0.1%-3%, 0.1%-2%, 0.1%-1%, 0.1%-0.5%, 0.5%-5%, 0.5%-4%, 0.5%-3%, 0.5%-2%, 0.5%-1%, 1%-5%, 1%-4%, 1%-3%, 1%-2%, 2%-5%, 2%-4%, 2%-3%, 3%-5%, 3%-4% 또는 4%-5%일 수 있다. 일부 경우에, 삼염기성 칼슘 포스페이트는 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5% 내지 약 1.0%이다. 일부 경우에, 삼염기성 칼슘 포스페이트는 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5% 내지 약 1.5%이다. 일부 경우에, 삼염기성 칼슘 포스페이트는 분말 조성물의 총 중량의 약 0.8%이다.
일부 경우에, 부형제는 약 100 μm 이하, 예를 들어, 약: 95 μm, 90 μm, 85 μm, 80 μm, 75 μm, 70 μm, 65 μm, 60 μm, 55 μm, 50 μm, 45 μm, 40 μm, 35 μm, 30 μm, 25 μm, 20 μm, 15 μm, 10 μm, 5 μm 이하의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 본원의 조성물은 약 30 μm 이하의 평균 입자 직경 크기를 갖는 제1 부형제 및 약 30 내지 약 100 μm의 평균 입자 크기 직경을 갖는 제2 부형제를 포함할 수 있다. 제1 부형제는 약 30 μm 이하, 예를 들어, 약: 30-25 μm, 30-20 μm, 30-15 μm, 30-10 μm, 30-5 μm, 25-20 μm, 25-15 μm, 25-10 μm, 25-5 μm, 20-15 μm, 20-10 μm, 20-5 μm, 15-10 μm, 15-5 μm 또는 10-5 μm의 평균 입자 직경 크기를 가질 수 있다. 일부 경우에, 제1 부형제는 약 15-30 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제1 부형제는 약 18-20 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제1 부형제는 약 20 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 제2 부형제는 약 30 내지 약 100 μm, 예를 들어, 약: 30-90 μm, 30-80 μm, 30-70 μm, 30-60 μm, 30-50 μm, 30-40 μm, 40-90 μm, 40-80 μm, 40-70 μm, 40-60 μm, 40-50 μm, 50-90 μm, 50-80 μm, 50-70 μm, 50-60 μm, 60-90 μm, 60-80 μm, 60-70 μm, 70-90 μm, 70-80 μm, 또는 80-90 μm의 평균 입자 직경 크기를 가질 수 있다. 일부 경우에, 제2 부형제는 약 45-65 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제2 부형제는 약 45-55 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제2 부형제는 약 50-55 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제2 부형제는 약 50 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제1 부형제는 약 15 내지 약 30 μm의 평균 입자 직경 크기를 가지고, 제2 부형제는 약 45 내지 약 65 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제1 부형제는 약 20 μm의 평균 입자 크기를 가지고, 제2 부형제는 약 50 내지 약 55 μm의 평균 입자 크기 직경을 갖는다. 일부 경우에, 제1 부형제는 약 20 μm의 평균 입자 직경 크기를 가지고, 제2 부형제는 약 50 μm의 평균 입자 크기 직경을 갖는다. 일부 경우에, 부형제는 약 31 내지 약 44 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는 입자를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 경우에, 부형제는 약 31 내지 약 49 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는 입자를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 경우에, 평균 입자 직경 크기를 갖는 입자를 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 모든 입자 중 15%, 10%, 5% 또는 2% 미만이 주어진 범위 내에 속한다는 것을 의미한다.
일부 경우에, 1종 이상의 부형제(들) (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, HPMC, 만니톨, TCP)는 분말 조성물의 총 중량의 적어도 약 5%, 예를 들어, 분말 조성물의 총 중량의 적어도 약: 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98%를 구성할 수 있다. 부형제(들)는 분말 조성물의 총 중량의 약 15% 내지 약 99%, 예를 들어, 분말 조성물의 총 중량의 약: 15%-99%, 20%-99%, 30%-99%, 40-99%, 50-99%, 60-99%, 70-99%, 80-99%, 90-99%, 15%-90%, 20%-90%, 30%-90%, 40-90%, 50-90%, 60-90%, 70-90%, 80-90%, 15%-80%, 20%-80%, 30%-80%, 40-80%, 50-80%, 60-80%, 70-80%, 15%-70%, 20%-70%, 30%-70%, 40-70%, 50-70%, 60-70%, 15%-60%, 20%-60%, 30%-60%, 40-60%, 50-60%, 15%-50%, 20%-50%, 30%-50%, 40-50%, 15%-40%, 20%-40%, 30%-40%, 15%-30%, 20%-30%, 또는 15-20%를 구성할 수 있다. 일부 경우에, 제1 부형제는 분말 조성물의 총 중량의 약 10 내지 약 90%, 예를 들어, 분말 조성물의 총 중량의 약: 10%-90%, 15%-90%, 20%-90%, 30%-90%, 40-90%, 50-90%, 60-90%, 70-90%, 80-90%, 10%-80%, 15%-80%, 20%-80%, 30%-80%, 40-80%, 50-80%, 60-80%, 70-80%, 10%-70%, 15%-70%, 20%-70%, 30%-70%, 40-70%, 50-70%, 60-70%, 10%-60%, 15%-60%, 20%-60%, 30%-60%, 40-60%, 50-60%, 10%-50%, 15%-50%, 20%-50%, 30%-50%, 40-50%, 10%-40%, 15%-40%, 20%-40%, 30%-40%, 10%-30%, 15%-30%, 20%-30%, 10%-20%, 15-20% 또는 10%-15%를 구성한다. 일부 경우에, 제1 부형제는 분말 조성물의 총 중량의 약 70% 내지 약 90%를 구성한다. 일부 경우에, 제1 부형제는 분말 조성물의 총 중량의 약 70% 내지 약 90%를 구성한다. 일부 경우에, 제2 부형제는 분말 조성물의 총 중량의 약 5% 내지 약 15%, 예를 들어, 분말 조성물의 총 중량의 약 5%-15%, 5%-10% 또는 10%-15%를 구성한다. 일부 경우에, 제2 부형제는 분말 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성한다. 예를 들어, 제1 부형제는 조성물의 총 중량의 약 8% 내지 약 90%를 구성하고, 제2 부형제는 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성한다. 일부 경우에, 제1 부형제는 분말 조성물의 총 중량의 약 5% 내지 약 90%이고, 제2 부형제는 분말 조성물의 총 중량의 약 10%이다.
본원에 제시된 분말 조성물의 미세결정질 셀룰로스 구성요소와 관련하여, 일반적으로, 허용되는 미세결정질 셀룰로스는 셀룰로스 물질 예컨대 펄프를 산 및 알칼리 가수분해 중 어느 하나 또는 둘 다에 의해 분해하고, 이어서 가수분해물을 정제하고, 이를 건조 전, 건조 동안 또는 건조 후에 파쇄 또는 분쇄함으로써 수득된 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 선택된 평균 입자 직경 크기의 미세결정질 셀룰로스는, 예를 들어, 적절한 가공을 통해, 예를 들어, 필요에 따라 고속 회전 임팩트 밀 또는 에어 어트리션 밀을 사용하여 미세 분쇄하고 크기 분급함으로써 수득될 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제시된 분말 조성물의 마이크로셀룰로스의 일부로서 이용되는 미세결정질 셀룰로스 구성요소는 세올루스(Ceolus)® PH-F20JP (예를 들어, 약 20-23 마이크로미터의 평균 입자 크기, 약 0.23 g/cm3의 벌크 밀도, 60도 이상의 안식각), 세올루스® PH-301 (예를 들어, 약 50 마이크로미터의 평균 입자 크기, 약 0.41 g/cm3의 벌크 밀도, 약 41도의 안식각), 세올루스® PH-101 (예를 들어, 약 50 마이크로미터의 평균 입자 크기, 약 0.29 g/cm3의 벌크 밀도, 약 45도의 안식각), 세올루스® PH-102 (예를 들어, 약 90 마이크로미터의 평균 입자 크기, 약 0.3 g/cm3의 벌크 밀도, 약 42도의 안식각) 및 세올루스® PH-302 (아사히 가세이 코포레이션(Asahi Kasei Corporation)으로부터 입수가능함, 예를 들어, 약 90 마이크로미터의 평균 입자 크기, 약 0.43 g/cm3의 벌크 밀도, 약 38도의 안식각), 및 아비셀(Avicel)® PH-105 (예를 들어, 약 20 마이크로미터의 평균 입자 크기, 약 0.20-0.30 g/cm3의 벌크 밀도), 아비셀® PH-101 (예를 들어, 약 50 마이크로미터의 평균 입자 크기, 약 0.26-0.31 g/cm3의 벌크 밀도), 아비셀® PH-102 (예를 들어, 약 100 마이크로미터의 평균 입자 크기, 약 0.28-0.33 g/cm3의 벌크 밀도), 아비셀® PH-301 (예를 들어, 약 50 마이크로미터의 평균 입자 크기, 약 0.34-0.45 g/cm3의 벌크 밀도), 및 아비셀® PH-302 (FMC 바이오폴리머 코포레이션(FMC Biopolymer Corporation)으로부터 입수가능함, 예를 들어, 약 100 마이크로미터의 평균 입자 크기, 약 0.35-0.46 g/cm3의 벌크 밀도)의 상표명으로 입수가능한 제품을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제시된 방법 및 조성물과 관련하여 사용될 수 있는 분말 조성물은 세올루스® PH-F20JP 및 세올루스® PH-301을 포함할 수 있다.
평균 입자 크기 직경, 예를 들어, 본원에 기재된 분말 조성물의 미세결정질 부분의 평균 입자 크기 직경은 표준 기술을 사용하여, 예를 들어, 레이저-회절 입자 크기 분포 분석기를 통해 또는 분급 방법을 통해 결정될 수 있다. 평균 입자 직경 크기는 입자를 동일한 수의 2개 그룹: 보다 큰 직경을 갖는 그룹 및 보다 작은 직경을 갖는 그룹으로 나누는 직경을 지칭한다. 레이저-회절 입자 크기 분포 분석기를 사용하여 결정되는 평균 직경 크기는 결정된 누적 입자 크기 분포 곡선에서 50% 부피에 상응한다. 평균 입자 직경 크기는, 예를 들어, 분급 방법에 의해 결정될 수 있으며, 이는 평가되는 입자의 적절한 양을 적절한 시간, 예를 들어, 10분 동안, 표준 체를 사용하여, 전자기 체 진탕기에서 분급하고, 각각의 체에 남아있는 샘플을 칭량함으로써 획득될 수 있는 누적 입자 크기 분포 곡선에서 50% (W/W)에 상응한다.
일부 경우에, 조성물의 미세결정질 셀룰로스 구성요소는 약 30 μm 이하의 평균 입자 직경 크기를 갖는 제1 미세결정질 셀룰로스 부분 및 약 30 - 100 μm의 평균 입자 크기 직경을 갖는 제2 미세결정질 셀룰로스 부분을 포함한다. 일부 경우에, 제1 미세결정질 셀룰로스 부분은 약 15-30 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제1 미세결정질 셀룰로스 부분은 약 18-20 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제1 미세결정질 셀룰로스 부분은 약 20 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제2 미세결정질 셀룰로스 부분은 약 45-65 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제2 미세결정질 셀룰로스 부분은 약 45-55 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제2 미세결정질 셀룰로스 부분은 약 50-55 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제2 미세결정질 셀룰로스 부분은 약 50 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다. 일부 경우에, 제1 미세결정질 셀룰로스 부분은 약 20 μm의 평균 입자 직경 크기를 가지고, 제2 미세결정질 셀룰로스 부분은 약 50 μm의 평균 입자 크기 직경을 갖는다. 일부 경우에, 제1 미세결정질 셀룰로스 부분은 약 30 μm 이하, 예를 들어, 약 15-30 μm, 약 18-20 μm, 또는 약 20 μm의 평균 입자 직경 크기를 가지고, 제2 미세결정질 셀룰로스 부분은 약 45-65 μm, 약 45-55 μm, 약 50-55 μm, 또는 약 50 μm의 평균 입자 직경 크기를 갖는다.
일부 경우에, 분말 조성물의 미세결정질 셀룰로스 구성요소는 조성물의 총 중량의 약 10 내지 약 99%, 예를 들어, 약 15 내지 약 99%를 구성한다. 일부 경우에, 분말 조성물의 미세결정질 셀룰로스 구성요소는 조성물의 총 중량의 약 53 내지 약 99%, 약 76 내지 약 99%, 약 76 내지 약 97%, 약 90 내지 약 97%, 또는 약 90 내지 약 95%를 구성한다. 일부 경우에, 분말 조성물의 미세결정질 셀룰로스 구성요소는 약 10 내지 약 98%, 약 18 내지 약 98%, 약 18 내지 약 91%, 약 67 내지 약 91%, 또는 약 67 내지 약 83%를 구성한다. 일부 경우에, 분말 조성물의 미세결정질 셀룰로스 구성요소는 조성물의 총 중량의 약 53%, 약 76%, 약 90%, 약 95%, 약 97% 또는 약 99%를 구성한다. 일부 경우에, 분말 조성물의 미세결정질 셀룰로스 구성요소는 조성물의 총 중량의 약 10%, 약 18%, 약 66%, 약 83%, 약 91% 또는 약 98%를 구성한다. 일부 경우에, 제1 미세결정질 셀룰로스 부분은 조성물의 총 중량의 약 3.0 내지 약 90%, 예를 들어, 약 8.0 내지 약 90%를 구성하고, 제2 미세결정질 셀룰로스 부분은 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성한다. 일부 경우에, 제1 미세결정질 셀룰로스 부분은 조성물의 총 중량의 약 43 내지 약 89%, 약 66 내지 약 89%, 약 66 내지 약 87%, 약 80 내지 약 87%, 또는 약 80 내지 약 85%를 구성하고, 제2 미세결정질 셀룰로스 부분은 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성한다. 일부 경우에, 분말 조성물의 미세결정질 셀룰로스 구성요소는 조성물의 총 중량의 약 1 내지 약 88%, 약 8 내지 약 88%, 약 8 내지 약 81%, 약 57 내지 약 81%, 또는 약 57 내지 약 83%를 구성하고, 제2 미세결정질 셀룰로스 부분은 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성한다. 일부 경우에, 분말 조성물의 미세결정질 셀룰로스 구성요소는 조성물의 총 중량의 약 43%, 약 66%, 약 80%, 약 85%, 약 87% 또는 약 89%를 구성하고, 제2 미세결정질 셀룰로스 부분은 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성한다. 일부 경우에, 분말 조성물의 미세결정질 셀룰로스 구성요소는 조성물의 총 중량의 약 1%, 약 8%, 약 57%, 약 73%, 약 81% 또는 약 88%를 구성하고, 제2 미세결정질 셀룰로스 부분은 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성한다.
삼염기성 칼슘 포스페이트 (또한 히드록시아파타이트로도 공지됨)와 관련하여, 임의의 제약상 허용되는 삼염기성 칼슘 포스페이트가 본원에 제시된 방법 및 조성물과 함께 사용될 수 있다. 일부 경우에, 이용되는 삼염기성 칼슘 포스페이트는 약 10-100 μm, 예를 들어, 약 10-75 μm, 약 10-50 μm, 약 10-30 μm, 또는 약 10 μm의 평균 입자 직경을 갖는다. 일부 경우에, 본원에 제시된 분말 조성물 내 삼염기성 칼슘 포스페이트 입자의 90% 이상은 150 μm 미만의 직경을 가지고, 분말 조성물 내 입자의 5% 이하는 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 경우에, 본원에 제시된 분말 조성물 내 삼염기성 칼슘 포스페이트 입자의 전체 평균 입자 크기는 약 15 내지 약 30 μm, 약 18 내지 약 25 μm, 약 18 내지 약 20 μm, 또는 약 20 μm이다.
일부 경우에, 삼염기성 칼슘 포스페이트 입자의 약 90% 이상은 150 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 경우에, 삼염기성 칼슘 포스페이트 입자의 전체 평균 입자 크기는 약 15 내지 약 30 μm, 약 18 내지 약 25 μm, 약 18 내지 약 20 μm, 또는 약 20 μm이다. 일부 경우에, 삼염기성 칼슘 포스페이트 입자의 약 5% 이하는 10 μm 미만의 직경을 갖는다. 일부 경우에, 삼염기성 칼슘 포스페이트 입자에 대해, 입자의 약 90% 이상은 150 μm 미만의 직경을 가지고; 전체 평균 입자 크기는 약 15 내지 약 30 μm, 약 18 내지 약 25 μm, 약 18 내지 약 20 μm, 또는 약 20 μm이고; 입자의 약 5% 이하는 10 μm 미만의 직경을 갖는다.
일부 경우에, 삼염기성 칼슘 포스페이트는 조성물의 총 중량의 적어도: 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.5%, 2.0%, 예를 들어, 0.5-1.0%를 구성한다. 편두통을 포함한 두통을 치료하는 방법의 구체적 경우에, 삼염기성 칼슘 포스페이트는 조성물의 총 중량의 약 0.8%를 구성한다.
용량
일부 경우에, 투여되는 분말 조성물의 총 용량은 적어도 약 0.1 mg, 예를 들어, 적어도 약: 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 또는 50 mg일 수 있다. 투여되는 분말 조성물의 총 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 0.1-50.0 mg, 약 0.1-25.0 mg, 약 0.1-20.0 mg, 약 0.1-15.0 mg, 약 0.1-10.0 mg, 약 0.1-5.0 mg, 약 0.1-2.0 mg, 약 0.1-1.0 mg, 약 0.1-0.5 mg, 약 0.2-50.0 mg, 약 0.2-25.0 mg, 약 0.2-20.0 mg, 약 0.2-15.0 mg, 약 0.2-10.0 mg, 약 0.2-5.0 mg, 약 0.2-2.0 mg, 약 0.2-1.0 mg, 약 0.2-0.5 mg, 약 0.5-55.0 mg, 0.5-25.0 mg, 약 0.5-20.0 mg, 약 0.5-15.0 mg, 약 0.5-10.0 mg, 약 0.5-5.0 mg, 약 0.5-2.0 mg, 약 0.5-1.0 mg, 약 1.0-25.0 mg, 약 1.0-50.0 mg, 약 1.0-20.0 mg, 약 1.0-15.0 mg, 약 1.0-10.0 mg, 약 1.0-5.0 mg, 약 1.0-2.0 mg, 약 2.0-50.0 mg, 약 2.0-25.0 mg, 약 2.0-20.0 mg, 약 2.0-15.0 mg, 약 2.0-10.0 mg, 약 2.0-5.0 mg, 약 5.0-25.0 mg, 약 5.0-20.0 mg, 약 5.0-15.0 mg, 약 5.0-10.0 mg, 약 10.0-50.0 mg, 약 0.5-25.0 mg, 약 10.0-20.0 mg, 약 10.0-15.0 mg, 약 15.0-25.0 mg, 또는 약 15.0-20.0 mg일 수 있다. 예를 들어, 투여되는 분말 조성물의 총 용량은 약 25 mg이다.
일부 경우에, 분말 조성물은 적어도 약 0.1 mg, 예를 들어, 적어도 약: 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 또는 10 mg의 투여되는 활성제의 총 용량을 포함한다. 분말 조성물은 약 0.1 내지 약 10.0 mg, 예를 들어, 약 0.1-10.0 mg, 약 0.1-9.0 mg, 약 0.1-8.0 mg, 약 0.1-7.0 mg, 약 0.1-6.0 mg, 약 0.1-5.0 mg, 약 0.1-4.0 mg, 약 0.1-3.0 mg, 약 0.1-2.0 mg, 약 0.1-1.0 mg, 약 0.1-0.5 mg, 약 0.2-10.0 mg, 약 0.2-9.0 mg, 약 0.2-8.0 mg, 약 0.2-7.0 mg, 약 0.2-6.0 mg, 약 0.2-5.0 mg, 약 0.2-4.0 mg, 약 0.2-3.0 mg, 약 0.2-2.0 mg, 약 0.2-1.0 mg, 약 0.2-0.5 mg, 약 0.5-10.0 mg, 약 0.5-9.0 mg, 약 0.5-8.0 mg, 약 0.5-7.0 mg, 약 0.5-6.0 mg, 약 0.5-5.0 mg, 약 0.5-4.0 mg, 약 0.5-3.0 mg, 약 0.5-2.0 mg, 약 0.5-1.0 mg, 약 1.0-10.0 mg, 약 1.0-5.0 mg, 약 1.0-4.0 mg, 약 1.0-3.0 mg, 약 1.0-2.0 mg, 약 2.0-10.0 mg, 약 2.0-9.0 mg, 약 2.0-8.0 mg, 약 2.0-7.0 mg, 약 2.0-6.0 mg, 약 2.0-5.0 mg, 약 2.0-4.0 mg, 약 2.0-3.0 mg, 약 5.0-10.0 mg, 약 5.0-9.0 mg, 약 5.0-8.0 mg, 약 5.0-7.0 mg, 약 5.0-6.0 mg, 약 6.0-10.0 mg, 약 6.0-9.0 mg, 약 6.0-8.0 mg, 약 6.0-7.0 mg, 약 7.0-10.0 mg, 약 7.0-9.0 mg, 약 7.0-8.0 mg, 약 8.0-10.0 mg, 약 8.0-9.0 mg, 또는 약 9.0-10.0 mg으로 투여되는 활성제의 총 용량을 포함할 수 있다. 예를 들어, 투여되는 총 용량은 약 0.5 mg이다. 일부 경우에, 투여되는 총 용량은 약 0.1-5 mg이다. 일부 경우에, 투여되는 총량은 약 0.5-5 mg이다. 일부 경우에, 투여되는 총량은 약 0.5-3 mg이다. 일부 경우에, 투여되는 총량은 약 1-2 mg이다.
조성물을 제조하는 방법
본 개시내용은 또한 분무-건조, 동결-건조 및 용융-압출을 포함한, 본원에 개시된 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 경우에, 본 개시내용은 활성제, 및 증점제, 담체, pH 조정제, 당 알콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 구성원을 분무 건조/동결-건조/용융-압출시켜 입자를 생성하는 것을 포함하는, 비강내 제약 분말 조성물을 제조하는 방법으로서, 여기서: 입자는 활성제를 포함하고; 입자 내 활성제의 중량 기준 적어도 약 20 퍼센트는 X선 회절에 의해 결정 시 무정형이고; 활성제가 결정질 형태를 갖는 경우에, 결정질 형태의 활성제의 수성 액체 중 용해도는 37± 0.5℃ 온도의 물 중 약 0.1 μg/mL 내지 약 1 mg/mL의 범위이고; 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 것인 방법을 제공한다. 일부 경우에, 입자는 활성제 및 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 활성제 및 담체를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 활성제, 담체 및 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 방법은 입자를 추가량의 담체와 블렌딩하는 것을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 방법은 입자를 추가의 담체, 추가의 증점제 또는 그의 임의의 조합과 블렌딩하는 것을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 입자는 활성제를 포함하며 증점제, 담체 또는 그의 조합을 함유하지 않는다. 일부 경우에, 용해도는 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 37± 0.5℃에서 적어도 부분적으로 수불용성인 담체를 포함한다. 일부 경우에, 수불용성은 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 증점제를 추가로 포함하며, 여기서 담체는 증점제보다 더 낮은 수용해도를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 점액에 대해 적어도 부분적으로 점착성을 나타내는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 올리고사카라이드, 폴리사카라이드 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 담체를 포함한다. 일부 경우에, 담체는 미세결정질 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 전분, 키토산, β 시클로덱스트린 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 15 내지 약 100 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 담체는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 내지 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 37± 0.5℃에서 적어도 부분적으로 수용성인 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 수용해도는 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 측정된다. 일부 경우에, 입자는 담체를 추가로 포함하며, 여기서 증점제는 담체보다 더 높은 수용해도를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 활성제에 결합하는 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 입자는 담체를 추가로 포함하며, 여기서 증점제는 활성제 및 담체에 결합한다. 일부 경우에, 입자는 폴리사카라이드를 포함하는 증점제를 포함한다. 일부 경우에, 증점제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), HPMC 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 크산탄 검, 아카시아, 구아 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 전분, 카르보폴, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 입자는 증점제를 포함하며, 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 내지 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 15 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 증점제 및 담체를 포함하며, 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 내지 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 20 μm의 평균 입자 크기를 갖는다.
일부 경우에, 활성제를, 임의로 수불용성 폴리사카라이드 점막-점착성 담체 (예를 들어, MCC), 당 알콜 예컨대 만니톨 및/또는 수용성 폴리사카라이드 점도 증가제 (예를 들어, HPMC)와 함께 분무-건조/동결-건조/용융-압출시키는 것을 포함하는, 조성물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 경우에, 활성제는 분쇄, 증발, 분무 코팅 또는 동결-건조에 의해 생성된다. 일부 경우에, 제조하는 방법은 활성제를 추가의 점막-점착성 담체 (예를 들어, MCC) 및/또는 유동화제 (예를 들어, 삼염기성 칼슘 포스페이트)와 물리적으로 블렌딩하는 것을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 점도 증가제 (예를 들어, HPMC) 없이, 활성제 및 점막-점착성 담체 (예를 들어, MCC)로 분무 건조된 입자 (SDRP)를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 경우에, 점막-점착성 담체 (예를 들어, MCC) 없이, 활성제 및 점도 증가제 (예를 들어, HPMC)로 분무 건조된 입자 (SDRP)를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 경우에, 점막-점착성 담체 (예를 들어, MCC) 또는 점도 증가제 (예를 들어, HPMC) 없이, 단지 활성제만으로 분무 건조된 입자 (SDRP)를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 분말 조성물은 표준 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 분말 조성물의 구성요소는, 예를 들어, 고전단 혼합기/교반기를 통해 전단력을 적용하면서 혼합될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 분말 조성물의 구성요소는, 예를 들어, 막자사발 또는 V-블렌더를 사용하여 균질하게 혼합될 수 있다.
본원에 기재된 분말 조성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 기술을 이용하여 비강내로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 분배기, 예를 들어 단일 사용 분배기 또는 다회-사용 분배기를 이용하여 투여될 수 있다. 일부 경우에, 분말 조성물은, 예를 들어, US 2011/0045088 또는 WO 2012/105236에 기재된 장치 (상기 문헌 각각은 분말 조성물을 영장류에게, 예를 들어, 인간에게 비강내로 투여하는데 이용될 수 있는 장치에 대한 그의 개시내용을 위해 본원에 참조로 포함됨)와 같은 장치를 사용하여 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물을 투여하는데 사용되는 장치는 피트-라이저(Fit-lizer)™ (SNBL, LTD) 비강내 분배기 장치이다.
일부 경우에, 본원에 제시된 분말 조성물은 투여 전에 캡슐화된다. 예를 들어, 본원에 제시된 분말 조성물은 단위 투여 형태로 캡슐화될 수 있다. 일부 경우에, 캡슐화된 분말 조성물은 투여 전에 캡슐로부터 방출된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 투여 시 캡슐로부터 방출된다. 분말 조성물은, 예를 들어, 캡슐화되어 있는 분말 조성물을 수용 및 전달하도록 설계된 장치를 이용하여 비강내로 투여될 수 있다. 일부 경우에, 캡슐의 충전 중량은, 이용되는 선택 투여 장치를 고려하여, 목적하는 용량이 투여되도록 하는 분말 조성물의 적절한 초과량을 포함한다.
사용 방법
일부 경우에, 본원에 개시된 제약 조성물의 투여 경로는 비강, 폐, 협측 또는 설하 투여를 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용은 활성제, 및 증점제, 담체, pH 조정제, 당 알콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 구성원을 포함하는 입자를 포함하는 제약 분말 조성물을 대상체에게 비강내로 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 여기서 입자 내 활성제의 중량 기준 적어도 약 20 퍼센트는 X선 회절에 의해 결정 시 무정형이고; 활성제가 결정질 형태를 갖는 경우에, 결정질 형태의 활성제의 용해도는 약 6.8 내지 약 7.4 범위의 pH에서 37± 0.5℃ 온도의 물 중 약 0.1 μg/mL 내지 약 1 mg/mL의 범위이고; 입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 약 10 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가지고; 제약 분말 조성물의 투여는 활성제의 약동학적 파라미터를 결정질 형태의 활성제를 포함하는 상응하는 조성물의 투여와 비교할 때 적어도 약 15%만큼 개선시키는 것인 방법을 제공한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 활성제를 포함하며 증점제, 담체 또는 그의 조합을 함유하지 않는 입자를 추가로 포함한다.
일부 경우에, 본원에 개시된 조성물 (예를 들어, 비강내 제약 분말 조성물) 또는 방법은 인간 대상체에서의 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용된다. 일부 경우에, 질환 또는 상태는 통증, 호르몬 장애, 두통, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 스트레스, 불안, 오심, 구토, 공격성, 통증, 신경병증성 통증, 수면장애, 불면증, 하지 불안 증후군, 우울증 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 경우에, 질환 또는 상태는 두통이다. 일부 경우에, 두통은 편두통성 두통, 군발성 두통, 지속적 반두통성 두통, 만성 두통, 긴장성 두통, 만성 긴장성 두통 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 경우에, 두통은 편두통성 두통이다. 일부 경우에, 두통은 전조가 있는 편두통성 두통이다. 일부 경우에, 두통은 전조가 없는 편두통성 두통이다. 일부 경우에, 두통은 중등도 내지 중증이다. 일부 경우에, 두통은 급성이다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 1개월 또는 1년 동안 투여된다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물의 투여는 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회 또는 8회이다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 단일 단위 용량으로 존재한다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 단위 용량이다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물의 단위 투여량은 활성제 약 0.1 mg 내지 약 25 mg을 함유한다. 일부 경우에, 대상체는 영장류이다. 일부 경우에, 대상체는 인간이다. 일부 경우에, 대상체는 원숭이이다.
일부 경우에, 활성제를 포함하는 분말 조성물을 비강내로 (예를 들어, 비강을 통해) 투여하는 것을 포함하는, 통증, 두통 또는 호르몬 장애를 포함한 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 가능한 점막 투여 경로는 결막 투여, 협측 투여 및 설하 투여를 포함한다. 협측 및 설하는 사용자 친화적이며 비-침습적이라는 이점을 가지고, 자가-투여될 수 있다. 경구에 대한 또 다른 대안적 경로는 경피적인, 환자의 피부를 통한 활성제의 전달이다. 마지막 투여 형태는 피내 주사 (진피에의 투여) 및 피하 주사 (피부 아래의 지방 층에의 투여)이다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제, 약 100 μm 이하의 평균 입자 직경 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스, 및 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제, 분말 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성하는, 약 50-55 μm, 예를 들어, 약 50 μm의 평균 입자 크기 직경을 갖는 미세결정질 셀룰로스 부분, 분말 조성물의 총 중량의 약 3 내지 약 90%, 예를 들어, 약 8 내지 약 90%를 구성하는, 약 20 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 부분, 및 임의로 유동화제를 포함한다. 일부 경우에, 방법의 일부로서 이용되는 분말 조성물은 본원에 개시된 활성제, 예를 들어 카페인, 예를 들어, 무수 카페인을 추가로 포함한다.
일부 경우에, 본원에 제공된 방법으로 치료되는 두통은 군발성 두통, 만성 매일 두통, 또는 성인 편두통 또는 소아 편두통을 포함한 편두통이다. 편두통은 전조가 있는 편두통 또는 전조가 없는 편두통일 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제시된 방법은 전조가 있거나 또는 없는 편두통을 갖는 인간의 급성 치료를 위한 방법이다. 일부 경우에, 본원에 제시된 방법은 전조가 있거나 또는 없는 편두통의 만성 치료를 위한 방법이다.
본원에 개시된 방법과 함께 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 치료될 장애의 적어도 1종의 증상의 호전, 감소 또는 제거를 지칭한다. 일부 경우에, 두통 또는 통증을 치료하는 방법은 적어도 1종 이상의 증상을 호전시키거나, 감소시키거나 또는 제거한다. 두통, 예를 들어, 군발성 두통, 만성 매일 두통 또는 편두통의 증상은 통증을 수반할 수 있다. 증상은 또한, 예를 들어, 오심, 구토, 광선공포증, 고성공포증, 냄새공포증 (냄새에 대한 혐오감 또는 과민증), 현기증 및/또는 이질통을 수반할 수 있다. 증상 또는 증상들은, 예를 들어, 하기와 같은 4 포인트 중증도 스케일을 통해 평가될 수 있다: 0=없음 1=경도 증상, 정상적 일상 활동을 방해하지 않음 2=중등도 증상, 정상적 활동에 약간의 제약을 야기함 3=중증, 정상적 일상 활동의 수행 불능으로 이어짐. 대안적으로 또는 추가적으로, 상기에 열거된 4종을 포함한 증상 또는 증상들은, 하기와 같은, 평상시 일상 활동을 수행하는 환자의 능력에 대해 증상이 일으킨 손상 수준을 사정하는 4-포인트 기능 장애 스케일을 통해 평가될 수 있다: 0=전혀 손상 없음 1=약간의 손상 2=중간 정도의 손상 3=극심한 또는 완전한 손상. 문헌 [Cephalalgia 1991; 11:1-12]을 참조한다. 일부 경우에, 두통 또는 통증은 0 내지 10의 스케일 상에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 임의의 스케일 초과의 중증도를 갖는다. 일부 경우에, 두통 또는 통증, 예를 들어, 편두통과 연관된 통증의 강도는 4-포인트 중증도 스케일 (0=통증 없음, 1=경도, 2=중등도, 3=중증)에 따라 측정될 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제시된, 두통, 예를 들어 편두통을 치료하는 방법은 두통 통증, 예를 들어 편두통과 연관된 통증의 중증도를 이러한 4-포인트 중증도 스케일 상에서 적어도 1개 포인트만큼 감소시킨다.
일부 경우에, 질환 또는 상태를 치료하는 방법은 본원에 제시된 분말 조성물을 비강내로 투여하는 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 45분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간 또는 4시간 이내에 적어도 1종의 증상을 호전시키거나, 감소시키거나 또는 제거할 수 있다. 일부 경우에, 적어도 1종의 증상의 호전, 감소 또는 제거는 약 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간, 12시간, 18시간, 36시간 또는 48시간 동안 지속된다.
일부 경우에, a) 투여되는 활성제의 총 용량이 약 0.1-10.0 mg인 활성제; b) 약 100 μm 이하의 평균 입자 크기 직경을 갖는 미세결정질 셀룰로스 구성요소; 및 c) 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 분말 조성물을 대상체에게 비강내로 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제시된다. 본원에서, 달리 나타내지 않는 한, "투여되는 DHE의 총 용량" 및 유사 어구는, 투여되는 DHE 형태의 모 DHE의 총량, 예를 들어, 제약상 허용되는 DHE 염의 DHE 유리 염기의 양을 의미한다. 일부 경우에, 분말 조성물은 DHE 메실레이트를 포함하고, 투여되는 DHE 메실레이트의 DHE 유리 염기의 총량은 약 0.1-10.0 mg이다. 일부 경우에, 분말 조성물은 대상체의 단일 비공에 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물의 일부는 대상체의 각각의 비공에 투여된다. 예를 들어, 방법의 일부 경우에, 분말 조성물의 대략 절반은 대상체의 한쪽 비공에 투여되고, 분말 조성물의 대략 절반은 다른쪽 비공에 투여된다.
일부 경우에, 질환 또는 상태를 치료하기 위해, 단일 또는 양쪽 비공으로 투여되는 분말 조성물의 총량은 약: 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 또는 50 mg이다. 일부 경우에, 분말 조성물의 총량은 단일 비공으로 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물의 총량의 일부는 각각의 비공으로 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물의 총량의 대략 절반은 한쪽 비공으로 투여되고, 나머지 절반은 다른쪽 비공으로 투여된다.
일부 경우에, 투여되는 활성제의 총 용량은 약 0.1-6.0 mg이다. 일부 경우에, 투여되는 활성제의 총 용량은 약 0.5-6.0 mg이다. 일부 경우에, 투여되는 활성제의 총 용량은 약 1.0-6.0 mg이다. 일부 경우에, 투여되는 활성제의 총 용량은 약 2.0-4.0 mg이다. 일부 경우에, 투여되는 활성제의 총 용량은 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 3.0 mg, 약 4.0 mg, 약 5.0 mg, 약 7.5 mg, 또는 약 10.0 mg이다. 일부 경우에, 총 용량은 단일 비공으로 투여된다. 일부 경우에, 총 용량의 일부는 각각의 비공으로 투여된다. 일부 경우에, 총 용량의 대략 절반은 한쪽 비공으로 투여되고, 나머지 절반은 다른쪽 비공으로 투여된다.
일부 경우에, 편두통을 포함한 두통을 치료하는 방법은 활성제의 평균 Tmax가 약 10-50분이도록 분말 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 활성제의 평균 Tmax는 약 10-30분이다. 일부 경우에, 활성제의 평균 Tmax는 약 5-50분이다. 일부 경우에, 활성제의 평균 Tmax는 약 5-30분이다. 일부 경우에, 활성제의 평균 Tmax는 약 2-50분이다. 일부 경우에, 활성제의 평균 Tmax는 약 2-30분이다. 일부 경우에, 편두통을 포함한 두통을 치료하는 방법은 활성제의 평균 Cmax가 약 0.5-100 ng/mL이도록 분말 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 약 0.1-6.0 mg의 활성제를 이용하는, 편두통을 포함한 두통을 치료하는 이러한 방법은, 활성제의 평균 AUC0-inf가 약 1-500 ng·h/mL이도록 분말 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 활성제의 평균 AUC0-30min은 약 1-500 ng·h/mL이다. 일부 경우에, 편두통을 포함한 두통을 치료하는 방법은 활성제 Cmax에서의 대상체 가변성이 30% 미만이도록 투여하는 것을 포함한다.
일부 경우에, a) 투여되는 활성제의 총 용량이 약 0.1-6.0 mg인 활성제 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) 약 30 μm 이하, 예를 들어, 약 15-30 μm, 약 18-20 μm, 또는 약 20 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제1 미세결정질 셀룰로스 부분 및 약 45-65 μm, 약 45-55 μm, 약 50-55 μm, 또는 약 50 μm의 평균 입자 크기 직경을 갖는 제2 미세결정질 셀룰로스 부분을 포함하며, 여기서 제1 미세결정질 셀룰로스 부분은 조성물의 총 중량의 약 45 내지 약 90%, 예를 들어, 약 50 내지 약 90%를 구성하고, 제2 미세결정질 부분은 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성하는 것인 미세결정질 셀룰로스 구성요소; 및 c) 조성물의 총 중량의 약 0.5-1.0%, 예를 들어, 약 0.8%를 구성하는 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 분말 조성물을 두통, 예를 들어, 편두통을 갖는 인간에게 비강내로 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 포함한 두통을 치료하는 방법이 본원에 제시된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 두통, 예를 들어, 편두통을 갖는 인간의 단일 비공에 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물의 일부는 두통을 갖는 인간의 각각의 비공에 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물의 대략 절반은 두통을 갖는 인간의 한쪽 비공에 투여되고, 분말 조성물의 대략 절반은 다른쪽 비공에 투여된다.
일부 경우에, 상태 또는 질환, 예를 들어 두통, 통증, 편두통성 두통 또는 호르몬 장애를 치료하기 위해, 분말 조성물은 본원에 개시된 활성제, 예를 들어, 카페인, 예를 들어, 무수 카페인, 예를 들어, 약 1-25%의 활성제를 추가로 포함한다.
일부 경우에, 상태 또는 질환, 예를 들어, 두통을 치료하기 위해, 분말 조성물은 활성제 약 0.1-6.0 mg을 포함하고, 활성제의 평균 Tmax가 약 10-50분이도록 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제의 평균 Tmax가 약 2-50분이도록 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제의 평균 Tmax가 약 2-30분이도록 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제의 평균 Cmax가 약 0.5-40 ng/mL이도록 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제의 평균 AUC0-inf가 약 1-200 ng·h/mL이도록 투여된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제의 평균 T1/2이 약 100-300분이도록 투여된다. 일부 경우에, 활성제 Cmax에서의 대상체 가변성은 30% 미만이다.
일부 경우에, a) 활성제; b) 약 30 μm 이하, 예를 들어, 약 15-30 μm, 약 18-20 μm, 또는 약 20 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제1 부형제 부분 및 약 45-65 μm, 예를 들어, 약 45-55 μm 또는 약 50-55 μm, 예를 들어, 약 50 μm의 평균 입자 크기 직경을 갖는 제2 부형제 부분을 포함하며, 여기서 제1 부형제 부분은 조성물의 총 중량의 약 80 내지 약 90%, 예를 들어, 약 85 내지 약 90%를 구성하고, 제2 부형제 부분은 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성하는 것인 부형제 구성요소; 및 c) 조성물의 총 중량의 약 0.5-1.0%, 예를 들어, 약 0.8%를 구성하는 유동화제 (예를 들어 삼염기성 칼슘 포스페이트)를 포함하는 분말 조성물을 그를 필요로 하는 인간에게 비강내로 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제시된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 카페인, 예를 들어, 약 1-2%의 본원에 개시된 활성제, 예를 들어 카페인, 예를 들어, 무수 카페인을 추가로 포함한다.
일부 경우에, a) 투여되는 활성제의 총 용량이 약 2.0 mg인 활성제 (예를 들어, DHE 또는 그의 염, DHE 메실레이트); b) 약 30 μm 이하, 예를 들어, 약 15-30 μm, 약 18-20 μm, 또는 약 20 μm의 평균 입자 크기를 갖는 제1 미세결정질 셀룰로스 부분 및 약 45-65 μm, 예를 들어, 약 45-55 μm 또는 약 50-55 μm, 예를 들어 약 50 μm의 평균 입자 크기 직경을 갖는 제2 미세결정질 셀룰로스 부분을 포함하며, 여기서 제1 미세결정질 셀룰로스 부분은 조성물의 총 중량의 약 75 내지 약 90%, 예를 들어, 약 80 내지 약 90%를 구성하고, 제2 미세결정질 부분은 조성물의 총 중량의 약 10%를 구성하는 것인 미세결정질 셀룰로스 구성요소; 및 c) 조성물의 총 중량의 약 0.5-1.0%, 예를 들어, 약 0.8%를 구성하는 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 분말 조성물을 그를 필요로 하는 인간에게 비강내로 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 포함한 두통을 치료하는 방법이 본원에 제시된다. 일부 경우에, 분말 조성물은 증점제, 예를 들어 HPMC를 추가로 포함하며, 이는 총 중량의 약 0.1-5%로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 분말 조성물은 pH 조정자, 예를 들어 아스코르브산을 추가로 포함하며, 이는 총 중량의 약 0.5-5%로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 분말 조성물은 당 알콜, 예를 들어 만니톨을 추가로 포함하며, 이는 총 중량의 약 10-95.0%로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 분말 조성물은 활성제, 예를 들어, 약 5-10%의 카페인, 예를 들어, 무수 카페인을 추가로 포함한다.
편두통을 포함한 두통을 치료하는 이러한 방법의 일부 경우에, 분말 조성물은 유동화제를 추가로 포함한다. 유동화제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 수화 실리콘 디옥시드, 경질 무수 규산, 결정질 셀룰로스, 합성 알루미늄 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 티타늄 옥시드, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 옥수수 전분, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 무수 칼슘 히드로겐포스페이트, 합성 히드로탈사이트, 및 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 유동화제는 삼염기성 칼슘 포스페이트이다. 일부 경우에, 삼염기성 칼슘 포스페이트는 조성물의 총 중량의 약 0.5-1.0%를 구성한다. 편두통을 치료하는 방법의 구체적 경우에, 삼염기성 칼슘 포스페이트는 조성물의 총 중량의 약 0.8%를 구성한다.
일부 경우에, 편두통을 포함한 두통을 치료하는 이러한 방법의 일부로서 이용되는 분말 조성물은 본원에 개시된 활성제, 예를 들어 카페인, 예를 들어, 무수 카페인을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 편두통을 치료하는 방법의 일부로서 이용되는 분말 조성물은 약 1-60%의 활성제를 포함한다.
일부 경우에, 활성제 (예를 들어, DHE, 인도메타신, 테스토스테론); 미세결정질 셀룰로스 구성요소 (예를 들어, 세올루스 PH-F20JP, 약 20-23 마이크로미터의 입자 크기, 또는 세올루스 PH-F20JP와 세올루스 PH-301의 혼합물); 증점제 (예를 들어, HPMC); d) 당 알콜 (예를 들어, 만니톨, 약 53-300 마이크로미터의 입자 크기); pH 조정자 (예를 들어, 아스코르브산), 유동화제 (예를 들어, 삼염기성 칼슘 포스페이트); 및 임의로 본원에 개시된 추가의 활성제, 예를 들어 카페인, 예를 들어, 무수 카페인 중 1종 이상을 포함하는 분말 조성물이 본원에 제시된다. 분말 조성물의 예는 하기 표 1에 제시된다.
일부 경우에, 분말 조성물은 그의 모든 구성요소의 유동층 과립화에 의해 제조된다. 일부 경우에, 제약 분말 조성물은 활성제, 증점제, 담체 및 당 알콜을 포함한다. 일부 경우에, 활성제는 무정형이며, 예를 들어, 적어도 20%가 무정형이다. 일부 경우에, 활성제는, 예를 들어, 증점제와 함께 분무 건조된다. 일부 경우에, 증점제는 저점도 등급의 결합제, 예를 들어, HPMC이다. 일부 경우에, 당 알콜은 만니톨이다. 일부 경우에, 당 알콜은 약 53 내지 약 300 마이크로미터의 입자 크기 직경을 갖는다. 일부 경우에, 모든 구성요소는 장치로부터의 전달을 견디며 동일한 위치에서의 침적을 보장하기에 충분하도록 함께 응집된다. 일부 경우에, 응집은 점막 상에의 침적 시 개별 구성요소로 즉시 해체되도록 충분히 느슨하다. 일부 경우에, 분말 조성물의 입자 크기 직경은 약 50 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 예를 들어, 약 150 마이크로미터이다. 일부 경우에, 분말 조성물은 55° 미만, 예를 들어, 50°, 45°, 40°, 35°, 30° 또는 25° 미만의 안식각을 갖는다. 일부 경우에, 분말 조성물은 유동화제를 함유하지 않는다.
표 1.
Figure 112019020405599-pct00001
Figure 112019020405599-pct00002
실시예
실시예 1: DHE 분말 조성물의 제조
DHE 조성물의 성분의 함량 및 양이 표 2에 제시되어 있다.
표 2. 비강내 DHE 조성물
Figure 112019020405599-pct00003
DHE, 디히드로에르고타민 메실레이트; MCC-1, 제1 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP); MCC-2, 제2 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-301); HPMC, 히드록시프로필메틸 셀룰로스; SD, 분무 건조; TCP, 삼염기성 칼슘 포스페이트.
*미그라날 비강 스프레이 (밸리언트 파마슈티칼스 인터내셔널, 인크.(Valeant Pharmaceuticals International, Inc.))
DHE 분말 배합물 9: 디히드로에르고타민 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 1 내지 약 8 mg (예를 들어, 4 mg); 만니톨 약 5 내지 약 15 mg (예를 들어, 5 mg); 및 미세결정질 셀룰로스 약 5 내지 약 15 mg (예를 들어, 11 mg). 분말 입자의 평균 입자 크기 직경은 약 20 내지 약 100 마이크로미터일 수 있다.
DHE 분말 배합물 10: 디히드로에르고타민 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 1 내지 약 8 mg (예를 들어, 4 mg); HPMC 약 0.1 내지 5 mg (예를 들어, 1 mg); 만니톨 약 5 내지 약 15 mg (예를 들어, 5 mg); 및 미세결정질 셀룰로스 약 5 내지 약 15 mg (예를 들어, 10 mg). 분말 입자의 평균 입자 크기 직경은 약 20 내지 약 100 마이크로미터일 수 있다.
조성물을 제조하는 방법
1. 분무-건조 방법
분무-건조된 DHE/MCC 혼합물: DHE 분말 배합물 2 및 3을 위해, DHE 메실레이트 (도쿄 케미칼 인더스트리, 캄파니, 리미티드(Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.)) 및 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP, 아사히 가세이 코포레이션)의 메탄올 현탁액 혼합물 (10:90의 비)을 사용하여, 분무-건조기로서 부치 B-290에 의해, 분무-건조된 DHE/MCC 혼합물을 제조하였다.
분무-건조된 DHE/MCC/HPMC 혼합물: DHE 분말 배합물 4 내지 7을 위해, DHE 메실레이트 (유티칼스 에스.피.에이.(Euticals S.p.a.)), 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP, 아사히 가세이 코포레이션) 및 HPMC (메토셀 E3 프리미엄 LV, 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Company))의 메탄올 현탁액 혼합물 (24 : 73.6 : 2.4의 비)을 사용하여, 분무-건조기로서 부치 B-290에 의해, 분무-건조된 DHE/MCC/HPMC 혼합물을 제조하였다.
분무-건조된 DHE/HPMC 혼합물: DHE 메실레이트 (도쿄 케미칼 인더스트리, 캄파니, 리미티드) 및 HPMC (메토셀 E3 프리미엄 LV, 다우 케미칼 캄파니)의 메탄올 용액 혼합물 (90:10의 비)을 사용하여, 분무-건조기로서 부치 B-290에 의해, 분무-건조된 DHE/HPMC 혼합물을 제조하였다.
분무-건조된 DHE/HPMC 혼합물: DHE 메실레이트 (도쿄 케미칼 인더스트리, 캄파니, 리미티드) 및 PVP (콜리돈(Kollidon)® 17PF, 바스프 에스이(BASF SE))의 메탄올 용액 혼합물 (90 :10의 비)을 사용하여, 분무-건조기로서 부치 B-290에 의해, 분무-건조된 DHE/PVP 혼합물을 제조하였다.
2. DHE 분말 배합물의 제조 방법
DHE 분말 배합물 1: 표 2의 조성에 따라, DHE 메실레이트 (도쿄 케미칼 인더스트리, 캄파니, 리미티드), 2가지 유형의 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP 및 세올루스® PH-301, 아사히 가세이 코포레이션) 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 (아이씨엘 퍼포먼스 프로덕츠 엘피(ICL Performance Products LP))를 막자사발에서 분쇄함으로써 DHE 분말 배합물 1을 제조하였다.
DHE 분말 배합물 2: 제조한, 분무-건조된 DHE/MCC 혼합물을 사용하였다.
DHE 분말 배합물 3: 표 2의 조성에 따라, 분무-건조된 DHE/MCC 혼합물 및 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP, 아사히 가세이 코포레이션)를 병에서 블렌딩함으로써 DHE 분말 배합물 3을 제조하였다.
DHE 분말 배합물 4: 표 2의 조성에 따라, 분무-건조된 DHE/MCC/HPMC 혼합물, 2가지 유형의 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP 및 세올루스® PH-301, 아사히 가세이 코포레이션), D-(-)-만니톨 (와코 퓨어 케미칼스 인더스트리즈, 리미티드(Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.)) 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 (아이씨엘 퍼포먼스 프로덕츠 엘피)를 병에서 블렌딩함으로써 DHE 분말 배합물 4를 제조하였다.
DHE 분말 배합물 5: 표 2의 조성에 따라, 분무-건조된 DHE/MCC/HPMC 혼합물 및 D-(-)-만니톨 (와코 퓨어 케미칼스 인더스트리즈, 리미티드)을 병에서 블렌딩함으로써 DHE 분말 배합물 5를 제조하였다.
DHE 분말 배합물 6: 표 2의 조성에 따라, 분무-건조된 DHE/MCC/HPMC 혼합물, 2가지 유형의 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP 및 세올루스® PH-301, 아사히 가세이 코포레이션), D-(-)-만니톨 (와코 퓨어 케미칼스 인더스트리즈, 리미티드), L-(+)-아스코르브산 (와코 퓨어 케미칼스 인더스트리즈, 리미티드) 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 (아이씨엘 퍼포먼스 프로덕츠 엘피)를 병에서 블렌딩함으로써 DHE 분말 배합물 6을 제조하였다.
DHE 분말 배합물 7: 표 2의 조성에 따라, 분무-건조된 DHE/MCC/HPMC 혼합물, D-(-)-만니톨 (와코 퓨어 케미칼스 인더스트리즈, 리미티드) 및 L-(+)-타르타르산 (와코 퓨어 케미칼스 인더스트리즈, 리미티드)을 병에서 블렌딩함으로써 DHE 분말 배합물 7을 제조하였다.
DHE 분말 배합물 8: 표 2의 조성에 따라, 분무-건조된 DHE/HPMC 혼합물 (약 5 마이크로미터), 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP, 약 20-23 마이크로미터) 및 만니톨 (약 53-300 마이크로미터)의 유동층 과립화에 의해 DHE 분말 배합물 8을 제조하였다.
DHE 분말 배합물 A: 표 2의 조성에 따라, 결정 형태의 DHE (도쿄 케미칼 인더스트리, 캄파니, 리미티드), 2가지 유형의 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP 및 세올루스® PH-301, 아사히 가세이 코포레이션) 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 (아이씨엘 퍼포먼스 프로덕츠 엘피)를 병에서 블렌딩함으로써 DHE 분말 배합물 A를 제조하였다.
DHE 분말 배합물 B: 표 2의 조성에 따라, 결정 형태의 DHE (도쿄 케미칼 인더스트리, 캄파니, 리미티드), L-(+)-타르타르산 (와코 퓨어 케미칼스 인더스트리즈, 리미티드) 및 D-(-)-만니톨 (와코 퓨어 케미칼스 인더스트리즈, 리미티드)을 병에서 블렌딩함으로써 DHE 분말 배합물 A를 제조하였다.
측정 방법
각각의 활성제, 부형제 및 분말 제제에 대한 입자 크기를 레이저 회절 시스템 (마스터사이저 2000, 말번 인스트루먼츠 리미티드)에 의해 건조 분말 분산액 상태 하에 결정하였다.
실시예 2: 영장류에서의 비강내 디히드로에르고타민 조성물의 약동학적 연구
본원에 기재된 연구는, 본원에 기재된 DHE 분말 조성물을 사용하여 비강내 투여 후의 혈장 디히드로에르고타민 (DHE)의 약동학을 평가하고, 이러한 조성물의 비강내 투여를 통해 달성된 약동학적 프로파일을 다양한 투여 경로를 통해 투여된 비교 DHE 조성물과 비교하기 위해 설계된 것이다. 본 연구는 시노몰구스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스(macaca fascicularis), 계획 사육)를 이용하는데, 그 이유는 이러한 원숭이의 비강이 형태학적으로 인간과 유사하며, 실험 동물로서 통상적으로 사용되기 때문이다.
방법
동물. 6마리의 수컷 시노몰구스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스, 계획 사육), 4 내지 6년령을 공인된 동물 복지 표준을 준수하여 사용한다.
시험 분말 조성물은 표 2에 열거되어 있다. 각각의 DHE 제제를 시노몰구스 원숭이 (3 내지 6 kg)에게 근육내로 또는 비강내로 투여하였다. 투여 후 시간순으로 혈액을 수집하여 헤파린 나트륨을 함유하는 튜브에 넣었다. 혈장 샘플 중 DHE 농도를 LC-MS/MS (트리플 쿼드 6500 또는 API 4000, 에이비 사이엑스(AB SCIEX))를 사용하여 결정하였다.
DHE 분말 조성물의 용량 수준은 0.5 또는 0.6 mg/몸체로 설정하였다. 비교로서, 비교 조성물의 용량은 IM 주사의 경우에는 0.1 mg/몸체로, 비강내 투여의 경우에는 0.6 mg/몸체로 설정된 것들을 포함하였다.
분말 DHE 조성물은 상기 나타낸 바와 같은 피트-라이저 분배기를 사용하여 비강내로 투여하고, 호흡 모니터링 장치를 사용하여 투여를 확인하였다.
비강내 용액은 물질을 전달하기 위해 수동으로 작동되는 장치를 사용하여 투여하고, 다른쪽 비공을 막힌 상태로 유지하면서 호흡 모니터링 장치를 사용하여 투여를 확인하였다.
근육내 주사는 상완근으로 일회용 바늘 및 주사기를 사용하여 수행하였다.
샘플링. 약동학적 분석을 위한 혈액 샘플링을 각각의 투여일에 수행하였다. 샘플링 포인트는 하기와 같았다: 투여 전, 투여로부터 2, 5, 10, 15, 20, 30, 60, 180분 후 (총: 9개 포인트). 혈액을 헤파린 나트륨을 함유하는 주사기로 대퇴 정맥으로부터 채혈하였다. 혈액을 즉시 얼음 상에 냉각시키고, 원심분리하고 (4℃, 1710 cg, 3000 rpm, 15분), 혈장을 초저온 냉동기 (-70℃ 이하)에 저장하였다.
약동학적 분석. 혈장 샘플 중 DHE 농도의 결정에 LC/MS/MS 분석 방법을 이용하였다. Cmax, Tmax 및 AUC0-t 파라미터를 측정하였다. 일부 결과가 하기 표 3 및 표 4에 요약되어 있으며, 도 1A 내지 1F 및 도 2A 내지 2B에 예시되어 있다.
표 3. 원숭이에서의 DHE 투여 후 혈장 DHE 농도
Figure 112019020405599-pct00004
표 4. 원숭이에서의 DHE PK 파라미터
Figure 112019020405599-pct00005
실시예 3: X선 분말 회절 (XRPD) 분석
비-처리된 DHE 메실레이트, 분무-건조된 DHE/MCC 혼합물 및 분무-건조된 DHE/MCC/HPMC 혼합물에 대해, 브루커 D2 페이저 X선 회절계를 사용하여 그의 XRPD를 수행하여 DHE의 결정화도를 평가하였다. 도 3A 내지 3C는, DHE를 단독으로 또는 MCC 또는 MCC/ HPMC와 함께 포함하는 여러 DHE 제제를 비교하는 X선 회절 스펙트럼 오버레이를 함유한다.
실시예 4: 스캐닝 전자 현미경 (SEM) 분석
분말을 점착성 탄소-코팅된 샘플 스터브 상에 분산시키고, 폴라론 오토코터 E5200을 사용하여 금/팔라듐의 얇은 전도성 층으로 코팅함으로써 SEM 샘플을 제조하였다. 샘플을 에버하트-쏜리 (2차 전자) 검출기가 장착된 FEI 퀀타 200 SEM을 사용하여, 고진공 모드로 작동시켜 분석하였다. 도 4는 DHE를 단독으로 또는 MCC, MCC/ HPMC, 또는 PVP와 함께 포함하는 여러 DHE 제제의 스캐닝 전자 현미경 (SEM) 스캔의 그룹이다.
실시예 5-1 및 5-2: 인도메타신
인도메타신의 물리적 특성
유형: 소분자
분자량: 357.0
수용해도: 0.937 μg/mL (25℃에서)
로그 P: 4.27
실시예 5-1.
MCC 및 HPMC와 함께 분무-건조된 인도메타신 및 추가의 MCC를 블렌딩함으로써 인도메타신 분말 제제를 제조하였다. 인도메타신 분말 배합물, 인도메타신 액체 현탁액 및 결정 형태의 인도메타신 분말 배합물을 원숭이에게 투여할 것이다. 각각의 제제에 대한 혈장 인도메타신 농도 및 상응하는 약동학적 파라미터가 결정될 것이다.
실시예 5-2.
비강내 인도메타신 조성물의 제조
표 5. 비강내 인도메타신 조성물
Figure 112019020405599-pct00006
IMC, 인도메타신; MCC-1, 제1 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP); MCC-2, 제2 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-301); HPMC, 히드록시프로필메틸 셀룰로스; FD, 동결 건조; TCP, 삼염기성 칼슘 포스페이트.
조성물을 제조하는 방법
동결-건조된 인도메타신: IMC 분말 배합물 1을 위해, 50% 에탄올로 용해된 포화 인도메타신 (와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드) 용액을 사용하여, 하기 조건 하에 동결-건조기 (랩콘코 프리존 트리아드 동결 건조 시스템, 써모 피셔 사이언티픽 인크.(Thermo Fisher Scientific Inc.))에 의해 동결-건조된 인도메타신을 제조하였다.
Figure 112019020405599-pct00007
IMC 분말 배합물 1: 표 5의 조성에 따라, 동결-건조된 인도메타신, 2가지 유형의 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP 및 세올루스® PH-301, 아사히 가세이 코포레이션) 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 (아이씨엘 퍼포먼스 프로덕츠 엘피)를 막자사발에서 분쇄함으로써 IMC 분말 배합물 1을 제조하였다.
IMC 분말 배합물 A: 표 5의 조성에 따라, 결정 형태의 인도메타신 (와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드), 2가지 유형의 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP 및 세올루스® PH-301, 아사히 가세이 코포레이션) 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 (아이씨엘 퍼포먼스 프로덕츠 엘피)를 병에서 블렌딩함으로써 IMC 분말 배합물 A를 제조하였다.
영장류에서의 비강내 인도메타신 조성물의 약동학적 연구
표 6. 원숭이에서의 비강내 인도메타신 조성물 투여 후 혈장 인도메타신 농도
Figure 112019020405599-pct00008
BLQ: 정량 하한치 미만 (< 1 ng/mL)
표 7. 원숭이에서의 인도메타신 PK 파라미터
Figure 112019020405599-pct00009
본원에 기재된 연구는, 본원에 기재된 인도메타신 분말 조성물을 사용하여 비강내 투여 후의 혈장 인도메타신의 약동학을 평가하고, 이러한 조성물의 비강내 투여를 통해 달성된 약동학적 프로파일을 비강내로 투여된 비교 인도메타신 조성물과 비교하기 위해 설계된 것이다. 본 연구는 시노몰구스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스, 계획 사육)를 이용하는데, 그 이유는 이러한 원숭이의 비강이 형태학적으로 인간과 유사하며, 실험 동물로서 통상적으로 사용되기 때문이다.
4마리의 수컷 시노몰구스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스, 계획 사육), 5 내지 8년령을 공인된 동물 복지 표준을 준수하여 사용한다.
시험 분말 조성물은 표 5에 열거되어 있다. 각각의 비강내 인도메타신 조성물을 시노몰구스 원숭이 (5 내지 6 kg)에게 비강내로 투여하였다. 투여 후 시간순으로 혈액을 수집하여 헤파린 나트륨을 함유하는 튜브에 넣었다. 혈장 샘플 중 인도메타신 농도를 LC-MS/MS (LC 시스템: 시마즈 30A, 시마즈 코포레이션(Shimadzu Corporation); MS/MS 시스템: API4000, 에이비 사이엑스)를 사용하여 결정하였다. 인도메타신 분말 조성물의 용량 수준은 1.0 mg/몸체로 설정하였다.
비강내 인도메타신 조성물을 상기 나타낸 바와 같은 피트-라이저 분배기를 사용하여 비강내로 투여하고, 호흡 모니터링 장치를 사용하여 투여를 확인하였다.
샘플링. 약동학적 분석을 위한 혈액 샘플링을 각각의 투여일에 수행하였다. 샘플링 포인트는 하기와 같았다: 투여 전, 투여로부터 10, 30, 60, 120 및 240분 후 (총: 6개 포인트). 혈액을 헤파린 나트륨을 함유하는 주사기로 대퇴 정맥으로부터 채혈하였다. 혈액을 즉시 얼음 상에 냉각시키고, 원심분리하고 (4℃, 1710 cg, 3000 rpm, 15분), 혈장을 초저온 냉동기 (-70℃ 이하)에 저장하였다.
약동학적 분석. 혈장 샘플 중 인도메타신 농도의 결정에 LC/MS/MS 분석 방법을 이용하였다. Cmax, Tmax 및 AUC0-t 파라미터를 측정하였다. 일부 결과가 하기 표 6 및 표 7에 요약되어 있으며, 도 5에 예시되어 있다.
X선 분말 회절 (XRPD) 분석
비-처리된 인도메타신 및 동결-건조된 인도메타신에 대해, 리가쿠 울티마 IV (리가쿠 코포레이션(Rigaku Corporation))를 사용하여 그의 XRPD를 수행하여 인도메타신의 결정화도를 평가하였다. 도 6은 인도메타신을 단독으로 포함하는 여러 인도메타신 제제를 비교하는 X선 회절 스펙트럼 오버레이를 함유한다.
입자 크기 분석
동결-건조된 인도메타신, 2가지 유형의 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP 및 세올루스® PH-301, 아사히 가세이 코포레이션) 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 (아이씨엘 퍼포먼스 프로덕츠 엘피)를 함유하는 IMC 분말 배합물 1에 대해, 레이저-회절 방법에 의해 마스터사이저 2000 (말번 인스트루먼츠 리미티드)을 사용하여 그의 입자 크기를 분석하였다. 일부 결과가 표 8에 요약되어 있다. IMC 분말 배합물 1의 평균 입자 크기 (50% 부피가 하기 값 미만)는 22.1 μm이다.
표 8. 비강내 인도메타신 조성물의 입자 크기 분포
Figure 112019020405599-pct00010
실시예 6: 테스토스테론
테스토스테론의 물리적 특성
유형: 소분자
분자량: 288.4
수용해도: 23.4 μg/mL (25℃에서)
로그 P: 3.32
비강내 테스토스테론 조성물의 제조
표 9. 비강내 테스토스테론 조성물
Figure 112019020405599-pct00011
TSS, 테스토스테론; MCC-1, 제1 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP); MCC-2, 제2 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-301); HPMC, 히드록시프로필메틸 셀룰로스; FD, 동결 건조; TCP, 삼염기성 칼슘 포스페이트.
조성물을 제조하는 방법
동결-건조된 테스토스테론: TSS 분말 배합물 1을 위해, 50% 에탄올 용액으로 용해된 테스토스테론 (와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드)의 4 mg/mL 용액을 사용하여, 하기 조건 하에 동결-건조기 (랩콘코 프리존 트리아드 동결 건조 시스템, 써모 피셔 사이언티픽 인크.)에 의해 동결-건조된 테스토스테론을 제조하였다.
Figure 112019020405599-pct00012
테스토스테론 분말 배합물의 제조 방법
TSS 분말 배합물 1: 표 9의 조성에 따라, 동결-건조된 테스토스테론, 2가지 유형의 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP 및 세올루스® PH-301, 아사히 가세이 코포레이션) 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 (아이씨엘 퍼포먼스 프로덕츠 엘피)를 막자사발에서 분쇄함으로써 TSS 분말 배합물 1을 제조하였다.
TSS 분말 배합물 A: 표 9의 조성에 따라, 결정 형태의 테스토스테론 (와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드), 2가지 유형의 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP 및 세올루스® PH-301, 아사히 가세이 코포레이션) 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 (아이씨엘 퍼포먼스 프로덕츠 엘피)를 병에서 블렌딩함으로써 TSS 분말 배합물 A를 제조하였다.
영장류에서의 비강내 테스토스테론 조성물의 약동학적 연구
표 10. 원숭이에서의 비강내 테스토스테론 조성물 투여 후 혈장 테스토스테론 농도
Figure 112019020405599-pct00013
BLQ: 정량 하한치 미만 (< 4 ng/mL)
표 11. 원숭이에서의 테스토스테론 PK 파라미터
Figure 112019020405599-pct00014
본원에 기재된 연구는, 본원에 기재된 테스토스테론 분말 조성물을 사용하여 비강내 투여 후의 혈장 테스토스테론의 약동학을 평가하고, 이러한 조성물의 비강내 투여를 통해 달성된 약동학적 프로파일을 비강내로 투여된 비교 테스토스테론 조성물과 비교하기 위해 설계된 것이다. 본 연구는 시노몰구스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스, 계획 사육)를 이용하는데, 그 이유는 이러한 원숭이의 비강이 형태학적으로 인간과 유사하며, 실험 동물로서 통상적으로 사용되기 때문이다.
2마리의 수컷 시노몰구스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스, 계획 사육), 5 내지 8년령을 공인된 동물 복지 표준을 준수하여 사용한다.
시험 분말 조성물은 표 9에 열거되어 있다. 각각의 비강내 테스토스테론 조성물을 시노몰구스 원숭이 (5 내지 6 kg)에게 비강내로 투여하였다. 투여 후 시간순으로 혈액을 수집하여 헤파린 나트륨을 함유하는 튜브에 넣었다. 혈장 샘플 중 테스토스테론 농도를 애보트 아키텍트 i2000 (아키텍트(ARCHITECT)® 테스토스테론, 애보트 재팬 인크.(Abott Japan Inc.))을 사용하는 면역검정에 의해 결정하였다. 테스토스테론 분말 조성물의 용량 수준은 2.0 mg/몸체로 설정하였다.
비강내 테스토스테론 조성물을 상기 나타낸 바와 같은 피트-라이저 분배기를 사용하여 비강내로 투여하고, 호흡 모니터링 장치를 사용하여 투여를 확인하였다.
샘플링. 약동학적 분석을 위한 혈액 샘플링을 각각의 투여일에 수행하였다. 샘플링 포인트는 하기와 같았다: 투여 전, 투여로부터 10, 30, 60, 120 및 240분 후 (총: 6개 포인트). 혈액을 헤파린 나트륨을 함유하는 주사기로 대퇴 정맥으로부터 채혈하였다. 혈액을 즉시 얼음 상에 냉각시키고, 원심분리하고 (4℃, 1710 cg, 3000 rpm, 15분), 혈장을 초저온 냉동기 (-70℃ 이하)에 저장하였다.
약동학적 분석. 혈장 샘플 중 테스토스테론 농도의 결정에 EIA 방법을 이용하였다. Cmax, Tmax 및 AUC0-t 파라미터를 측정하였다. 일부 결과가 하기 표 10 및 표 11에 요약되어 있으며, 도 7에 예시되어 있다.
X선 분말 회절 (XRPD) 분석
비-처리된 인도메타신, 분무-건조된 인도메타신 및 동결-건조된 인도메타신에 대해, 리가쿠 울티마 IV (리가쿠 코포레이션)를 사용하여 그의 XRPD를 수행하여 테스토스테론의 결정화도를 평가하였다. 도 8은 테스토스테론을 단독으로 포함하는 2종의 테스토스테론 제제를 비교하는 X선 회절 스펙트럼 오버레이를 함유한다.
입자 크기 분석
동결-건조된 테스토스테론, 2가지 유형의 미세결정질 셀룰로스 (세올루스® PH-F20JP 및 세올루스® PH-301, 아사히 가세이 코포레이션) 및 삼염기성 칼슘 포스페이트 (아이씨엘 퍼포먼스 프로덕츠 엘피)를 함유하는 TSS 분말 배합물 1에 대해, 레이저-회절 방법에 의해 마스터사이저 2000 (말번 인스트루먼츠 리미티드)을 사용하여 그의 입자 크기를 분석하였다. 일부 결과가 표 12에 요약되어 있다. TSS 분말 배합물 1의 평균 입자 크기 (50% 부피가 하기 값 미만)는 25.6 μm이다.
표 12. 비강내 테스토스테론 조성물의 입자 크기 분포
Figure 112019020405599-pct00015
실시예 7: 미다졸람
MCC 및 HPMC와 함께 분무-건조된 미다졸람 및 추가의 MCC를 블렌딩함으로써 미다졸람 분말 제제를 제조하였다. 미다졸람 분말 배합물, 미다졸람 액체 현탁액 및 결정 형태의 미다졸람 분말 배합물을 원숭이에게 투여할 것이다. 각각의 제제에 대한 혈장 미다졸람 농도 및 상응하는 약동학적 파라미터가 결정될 것이다.
실시예 8: 페노바르비탈
MCC 및 HPMC와 함께 분무-건조된 페노바르비탈 및 추가의 MCC를 블렌딩함으로써 페노바르비탈 분말 제제를 제조하였다. 페노바르비탈 분말 배합물, 페노바르비탈 액체 현탁액 및 결정 형태의 페노바르비탈 분말 배합물을 원숭이에게 투여할 것이다. 각각의 제제에 대한 혈장 페노바르비탈 농도 및 상응하는 약동학적 파라미터가 결정될 것이다.
실시예 9: 비강내 분말 조성물을 사용하는 편두통의 치료
3가지 용량의 본 발명의 DHE 분말 배합물 및 DHE SC 또는 IM 주사를 건강한 인간에게 비강내로 투여하여, 약동학, 용량 비례성, 안전성, 내약성, DHE 주사에 대한 상대 생체이용률을 평가할 것이다.
실시예 10: 분말 조성물의 제조
본 출원에 개시된 활성제 및 본원에 개시된 1종 이상의 부형제, 예를 들어, 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 증점제 (예를 들어, HPMC), 유동화제 (예를 들어, TCP), 당 알콜 (예를 들어, 만니톨) 및 pH 조정자/pH 조정제 (예를 들어, 아스코르브산, 타르타르산)를, 본원에 개시된 임의의 양으로 사용하여 분말 조성물을 제조하였다.
활성제는 인도메타신, 테스토스테론, 미다졸람, 페노바르비탈 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
활성제는 또한 디다노신, 지도부딘, 라미부딘, 아시아타자나비르, 넬피나비르, 사닐부딘, 엠트리시타빈, 폴리이노신산-폴리시티딜산, 오셀타미비르, 자나미비르, 발간시클로비르, 페라미비르, 라니나미비르, 파비피라비르, 아만타딘, 암포테리신 B, 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케타민, 펜토바르비탈 나트륨, 티오펜탈, 아모펜토바르비탈, 헥소바르비탈, 리도카인, 트리아졸람, 조피클론, 졸피뎀, 에스조피클론, 에티졸람, 클로티아제팜, 브로티졸람, 로르메타제팜, 에스타졸람, 미다졸람, 니트라제팜, 플루니트라제팜, 디아제팜, 클로르디아제폭시드 HCl, 알프라졸람, 로라제팜, 에틸 로플라제페이트, 브로마제팜, 릴마자폰, 클로랄 수화물, 카르바마제핀, 클로나제팜, 조니사미드, 나트륨 발프로에이트, 페니토인, 페노바르비탈, 프리미돈, 가바펜틴, 오피움, 모르핀, 에틸모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 코데인, 디히드로코데인, 펜타닐, 레미펜타닐, 드로페리돌, 레보르파놀, 메타돈, 메페리딘, 페티딘, 부프레노르핀, 부토르파놀, 트라마돌, 타펜타돌, 날푸라핀, 펜타조신, 날부핀 히드로클로라이드, 날로르핀, 엡타조신, 레발로르판, 술피린, 아스피린, 아세트아미노펜, 에르고타민, 디히드로에르고타민, 수마트립탄, 엘레트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아비트립탄, 라스미디탄, 올세게판트, 텔카게판트, 도네페질, 숙사메토늄, 판쿠로늄, 실데나필, 바르데나필, 아포모르핀, 타달라필, 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀 메틸브로마이드, 클로르프로마진, 디기톡신, 레보메프로마진, 티오리다진, 아세프로마진, 디곡신, 메틸디곡신, 이소소르비드, 니트로글리세린, 퀴니딘, 디소피라미드, 도파민, 도부타민, 에피네프린, 에틸레프린, 노르에피네프린, 페닐에프린, 디모르폴라민, 독사프람, 날록손, 플루마제닐, 티페피딘, 덱스트로메토르판, 암브록솔, 브롬헥신, 살부타몰, 테르부탈린, 프로카테롤, 테오필린, 에페드린, 나트륨 크로모글리케이트, 케토티펜, 옥사토미드, 트라닐라스트, 그라니세트론, 아자세트론, 라모세트론, 트로피세트론, 인디세트론, 팔로노세트론, 시사프리드, 돔페리돈, 메토클로프라미드, 트리메부틴, 로페라미드, 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 프라노프로펜, 록소프로펜, 디클로페낙, 티아프로펜산, 티아라미드, 카르바조크롬 술폰산, 트라넥삼산, 프랄리독심 아이오다이드 메틸, 프로게스테론, 테스토스테론, 데히드로에피안드로스테론, 에스트로겐, 에스트라디올, 레보노르게스트렐, 프로타민, 류코보린, 디메르카프롤, 데페록사민, 나트륨 티오술페이트, 미페프리스톤, 리스페리돈, 올란자핀, 탈리도미드, 시바미드, 아시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 로피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 비다라빈, 이독수리딘, 니페디핀, 니모디핀, 아미오다론, 로라타딘, 트레티노인, 카르무스틴, 베라프로스트 나트륨 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 활성제는 또한 인슐린, 인간 성장 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 (1-34), 글루카곤-유사 펩티드-1, 인터페론, 인터류킨, 에리트로포이에틴, 황체형성 호르몬-방출 호르몬, 소마토스타틴, 바소프레신, 옥시토신, 엔케팔린, 부신피질자극 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬, 과립구 콜로니 형성-자극 인자, 부갑상선 호르몬, 갑상선-자극 호르몬-방출 호르몬, 안지오텐신, 프로락틴, 황체형성 호르몬, 위 억제 폴리펩티드 (GIP), C-펩티드, 시클로스포린, FK-506, 옥트레오티드, 카르페리티드, 프람린티드, 란레오티드, 엡티피바티드, 알비글루티드, 파시레오티드, 테리파라티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 엔푸비르티드, 지코노티드, 에칼란티드, 미파무르티드, 네시리티드, 페기네사티드, 아파멜라노티드, 리나클로티드, 릭시세나티드, 테두글루티드, 벤티로미드, 큐렐레티드 디에틸아민, 데가렐릭스, 그렐린, 심방 나트륨이뇨 펩티드, 그의 펩티드 유사체 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
본원에 기재된 실시예 및 실시형태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제안된 다양한 변형 또는 변화가 본 출원의 취지 및 이해범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다.

Claims (151)

  1. 증점제, pH 조정제, 당 알콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 구성원, 담체, 및 활성제를 포함하는 입자를 포함하는 비강내 제약 분말 조성물로서, 여기서:
    활성제는 디히드로에르고타민 (DHE) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 인도메타신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 테스토스테론 또는 그의 제약상 허용되는 염이고;
    담체는 레이저 회절에 의해 측정 시, 20 μm 내지 23 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스를 포함하고, 상기 미세결정질 셀룰로스는 적어도 부분적으로 활성제로 코팅되고;
    입자 내 활성제의 중량 기준 적어도 20 퍼센트는 X선 회절에 의해 결정 시 무정형이고;
    활성제가 결정질 형태를 갖는 경우에, 결정질 형태의 활성제의 수성 액체 중 용해도는 37± 0.5℃ 온도의 물 중 0.1 μg/mL 내지 1 mg/mL의 범위이고;
    입자는 레이저 회절에 의해 측정 시, 10 마이크로미터 내지 300 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가지고;
    비강내 제약 분말 조성물이 투여되는 경우에, 최대 혈액 농도에 도달하는 시간 (Tmax), 최대 혈액 농도 (Cmax), 또는 곡선하 면적 (AUC)을 포함하는 활성제의 약동학적 파라미터는 비강내로 투여될 때 동일한 방법에 의해 측정 시, 결정질 형태의 활성제를 포함하는 상응하는 조성물과 비교하여 적어도 15%만큼 개선되는 것인
    비강내 제약 분말 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 하기와 같은 것인 비강내 제약 분말 조성물:
    비강내 제약 분말 조성물은, 적어도 일부가 활성제, 증점제, 담체, pH 조정제 및 당 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 성분을 함유하는 입자를 추가로 포함함; 또는
    비강내 제약 분말 조성물은, 적어도 일부가 활성제, 증점제, 담체, pH 조정제 및 당 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종의 성분을 함유하는 입자를 추가로 포함함; 또는
    비강내 제약 분말 조성물은, 활성제를 포함하며 증점제, 담체 또는 그의 조합을 함유하지 않는 입자를 추가로 포함함; 또는
    입자의 적어도 일부는 응집체임; 또는
    입자의 적어도 일부는 집합체임; 또는
    그의 임의의 조합.
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  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성제가 디히드로에르고타민 또는 그의 제약상 허용되는 염인 비강내 제약 분말 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 활성제가 디히드로에르고타민 메실레이트인 비강내 제약 분말 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성제가 인도메타신 또는 그의 제약상 허용되는 염인 비강내 제약 분말 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성제가 테스토스테론 또는 그의 제약상 허용되는 염인 비강내 제약 분말 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 크산탄 검, 아카시아, 구아 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 전분, 카르보폴, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 증점제를 포함하는 비강내 제약 분말 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 만니톨, 글리세롤, 갈락티톨, 푸시톨, 이노시톨, 볼레미톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨, 에리트리톨, 트레이톨, 리비톨, 아라비톨, 크실리톨, 알리톨, 둘시톨, 글루시톨, 소르비톨, 알트리톨, 이디톨, 말티톨, 락티톨, 이소말트 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 당 알콜을 포함하는 비강내 제약 분말 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성제, 미세결정질 셀룰로스인 담체, 및 만니톨인 당 알콜을 포함하는 비강내 제약 분말 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    하기를 포함하는 비강내 제약 분말 조성물:
    1) 디히드로에르고타민 또는 그의 제약상 허용되는 염 1 내지 8 mg;
    2) 만니톨 5 내지 15 mg; 및
    3) 미세결정질 셀룰로스 5 내지 15 mg.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)인 증점제를 추가로 포함하는 비강내 제약 분말 조성물.
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  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약동학적 파라미터가 AUC0-10분, AUC0-15분, AUC0-30분, Cmax 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 비강내 제약 분말 조성물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 두통의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비강내 제약 분말 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항에 따른 비강내 제약 분말 조성물을 함유하는 장치.
  18. 활성제를, 증점제, pH 조정제, 당 알콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 구성원 및 담체와 함께 분무-건조, 동결-건조 또는 용융-압출시키는 것을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 비강내 제약 분말 조성물을 제조하는 방법.
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