SK19232001A3 - Farmaceutický preparát s levodopou /karbidopou/ entacapónom - Google Patents

Farmaceutický preparát s levodopou /karbidopou/ entacapónom Download PDF

Info

Publication number
SK19232001A3
SK19232001A3 SK1923-2001A SK19232001A SK19232001A3 SK 19232001 A3 SK19232001 A3 SK 19232001A3 SK 19232001 A SK19232001 A SK 19232001A SK 19232001 A3 SK19232001 A3 SK 19232001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbidopa
levodopa
entacapone
pharmaceutically acceptable
preparation
Prior art date
Application number
SK1923-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286451B6 (sk
Inventor
Sari Kallioinen
Lasse Kervinen
Marja Laaksonen
Jarmo Lintulaakso
Mervi Niskanen
Marja Partanen
Marja Ritala
Kari Vahervuo
Matti Virkki
Original Assignee
Orion Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8554988&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK19232001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of SK19232001A3 publication Critical patent/SK19232001A3/sk
Publication of SK286451B6 publication Critical patent/SK286451B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Description

Predkladaný vynález sa týka nových farmaceutických preparátov obsahujúcich entacapón, levodopu a karbidopu, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát, spôsobov prípravy preparátov a použitia preparátov v terapeutickom spôsobe. Vynález sa tiež týka entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov vo výrobe perorálnej kombinácie v pevnej forme s fixnou dávkou.
Doterajší stav- techniky
Chemickými názvami entacapónu, levodopy a karbidopy sú (E)-2-kyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-N,N-dietyl-2propenamíd, (-)-(L)-a-amíno-β-(3,4-dihydroxybenzén) propanová kyselina, a (-)-L-a-hydrazino-cc-metyl-β-(3,4-dihydroxybenzén) propanová kyselina, napríklad ako monohydrát. Entacapón je opísaný v patente US Patent č. 5446194 ako inhibítor katecholO-metyltransferázy (COMT). Enterálne a parenterálne spôsoby podania entacapónu sú diskutované v patente US Patent č. 5446194. Na európskom trhu je dostupný perorálny preparát obsahujúci entacapón a sodnú kroskarmelózu pod obchodným názvom COMTESS® a COMTAN® vyrábanými spoločnosťou Orión Corporation, Fínsko. Levodopa a karbidopa sú najbežnejšie používanými liekmi v liečbe Parkinsonovej choroby. Levodopa a karbidopa sú komerčne dostupné ako kombinačné tablety podávané v Európe napríklad pod nasledujúcimi obchodnými názvami: NACOM® (distribuovaný spoločnosťou DuPont Pharma), SINEMET® LP25 (distribuovaný spoločnosťou DuPont Pharma).
Lieky na Parkinsonovu chorobu musia byť niekolkokrát ochorenia.
zlepšená levodopy za denne, aby sa udržali pacienti pacienta môže byť preto fixnej dávky kombinácie miesto užívania dvoch
Spolupráca použitia karbidopy bez podávané príznakov tabliet, to je tabletu významne entacapónu, separátnych entacapónu a tabletu levodopy-karbidopy niekoľkokrát denne. Toto je užitočné obzvlášť pre pacientov s parkinsonizmom s tremorom a pre pacientov vyššieho veku.
Preukázali sme, že entacapón, levodopa a karbidopa, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty sú prednostne uvoľňované z perorálneho preparátu okamžite po použití.
Je veľmi obtiažne nastaviť absorpciu troch odlišných aktívnych látok z jedného a toho istého perorálneho pevného preparátu. V praxi obvykle absorpcia jednej z aktívnych látok môže byť nižšia, zatiaľ čo absorpcia ďalšej látky môže byť vyššia. Pri výbere farmaceutických excipientných látok, dezintegrujúcich látok a ďalších pomocných látok, ktoré by mali byť použité v kombinácii s niekoľkými aktívnymi látkami, mali by byť posudzované viaceré faktory, napríklad chemické a fyzikálne charakteristiky aktívnych látok a pomocných látok, biodostupnosť aktívnych látok, spôsob prípravy preparátu, stabilita preparátu, a tak ďalej.
Žiadny z vyššie citovaných patentov ani žiadny iný patent alebo publikácia, ktorých sú si podávatelia vedomí, neopisujú perorálny preparát obsahujúci entacapón, levodopu a karbidopu, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát.
Podstata vynálezu
Podávatelia objavili, entacapón, levodopa a karbidopa, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty môžu byť skombinované do perorálneho pevného preparátu s konkrétnymi zaujímavými vlastnosťami.
Vynález teda poskytuje perorálny pevný preparát s fixnou dávkou obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a obsahujúci aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku (odtiaľto referované ako preparát podľa vynálezu), ktorý má prednostné charakteristiky stability a biodostupnosti, a ktorý je možné jednoducho prehltnúť.
Prednostný vynález poskytuje konkrétne perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov, a obsahujúcich aspoň jednu farmaceutický prijatelnú excipientnú látku, ktorá je cukrovým alkoholom, škrobom, alebo cukrovým alkoholom a škrobom. Cukrovým alkoholom je prednostne manitol a škrobom je prednostne kukuričný škrob.
Predkladaný vynález tiež poskytuje stabilný perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov, a obsahujúcich aspoň jednu farmaceutický prijatelnú excipientnú látku inú ako mikrokryštalickú celulózu.
Podávatelia preukázali, že obzvlášť zaujímavým spôsobom zvýšenia biodostupnosti karbidopy z perorálneho pevného preparátu obsahujúceho entacapón, levodopu a karbidopu je pridanie karbidopy separátne, napríklad vytvorením najprv granúl levodopy a entacapónu a potom separátnym pridaním karbidopy k týmto granuliam.
Vynález preto ďalej poskytuje perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a farmaceutický prijateľných excipientných látok, kde významná časť karbidopy je oddelená od entacapónu a/alebo levodopy.
Na dosiahnutie oddelenia karbidopy od entacapónu a levodopy existuje niekoľko rôznych techník, napríklad zmiešanie napríklad granuláciou, entacapónu a levodopy dohromady oddelene pridaním karbidopy. Karbidopa môže byť pridaná ako taká, alebo vo forme granúl.
Vynález preto tiež poskytuje spôsob prípravy perorálneho farmaceutického preparátu obsahujúceho farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, a farmaceutický prijateľnej excipientnej látky, ktorý zahŕňa najprv zmiešanie entacapónu a levodopy oddelene a potom oddelené pridanie karbidopy.
Perorálny pevný preparát podľa vynálezu zahŕňa tabletu, kapsľu a podobne. Perorálny pevný preparát podľa vynálezu je prednostne vo forme tablety.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby Parkinsonovej choroby, napríklad na konci doznievajúcej dávky, podaním perorálneho pevného preparátu podľa vynálezu, napríklad 8 až 10 krát za deň.
Vynález tiež poskytuje použitie entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu vo výrobe perorálneho pevného preparátu na liečbu Parkinsonovej choroby v rôznych štádiách ochorenia.
Ďalšie aspekty a výhody vynálezu budú uvedené v opise, ktorý nasleduje, a čiastočne budú zrejmé z opisu a môžu byť poznané uskutočnením vynálezu. Predmety a výhody vynálezu budú realizované a získané pomocou prvkov a kombinácií obzvlášť zdôraznených v pripojených patentových nárokoch.
Je pochopiteľné, že uvedený všeobecný opis aj nasledujúci detailný opis sú len príkladom a na vysvetlenie a neobmedzujú vynález, ako je nárokovaný v patentových nárokoch.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje koncentrácie entacapónu v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 1, Preparátu 2 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entacapónom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.
Obr. 2 ukazuje koncentrácie levodopy v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 1, Preparátu 2 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entacapónom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.
Obr. 3 ukazuje koncentrácie karbidopy v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 1, Preparátu 2 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entacapónom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.
Obr. 4 ukazuje koncentrácie entacapónu v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 3, Preparátu 4 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entacapónom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.
Obr. 5 ukazuje koncentrácie levodopy v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 3, Preparátu 4 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entacapónom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.
Obr. 6 ukazuje koncentrácie karbidopy v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 3, Preparátu 4 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entacapónom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Podávatelia prekvapivo objavili, že perorálny pevný preparát umožňujúci dostatočnú absorpciu aktívnych látok môže byť pripravený kombináciou entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu v jednom preparáte. Toho bolo dosiahnuté, medzi iným, zlepšením biodostupnosti a stability preparátu a zlepšením spôsobu prípravy preparátu.
Podávatelia zistili, že absorpcia levodopy, karbidopy a entacapónu zo zažívacieho traktu je veľmi variabilná. Biodostupnosť levodopy a karbidopy sa líši intra- aj interindividuálne. Biodostupnosť entacapónu bola detailne študovaná podávateľom, aby bola zahrnutá do predkladaného vynálezu.
Je veľmi stimilujúce harmonizovať absorpciu troch aktívnych látok z jedného a toho istého pevného preparátu. Podávatelia zistili, že spôsob prípravy má významný efekt na biodostupnosť karbidopy. Napríklad biodostupnosť karbidopy z Preparátu 1 (pozri Príklad 1, Tabuľka 1), kde sú všetky aktívne látky za vlhka granulované dohromady, je príliš nízka v porovnaní s referenčným produktom tabletou SINEMET® PLUS 100/25. Na druhú stranu biodostupnosť karbidopy z Preparátu 2 (pozri Príklad 1, Tabuľka 1) , kde sú všetky aktívne látky za sucha granulované dohromady (kompaktná granulácia), je prijateľná. Ale bolo zistené, že polyetylénglykol použitý v Preparáte 2 ako kompresná pomocná látka spôsobuje problémy so stabilitou, ako je ukázané nižšie. Absorpčné dáta zo štúdií biodostupnosti Preparátov 1 a 2 sú uvedené na obrázkoch 1 až
3.
Podávatelia zistili, že prednostný spôsob zvýšenia biodostupnosti .karbidopy z perorálneho pevného preparátu obsahujúceho entacapón, levodopu a karbidopu je zmiešanie, napríklad granuláciou, levodopy a entacapónu spolu a potom separátne pridanie karbidopy do tejto zmesi, napríklad granuliam.
Vynález preto poskytuje perorálny pevný preparát entacapónu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a farmaceutický prijateľnej excipientnej látky, kde významná časť karbidopy je oddelená od entacapónu a levodopy.
Preparát vynálezu, kde je významná časť karbidopy oddelená od entacapónu a levodopy, môže byť prednostne získaná oddelene a zmiešaním, napríklad granuláciou, separátnym pridaním častíc karbidopy ako častíc entacapónu a levodopy takých alebo vo forme granúl, voliteľne pridaním jednej alebo viacerých excipientných látok a formuláciou zmesi takto vytvorenej tablety, podľa vynálezu.
do perorálneho pevného preparátu, napríklad
Z tohto dôvodu je tiež poskytnutý postup prípravy perorálneho pevného preparátu podľa vynálezu, kde je karbidopa, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo hydrát pridaná oddelene do preparátu, napríklad entacapónu a levodope, spolu s excipientnou látkou(ami), najprv zmiešaná oddelene, karbidopa je pridaná oddelene do získanej zmesi a zmes je formulovaná voliteľne s excipientnou látkou(ami) do veľkého množstva dávkových foriem.
Entacapón a levodopa sú prednostne najprv granulované a môžu byť granulované buď separátne alebo dohromady. Karbidopa môže byť separovaná z entacapónu a levodopy. za použitia separátnych granúl alebo pridaním karbidopy extragranulárne ako takej (v práškovej forme) do zmesi, ktorá má byť granulované, napríklad do tabletovej hmoty, ktorá má byť komprimovaná. Môže byť použitá granulácia za vlhka aj za sucha, ale prednostným spôsobom granulácie je vlhká granulácia. Vhodné granulačné spôsoby sú známe v odbore. Vlhká granulácia je prednostne uskutočňovaná za použitia napríklad povidónu. Povidón je pridaný ako taký, alebo ako jeho vodná koloidná disperzia.
Príklady týchto typov preparátov podľa vynálezu sú opísané v Príklade 2. Bola študovaná absorpcia entacapónu, levodopy a karbidopy z Preparátov 3 a 4. Výsledky z obrázkov 4 až 6 ukazujú, že absorpcia testovaných preparátov je zrovnatelná s komerčnými referenčnými preparátmi.
Čo sa týka kompatibility zložiek preparátov podlá vynálezu, zistili podávatelia, že entacapón, levodopa a karbidopa sú ako také kompatibilné so sebou navzájom, ako bolo napríklad určené rôznymi fyzikálno chemickými technikami, napríklad pomocou HPLC alebo mikrokalorimetrickým stanovením.
Bolo ale tiež zistené, že veľa bežne používaných excipientných látok nie je vhodných na použitie v perorálnych pevných preparátoch obsahujúcich entacapón, levodopu a karbidopu. Väčšina preparátov s levodopou-karbidopou dostupných na trhu obsahuje mikrokryštalickú celulózu ako nosič. Tiež preparáty s entacapónom COMTESS® a COMTAN®, ktoré sa stali nedávno dostupnými v Európe obsahujú významné množstvá mikrokryštalickej celulózy. Podlá doterajšieho stavu techniky sa mikrokryštalická celulóza zdá byť prijateľná excipientná látka. Pre preparáty podlá vynálezu podávatelia neočakávane zistili, že mikrokryštalická celulóza destabilizuje preparáty pri dlhodobom skladovaní, keď sú všetky tri aktívne látky skombinované dohromady.
Z tohto dôvodu poskytuje vynález stabilný perorálny prevný farmaceutický preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov, a aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku inú ako mikrokryštalickú celulózu.
Navyše použitie polyetylénglykola ako excipientnej látky viedlo na vznik tabliet, ktoré boli nestabilné v štandardnom teste stability (pozri Preparát 2 v Príklade 1) . Podávatelia veria, že dôvodom problémov so stabilitou je povrchová aktivita polyetylénglykola, ktorá môže zvýšiť degradáciu aktívnych látok. Bolo tiež zistené, že ďalšie povrchovo aktívne látky, napríklad polysorbát a lauryl sulfát sodný, sú nekompatibilné s kombináciou s fixnou dávkou, ako bolo napríklad preukázané štandardným testom stability. Fyzikálnochemické testy zmienené vyššie tiež preukázali nekompatibilitu kombinácie liekov s koloidným silikón oxidom, kopolyvidónom a vyššie zmienených substancií s povrchovo aktívnymi vlastnosťami, to je polyetylénglykolom, polysorbátom a lauryl sulfátom sodným.
Preto je ako prednostná forma vynálezu poskytnutý pevný farmaceutický preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát, a aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku inú ako mikrokryštalickú celulózu a/alebo povrchovo aktívne látky a/alebo siliku.
Napriek niekoľkým zisteným nekompatibilitám môže byť perorálny pevný preparát podľa vynálezu prekvapivo pripravený použitím niekoľkých kompatibilných excipientných látok samých, alebo dvoch alebo viacerých týchto látok dohromady. Kompatibilné excipientné látky zahŕňajú napríklad cukrové alkoholy, prednostne manitol a škrob, prednostne kukuričný škrob, rovnako tak ako ďalšie príslušné excipientné látky tu zmienené.
Predkladaný vynález preto poskytuje perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát, a obsahujúci aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku vo forme cukrového alkoholu, škrobu, alebo cukrového alkoholu a škrobu.
Množstvo cukrového alkoholu v preparáte je prednostne do zhruba 50% váhovo, prednostnejšie od zhruba 5% do napríklad zhruba 40% váhovo, obzvlášť od zhruba 7% do zhruba 25% váhovo. Množstvo škrobu v preparáte je prednostne do zhruba 50% váhovo, prednostnejšie od zhruba 2% do napríklad zhruba 35% váhovo, obzvlášť od zhruba 5% do zhruba 25% váhovo.
Perorálny pevný preparát podľa vynálezu môže ďalej obsahovať hydrogenovaný rastlinný olej, prednostne hydrogenovaný ricínový olej, napríklad ako intragranulárnu excipientnú látku. Potom je prednostne množstvo hydrogenovaného rastlinného oleja v preparáte do zhruba 30% váhovo a napríklad aspoň 5% váhovo, prednostnejšie do zhruba 20% váhovo, obzvlášť do zhruba 15% váhovo. Preparát podľa vynálezu obsahuje prednostne vhodnú dezintegračnú látku, ako je napríklad sodný glykolátový škrob, napríklad s molekulovou váhou 500000 až 1000000 Daltónov, napríklad typ A (napríklad Primojel® od spoločnosti Avebe B.A.) alebo kroskarmelózu sodnú (napríklad Ac-Di-Sol® od spoločnosti FMC Corporation). Množstvo dezintegračnej látky, keď je prítomné v preparáte, je prednostne do zhruba 10% váhovo, napríklad od zhruba 0,5% váhovo do napríklad zhruba 6% váhovo, napríklad od zhruba 2% váhovo do zhruba 6% váhovo.
Preparát môže tiež obsahovať, medzi iným, vhodnú konvenčnú väzbovú látku a/alebo lubrikačnú látku v množstve známom v odbore. Príklady vhodných lubrikačných látok užitočných v predkladanom vynáleze zahŕňajú napríklad magnézium stearát, kalcium stearát, hydrogenovaný rastlinný olej, mastenec, a tak ďalej.
Množstvo entacapónu, alebo ich farmaceutický preparáte je prijateľných závislé na v odbore, požadované ako napríklad trvanie použitia, levodopy a karbidopy, soli alebo hydrátov v mnohých faktoroch známych osobám závažnosť ochorenia pacienta, a tak ďalej. Perorálny pevný perorálnom preparát podľa vynálezu môže tiež obsahovať jednu alebo viac farmakologicky aktívnych látok. Množstvo entacapónu v preparáte podľa vynálezu je prednostne 25 až 400 mg, napríklad 25 až 300 mg, obzvlášť 50 až 200 mg, množstvo levodopy je prednostne 25 až 300 mg, obzvlášť 50 až 250 mg, a množstvo karbidopy je prednostne 5 až 75 mg, obzvlášť 10 až mg.
Podávatelia objavili, že nasledujúca forma vynálezu je obzvlášť preferovaná, napríklad pre široké množstvo populácií pacientov, zahŕňajúcich pacientov s ranným a pozdným štádiom Parkinsonovej choroby:
a) 200 mg entacapónu, 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy. Ďalšie prednostné formy vynálezu zahŕňajú:
d)
e)
200
200
200
200 mg mg mg mg entacapónu, entacapónu, entacapónu, entacapónu, mg levodopy a 12,5 mg karbidopy
150
100
250 mg mg mg levodopy levodopy levodopy
37,5 mg karbidopy mg mg karbidopy karbidopy.
Ako ďalší aspekt poskytuje vynález perorálny pevný
preparát s fixnou dávkou obsahujúci farmakologicky účinné
množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich
farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, a obsahujúci aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku, kde terapeutický efekt dosiahnutý pomocou zmieneného preparátu pre
Parkinsonovu chorobu je porovnateľný, napríklad podobný, efektu dosiahnutého známymi separátnymi preparátmi entacapónu, levodopy a karbidopy, napríklad tabliet entacapónu a tabliet levodopy-karbidopy tu zmienených, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte podľa vynálezu.
Vo forme vynálezu so zmieneným kombinovaným preparátom je zmienený preparát farmakokineticky porovnateľný so známymi preparátmi, napríklad s preparátmi s entacapónom a levodopoukarbidopou používaných tu ako referenčné preparáty, podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte podľa vynálezu. V ďalšej forme vynálezu je zmienený preparát podľa vynálezu významne bioekvivalentný so známymi preparátmi, napríklad biodostupnosť dosiahnutá preparátom podľa vynálezu je na úrovni porovnateľnej s biodostupnosťou dosiahnutou súbežným podaním rovnakých dávok známych separátnych preparátov s etnacapónom, levodopou a karbidopou, napríklad preparátov s entacapónom a levodopou-karbidopou používaných tu ako referenčné preparáty (pozri tiež Príklady uskutočnenia vynálezu).
V prednostných formách vynálezu
a) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entacapónu/ 100 mg levodopy/ 25 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entacapónom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
b) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entacapónu/ 50 mg levodopy/ 12,5 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entacapónom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
c) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entacapónu/ 150 mg levodopy/ 37,5 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entacapónom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
d) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entacapónu/ 100 mg levodopy/ 10 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entacapónom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
e) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entacapónu/ 250 mg levodopy/ 25 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entacapónom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
Entacapón samotný je dostupný ako tableta, použitým granulačným spôsobom je kompaktná granulácia, to je preparát COMTESS® a COMTAN®. Keď je použitá kompaktná granulácia, sú potrebná väčšie množstvá excipientných látok na získanie komprimovatelných granúl a tabliet' majúcich požadované, rýchle, disolučné chovanie preparátu s okamžitým uvoľňovaním. Kompaktnosť entacapónu je dostatočná, aby umožnila preparátu s 200 mg tabletami byť stále relatívne jednoducho prehltnuteľným. Podávatelia zistili, že kompaktnosť kombinovaných tabliet s fixnou dávkou je prekvapivo horšia ako samotného entacapónu. Použitie polyetylénglykola ako pomocnej kompresnej látky zlepšilo kompaktnosť, ale na druhú stranu, ako je uvedené vyššie, použitie povrchovo aktívnych látok viedlo na prípravu tebliet, ktoré boli nestabilné pri skladovaní. Tiež veľkosť kombinovanej tablety s fixnou dávkou obsahujúcich entacapón, levodopu a karbidopu pripravenej
kompaktnou granuláciou sa môže stať veľmi veľká, zvlášť pre
pacientov s Parkinsonizmom, . ktorí majú problémy
s prehltávaním.
Vynález tiež poskytuje výhodný postup prípravy
perorálneho pevného preparátu podlá vynálezu, a tento spôsob zahŕňa a) zmiešanie farmakologicky účinných množstiev entacapónu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne dezintegračnou látkou za účelom získania prvej zmesi; b) granuláciu prvej zmesi za účelom získania prvej várky granúl; c) zmiešanie farmakologicky účinného množstva karbidopy, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne dezintegračnou látkou za účelom získania druhej zmesi; d) granuláciu druhej zmesi za účelom získania druhej várky granúl; e) zmiešanie prvej a druhej várky granúl, voliteľne lubrikačnej látky a voliteľne jednej alebo viacerých farmaceutický prijateľných excipientných látok za účelom získania tretej zmesi; f) formulovanie tretej zmesi do celého radu dávkovacích foriem, napríklad kompresiou tretej zmesi do celého radu tabliet a voliteľne potiahnutie tabliet.
Perorálny pevný preparát podľa vynálezu môže byť tiež pripravený a) zmiešaním farmakologicky účinných množstiev entacapónu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne dezintegračnou látkou za účelom získania prvej zmesi; b) granuláciou prvej zmesi za účelom získania celého radu granúl; c) pridaním farmakologicky účinného množstva karbidopy, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, voliteľne lubrikačnej látky a voliteľne jednej alebo viacerých farmaceutický prijateľných excipientných látok do granúl za účelom získania druhej zmesi;
d) formulovaním druhej zmesi do celého radu dávkovacích foriem, napríklad kompresiou druhej zmesi do celého radu tabliet a voliteľne potiahnutím tabliet.
Miesiaci krok pred granuláciou môže byť uskutočnený napríklad v mixéri alebo vo fluidizovanej vrstve, ale prednostne vo vysokoúčinnom mixéri spôsobom známym v odbore. Keď je na prípravu granúl použitá vlhká granulácia, sú získané granule vysušené, pokiaľ je to nutné pred nasledujúcim krokom.
Granule môžu byť vysušené napríklad vo fluidizovanej vrstve. Tablety sú prednostne potiahnuté napríklad potiahnutím HPMC. Poťah obsahuje prednostne farebné pigmenty, napríklad oxid železa.
Za použitia postupu podľa vynálezu môžu byť pripravené tabletové preparáty podľa vynálezu, ktoré sú obzvlášť malé pre dávky v nich obsiahnuté a sú pohodlné na podávanie. Môžu mať akýkoľvek tvar, aj keď je preferovaný oválny tvar. Malá veľkosť je obzvlášť prekvapivá s ohľadom na veľkosť v súčasnosti komerčne dostupnej tablety s entacapónom COMTAN®/COMTESS® a s ohľadom na fakt, že entacapón je obtiažne komprimovať, a stále sa prijateľne uvoľňuje zvlášť v prítomnosti levodopy a karbidopy. Ďalej sme zistili, že preparát podľa vynálezu má prekvapivo obzvlášť dobré prietokové vlastnosti.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje perorálnu farmaceutickú tabletu obsahujúcu 200 mg entacapónu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a majúcu prednostne významne nasledujúce charakteristiky:
Váha 400 až 750 mg, napríklad 550 až 590 mg,
Objemové rozmery pre oválnu tabletu prednostne od 200 do 1000 mm3, napríklad 250 až 800 mm3, ako napríklad 300 až 600 mm3, napríklad 300 až 550 mm3.
V ešte ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje perorálnu farmaceutickú tabletu obsahujúcu 200 mg entacapónu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a majúcu prednostne významne nasledujúce charakteristiky:
Váha 400 až 750 mg, napríklad 550 až 590 mg,
Objemové rozmery pre oválnu tabletu prednostne
DÍžka 13 až 18 mm, napríklad 14 až 18 mm,
Šírka 6 až 9 mm,
Výška 4 až 7 mm, napríklad 5 až 6 mm.
Tabletová forma podlá vynálezu nie je samozrejme obmedzená na oválnu formu, ale forma sa môže líšiť napríklad v danom rozmedzí objemových rozmerov.
Aj keď detaily farmaceutický prijateľných látok tu nie sú špecificky opísané, sú ďalej opísané v učebniciach o farmaceutický prijateľných látkach známych v odbore, napríklad v the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydanie, Editor AH Kibbe, Američan Pharmaceutical Association, 1994, a medzi iným, v materiáloch výrobcov, ktorých obsah je týmto začlenený ako referencia.
Vynález bude ďalej objasnený nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi.
Excipientné látky použité v preparátoch príkladov sú komerčne dostupné, napríklad kroskarmelóza sodná má názov AcDi-Sol (od spoločnosti FMC Corporation) , sodný glykolátový škrob má názov Primojel (od spoločnosti Avebe B.A.), povidón má názov Kollidon K30 (od spoločnosti Basf AG) a koloidný silikón dioxid má názov Aerosil 220 (od spoločnosti Degussa AG). Kukuričný škrob bol získaný od spoločnosti Cerestar Scandinavia a manitol od spoločnosti Roquette Freres.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Absorpcia entacapónu, levodopy a karbidopy z tabletových preparátov s entacapónom/levodopou/karbidopou 200/100/25 mg obsahujúcich rôzne excipientné látky a pripravené rôznymi spôsobmi boli testované po jednej perorálnej dávke 15timi zdravými dobrovoľníkmi. Tablety boli pripravené vlhkou granuláciou všetkých aktívnych látok v tú istú dobu (Preparát
1) a kompaktnou granuláciou všetkých aktívnych látok v tú istú dobu (Preparát 2) . Preparáty sú opísané v Tabuľke 1.
Absorpčná štúdia bola navrhnutá, aby sa dosiahla absorpcia aktívnych látok medzi dvoma kombinovanými tabletami s fixnou dávkou a tabletou s entacapónom 200 mg podaných spolu s tabletou levodopy/karbidopy 100/25 mg, to je tableta SIMET PLUS® distribuovaná v Európe spoločnosťou DuPont Pharmaceuticals Ltd. Štúdia bola uskutočnená ako otvorená randomizovaná cross-over štúdia. Plazmatické koncentrácie entacapónu, levodopy a karbidopy boli určené dvoma separátnymi spôsobmi HPLC s reverznou fázou, to je koncentrácie entacapónu boli merané jedným spôsobom a levodopy a karbidopy iným spôsobom.
Výsledky sú uvedené na obrázkoch 1 až 3.
Tabuľka 1
Zloženie tabletových preparátov s entacapónom/ levodopou/ karbidopou 200/100/25 v prvej pilotnej absorpčnej štúdii
Jadro tablety Preparát 1 (vlhká granulácia, všetko v jednom) mg/tbl Preparát 2 (kompaktná granulácia, všetko v jednom) mg/tbl
Entacapón 200, 0 200,0
Levodopa 100, 0 100,0
Karbidopa monohydrát 27,0 27,0
(zodpovedá karbidope 25 mg)
Mikrokryštalická celulóza 75,0 180,0
Macrogol 6000 — 90,0
Kukuričný škrob 75,0 --
Sodný glykolátový škrob 27,0 —
Kroskarmelóza sodná — 30,0
Povidón 36, 0 —
Mikrokryštalická celulóza 49,2 --
Koloidný silikón dioxid 1,8 --
Magnézium stearát 9,0 13,0
Teoretická váha jadra tablety 600,0 640, 0
Poťah HPMC obsahujúci farebné pigmenty HPMC obsahujúci farebné pigmenty
Teoretická váha potiahnutej tablety 619,5 660, 0
Výroba granúl Všetky aktívne látky boli spolu vysoko účinne granulované Všetky aktívne látky boli spolu kompaktne granulované
Príklad 2
Príklady vhodných tabletových preparátov entacapónu, levodopy a karbidopy 200/100/25 mg sú opísané v Tabuľke 2. Tablety boli pripravené pridaním separátne ako granule (Preparát 3) a ako také vo forme prášku (Preparát 4). Na prípravu Preparátu 3 boli preto entacapón a levodopa granulované za vlhka spolu s kukuričným škrobom, manitolom, sodnou kroskarmelózou a povidónom v konvenčnom vysoko účinnom mixéri. Karbidopa bola za vlhka granulovaná s kukuričným škrobom, manitolom, sodnou kroskarmelózou a povidónom v konvenčnom vysoko účinnom mixéri. Suchá granula s entacapónom/levodopou, suchá granula s karbidopou, sodnou kroskarmelózou, manitolom a magnézium stearátom boli spolu zmiešané a hmota bola komprimovaná do tabliet oválneho tvaru a potiahnuté HPMC poťahom obsahujúcim farebný pigment. Preparát 4 bol pripravený analogicky ako Preparát 3 s výnimkou, že karbidopa bola pridaná v práškovej forme.
Absorpcie preparátov 3 a 4 boli testovené 15timi zdravými dobrovolnikmi po jednej perorálnej dávke. Referenčným preparátom bola tableta s entacapónom 200 mg COMTESS® podaná spolu s tabletou levodopy/karbidopy 100/25 mg SINEMET® PLUS distribuovanej v Spojenom kráľovstve spoločnosťou DuPont Pharmaceuticals Ltd. Štúdia bola uskutočnená ako otvorená randomizovaná cross-over štúdia. Plazmatické koncentrácie entacapónu, levodopy a karbidopy boli určené dvoma separátnymi spôsobmi HPLC s reverznou fázou, to je koncentrácie entacapónu boli merané jedným spôsobom a levodopy a karbidopy iným spôsobom.
Podľa výsledkov uvedených na obrázkoch 4 až 6 sú absorpcie testovaných dvoch preparátov zrovnateľné s komerčnými referenčnými preparátmi. Rozpustené množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy sú aspoň 50% za 30 minút pri meraní pomocou USP disolučného zariadenia.
Tabuľka 2
Zloženie tabletových preparátov s entacapónom/ levodopou/ karbidopou 200/100/25 mg (v preparátoch separátna karbidopa)
Preparát 3 (mg) Preparát 4 (mg)
Entacapón 200,0 200, 0
Levodopa 100, 0 100,0
Karbidopa monohydrát 27,0 27,0
Kukuričný škrob 85,0 75,0
Manitol 86,1 44,0
Sodná kroskarmelóza 23,7 20,0
Povidón 39,7 36, 0
Magnézium stearát 8,5 8,0
Teoretická váha jadra tablety 570,0 510, 0
HPMC poťah obsahujúci farebné pigmenty 17,0 15, 0
Teoretická váha potiahnutej tablety 587,0 525, 0
Výroba granúl Entacapón/levodopa granula a karbidopa granula bola pripravená separátne vo vysoko účinnom mixéri. Entacapón/levodopa granula bola pripravená vo vysoko účinnom mixéri. Karbidopa bola ku granuliam pridaná ako taká spolu s tabletovými excipientnými látkami.
Oválne tablety komprimované z tabletových zmesi mali
nasledujúce rozmery: Preparát 3 (dĺžka 16,4 mm, šírka 7,7 mm
a výška 5,7 mm) a Preparát 4 (dĺžka 16, 4 mm, šírka 7,7 mm
a výška 5, 1 mm) .
Príklad 3
Nasledujúce preparáty 5 a 6 uvedené v Tabuľke 3 boli
pripravené podľa postupu z Preparátu 3, ale za použitia
entacapónu/ levodopy/ karbidopy. v množstvách 200 mg/ 50 mg/
12,5 mg (Preparát 5) a respektíve 200 mg/ 150 mg/ 37,5 mg (Preparát 6) . Podľa tohto postupu môže byť pripravený tiež preparát s entacapónom/ levodopóu/ karbidopou v množstvách 200 mg/ 100 mg/ 10 mg.
Tabuľka 3
Názov zložky Preparát 5 (mg) Preparát 6 (mg)
Entacapón 200, 0 200,0
Levodopa 150,0 50,0
Karbidopa monohydrát 40,5 13,5
Kukuričný škrob 105,0 65,0
Manitol 113,0 59,5
Sodná kroskarmelóza 28,5 17,7
Povidón 46, 6 31,9
Magnézium stearát 10, 5 6, 5
Váha jadra 694,0 444,0
Jadrá tabliet sú potiahnuté farebným HPMC poťahom s navýšením váhy o 2 až 3%.
Znalci v odbore poznajú, že zatiaľ čo špecifické formy vynálezu boli ilustrované a opísané, môžu byť urobené rôzne modifikácie a zmeny bez odchýlenia od ducha a rozsahu vynálezu.
Ďalšie formy vynálezu budú zrejmé osobám v odbore z posúdenia špecifikácie a uskutočnenia vynálezu tu uvedených. Myslené je, že špecifikácie a príklady uskutočnenia vynálezu majú byť považované len za príklady a pravý rozsah a duch vynálezu vyplýva z nasledujúcich patentových nárokov.
Odkazy tu diskutované sú špecificky zahrnuté do vynálezu ako referencie v celom svojom rozsahu.
1. Perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, a farmaceutický prijateľnú excipientnú látku, kde významná časť karbidopy je oddelená od entacapónu a levodopy.

Claims (6)

  1. a levodopa sú vo forme prvých granúl a karbidopa je v práškovej forme druhých granúl.
    4. Perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, a farmaceutický prijateľnú excipientnú látku, ktorou je cukrový alkohol, alebo škrob, alebo cukrový alkohol a škrob.
    5. Preparát podľa patentového nároku 4, kde cukrovým alkoholom je manitol.
    6. Preparát podľa patentového nároku 4, kde škrobom je kukuričný škrob.
    7. Preparát podľa patentového nároku 4, kde preparát ďalej obsahuje hydrogenovaný rastlinný olej.
    8. Preparát podľa patentového nároku 7, kde hydrogenovaný rastlinný olej je hydrogenovaný ricínový olej.
    9. Preparát podľa patentového nároku 4, kde preparát ďalej obsahuje dezintegračnú látku.
    10. Preparát podľa patentového nároku 9, kde dezintegračnou látkou je sodná kroskarmelóza.
    11. Stabilný perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, a farmaceutický prijateľnú excipientnú látku inú ako mikrokryštalickú celulózu.
    12. Spôsob prípravy perorálneho pevného preparátu obsahujúceho farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, ktorý zahŕňa pridanie karbidopy, alebo jej farmaceutiky prijateľnej soli alebo hydrátu oddelene do zvyšku preparátu.
    13. Spôsob prípravy perorálneho pevného preparátu obsahujúceho farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, ktorý zahŕňa najprv separátne zmiešanie entacapónu a levodopy, separátne pridanie karbidopy, a formulovanie zmesi do celého radu dávkovacích foriem.
    14. Spôsob podľa patentových nárokov 12 alebo 13, kde je karbidopa pridaná ku granuliam entacapónu a levodopy v práškovej forme extragranulárne.
    15. Spôsob podľa patentových nárokov 12 alebo 13, kde je karbidopa pridaná do várky granúl entacapónu a levodopy vo forme granúl.
    16. Spôsob prípravy perorálneho pevného preparátu obsahujúceho entacapón, levodopu a karbidopu, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, a tento spôsob zahŕňa
    a) zmiešanie farmakologicky účinných množstiev entacapónu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne dezintegračnou látkou za účelom získania prvej zmesi;
    b) granuláciu prvej zmesi za účelom získania prvej várky granúl;
    c) zmiešanie farmakologicky účinného množstva karbidopy, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a dezintegračnou látkou za účelom získania druhej zmesi;
    d) granuláciu druhej zmesi za účelom získania druhej várky granúl;
    e) zmiešanie prvej a druhej várky granúl, voliteľne lubrikačnej látky a voliteľne jednej alebo viacerých farmaceutický prijateľných excipientných látok za účelom získania tretej zmesi; f) formulovanie tretej zmesi do celého radu dávkovacích foriem. 17 . Spôsob prípravy perorálneho pevného preparátu
    obsahujúceho entacapón, levodopu. a karbidopu, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát, a tento spôsob zahŕňa
    a) zmiešanie farmakologicky účinných množstiev entacapónu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne dezintegračnou látkou za účelom získania prvej zmesi;
    b) granuláciu prvej zmesi za účelom získania várky granúl;
    c) pridanie farmakologicky účinného množstva karbidopy, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, voliteľne lubrikačnej látky a voliteľne jednej alebo viacerých farmaceutický prijateľných excipientných látok do granúl za účelom získania druhej zmesi;
    d) formulovanie druhej zmesi do celého radu dávkovacích foriem.
    18. Spôsob podľa patentových nárokov 16 alebo 17, kde je granulačným spôsobom vlhká granulácia.
    19. Perorálna farmaceutická tableta obsahujúca 200 mg entacapónu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a majúca významne nasledujúce charakteristiky:
    váha 400 až 750 mg, a objemové rozmery pre tabletu prednostne od 200 do 1000 mm3.
    20. Perorálna farmaceutická tableta obsahujúca 200 mg entacapónu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a majúca významne nasledujúce charakteristiky:
    váha 400 až 750 mg, a objemové rozmery pre tabletu: dĺžka 13 až 18 mm, šírka 6 až 9 mm, a výška 4 až 7 mm.
    21. Perorálny pevný preparát s fixnou dávkou obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo hydrátov a obsahujúci aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku, kde terapeutický účinok dosiahnutý pomocou zmieneného preparátu v liečbe Parkinsonovej choroby je zrovnateľný s účinkom známych separátnych preparátov entacapónu a levodopy a ka rbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v predkladanom kombinovanom preparáte.
    22. ' Spôsob liečby jedinca trpiaceho Parkinsonovou chorobou, a tento spôsob zahŕňa podanie preparátu podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 11 alebo 19 až 21 jedincovi potrebujúcemu takú liečbu.
    ρρ
    1/6 •(•pn/Ďu) ejoEJiueouox
    I *
    Ó O 0
    rH OJ Π5 E tí B o o <M IM r-H í—1 Ό XI •M 4-* XO χΰ α C nj tí > > rH 0 0 X) c tí 4-> •H ♦H O o 0 E Λί Λί if) σ' σ> CN E E O m m O CN CN rX '— O o O o cn rH T-i tí \ rM O o' ’ Cu o o CN CN 4-> Φ rú tí E Cl CL Φ o O c •σ Ό *rl -H H cn n XI m M + to tí λ; r-X \ x> ra tí M CL CL o O cn Ό Ό E 0 0 > > o φ Φ o <—1 rX CN c tí tí Ό Ό Ό CL CL CL (0 ro <0 U u o rt) tí (0 4-> M 4-> c tí C ω ω ω
    o o O O o o o o o O o o o o xr CN O CO <o CM
    Čas (hodiny) p p
  2. 2/6
    Entacapón/levodopa/karbidopa 200/100/25 mg kombinovaná tbl forma
    Entacapo'n/levodopa/karbidopa 200/100/25 mg kombinovaná tbl forma Entacapon 200 mg tbl + Sinemet Plus (100/25 mg) tbl (Xui/ďu) eiOEigueouox
    Čas (hodiny)
    Q φ O t i t · é © ô p P/7/ 5-Zcc
  3. 3/6
    Entacapon/levodopa/karbidopa 200/100/25 mg kombinovaná tbl forma
    Entacapón/levodopa/karbidopá 200/100/25 mg kombinovaná tbl forma
    Entacapón 200 mg tbl + Sinemet Plus (100/25 mg) tbl
    Čas (hodiny)
    I : I OOO (jui/ďu) etoejguaouo^ f> P 4
  4. 4/6
    n ST- kD ra OJ LT) o S P o m Ή r-1 tp r—1 *. r—1 D n n -P -P •P Ό5 <0 • C α Cn oj ’ 05 g > 0 .> o m c c CM Ή •H \ o o O O .—1 Λ! p; —· Cn Cn CO g 6 P m Z) i—1 Pj CM CM \ -P O O O) O O g r—i .—1 Φ C O o •H o o CZ) CM 05 Oj CM 05 CL + CM O O O Ό Ό O •r4 •H O Λ CO P ro P 05 K Λ! -P \ ra 05 •P α o CL. O Cn Ό Ό g o > O > o Φ d) o f—1 <—1 CM c \ C C Ό Ό Ό CL CL CL 05 oj 05 O U. O 05 05 05 P •P -P C G G ω ω ω c P? o
    .(•pn/bu) fcioej4ueouo>}
  5. 5/6
    cn ’T CD ra 05 ID ε ε cn L M CO 0 0 σ> >M U-l K. ·»“1 r—Í H Ό x> Ό 4-> 4-í 4-> Ό5 0) C a Cn 05 a) ε > > O 0 in a. •G CN •H ♦H \ CD g ’ K O O , . 0 i—1 Λ! '—* Cn Cn CO e ε D r-í m ιΓ) cu CN . CN \ 'X 4-í o O Φ o O ε .—1 i—1 φ \ c o o Ή o CD ω CN CN + 05 05 a a CN o o O Ό Ό O •H •H O -Ω n N u 05 05 x -N '—1 ''x r> 05 05 . . _4J & a O o tn Ό •o ε O o > > o Φ (D CD r-1 <—1 CN •'x C C c Ό '0 Ό Q. a a 05 0! CO o O. Φ 05 05 05 4-> 4-í 4-í C C a M M ω
    o o o
    (.T’JI/ĎU) &[OET4U3OUO)J pp Ο p
  6. 6/6 (JIH/ĎU)
    Čas (hodiny)
    m Ν’ kO ra ra LT) £ g. cn M £ kD O O o U-l M-l x rH rH r—i n Λ 4-> ’+J P XT5 •ra ' G c d (Ú ra ε > > 0 o LT) C ,G CN •H Ή \ O g· g O o o 5—1 44. 44 --- .tp tn CO e £ 3 i—1 lO iT> 04 CXI CN 4-> O O CD O O £ r—1 f—1 CD \ C O o •H o o ca CN CN + ra ra Λ cr CN O o O •o TJ CD -H •H U JJ .P CN U •ň: ra ra K, 44 44 »—1 JJ ra ra 4-> CT cr o o Cn •o Ό £ o O > f> o CD CD o >—1 1—1 CN \ C G C o O o cr cr cr 'ra 'ra 'ra u o. o ra ra ra 4-> 4-> 4-1 G G c ω u w c ŕ γ-ο -
SK1923-2001A 1999-06-30 2000-06-29 Perorálna pevná kompozícia obsahujúca entakapon, levodopu a karbidopu a spôsoby jej prípravy a použitie SK286451B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI991485A FI109453B (fi) 1999-06-30 1999-06-30 Farmaseuttinen koostumus
PCT/FI2000/000593 WO2001001984A1 (en) 1999-06-30 2000-06-29 Levodopa / carbidopa / entacapone pharmaceutical preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK19232001A3 true SK19232001A3 (sk) 2002-06-04
SK286451B6 SK286451B6 (sk) 2008-10-07

Family

ID=8554988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1923-2001A SK286451B6 (sk) 1999-06-30 2000-06-29 Perorálna pevná kompozícia obsahujúca entakapon, levodopu a karbidopu a spôsoby jej prípravy a použitie

Country Status (42)

Country Link
US (2) US6500867B1 (sk)
EP (1) EP1189608B1 (sk)
JP (2) JP4204783B2 (sk)
KR (1) KR100905428B1 (sk)
CN (1) CN1168440C (sk)
AR (1) AR033796A1 (sk)
AT (1) ATE245417T1 (sk)
AU (1) AU765932B2 (sk)
BG (1) BG65364B1 (sk)
BR (2) BR0011867A (sk)
CA (1) CA2378469C (sk)
CO (1) CO5180579A1 (sk)
CZ (2) CZ304416B6 (sk)
DE (1) DE60004052T2 (sk)
DK (1) DK1189608T3 (sk)
EA (1) EA004503B1 (sk)
EE (1) EE05473B1 (sk)
ES (1) ES2203495T3 (sk)
FI (1) FI109453B (sk)
FR (1) FR2797587A1 (sk)
GE (1) GEP20043314B (sk)
HK (1) HK1047040B (sk)
HR (1) HRP20020088B1 (sk)
HU (1) HU230395B1 (sk)
IL (1) IL146807A (sk)
IT (1) ITMI20001450A1 (sk)
ME (1) ME00520B (sk)
MX (1) MXPA01013167A (sk)
MY (1) MY127685A (sk)
NO (2) NO330260B1 (sk)
NZ (1) NZ515780A (sk)
PE (1) PE20010399A1 (sk)
PL (1) PL197818B1 (sk)
PT (1) PT1189608E (sk)
RS (1) RS50368B (sk)
SI (1) SI1189608T1 (sk)
SK (1) SK286451B6 (sk)
TR (1) TR200103763T2 (sk)
TW (1) TWI241187B (sk)
UA (1) UA75047C2 (sk)
WO (1) WO2001001984A1 (sk)
ZA (1) ZA200109868B (sk)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
US20050147670A1 (en) * 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20040166159A1 (en) * 2002-05-29 2004-08-26 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa
US20030224045A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Chien-Hsuan Han Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms
US20040006072A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Franz Robert M. Sustained-release alprazolam composition
US20040180086A1 (en) * 2002-10-11 2004-09-16 Zebunnissa Ramtoola Gastro-retentive levodopa delivery form
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
SE0401842D0 (sv) 2004-07-12 2004-07-12 Dizlin Medical Design Ab Infusion and injection solution of levodopa
WO2006037061A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Farouk Karoum Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease
EP1812070B1 (en) 2004-11-10 2013-10-02 Orion Corporation Treatment of restless legs syndrome
EA013161B1 (ru) * 2005-06-08 2010-02-26 Орион Корпорейшн Дозированная форма для перорального применения
AU2012216377C1 (en) * 2005-06-08 2013-10-10 Orion Corporation Oral dosage form
AU2006261893A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Combinatorx, Incorporated Improved dosage forms for movement disorder treatment
MY148644A (en) 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
SI1907382T1 (sl) 2005-07-26 2015-10-30 Bial-Portela & Ca S.A., Nitrokateholni derivati kot inhibitorji COMT
WO2007016190A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Duke University Antiparkinsonian action of phenylisopropylamines
US20090012170A1 (en) * 2005-09-21 2009-01-08 Helena Nissinen Treatment of symptoms of motor dysfunction
EP1945188A2 (en) * 2005-11-07 2008-07-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Levodopa compositions
EP1954256A2 (en) * 2005-11-09 2008-08-13 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition comprising a compound having a catechol moiety and an alkalising agent
GB2429645A (en) * 2006-03-10 2007-03-07 Sekhsaria Chemicals Ltd Solid pharmaceutical composition comprising a COMT inhibitor, a starch and a wetting agent
CN100384411C (zh) * 2006-03-17 2008-04-30 北京科信必成医药科技发展有限公司 卡左双多巴口腔崩解片
WO2007113371A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Iprbox Oy Pharmaceutical composition and preparation method thereof
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
US8106056B2 (en) * 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
EP2104424A4 (en) 2006-10-30 2011-06-15 Wockhardt Research Center PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING ENTACAPONE, LEVODOPA, AND CARBIDOPA
EP2063867A2 (en) * 2006-12-22 2009-06-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
WO2008081268A2 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of entacapone
EP1946756A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions
LT2481410T (lt) 2007-01-31 2016-11-10 Bial - Portela & Ca., S.A. Nitrokatecholio dariniai kaip komt inhibitoriai vartojami konkrečiu dozavimo režimu
US20110171275A1 (en) * 2007-08-20 2011-07-14 Team Academy Of Pharmaceutical Science Gastroretentive drug delivery system, preparation method and use thereof
AU2009211030B2 (en) * 2008-02-06 2013-12-05 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of entacapone co-micronized with sugar alcohols
EP2252284B1 (en) * 2008-02-06 2011-05-25 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability
JP2011514380A (ja) 2008-03-17 2011-05-06 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形
US20110229566A1 (en) * 2008-08-22 2011-09-22 Yatendra Kumar Gupta Single Unit Oral Dose Pharmaceutical Composition Comprising Levodopa, Carbidopa And Entacapone Or Salts Thereof
KR101667762B1 (ko) * 2008-08-22 2016-10-20 욱크하르트 리미티드 엔타카폰 또는 이의 염의 서방형 약학 조성물
TR200806646A2 (tr) * 2008-09-03 2009-06-22 Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar
EP2233131A1 (en) 2009-03-23 2010-09-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa
AU2010231961B2 (en) 2009-04-01 2015-05-21 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
PT3192500T (pt) * 2009-05-19 2021-01-05 Neuroderm Ltd Composições para a administração contínua de inibidores da dopa decarboxilase
US9750702B2 (en) 2009-12-25 2017-09-05 Innopharmax, Inc. Pharmaceutical composition for treating parkinson's disease and preparation method thereof
EA026419B1 (ru) * 2010-03-04 2017-04-28 Орион Корпорейшн Применение леводопы, карбидопы и энтакапона для лечения болезни паркинсона
DE102010023828A1 (de) 2010-06-15 2011-12-15 IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält
SG10201509316SA (en) * 2010-11-15 2015-12-30 Neuroderm Ltd Continuous Administration Of L-Dopa, Dopa Decarboxylase Inhibitors, Catechol-O-Methyl Transferase Inhibitors And Compositions For Same
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
EP2508174A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Ljiljana Sovic Brkicic Pharmaceutical composition
WO2012147099A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 Suven Nishtaa Pharma Pvt. Ltd. Pharmaceutical compositions of levodopa, carbidopa and entacapone
BR112013027219A2 (pt) * 2011-04-26 2016-12-27 Innopharmax Inc composição de entacapone, processo para preparar a composição de entacapone, composição farmacêutica, e, uso da composição de entacapone
JP6456143B2 (ja) 2011-12-13 2019-01-23 ノヴィファーマ，エス．アー． カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物
TR201204839A2 (tr) 2012-04-25 2012-12-21 Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu.
DK2854764T3 (en) 2012-06-05 2019-04-08 Neuroderm Ltd COMPOSITIONS CONTAINING APOMORPHINE AND ORGANIC ACIDS, AND APPLICATIONS THEREOF
BR112015022390A8 (pt) * 2013-03-13 2019-11-26 Neuroderm Ltd uso de carbidopa, levodopa e um inibidor de comt para a preparação de uma composição para tratamento de doença de parkinson
EP2799065A1 (en) * 2013-04-30 2014-11-05 Deva Holding Anonim Sirketi Levodopa carbidopa entacapone pharmaceutical formulations
CA2926082C (en) 2013-10-07 2022-06-14 Impax Laboratories, Inc. Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
ES2967693T3 (es) 2014-03-13 2024-05-03 Neuroderm Ltd Composiciones del inhibidor de la dopa descarboxilasa
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
EP4356907A1 (en) * 2014-09-04 2024-04-24 LobSor Pharmaceuticals Aktiebolag Pharmaceutical compositions comprising levodopa, a dopamine decarboxylase inhibitor and a comtinhibitor and method of administration thereof
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
EP3236957A1 (en) 2014-12-23 2017-11-01 Pharmathen S.A. Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation and method for preparing the same
US10555922B2 (en) 2015-09-04 2020-02-11 Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor
WO2018011181A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 Contera Pharma Aps Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia
EP3500246B1 (en) 2016-08-18 2021-08-04 Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile
WO2019145773A1 (en) 2017-12-15 2019-08-01 Nos Life Sciences Corporation Liposomal-encapsulated formulations
AU2019237857A1 (en) 2018-03-23 2020-10-08 Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag Continuous administration of pharmaceutical composition for treatment of neurodegenerative disorders
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4190672A (en) 1978-09-01 1980-02-26 Stanley Fahn Method and compositions of treating Parkinsonisms with levodopa and 3',4'-dihydroxy-2-methylisopropiophenone
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
US5236952A (en) 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
NZ220599A (en) * 1986-06-16 1990-10-26 Merck & Co Inc Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa
US5283352A (en) 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
DE4101873C2 (de) 1991-01-23 1993-12-09 Isis Pharma Gmbh Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände
US5888534A (en) 1995-06-13 1999-03-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
GB2321190B (en) 1997-01-16 2000-09-20 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
US6599530B2 (en) 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200109868B (en) 2003-05-28
DK1189608T3 (da) 2003-11-10
MXPA01013167A (es) 2002-07-02
HRP20020088B1 (en) 2007-05-31
CZ304416B6 (cs) 2014-04-23
IL146807A (en) 2006-10-05
BR0011867A (pt) 2002-03-05
DE60004052T2 (de) 2004-04-15
ITMI20001450A0 (it) 2000-06-28
YU92501A (sh) 2004-09-03
AR033796A1 (es) 2004-01-07
EE05473B1 (et) 2011-10-17
JP2008156373A (ja) 2008-07-10
NO330260B1 (no) 2011-03-14
CA2378469C (en) 2009-10-06
AU765932B2 (en) 2003-10-02
HK1047040A1 (en) 2003-02-07
PE20010399A1 (es) 2001-04-10
WO2001001984A1 (en) 2001-01-11
GEP20043314B (en) 2004-02-10
SI1189608T1 (en) 2004-04-30
JP4204783B2 (ja) 2009-01-07
SK286451B6 (sk) 2008-10-07
PL352775A1 (en) 2003-09-08
US6797732B2 (en) 2004-09-28
DE60004052D1 (de) 2003-08-28
EP1189608A1 (en) 2002-03-27
CN1168440C (zh) 2004-09-29
HUP0202273A3 (en) 2002-11-28
CA2378469A1 (en) 2001-01-11
CO5180579A1 (es) 2002-07-30
HK1047040B (zh) 2005-04-29
PT1189608E (pt) 2003-12-31
BG65364B1 (bg) 2008-04-30
NZ515780A (en) 2004-06-25
RS50368B (sr) 2009-11-10
EP1189608B1 (en) 2003-07-23
ITMI20001450A1 (it) 2001-12-28
US6500867B1 (en) 2002-12-31
EA200200106A1 (ru) 2002-06-27
NO20016203L (no) 2002-02-25
NO20110090L (no) 2002-02-25
ME00520B (me) 2011-10-10
FI991485A (fi) 2000-12-31
EE200100716A (et) 2003-02-17
KR100905428B1 (ko) 2009-06-30
MY127685A (en) 2006-12-29
HRP20020088A2 (en) 2005-10-31
BRPI0011867B8 (pt) 2021-05-25
TR200103763T2 (tr) 2002-04-22
ES2203495T3 (es) 2004-04-16
ATE245417T1 (de) 2003-08-15
CN1358090A (zh) 2002-07-10
BRPI0011867B1 (pt) 2019-01-08
FR2797587A1 (fr) 2001-02-23
BG106251A (en) 2002-08-30
KR20020010155A (ko) 2002-02-02
TWI241187B (en) 2005-10-11
JP2003503454A (ja) 2003-01-28
EA004503B1 (ru) 2004-04-29
NO20016203D0 (no) 2001-12-18
HUP0202273A2 (en) 2002-10-28
CZ303010B6 (cs) 2012-02-29
UA75047C2 (en) 2006-03-15
PL197818B1 (pl) 2008-04-30
AU5830600A (en) 2001-01-22
FI991485A0 (fi) 1999-06-30
HU230395B1 (hu) 2016-04-28
CZ20014636A3 (cs) 2002-05-15
JP4885896B2 (ja) 2012-02-29
US20030017201A1 (en) 2003-01-23
FI109453B (fi) 2002-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK19232001A3 (sk) Farmaceutický preparát s levodopou /karbidopou/ entacapónom
ES2522297T3 (es) Una forma farmacéutica que contiene dos principios activos farmacéuticos en diferentes formas físicas
RU2485947C2 (ru) Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью
ES2663135T3 (es) Formulaciones orales de deferasirox
CA2465110A1 (en) Tamsulosin tablets
RU2672573C2 (ru) Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин
CZ314899A3 (cs) Farmaceutický prostředek
US20100086590A1 (en) Novel stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof
CN113365611A (zh) 制备包含奈福泮和对乙酰氨基酚的药物组合物的方法和由该方法获得的药物组合物
ES2960207T3 (es) Combinación de dosis fijas de liberación inmediata de memantina y donepezilo
JP2014070061A (ja) シクロデキストリンとの混合体を含有する錠剤
RU2603469C2 (ru) Таблетка с контролируемым высвобождением для перорального введения и способ ее приготовления
WO2020240505A1 (en) Immediate release fixed-dose combination of memantine and donepezil
CN103860550A (zh) 左旋多巴/卡比多巴/罗匹尼罗药物制剂

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20200629