KR102484687B1 - 페노피브레이트를 포함하는 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
페노피브레이트를 포함하는 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에 따른 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물은, 페노피브레이트; 라브라솔(Labrasol); 콜리포르 ELP(Kolliiphor ELP); 콜리포르 P407(Kolliphor P407); 솔루톨 HS15(Solutol HS15); 겔리세르 44/14(Gelucire 44/14); 콜리포르 TPGS(Kolliphor TPGS); 및 소듐 라우릴 설페이트;를 포함할 수 있다.
Description
본 발명은 페노피브레이트를 포함하는 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 상세하게는, 특정 조성의 계면 활성제 등을 포함하여 생체이용률이 향상되는 페노피브레이트를 포함하는 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
최근, 생활습관의 서구화 등 건강 환경의 변화로 고지혈증, 동맥경화 등의 심혈관계 질환의 발병률이 높아지고 있다. 이러한 심혈관계 질환은 지질대사 이상으로 일어나는 경우가 대부분으로 알려져 있다. 특히, 혈중 콜레스테롤이나 중성지방 농도를 결정하는 지단백(lipoprotein) 대사의 이상으로 발생하는 이상지질혈증은 심혈관계 질환을 유발하는 주요 원인으로 지적된다.
이상지질혈증은 혈장 내 총 콜레스테롤, 저밀도지단백콜레스테롤(LDL-Cholesterol), 중성지방(triglyceride)이 증가되거나 고밀도지단백콜레스테롤(HDL-Cholesterol)의 감소로 유발되는 혈관질환을 말하며, 동맥내벽에 콜레스테롤 등이 침착되어 동맥의 내면이 좁아짐에 따라 여러 장기와 사지말단에 혈액공급이 원활치 않은 혈액순환장애 등의 증상을 의미한다.
그 중에 복합형 이상지질혈증은 스타틴 단독요법 시 저밀도지단백콜레스테롤 수치는 적절하게 조절되지만 중성지방은 높고 고밀도지단백콜레스테롤은 낮은 이상지질혈증을 말한다. 페노피브레이트는 스타틴 단독 요법 전반에 걸쳐 식이조절 또는 기타 비약물학적 중재에 반응하지 않는 IIa, IIb, III 또는 IV형 이상지질혈증 환자의 치료에 사용되었다. 페노피브레이트와 스타틴의 복합제는 LDL-C, 총 콜레스테롤 및 혈장 중성지방 수치를 낮추는 동시에 HDL-C 수치를 높일 수 있다(Adkins and Faulds, 1997).
이 병용 요법은 체내 LDL-C 수치를 낮추어 심혈관 질환 위험을 낮출 뿐만 아니라 중성지방 수치를 낮춰 동맥경화를 예방하는 효과도 있다. 저용량 스타틴과 페노피브레이트의 조합은 복합 고지혈증 환자에서 혈장 지질의 상당한 개선을 가져온다(Ruth McPherson, 1998).
스타틴과 페노피브레이트의 복합제는 지속적으로 개발되고 있으며, 가장 대표적인 기 허가된 제품은 프라바스타틴 소듐과 페노피브레이트의 조합인 프라바페닉스 캡슐이다. EMA 허가 데이터에 따르면, 프라바페닉스 캡슐은 프라바스타틴 소듐 40mg와 페노피브레이트 160mg을 포함하는 의약품이다. 프라바페닉스는 LDL-C가 이미 프라바스타틴 단독으로 조절되고 있지만 여전히 콜레스테롤 수치를 개선하고 중성지방 수치를 줄여야 하는 심장 질환 위험이 높은 성인에게 사용된다. 프라바페닉스의 원료의약품인 프라바스타틴 소듐 및 페노피브레이트는 다양한 방식으로 작용하며 이들의 작용은 상호 보완적인 효과를 갖는다.
이 중 페노피브레이트는 난용성 약물로 식사와 함께 복용해야 한다. 약물을 복용할 때 식사가 필수라는 사실은 환자가 특정 시간에 약물을 복용하는 것을 방해하는 요인이 될 수 있다. 따라서, 페노피브레이트의 용출률을 향상시키기 위한 다양한 방법이 시도되고 있다.
이와 관련하여, 미국 특허 번호 6294192는 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 적어도 하나의 친수성 계면 활성제 및 적어도 하나의 소수성 계면 활성제를 포함하는 담체 시스템을 갖는 임의의 소수성 치료제를 위한 캡슐 제형을 개시한다. 담체 시스템은 물로 희석했을 때, 맑은 수성 분산물을 얻을 수 있을 정도의 양으로 계면 활성제를 함유한다. 이 목적을 위하여, 친수성 계면 활성제의 양은 소수성 계면 활성제의 양보다 상당히 높아야만 한다. 상기 문헌에서 소수성 계면 활성제는 친수성 계면 활성제의 약 200중량% 미만, 바람직하게는 친수성 계면 활성제의 약 10 내지 60 중량%이다.
이와 같이 페노피브레이트의 용출률을 향상시키기 위해 다양한 시도가 있었지만, 만족스러운 제품으로 거의 만들어지지 못했다. 난용성 약물의 용출률과 생체이용률이 개선되면 식사와 관계없이 약물복용이 가능해 환자가 일정한 시간에 약물을 복용할 수 있게 되며 복약 순응도도 개선될 것으로 기대된다.
본 발명의 목적은 기존의 제품보다 용출율이 높아 식사와 상관없이 복용할 수 있는 이상지질혈증의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물은, 페노피브레이트; 라브라솔(Labrasol); 콜리포르 ELP(Kolliiphor ELP); 콜리포르 P407(Kolliphor P407); 솔루톨 HS15(Solutol HS15); 겔리세르 44/14(Gelucire 44/14); 콜리포르 TPGS(Kolliphor TPGS); 및 소듐 라우릴 설페이트;를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 페노피브레이트 160 중량부에 대하여, 라브라솔 10 중량부; 콜리포르 ELP 10 중량부; 콜리포르 P407 10 중량부; 솔루톨 HS15 12.4 내지 83.5 중량부 겔루시레 44/14 7.52 내지 94.2 중량부; 콜리포르 TPGS 19.0 내지 115.1 중량부; 및 소듐 라우릴 설페이트 200 중량부를 포함하며, 상기 솔루톨 HS15, 겔루시레 44/14 및 콜리포르 TPGS의 합은 150 중량부일 수 있다.
일 실시예에서, 페노피브레이트 160 중량부에 대하여, 솔루톨 HS15 43.1 중량부; 상기 겔루시레 44/14 47.3 중량부; 상기 콜리포르 TPGS 59.6 중량부를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 약제학적 조성물은 정제 형태로 제조될 수 있다.
일 실시예에서, 흡착제를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 흡착제는 에어로실 200(Aerosil 200) 및 노이실린 US2(Neusilin US2) 중 하나를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 페노피브레이트 160 중량부에 대하여, 흡착제를 200 중량부 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 프라바스타틴 소듐; 붕해제; 충전제; 및 알칼리화제;를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 페노피브레이트 160 중량부에 대하여, 프라바스타틴 소듐 40 중량부; 붕해제 50 중량부; 충전제 200 중량부; 알칼리화제 40 중량부;를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 붕해제는 콜리돈 CL(Kollidon CL)을 포함하며, 충전제는 아비셀 PH-102(Avicel PH-102) 및 슈퍼탭 30GR(Supertab 30GR)을 포함하며, 알칼리화제는 Rxcipients FM1000을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 특정 계면활성제가 최적의 조성으로 포함되어 페노피브레이트의 용출률이 매우 개선되며 이에 따라 생체이용률 또한 개선될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 특정 흡착제가 포함되어 조성물이 연질 또는 경질 캡슐이 아닌 정제 형태로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 과립의 흐름성 및 정제의 마손도 또한 우수하여 실제 제품에 사용되기에 매우 적합한 효과를 가질 수 있다.
도 1은 1차 심플렉스 중심 설계의 실험 지점이 표시된 3원 데이터 플롯을 도시한다.
도 2는 분석 모델의 ANOVA 분석 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 추가 심플렉스 중심 설계의 실험 지점이 표시된 3원 데이터 플롯을 도시한다.
도 4는 개별 계면활성제의 비율에 따른 용해도의 예측 프로파일러를 도시한다.
도 5는 심플렉스 중심 설계 모델의 혼합 프로파일러를 도시한다.
도 6은 에어로실 200(도 6의 (a)(x270), (b)(x1500), (c)(x3000)), 에어로실 200 + 콜리포르 ELP (1:1, w/w)(도 6의 (d)(x270), (e)(x1500), (f)(x3000)) 및 에어로실 200 + 콜리포르 ELP (1:2, w/w) (도 6의 (g)(x270), (h)(x1500), (i)(x3000))의 SEM 이미지를 도시한다.
도 7은 노이실린 US2(도 7의 (a)(x1200), (b)(x3000), (c)(x7000)), 노이실린 US2 + 콜리포르 ELP (1:1, w/w)(도 7의 (d)(x1200), (e)(x3000), (f)(x7000)) 및 노이실린 US2 + 콜리포르 ELP (1:2, w/w) (도 7의 (g)(x1200), (h)(x3000), (i)(x7000))의 SEM 이미지를 도시한다.
도 8은 증류수 900 mL 용출액에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 페노페브레이트의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 9는 0.1% SLS 900 mL 용출액에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 페노페브레이트의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 10은 0.2% SLS 900 mL 용출액에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 페노페브레이트의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 11은 0.3% SLS 900 mL 용출액에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 페노페브레이트의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 12는 0.4% SLS 900 mL 용출액에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 페노페브레이트의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 13은 0.5% SLS 900 mL 용출액에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 페노페브레이트의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 14는 pH 1.2 모의 위액(simulated gastric fluid)에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 프라바스타틴 소듐의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 분석 모델의 ANOVA 분석 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 추가 심플렉스 중심 설계의 실험 지점이 표시된 3원 데이터 플롯을 도시한다.
도 4는 개별 계면활성제의 비율에 따른 용해도의 예측 프로파일러를 도시한다.
도 5는 심플렉스 중심 설계 모델의 혼합 프로파일러를 도시한다.
도 6은 에어로실 200(도 6의 (a)(x270), (b)(x1500), (c)(x3000)), 에어로실 200 + 콜리포르 ELP (1:1, w/w)(도 6의 (d)(x270), (e)(x1500), (f)(x3000)) 및 에어로실 200 + 콜리포르 ELP (1:2, w/w) (도 6의 (g)(x270), (h)(x1500), (i)(x3000))의 SEM 이미지를 도시한다.
도 7은 노이실린 US2(도 7의 (a)(x1200), (b)(x3000), (c)(x7000)), 노이실린 US2 + 콜리포르 ELP (1:1, w/w)(도 7의 (d)(x1200), (e)(x3000), (f)(x7000)) 및 노이실린 US2 + 콜리포르 ELP (1:2, w/w) (도 7의 (g)(x1200), (h)(x3000), (i)(x7000))의 SEM 이미지를 도시한다.
도 8은 증류수 900 mL 용출액에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 페노페브레이트의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 9는 0.1% SLS 900 mL 용출액에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 페노페브레이트의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 10은 0.2% SLS 900 mL 용출액에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 페노페브레이트의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 11은 0.3% SLS 900 mL 용출액에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 페노페브레이트의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 12는 0.4% SLS 900 mL 용출액에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 페노페브레이트의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 13은 0.5% SLS 900 mL 용출액에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 페노페브레이트의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 14는 pH 1.2 모의 위액(simulated gastric fluid)에서 시간에 따라 본 발명에 따른 정제와 대조약의 프라바스타틴 소듐의 용출률의 변화를 나타내는 그래프이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
용어 “이상지질혈증”은 필요 이상으로 많은 지방성분 물질이 혈액 내에 존재하면서 혈관벽에 쌓여 염증을 일으키고 그 결과 심혈관계 질환을 일으키는 상태를 말한다.
용어 “페노피브레이트”는 [프로판-2-일-2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸프로파노에이트]의 일반명으로, 약물의 용해도는 낮고 투과도는 높은 생물약제학적 분류 체계(BCS) 클래스 2로 분류된다. 페노피브레이트는 ApoA1, ApoA2 를 증가시키고 ApoB를 감소시켜 고밀도 지단백 콜레스테롤을 증가시키고 초저밀도 지단백 콜레스테롤 감소시킨다. 또한, 페노피브레이트는 β-산화를 활성화하여 지방산 레벨을 감소시킨다. 따라서, 페노피브레이트는 복합형 이상지질혈증을 예방 및 치료하는데 사용된다.
용어 “프라바스타틴 소듐”은 소듐(3R,5R)-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-히드록시-2-메틸-8-[(2S)-2-메틸부타노일]옥시-1,2,6,7,8,8a-헥사히드로나프탈렌-1-일]-3,5-디히드록시헵타노에이트 [프로판-2-일-2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸프로파노에이트]의 일반명으로, 스타틴 계열의 약물이며, 용해도는 높고 투과도는 낮은 BCS 클래스 3으로 분류된다. 프라바스타틴 소듐은 스타틴 계열의 약물로서 HMG-CoA 환원효소 억제제로 작용하여 간에서 콜레스테롤의 합성을 억제하고 간세포 표면의 저밀도지단백 수용체 수를 증가시키며, LDL의 섭취와 분해를 촉진함으로써 혈장 콜레스테롤과 지단백의 수치를 낮춘다. 따라서, 이상지질혈증의 치료와 더불어 뇌졸증, 심근경색증 등 심혈관계 질환의 예방에 사용된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 페노피브레이트를 포함하는 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS) 제형일 수 있다. SEDDS 제형은 난용성 약물의 경구 생체이용률을 개선하기 위한 제약 기술 중 하나일 수 있다. SEDDS는 일반적으로 액상 오일과 계면 활성제를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐 껍질에 캡슐화된 형태로 개발될 수 있다(Dokania and Joshi, 2015; Midha et al., 2017). 그러나, 연질 젤라틴 캡슐은 약제학적 공정에서 경제성 측면에서 비효율적인 제형일 가능성이 높을 수 있다(Bhagwat and Souza, 2012). 또한, 연질 젤라틴 캡슐은 사용하기에 불편하며, 재료와 캡슐의 젤라틴 필름 사이에 가교가 형성될 수 있고 약물의 붕해를 지연시키는 문제점이 발생할 수 있다(Adesunloye and Stach, 1998; Midha et al., 2017). 또한, 약물(API)의 용량이 많을 경우 연질캡슐에 담을 수 있는 약물의 양에 한계가 있을 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 액체 오일과 액체 계면 활성제의 사용을 최소화하여 고용량의 약물을 함유할 수 있고, 환자의 복약 순응도를 높이고, 안정성이 높고, 공정의 경제성을 확보할 수 있는 정제 형태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 스타틴 계열 약물을 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 스타틴 계열 약물은 아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타비스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin) 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 위에서 말한 것과 같이, 스타틴 계열 약물은 페노피브레이트와 조합하여 복합성 이상지질혈증의 상당한 개선을 가져올 수 있다.
실험예 1. 계면 활성재 물질 선정 및 비율 한정
1-1. 계면 활성제 선정
1-1-1. 고형 계면 활성제 선정
5g의 고형 계면 활성제를 증류수를 100 mL 함유하는 비커에 부어 5분 동안 와류 교반(vortex mixing)한 후, 만들어진 5% w/w 용액 중 5 ml를 취하여 10 mg의 페노피브레이트를 넣은 후 추가로 와류 교반한다. 그 후에, 만들어진 용액 중 1 mL의 샘플을 Rotator Mixer를 통해 24시간 동안 37±5℃에서 50 rpm으로 진탕(shaking)하였다. 그 후에 실온에서 15분동안 15,000 rpm으로 원심분리하여 상등수(supernatant)를 수집하여 0.45 μm의 멤브레인 필터로 필터링했다. 그 후에 HPLC 분석을 실시하여 용해도를 측정하였다.
고형 계면 활성제 용액에서의 페노피브레이트의 용해도 측정 결과는 다음의 표와 같다(n=3).
| 비히클(고체) | 용해도(μg/mL) |
| 솔루톨 HS 15 | 461.1 ± 45.8 |
| 겔루시레 44/14 | 390.1 ± 45.3 |
| 겔루시레 33/01 | 0.1 ± 0.1 |
| 겔루시레 43/01 | 0.2 ± 0.3 |
| 겔루시레 39/01 | 0.1 ± 0.1 |
| 콜리포르 TPGS | 429.5 ± 22.7 |
| 소듐 라우릴 설페이트 | 1411.8 ± 210.8 |
| 소듐 도큐세이트 | 174.0 ± 19.3 |
| 사이클로덱스트린(HP-b-CD) | 0.6 ± 0.4 |
| 솔플러스 | 33.3 ± 11.0 |
| PEG 2000 | 0.4 ± 0.3 |
| PEG 4000 | 0.4 ± 0.3 |
| PEG 6000 | 0.4 ± 0.4 |
| 콜리포르 P188 | 0.5 ± 0.3 |
| 콜리포르 P407 | 114.1 ± 28.1 |
표에서 확인할 수 있는 것과 같이, 소듐 라우릴 설페이트(SLS)가 1411.8로 용해도가 가장 높은 것을 확인할 수 있으며, 솔루톨 HS 15(Solutol HS 15), 겔루시레 44/14(Gelucire 44/14) 및 콜리포르 TPGS(Kolliphor TPGS)도 400 내외의 높은 용해도를 갖는 것을 확인하였다.
1-1-2. 액상 계면 활성제의 선정
0.5ml의 액상 계면 활성제를 증류수를 9.5 mL 함유하는 코니칼 튜브(conical tube)에 부어 5분 동안 와류 교반한 후, 만들어진 5% v/v 용액 중 5 ml를 취하여 10 mg의 페노피브레이트를 넣은 후 추가로 와류 교반한다. 그 후에, 만들어진 용액 중 1 mL의 샘플을 Rotator Mixer를 통해 24시간 동안 37±5℃에서 50 rpm으로 진탕하였다. 그 후에 실온에서 15분동안 15,000 rpm으로 원심분리하여 상등수를 수집하여 0.45 μm의 멤브레인 필터로 필터링했다. 그 후에 HPLC 분석을 실시하여 용해도를 측정하였다.
액상 계면 활성제의 측정 결과는 다음의 표와 같다(n=3).
| 비히클(액체) | 용해도(μg/mL) |
| 라브라필 M2125CM | 191.5 ± 75.1 |
| 라우로글리콜 90 | 1.2 ± 0.2 |
| 카프리올 90 | 0.4 ± 0.3 |
| 라브라팍 친유성 WL 1349 | 0.3 ± 0.3 |
| 라브라솔 | 466.5 ± 100.0 |
| 콜리포르 ELP | 632.0 ± 58.2 |
| 트랜스쿠톨 | 0.2 ± 0.2 |
| 트랜스쿠톨 HP | 0.3 ± 0.2 |
| PEG 200 | 0.3 ± 0.3 |
| PEG 300 | 0.4 ± 0.3 |
| PEG 400 | 0.2 ± 0.1 |
표 2에서 확인할 수 있는 것과 같이, 라브라솔(Labrasol) 및 콜리포르 ELP(Kolliphor ELP)가 400 내지 700의 높은 용해도를 보이는 것을 확인하였다.
1-1-3. 석출 평가
앞의 실험을 통해 용해도가 높은 계면활성제를 선택하여 용액 상태에서 과포화상태를 얼마나 유지하는지 확인하기 위해 석출 평가를 진행하였다. 우선 200 mg의 페노피브레이트와 200 mg의 부형제를 각각 칭량 후 혼합했다. 그 후에, 15 mL 코니칼 튜브에 혼합물을 위치시킨 후 명백히 분산될 때까지 90℃로 가열한 후 실온으로 냉각했다. 고형화된 혼합물(50 mg 상당(equivalent))이 증류수 100 mL에 부어져 교반된다. 그 후에 1 시간에 걸쳐 육안으로 석출 패턴이 관찰되며, 석출 패턴이 다음 표 3과 같이 점수가 매겨진다.
| 석출 | 점수 |
| 적음; 침전이 육안으로 확인 안됨. | 1 |
| 중간; 육안으로 약간의 침전이 관찰 | 2 |
| 많음; 바닥 면적의 반 이상 침전 발생 | 3 |
계면활성제의 석출 평가 점수는 다음 표 4와 같다.
| 투입 직후 석출 | 10분 후 석출 | 20분 후 석출 | 30분 후 석출 | 40분 후 석출 | 50분 후 석출 | 60분 후 석출 | |
| 솔루톨 HS 15 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 겔루시레 44/14 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 콜리포르 TPGS | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| SLS | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 소듐 도큐세이트 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| P 407 | 3 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 카프리올 90 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 라브라솔 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 트랜스쿠톨 HP | x | x | x | x | x | x | x |
| 콜리포르 ELP | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 기준 페노피브레이트 |
x | x | x | x | x | x | x |
여기서, x는 페노피브레이트 분말이 완전히 분리되어 표면 위에 떠있는 상태이다.
표 4에서 확인할 수 있는 것과 같이, 침전이 육안으로 확인되지 않은(점수 1) 계면 활성제는 겔루시레 44/14, 콜리포르 TPGS, 폴록사머 407(poloxamer 407), 콜리포르 ELP였다.
1-1-4. 계면 활성제의 선택
앞에 설명한 것과 같이 높은 용해도가 나타난 4 개의 고형 계면 활성제(솔루톨 HS15, 겔루시레 44/14, 콜리포르 TPGS, 소듐 라우릴 설페이트)와 2 개의 액상 계면 활성제(라브라솔, 콜리포르 ELP) 및 침전이 육안으로 확인되지 않은 4 개의 계면 활성제(겔루시레 44/14, 콜리포르 TPGS, 콜리포르 P407, 콜리포르 ELP)를 종합하여 본 발명의 사전 제형에 사용하는 것으로 결정하였다.
1-2. 계면 활성제의 비율 결정
1-2-1. 1차 심플렉스 중심 설계
계면 활성제로 선택된 물질 중 유사한 용해도 양상을 보이는 세 가지 물질, 솔루톨 HS 15, 겔루시레 44/14 및 콜리포르 TPGS에 대하여 가장 큰 용해도를 얻기 위한 최적의 혼합 비율을 탐색하였다. 상기 계면활성제의 비율은 실험계획법 중 심플렉스 중심 설계(Simplex centroid design)를 사용하여 분석하였다. 실험의 설계, 데이터 분석 및 최적화는 JMP 소프트웨어를 통하여 수행되었다. 실험 조성은 도 1에 도시된 3원 데이터 플롯(ternary plot)에 표시된 7 개의 지점을 기준으로 설계되었으며, SCD1-7로 명명하였다. 7 개 지점의 정확한 비율은 아래의 표 5에 나타나며, 각 비율에 대해 1시간 동안 관찰된 용해도 중 최대 용해도를 Y 변수로 설정했다.
| (mg) | SCD1 | SCD2 | SCD3 | SCD4 | SCD5 | SCD6 | SCD7 |
| 페노피브레이트 | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 |
| 라브라솔 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜리포르 ELP | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜리포르 P407 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 솔루톨 HS15 | 150 | 75 | 75 | 50 | |||
| 겔루시레 44/14 | 150 | 75 | 75 | 50 | |||
| 콜리포르 TPGS | 150 | 75 | 75 | 50 | |||
| 소듐 라우릴 설페이트 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 |
| 총합 | 580 | 580 | 580 | 580 | 580 | 580 | 580 |
| 용해도(μg/mL) | 1.66 | 2.02 | 2.4 | 1.96 | 2.25 | 2.27 | 3.68 |
그러나, 심플렉스 중심 설계 분석 결과에 대하여 ANOVA 분석을 한 결과 도 2에 도시된 바와 같이, p-값이 0.05를 초과하여 분석 모델이 유의하지 않은 것으로 나타났다. 따라서, 추가 실험이 불가피했다.
1-2-2. 추가 심플렉스 중심 설계
추가 심플렉스 중심 설계를 위하여, 7 개의 지점을 추가로 지정하였으며, 추가 지점은 도 3에 도시된 3원 데이트 플롯에서 중심점과 세 꼭지점 지점을 추가 실험 지점으로 잡고, 세 개의 (1/6,1/6,2/3) 지점을 추가 실험 지점으로 잡아 설계하였으며, SCD 8-14로 명명하였다. 7 개 지점의 정확한 비율은 아래의 표 6에 나타나며, 1차 심플렉스 중심 설계의 설계 지점과 합쳐진 14 개의 각 비율에 대해 1시간 동안 관찰된 용해도 중 최대 용해도를 Y 변수로 설정했다.
| (mg) | SCD8 | SCD9 | SCD10 | SCD11 | SCD12 | SCD13 | SCD14 |
| 페노피브레이트 | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 |
| 라브라솔 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜리포르 ELP | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜리포르 P407 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 솔루톨 HS15 | 50 | 150 | 100 | 25 | 25 | ||
| 겔루시레 44/14 | 50 | 150 | 25 | 100 | 25 | ||
| 콜리포르 TPGS | 50 | 150 | 25 | 25 | 100 | ||
| 소듐 라우릴 설페이트 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 |
| 총합 | 580 | 580 | 580 | 580 | 580 | 580 | 580 |
| 용해도(μg/mL) | 3.82 | 1.82 | 2.17 | 2.17 | 2.41 | 2.9 | 3.17 |
추가 심플렉스 중심 설계 후에는, ANOVA 분석 결과 p-값이 0.0001 미만을 나타내어 적합한 모델임을 확인할 수 있었다.
1-2-3. 계면 활성제의 비율 선택
도 4에 도시된 개별 계면활성제의 비율에 따른 용해도의 예측 프로파일러 및 도 5에 도시된 심플렉스 중심 설계 모델의 혼합 프로파일러를 참조했을 때, 하나의 계면활성제를 다량 사용하는 것보다 3 개의 계면활성제를 사용하는 것이 더 효과적인 것을 확인할 수 있었다.
또한, 솔루톨 HS15가 0.0826492 내지 0.5567493, 겔루시레 44/14가 0.0501725 내지 0.6282438, 콜리포르 TPGS가 0.1263781 내지 0.7671958일 때 약학 조성물의 용해도(μg/mL)가 3을 초과하는 높은 값을 가지는 것을 확인할 수 있었다(도 5의 3원 데이터 플롯 내의 윤곽 참조). 이를 사전 제형 580 mg 중의 양으로 나타내면 솔루톨 HS15가 12.4 내지 83.5 mg, 겔루시레 44/14가 7.5 내지 94.2 mg, 콜리포르 TPGS가 19.0 내지 115.1 mg이다(이 때 솔루톨 HS15, 겔루시레 44/14 및 콜리포르 TPGS의 합은 150 mg임). 결과적으로 상기 범위의 혼합 비율을 용해도가 높은 약학 조성물을 얻기 위한 최적의 비율 범위로 설정하였다.
그 중에서도 가장 높은 용해도를 얻는 혼합 비율은 솔루톨 HS15가 0.2873742, 겔루시레 44/14가 0.3156124, 콜리포르 TPGS가 0.3970134이며, 3.7349832의 용해도(μg/mL)를 얻는다는 것을 확인할 수 있다. 이를 사전 제형 580 mg 중의 양으로 나타내면 솔루톨 HS15가 43.1 mg, 겔루시레 44/14가 47.3 mg, 콜리포르 TPGS가 59.6 mg이다.
실험예 2 - 흡착제 선정
2-1. 모폴로지 연구(morphology study)
본 발명의 약학 조성물에 함유될 흡착제의 후보를 에어로실 200(Aerosil 200), 노이실린 US2(Neusilin US2)로 결정한 후, 가장 적합한 흡착제를 선정하였다. 적합한 흡착제를 선정하기 위해 상기 흡착제 물질을 통해 6 개의 샘플을 준비하였다. 6 개의 샘플은 아래의 표 7과 같다.
| 샘플 1 (A=1) |
샘플 2 (A:C=1:1) |
샘플 3 (A:C=1:2) |
샘플 4 (N=1) |
샘플 5 (N:C=1:1) |
샘플 6 (N:C=1:2) |
|
| 에어로실 200 | 100 | 100 | 100 | |||
| 노이실린 US2 | 100 | 100 | 100 | |||
| 콜리포르 ELP | 100 | 200 | 100 | 200 |
여기서 Rxcipients FM 1000(칼슘 실리케이트)(고체) + 콜리포르 ELP(크레모포아 ELP(Cremophor ELP))(액체) 샘플은 흡착되지 않아 고형으로 형성되지 않으므로 SEM 분석이 불가능했다. 따라서, 칼슘 실리케이트는 흡착제의 후보에서 제거되었다. 위의 표 6과 같이 준비된 6 개의 샘플을 SEM 분석하엿다.
도 6에 도시된 에어로실 200(도 6의 (a)(x270), (b)(x1500), (c)(x3000)), 에어로실 200 + 콜리포르 ELP (1:1, w/w)(도 6의 (d)(x270), (e)(x1500), (f)(x3000)) 및 에어로실 200 + 콜리포르 ELP (1:2, w/w) (도 6의 (g)(x270), (h)(x1500), (i)(x3000))를 참조했을 때, 에어로실 200에 대해 액상 계면 활성제인 콜리포르 ELP의 비율을 늘릴수록 에어로실 200 입자가 콜리포르 ELP를 흡수하지 못하고 표면에 묻게 되어 입자 간 뭉침 현상이 발생하게 되는 것을 확인할 수 있다. 이 실험 결과를 토대로 에어로실 200 입자가 흡착력이 좋지 않다는 결론을 유추할 수 있었다.
도 7에 도시된 노이실린 US2(도 7의 (a)(x1200), (b)(x3000), (c)(x7000)), 노이실린 US2 + 콜리포르 ELP (1:1, w/w)(도 7의 (d)(x1200), (e)(x3000), (f)(x7000)) 및 노이실린 US2 + 콜리포르 ELP (1:2, w/w) (도 7의 (g)(x1200), (h)(x3000), (i)(x7000))를 참조했을 때, 노이실린 US2에 대해 액상 계면 활성제인 콜리포르 ELP의 비율을 늘릴수록 입자 간 뭉침 현상이 발생하지 않는 것을 확인할 수 있다. 이는 노이실린 US2 입자 내의 공동으로 액상이 포섭되어 완전히 흡착이 일어난 것을 의미한다. 따라서, 노이실린 US2의 흡착력은 비교적 우수하다는 것을 확인할 수 있었다.
2-2. 안식각(angle of repose) 평가
안식각을 평가하기 위해 5 mm의 출구 크기를 갖는 깔대기(funnel)가 사용되었다. 깔대기의 출구는 바닥으로부터 3 cm 떨어지도록 위치가 조정되었다. 사전 제제와 흡착제가 포함된 과립의 5 g을 칭량하고, 깔대기로 천천히 부었다. 적층된 과립의 높이가 평형을 유지할 때 과립을 붓는 것을 멈추었다. 그 후에 적층된 과립의 높이 및 반경이 측정되었으며, 이로 인하여 안식각이 도출되었다.
각 흡착제에 대한 안식각이 측정되었으며 그 결과는 아래의 표 8에 나타난다.
| 샘플 1 | 샘플 2 | 샘플 3 | |
| 사전 제형 | 580 mg | 580 mg | 580 mg |
| 에어로실 200 | 200 mg | ||
| 노이실린 US2 | 200 mg | ||
| Rxcipients FM1000 | 200 mg | ||
| 높이(cm) | 1.90 | 1.70 | N/A |
| 반경(cm) | 2.95 | 3.15 | N/A |
| tan(θ) | 0.64 | 0.54 | N/A |
| degree | 32.79 | 28.36 | N/A |
| 평가 | 좋음 | 우수함 | 흐르지 않음 |
표 8에 나타난 것과 같이, 노이실린 US2를 사용할 때 과립의 안식각이 가장 작으며, 이는 과립의 흐름성이 가장 좋다는 의미이다. 결과적으로, 앞의 모폴로지 분석과 안식각의 평가를 고려하여, 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 흡착제로는 노이실린 US2가 선정되었다.
실험예 3 - 고형화된 미셀 SEDDS 정제의 제조
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 우선 페노피브레이트와 계면활성제를 칭량하였다. 칭량된 물질을 100 mL 비커에 넣고 약간의 에탄올을 가하여 50℃에서 교반하며 용융시켰다. 비이커의 혼합물이 투명한 액체 형태로 분산되면 교반을 멈추고 흡착제와 붕해제를 첨가하여 혼합하였다. 여기서 붕해제는 왁스성 예비 제형의 붕해를 촉진하기 위해 사용되었다. 본 실험예에서, 붕해제는 콜리돈 CL(Kollidon CL)이 사용되었다.
그 다음, 혼합물을 14-메쉬 체에 통과시켰다. 그 후에 통과된 과립을 건조하고 상온에서 30 분간 냉각하였다. 그 후에 건조된 과립을 20-메쉬 체에 통과시켰다. 그 후에 생성된 과립에 프라바스타틴 소듐, 충전제 및 알칼리화제를 혼합하였다. 여기서 충전제는 과립의 타정성을 높이기 위해 사용되었으며, 알칼리화제는 프라바스타틴 소듐이 위액과 같은 pH 4 미만의 산성 환경에서 불안정하기 때문에 프라바스타틴 소듐의 안정성을 위해 사용되었다. 본 실험예에서, 충전제는 아비셀 PH-102(Avicel PH-102) 및 슈퍼탭 30GR(Supertab 30GR)이 사용되었으며, 알칼리화제는 Rxcipients FM 1000이 사용되었다. 마지막으로 혼합물을 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 고형화된 미셀 SEDDS 정제의 함유 물질 및 최적 조성은 다음 표 9와 같다.
| 번호 | 제형의 목적 | 성분 명칭 | 양(mg) | 양(%) |
| 1 | 약물 | 페노피브레이트 | 160 | 14.41 |
| 2 | 계면활성제(액체) | 라브라솔 | 10 | 0.90 |
| 3 | 계면활성제(액체) | 콜리포르 ELP | 10 | 0.90 |
| 4 | 계면활성제(고체) | 콜리포르 P407 | 50 | 4.50 |
| 5 | 계면활성제(고체) | 솔루톨 HS15 | 43.1 | 3.88 |
| 6 | 계면활성제(고체) | 겔루시레 44/14 | 47.3 | 4.26 |
| 7 | 계면활성제(고체) | 콜리포르 TPGS | 59.6 | 5.37 |
| 8 | 계면활성제(고체) | 소듐 라우릴 설페이트 | 200 | 18.02 |
| 9 | 흡착제 | 노이실린 US2 | 200 | 18.02 |
| 10 | 약물 | 프라바스타틴 소듐 | 40 | 3.60 |
| 11 | 붕해제 | 콜리돈 CL | 50 | 4.50 |
| 12 | 충전제 | 아비셀 PH-102 | 100 | 9.01 |
| 13 | 충전제 | 슈퍼탭 30GR | 100 | 9.01 |
| 14 | 알칼리화제 | Rxcipients FM1000 | 40 | 3.60 |
| 총합 | 1110 | 100 |
실험예 4. 제조된 정제의 평가
4-1. 마손도 실험
본 발명에 따른 정제의 마손도를 실험하였다. 마손도는 COPLEY 정제 마손도 실험기(friabilator)를 사용하여 측정되었다. 표 10은 마손도 실험의 결과를 나타낸 표이다.
| 정제 제형 | |
| 정제의 처음 중량 | 6.524 g |
| 정제의 최종 중량 | 6.491 g |
| 마손도(%) | 0.51 % |
마손도 시험 결과, 통과 기준인 1%보다 적은 질량 손실이 발생하였다(0.51%).
4-2. 용출 실험
4-2-1. 페노피브레이트의 용출 실험
본 발명에 따른 정제와 대조약인 프라바페닉스에 대하여 용출 실험을 하고 그 결과를 서로 비교하였다. 우선 페노피브레이트에 대한 용출 실험 결과인 도 8 내지 13을 참조하였을 때, 다양한 용출 조건에서 대조약보다 상당히 높은 페노피브레이트의 용출률을 확인할 수 있었다.
우선, 증류수 900 mL 용출액에 관한 도 8의 그래프를 참조하면, 3시간 까지는 본 발명에 따른 정제가 대조약보다 높은 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 처음 1시간 동안은 본 발명에 따른 정제의 용출률이 대조약의 2배 이상의 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 대조약보다 적은 편차의 결과값을 얻을 수 있었다. 즉, 본 발명에 따른 정제는 용출의 균일성이 대조약보다 더 높다는 것을 확인할 수 있었다.
다음으로, 0.1% SLS 900 mL 용출액에 관한 도 9의 그래프를 참조하면, 모든 시간대에서 본 발명에 따른 정제가 대조약보다 높은 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 1시간 이후부터는 대조약 대비 2 배 이상의 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 대조약보다 적은 편차의 결과값을 얻을 수 있었다. 즉, 본 발명에 따른 정제는 용출의 균일성이 대조약보다 더 높다는 것을 확인할 수 있었다.
다음으로, 0.2% SLS 900 mL 용출액에 관한 도 10의 그래프를 참조하면, 모든 시간대에서 본 발명에 따른 정제가 대조약보다 높은 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 1시간 이후부터는 대조약 대비 2 배 이상의 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 대조약보다 적은 편차의 결과값을 얻을 수 있었다. 즉, 본 발명에 따른 정제는 용출의 균일성이 대조약보다 더 높다는 것을 확인할 수 있었다.
다음으로, 0.3% SLS 900 mL 용출액에 관한 도 11의 그래프를 참조하면, 모든 시간대에서 본 발명에 따른 정제가 대조약보다 높은 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 1시간 이후부터는 대조약 대비 2 배 내지 3 배 이상의 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 대조약보다 적은 편차의 결과값을 얻을 수 있었다. 즉, 본 발명에 따른 정제는 용출의 균일성이 대조약보다 더 높다는 것을 확인할 수 있었다.
다음으로, 0.4% SLS 900 mL 용출액에 관한 도 12의 그래프를 참조하면, 모든 시간대에서 본 발명에 따른 정제가 대조약보다 높은 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 1시간 이후부터는 대조약 대비 2 배 이상의 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 대조약보다 적은 편차의 결과값을 얻을 수 있었다. 즉, 본 발명에 따른 정제는 용출의 균일성이 대조약보다 더 높다는 것을 확인할 수 있었다.
마지막으로, 0.5% SLS 900 mL 용출액에 관한 도 13의 그래프를 참조하면, 모든 시간대에서 본 발명에 따른 정제가 대조약보다 높은 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 1시간 이후부터는 대조약 대비 1.5 배 이상의 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 대조약보다 적은 편차의 결과값을 얻을 수 있었다. 즉, 본 발명에 따른 정제는 용출의 균일성이 대조약보다 더 높다는 것을 확인할 수 있었다.
도 8 내지 13의 용출률 시험 결과를 정리하면, 본 발명에 따른 정제는 다양한 용출 조건에서 대조약보다 상당히 높은 페노피브레이트 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 용출액 내에서 미셀을 잘 형성하여 난용성 약물의 높은 용출을 유도한 것이라고 생각된다.
이와 달리, 대조약은 다양한 용출 조건에서 잘 용출되지 않았다. 심지어, 일부 용출 조건에서는 로우(raw) 페노피브레이트의 용해도와 큰 차이가 나지 않았다. 전체적으로, 본 발명에 따른 정제가 대조약보다 용출률의 편차가 적기 때문에 용출의 균일성이 더 높다는 것을 확인할 수 있었다.
4-2-2. 프라바스타틴 소듐의 용출 실험
프라바스타틴 소듐에 대한 용출 실험 결과인 도 14를 참조하였을 때, 본 발명에 따른 정제는 대조약과 비교하여 초기 용출 속도가 빠르며, 동일한 수준의 최종 용출률을 보였다. 본 발명에 따른 정제와 대조약 모두 실험 30분 이후에는 약 80% 이상의 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명의 정제는 대조약보다 적은 편차의 결과값을 얻을 수 있었다. 즉, 본 발명에 따른 정제는 용출의 균일성이 대조약보다 더 높다는 것을 확인할 수 있었다.
5. 결론
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 실험 계획법 중 심플렉스 중심 설계에 따라 제형화되었으며, 통계적 분석을 통해 설계 공간을 도출하여 물질의 최적화된 조합을 발견했다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 일반적인 SEDDS 제제와 달리 정제 형태로 제형화 하였다. 그 뿐만 아니라, 제조 공정을 더 단순하고 효율적으로 확립하였다.
본 발명에 따른 정제의 용출률 실험 결과 페노피브레이트는 여러 용출 조건에서 대조약보다 더 높은 용출율을 보였으며, 프라바스타틴 소듐은 위액 조건에서 대조약 대비 동일한 수준의 용출율을 보였다. 결과적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 대조약과 비교하여 우수한 복합제임을 확인할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 난용성 약물의 낮은 생체이용률을 극복할 수 있을 것으로 기대된다.
이상에서 본 발명에 대한 기술 사상을 첨부 도면과 함께 서술하였지만, 이는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명한 것이지 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 또한, 이 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 누구나 본 발명의 기술 사상의 범주를 이탈하지 않는 범위 내에서 다양한 변형 및 모방이 가능함은 명백한 사실이다.
Claims (11)
- 페노피브레이트;
라브라솔(Labrasol);
콜리포르 ELP(Kolliiphor ELP);
콜리포르 P407(Kolliphor P407);
솔루톨 HS15(Solutol HS15);
겔리세르 44/14(Gelucire 44/14);
콜리포르 TPGS(Kolliphor TPGS); 및
소듐 라우릴 설페이트;를 포함하는,
이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 페노피브레이트 160 중량부에 대하여,
라브라솔 10 중량부;
콜리포르 ELP 10 중량부;
콜리포르 P407 10 중량부;
솔루톨 HS15 12.4 내지 83.5 중량부
겔루시레 44/14 7.5 내지 94.2 중량부;
콜리포르 TPGS 19.0 내지 115.1 중량부; 및
소듐 라우릴 설페이트 200 중량부를 포함하며,
상기 솔루톨 HS15, 겔루시레 44/14 및 콜리포르 TPGS의 합은 150 중량부인,
이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 페노피브레이트 160 중량부에 대하여,
상기 솔루톨 HS15 43.1 중량부;
상기 겔루시레 44/14 47.3 중량부;
상기 콜리포르 TPGS 59.6 중량부를 포함하는,
이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 정제 형태로 제조되는,
이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
흡착제를 더 포함하는,
이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 흡착제는 에어로실 200(Aerosil 200) 및 노이실린 US2(Neusilin US2) 중 하나를 포함하는,
이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 페노피브레이트 160 중량부에 대하여,
상기 흡착제를 200 중량부 포함하는,
이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
스타틴 계열 약물;
붕해제;
충전제; 및
알칼리화제;를 더 포함하는,
이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 페노피브레이트 160 중량부에 대하여,
스타틴 계열 약물 40 중량부;
붕해제 50 중량부;
충전제 200 중량부;
알칼리화제 40 중량부;를 포함하는,
이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 스타틴 계열 약물은 아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin) 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 하나 이상을 포함하는,
이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 붕해제는 콜리돈 CL(Kollidon CL)을 포함하며,
상기 충전제는 아비셀 PH-102(Avicel PH-102) 및 슈퍼탭 30GR(Supertab 30GR)을 포함하며,
상기 알칼리화제는 Rxcipients FM1000을 포함하는,
이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140044849A (ko) * | 2011-06-17 | 2014-04-15 | 버그 엘엘씨 | 흡입성 약제학적 조성물들 |
| KR20180004756A (ko) * | 2015-05-06 | 2018-01-12 | 신애질 코포레이션 | 약물 입자를 함유하는 제약 현탁액, 그의 투여를 위한 장치, 및 그의 사용 방법 |
| KR20200139138A (ko) * | 2018-03-14 | 2020-12-11 | 칸디 테라퓨틱스 리미티드 | 이중 nk-1/nk-3 수용체 길항제를 포함하는 신규한 제약 제제 |
| US20220062223A1 (en) * | 2018-11-14 | 2022-03-03 | The Trustees Of Princeton University | Dihydromyricetin spray-dried dispension formulations and methods for forming them |
-
2022
- 2022-03-04 KR KR1020220027825A patent/KR102484687B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140044849A (ko) * | 2011-06-17 | 2014-04-15 | 버그 엘엘씨 | 흡입성 약제학적 조성물들 |
| KR20180004756A (ko) * | 2015-05-06 | 2018-01-12 | 신애질 코포레이션 | 약물 입자를 함유하는 제약 현탁액, 그의 투여를 위한 장치, 및 그의 사용 방법 |
| KR20200139138A (ko) * | 2018-03-14 | 2020-12-11 | 칸디 테라퓨틱스 리미티드 | 이중 nk-1/nk-3 수용체 길항제를 포함하는 신규한 제약 제제 |
| US20220062223A1 (en) * | 2018-11-14 | 2022-03-03 | The Trustees Of Princeton University | Dihydromyricetin spray-dried dispension formulations and methods for forming them |
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