CN1168440C - 左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及口服固体固定剂量组合物,该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,并且包含至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明的组合物例如可以用于帕金森氏病的治疗。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的药物组合物,该组合物包含恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,涉及该组合物的制备方法,还涉及该组合物在治疗方法中的用途。本发明还涉及恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物在口服固体固定剂量组合(fixed dose combination)制备中的用途。
发明背景
恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的化学名称分别是(E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺、(-)-L-α-氨基-β-(3,4-二羟基苯)丙酸和(-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3,4-二羟基苯)丙酸,例如一水合物的形式。恩他卡朋在美国专利No.5,446,194中被描述为儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。美国专利No.5,446,194讨论了恩他卡朋的肠内与肠胃外给药途径。含有恩他卡朋和交联羧甲基纤维素钠的口服压实组合物是商业上可得到的,在欧洲市场上的商标为COMTESS和COMTAN,由芬兰Orion公司生产。左旋多巴和卡比多巴是最常用的治疗帕金森氏病的药物。左旋多巴和卡比多巴在欧洲市场可得到固体组合片剂,例如下列商标:NACOM(由DuPont Pharma销售)、ISICOM(由Isis-Chemie销售)、SINEMET(由DuPont Pharma销售)、SINEMETPLUS(由在英国的DuPontPharma销售)和SINEMETLP25(由DuPont Pharma销售)。
震颤麻痹的药物治疗需要在一天内采取若干次,才可保持患者没有症状发作。因此,使用恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴的固定剂量组合,代替在一天内服用若干次两种单独的片剂、即恩他卡朋片和左旋多巴-卡比多巴片,能够显著改进患者的顺应性。这对震颤与老年的震颤麻痹患者尤其重要。
我们已经发现,恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物可取地在摄取之后尽可能快地从口服组合物中释放。
此外,调整三种不同的活性成分从同一种口服固体组合物中的吸收是非常困难的。通常在实践中,一种活性成分的吸收可能减少,而另一种可能增加。在选择与若干活性成分结合用在药物组合物中的药物赋形剂、崩解剂和其他助剂时,不得不考虑大量因素,例如活性成分和助剂的化学与物理特征、活性成分的生物利用度、制备组合物的方法、组合物的稳定性等。
就申请人所知,上述专利和任何其他专利或出版物都没有描述包含恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物的口服固体组合物。
发明概述
申请人已经发现,恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物能够结合在一种口服固体组合物中,具有特别有趣的性质。
本发明因而提供口服固体固定剂量组合物,该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,并且包含至少一种药学上可接受的赋形剂(以下称为根据本发明的组合物),它尤其具有可取的稳定性和生物利用度特征,并且易于吞咽。
确切地,本发明提供口服固体组合物,该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,并且包含至少一种药学上可接受的赋形剂,该赋形剂是糖醇、淀粉或糖醇与淀粉。优选地,该糖醇是甘露糖醇,该淀粉是玉米淀粉。
本发明还提供稳定的口服固体组合物,该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,并且包含至少一种药学上可接受的赋形剂,该赋形剂不是微晶纤维素。
申请人已经发现,增加卡比多巴从包含恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的口服固体组合物中的生物利用度的特别有趣的方法是单独加入卡比多巴,例如先将左旋多巴和恩他卡朋一起造粒,再单独向这些颗粒中加入卡比多巴。
因此,本发明进一步提供口服固体组合物,该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,和药学上可接受的赋形剂,其中大部分卡比多巴与恩他卡朋和/或左旋多巴是分离的。
实现卡比多巴与恩他卡朋和左旋多巴的分离有若干不同的技术,例如将恩他卡朋和左旋多巴一起混合、例如造粒,再单独加入卡比多巴。可以加入卡比多巴本身或其颗粒形式。
因此,本发明还提供用于制备口服固体药物组合物的方法,该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,和药学上可接受的赋形剂,该方法包括先单独混合恩他卡朋和左旋多巴,再单独加入卡比多巴。
根据本发明的口服固体组合物包括片剂、胶囊剂等。优选地,根据本发明的口服固体组合物是片剂的形式。
此外,本发明提供用于治疗帕金森氏病的方法,例如在剂量“消耗殆尽”(wearing off)时,将根据本发明的口服固体组合物在需要时对患者给药,例如达一天8-10次。
本发明还提供恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物在口服固体组合物制备中的用途,该组合物用于不同阶段帕金森氏病的治疗。
本发明的其他方面和优点一部分将列举在下述说明中,一部分将通过说明而显而易见,或者可以通过发明的实施而获知。借助所附权利要求书特别指出的要素和组合,将实现和达到本发明的目的和优点。
不言而喻,前述一般说明和下述详细说明仅仅是示范性的和解释性的,并不限制所要求保护的发明。
附图的简要说明
图1显示制剂1、制剂2和参照制剂单次口服给药后的恩他卡朋血浆浓度,参照制剂是压实恩他卡朋200mg片COMTESS,以及SINEMETPLUS 100/25片。
图2显示制剂1、制剂2和参照制剂单次口服给药后的左旋多巴血浆浓度,参照制剂是压实恩他卡朋200mg片COMTESS,和SINEMETPLUS 100/25片。
图3显示制剂1、制剂2和参照制剂单次口服给药后的卡比多巴血浆浓度,参照制剂是压实恩他卡朋200mg片COMTESS,和SINEMETPLUS 100/25片。
图4显示制剂3、制剂4和参照制剂单次口服给药后的恩他卡朋血浆浓度,参照制剂是压实恩他卡朋200mg片COMTESS,和SINEMETPLUS 100/25片。
图5显示制剂3、制剂4和参照制剂单次口服给药后的左旋多巴血浆浓度,参照制剂是压实恩他卡朋200mg片COMTESS,和SINEMETPLUS 100/25片。
图6显示制剂3、制剂4和参照制剂单次口服给药后的卡比多巴血浆浓度,参照制剂是压实恩他卡朋200mg片COMTESS,和SINEMETPLUS 100/25片。
发明的详细说明
申请人已经惊人地发现,将恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物结合在单一制剂中,能够达到口服固体组合物活性成分的充分吸收。达到这一点尤其通过改进组合物的生物利用度与稳定性,改进制备组合物的方法。
申请人已经发现,左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋从消化道中的吸收是非常不确定的。左旋多巴和卡比多巴的生物利用度在个体内与个体间都存在差异。为达到本发明,申请人还广泛研究了恩他卡朋的生物利用度。
协调三种活性成分从同一种口服固体组合物中的吸收是非常有挑战性的。申请人已经发现,制备组合物的方法对卡比多巴的生物利用度具有显著影响。例如,与参照产品SINEMETPLUS 100/25mg片相比,其中所有活性成分是一起用湿法造粒的制剂1的卡比多巴生物利用度太低了(见实施例1,表1)。另一方面,其中所有活性成分是一起用干法造粒(压实造粒)的制剂2的卡比多巴生物利用度是可接受的(见实施例1,表1)。不过,发现在制剂2中用作压制助剂的聚乙二醇导致如下文指出的稳定性问题。制剂1和2的生物利用度研究所得吸收数据如图1-3所示。
申请人发现,增加卡比多巴从包含恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的口服固体组合物中的生物利用度的优选方法是将左旋多巴和恩他卡朋一起混合、例如造粒,再单独向该混合物、例如颗粒中加入卡比多巴。
本发明因此提供口服固体组合物,该组合物包含恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,和药学上可接受的赋形剂,其中大部分卡比多巴与恩他卡朋和左旋多巴是分离的。
其中“大部分卡比多巴与恩他卡朋和左旋多巴是分离的”本发明组合物优选地可以这样获得,单独将恩他卡朋和左旋多巴粒子混合、例如造粒,再单独加入卡比多巴粒子本身或颗粒的形式,可选地加入一种或多种赋形剂,将所形成的混合物配制成本发明的口服固体组合物、例如片剂。
因此,还提供了本发明口服固体组合物的制备方法,其中向组合物中单独加入卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,例如先单独混合恩他卡朋和左旋多巴以及一种或几种赋形剂,再向所得混合物中单独加入卡比多巴,将混合物与可选的一种或几种赋形剂一起配制成多个剂量单位。
优选地先将恩他卡朋和左旋多巴造粒,由此它们可以单独或一起造粒。使用单独的颗粒,或者向所配制的混合物、例如所要压制的片材中颗粒外加入卡比多巴本身(粉末形式),可以分离卡比多巴与恩他卡朋和左旋多巴。湿法造粒和干法造粒都可以使用,但是优选地造粒方法是湿法造粒。适合的造粒方法是本领域已知的。湿法造粒优选地利用例如聚维酮进行。加入聚维酮本身或其含水胶体分散系。
这些根据本发明的制剂实例如实施例2所述。研究了制剂3和4的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的吸收。图4-6结果显示,供试制剂的吸收相当于商业参照制剂。
至于本发明组合物成分的相容性,申请人已经发现,恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴本身是彼此相容的,这是用不同的物理化学技术测定的,例如HPLC或微量热法测定。
不过,也发现很多常用的赋形剂并不适合用在含有恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的口服固体组合物中。大多数市售左旋多巴一卡比多巴制剂含有微晶纤维素作为载体。最近在欧洲上市的恩他卡朋制剂COMTESS和COMTAN也含有可观数量的微晶纤维素。在现有技术中,微晶纤维素似乎是可接受的赋形剂。关于本发明的组合物,申请人意外地发现,当所有三种成分结合在一起时,经过长期贮存,微晶纤维素使制剂去稳定。
因此,本发明提供稳定的口服固体药物组合物,该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,和至少一种药学上可接受的赋形剂,该赋形剂不是微晶纤维素。
另外,使用聚乙二醇作为赋形剂导致片剂在标准稳定性试验中不稳定(参见实施例1中的制剂2)。申请人相信,稳定性问题的原因是聚乙二醇的表面活性可能增强活性物质的降解作用。其他表面活性物质、例如多乙氧基醚和月桂基硫酸钠也发现与固定剂量组合是不相容的,这例如是如标准稳定性试验所指出的。上述物理化学试验已经揭示了药物与胶体二氧化硅、共聚维酮和前述具有表面活性的物质的不相容性,即聚乙二醇、多乙氧基醚和月桂基硫酸钠。
因此,作为本发明的优选实施方式,提供了稳定的口服固体药物组合物,该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,和至少一种药学上可接受的赋形剂,该赋形剂不是微晶纤维素和/或表面活性剂和/或二氧化硅。
尽管发现了若干不相容性,根据本发明的口服固体组合物仍然可以惊人地利用几种相容性赋形剂单独或者两种或多种一起加以制备。相容性赋形剂例如包括糖醇、优选为甘露糖醇,和淀粉、优选为玉米淀粉,以及本文提到的其他适当的赋形剂。
因此,本发明提供口服固体组合物,该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,并且包含至少一种药学上可接受的赋形剂,该赋形剂是糖醇、淀粉或糖醇与淀粉。
组合物中糖醇的量优选地高达约50重量%,更优选为约5%至例如约40重量%,尤其是约7%至约25重量%。组合物中淀粉的量优选地高达约50重量%,更优选为约2%至例如约35重量%,尤其是约5%至约25重量%。
根据本发明的口服固体组合物可以进一步包含氢化植物油,优选为氢化蓖麻油,例如作为颗粒内赋形剂。那么优选地,组合物中氢化植物油的量高达约30重量%,例如至少为5重量%,更优选地高达约20重量%,尤其高达约15重量%。
根据本发明的组合物优选地含有适合的崩解剂,例如淀粉羟乙酸钠,例如MW为500,000-1,000,000道尔顿,例如A型(例如Avebe B.A.的Primojel),或交联羧甲基纤维素钠(例如FMC Corporation的Ac-Di-Sol)。优选地,崩解剂在组合物中的含量高达约10重量%,例如从约0.5重量%至例如约6重量%,例如从约2重量%至约6重量%。
组合物另外还可以含有适合的常规粘合剂和/或润滑剂,含量是本领域已知的。适用于该组合物的润滑剂例如包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油、滑石等。
口服组合物中恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物的量取决于本领域技术人员已知的大量因素,例如患者疾病的严重性、所需的持续使用时间等。本发明的口服固体组合物还可以含有一种或多种其他药理学上的活性成分。根据本发明的制剂中的恩他卡朋的量优选为25至400mg,例如25至300mg,尤其是50至200mg,左旋多巴的量优选为25至300mg,尤其是50至250mg,卡比多巴的量优选为5至75mg,尤其是10至50mg。
申请人已经发现,下列实施方式是特别优选的,例如对各种患者人群来说,包括早期与晚期震颤麻痹患者:
a)200mg恩他卡朋、100mg左旋多巴和25mg卡比多巴。
其他优选的实施方式包括:
b)200mg恩他卡朋、50mg左旋多巴和12.5mg卡比多巴
c)200mg恩他卡朋、150mg左旋多巴和37.5mg卡比多巴
d)200mg恩他卡朋、100mg左旋多巴和10mg卡比多巴
e)200mg恩他卡朋、250mg左旋多巴和25mg卡比多巴。
本发明在进一步的方面提供口服固体固定剂量组合物,该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,并且包含至少一种药学上可接受的赋形剂,由此在帕金森氏病的治疗中利用所述组合物所达到的治疗效果相当于、例如类似于已知的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的单独制剂,例如本文所指恩他卡朋片和左旋多巴-卡比多巴片,它们是相伴给药的,活性成分的剂量与本发明的组合制剂相同。
在本发明所述组合物的实施方式中,所述组合物在药动学上相当于已知制剂,例如本文用作参照的恩他卡朋和左旋多巴-卡比多巴制剂,它们是相伴给药的,活性成分的剂量与本发明所述组合物相同。在进一步的实施方式中,本发明所述组合物与已知制剂基本上是生物等值的,例如利用本发明组合物所达到的生物利用度水平相当于相伴给药的相同剂量的已知的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的单独制剂,例如本文用作参照的恩他卡朋和左旋多巴-卡比多巴制剂(另见实施例)。
在优选的实施方式中,
a)利用剂量为200mg恩他卡朋/100mg左旋多巴/25mg卡比多巴的本发明组合物所达到的治疗效果、例如药动学、例如生物利用度相当于已知的恩他卡朋制剂和已知的左旋多巴-卡比多巴制剂,它们是相伴给药的,活性成分的剂量与本发明组合物相同;
b)利用剂量为200mg恩他卡朋/50mg左旋多巴/12.5mg卡比多巴的本发明组合物所达到的治疗效果、例如药动学、例如生物利用度相当于已知的恩他卡朋制剂和已知的左旋多巴-卡比多巴制剂,它们是相伴给药的,剂量与本发明组合物相同;
c)利用剂量为200mg恩他卡朋/150mg左旋多巴/37.5mg卡比多巴的本发明组合物所达到的治疗效果、例如药动学、例如生物利用度相当于已知的恩他卡朋制剂和已知的左旋多巴-卡比多巴制剂,它们是相伴给药的,剂量与本发明组合物相同;
d)利用剂量为200mg恩他卡朋/100mg左旋多巴/10mg卡比多巴的本发明组合物所达到的治疗效果、例如药动学、例如生物利用度相当于已知的恩他卡朋制剂和已知的左旋多巴-卡比多巴制剂,它们是相伴给药的,剂量与本发明组合物相同;
e)利用剂量为200mg恩他卡朋/250mg左旋多巴/25mg卡比多巴的本发明组合物所达到的治疗效果、例如药动学、例如生物利用度相当于已知的恩他卡朋制剂和已知的左旋多巴-卡比多巴制剂,它们是相伴给药的,剂量与本发明组合物相同。
单独的恩他卡朋可以制成片剂,其中所用的造粒方法是压实造粒,即COMTESS和COMTAN。当使用压实造粒时,需要大量赋形剂,以得到具有立即释放制剂所需的快速的溶解行为的可压制颗粒剂和片剂。恩他卡朋的压实性足以允许制备200mg片剂而仍然是相对容易吞咽的。申请人发现,固定剂量组合片剂的压实性惊人地不如单独的恩他卡朋。使用聚乙二醇作为压制助剂改进压实性,但是另一方面,如上所述,使用所述表面活性剂制得片剂在贮存中不稳定。尤其对吞咽困难的震颤麻痹患者来说,通过压实造粒制备的包含恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的固定剂量组合片剂的大小也变得过大。
本发明因而提供用于制备本发明口服固体组合物的有利方法,其中该方法包括a)混合药理学上有效量的恩他卡朋和左旋多巴或其药学上可接受的盐或水合物与至少一种药学上可接受的赋形剂和可选的崩解剂,得到第一混合物;b)将第一混合物造粒,得到第一批颗粒;c)混合药理学上有效量的卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物与至少一种药学上可接受的赋形剂和可选的崩解剂,得到第二混合物;d)将第二混合物造粒,得到第二批颗粒;e)混合第一批颗粒、第二批颗粒、可选的润滑剂和可选的一种或多种药学上可接受的赋形剂,得到第三混合物;f)将第三混合物配制成多个剂量单位,例如将第三混合物压制成多个片剂,可选地将片剂包衣。
根据本发明的口服固体组合物也可以这样制备:a)混合药理学上有效量的恩他卡朋和左旋多巴或其药学上可接受的盐或水合物与至少一种药学上可接受的赋形剂和可选的崩解剂,得到第一混合物;b)将第一混合物造粒,得到多数颗粒;c)向颗粒中加入药理学上有效量的卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物、可选的润滑剂和可选的一种或多种药学上可接受的赋形剂,得到第二混合物;d)将第二混合物配制成多个剂量单位,例如将第二混合物压制成多个片剂,可选地将片剂包衣。
造粒之前的混合步骤例如可以按本领域已知的方式,在转鼓混合机或流化床中进行,但是优选地在高剪切混合机中进行。当使用湿法造粒制备颗粒时,如果必要的话将所得颗粒在下一步之间进行干燥。颗粒例如可以在流化床中干燥。优选地将片剂用例如HPMC-包衣剂进行包衣。优选地包衣剂含有色素,例如氧化铁。
利用本发明的方法,可以制备所含剂量特别小、方便给药的本发明片剂组合物。它们可以是各种形状,不过卵形是优选的。鉴于目前市售的COMTAN/COMTESS恩他卡朋片剂的体积,鉴于恩他卡朋难以压制、并且尤其在左旋多巴和卡比多巴的存在下仍然给出可接受的释放这一事实,体积小是特别惊人的。此外,我们已经发现,本发明的组合物惊人地具有尤其良好的可流动性。
本发明在另一方面提供口服药物片剂,每片包含200mg恩他卡朋、50-150mg左旋多巴和10-37.5mg卡比多巴,基本上优选地具有下列特征:
重量400-750mg,例如550-590mg,
卵形片的体积尺寸优选为200至1000mm3,例如250至800mm3,例如300至600mm3,例如300至550mm3。
本发明在另外一方面提供口服药物片剂,每片包含200mg恩他卡朋、50-150mg左旋多巴和10-37.5mg卡比多巴,基本上具有下列特征:
重量400-750mg,例如550-590mg,
卵形片的体积尺寸优选地,
长13-18mm,例如14-18mm,
宽6-9mm,
高4-7mm,例如5-6mm。
本发明的片剂形状当然并不限于卵形,但是形状例如可以在给定体积尺寸范围内变化。
有关药物赋形剂的细节在本文中没有具体描述,它们在本领域已知的药物赋形剂手册中有进一步描述,例如《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)第2版Ed.A.H.Kibbe,American Pharmaceutical Association,1994,另外参见厂商的小册子,其内容引用在此作为参照。
本发明将由下列非限制性实施例进一步阐明。
用在实施例制剂中的赋形剂是商业上可得到的:例如交联羧甲基纤维素钠是Ac-Di-Sol(FMC Corporation)牌,淀粉羟乙酸钠是Primojel(Avebe B.A.)牌,聚维酮是Kollidon K30(Basf AG)牌,胶体二氧化硅是Aerosil 220(Degussa AG)牌。玉米淀粉来自Cerestar Scandinavia,甘露糖醇来自Roquette Freres。
实施例1
在对15名健康志愿者单次口服给药后,试验含有不同赋形剂、通过不同方法制备的恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴200/100/25mg片剂的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴吸收。片剂是这样制备的,将所有活性成分同时用湿法造粒(制剂1),和将所有活性成分同时压实造粒(制剂2)。各制剂如表1所述。
吸收研究的目的是评价两种固定剂量组合片剂和恩他卡朋200mg片之间的活性物质吸收,该恩他卡朋片是与左旋多巴/卡比多巴100/25mg片一起给药的,后者即SINEMET PLUS,在欧洲由DuPontPharmaceuticals Ltd销售。研究是按照开放式随机交叉设计进行的。血浆恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴浓度是用两种单独的反相HPLC法测定的,也就是恩他卡朋浓度是用一种方法测定的,左旋多巴和卡比多巴浓度是用另一种方法测定的。
结果如图1-3所示。
表1:恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴200/100/25mg片剂组合物的第一项试点吸收(first pilot absorption)研究
片芯 | 制剂1(一次性湿法造粒)mg/片 | 制剂2(一次性压实造粒)mg/片 |
恩他卡朋 | 200.0 | 200.0 |
左旋多巴 | 100.0 | 100.0 |
卡比多巴一水合物(相当于卡比多巴25.0mg) | 27.0 | 27.0 |
微晶纤维素 | 75.0 | 180.0 |
聚乙二醇6000 | - | 90.0 |
玉米淀粉 | 75.0 | - |
淀粉羟乙酸钠 | 27.0 | - |
交联羧甲基纤维素钠 | - | 30.0 |
聚维酮 | 36.0 | - |
微晶纤维素 | 49.2 | - |
胶体二氧化硅 | 1.8 | - |
硬脂酸镁 | 9.0 | 13.0 |
片芯的理论重量 | 600.0 | 640.0 |
包衣剂 | 含有色素的HPMC-包衣剂 | 含有色素的HPMC-包衣剂 |
包衣片的理论重量 | 619.5 | 660.0 |
颗粒的制备 | 将所有活性物质一起高剪切造粒 | 将所有活性物质一起压实造粒 |
实施例2
适合的恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴200/100/25mg片剂的实例如表2所述。片剂是这样制备的,向制剂中单独加入卡比多巴的颗粒(制剂3)和本身的粉末形式(制剂4)。因此,为了制备制剂3,将恩他卡朋和左旋多巴与玉米淀粉、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮在常规的高剪切混合机中一起用湿法造粒。将卡比多巴与玉米淀粉、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮在常规的高剪切混合机中用湿法造粒。将干燥的恩他卡朋/左旋多巴颗粒、干燥的卡比多巴颗粒、交联羧甲基纤维素钠、甘露糖醇和硬脂酸镁一起混合,将所得物压制成卵形片,用含有色素的HPMC-包衣剂包衣。制剂4的制备类似于制剂3,但是加入卡比多巴本身的粉末形式。
在单次口服给药后,对15名健康志愿者试验制剂3和4的吸收。参照制剂是恩他卡朋200mg片COMTESS,它是与左旋多巴/卡比多巴100/25mg片SINEMETPLUS一起给药的,后者在英国由DuPontPharmaceuticals Ltd销售。研究是按照开放式随机交叉设计进行的。血浆恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴浓度是用两种单独的反相HPLC法测定的,也就是恩他卡朋浓度是用一种方法测定的,左旋多巴和卡比多巴浓度是用另一种方法测定的。
根据图4-6所示结果,两种供试制剂的吸收相当于商业参照制剂。当用USP溶解设备测量时,恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的溶解量在30分钟内至少为50%。
表2:恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴200/100/25mg片剂组合物(制剂中单独的卡比多巴)
制剂3(mg) | 制剂4(mg) | |
恩他卡朋 | 200.0 | 200.0 |
左旋多巴 | 100.0 | 100.0 |
卡比多巴一水合物 | 27.0 | 27.0 |
玉米淀粉 | 85.0 | 75.0 |
甘露糖醇 | 86.1 | 44.0 |
交联羧甲基纤维素钠 | 23.7 | 20.0 |
聚维酮 | 39.7 | 36.0 |
硬脂酸镁 | 8.5 | 8.0 |
片芯的理论重量 | 570.0 | 510.0 |
含有色素的HPMC-包衣剂 | 17.0 | 15.0 |
包衣片的理论重量 | 587.0 | 525.0 |
颗粒的制备 | 在高剪切混合机中单独制备恩他卡朋/左旋多巴颗粒和卡比多巴颗粒 | 在高剪切混合机中制备恩他卡朋/左旋多巴颗粒,向颗粒中加入卡比多巴本身以及压片赋形剂 |
从片剂混合物压制的卵形片具有下列尺寸:
制剂3:长16.4mm;宽7.7mm;高5.7mm;
制剂4:长16.4mm;宽7.7mm;高5.1mm。
实施例3
按照制剂3操作制备下列表3所示制剂5和6,但是分别使用200mg/50mg/12.5mg(制剂5)和200mg/150mg/37.5mg(制剂6)的恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴。相应地也制备了200mg/100mg/10mg的恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴。
表3
成分名称 | 制剂5(mg) | 制剂6(mg) |
恩他卡朋 | 200.0 | 200.0 |
左旋多巴 | 150.0 | 50.0 |
卡比多巴一水合物 | 40.5 | 13.5 |
玉米淀粉 | 105.0 | 65.0 |
甘露糖醇 | 113.0 | 59.5 |
交联羧甲基纤维素钠 | 28.5 | 17.7 |
聚维酮 | 46.6 | 31.9 |
硬脂酸镁 | 10.5 | 6.5 |
片芯重量 | 694 | 444 |
将片芯用有色HPMC-包衣剂包衣,增重2-3%。
本领域技术人员将认识到,尽管已经阐述和描述了具体的实施方式,也可以进行各种修改和改变,而不背离本发明的精神和范围。
通过考虑说明书和实施本文所公开的发明,本发明的其他实施方式对本领域技术人员来说将是显而易见的。说明书和实施例仅被视为示范性的,本发明的真实范围和精神是如下列权利要求书所指示的。
本文所讨论的参考文献具体地全文引用在此作为参照。
Claims (23)
1、口服固体组合物,该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,和除微晶纤维素以外的药学上可接受的赋形剂,其中大部分卡比多巴与恩他卡朋和左旋多巴是分离的,从而所述组合物达到的治疗帕金森氏病的效果相当于相伴给药的在口服固体组合物中含有相同剂量活性成分的恩他卡朋和左旋多巴-卡比多巴的单独制剂的效果。
2、根据权利要求1的组合物,其中恩他卡朋和左旋多巴是颗粒的形式,卡比多巴是粉末的形式。
3、根据权利要求1的组合物,其中恩他卡朋和左旋多巴是第一颗粒的形式,卡比多巴是第二颗粒的形式。
4、根据权利要求1的组合物,其中含有剂量为200mg的恩他卡朋、100mg的左旋多巴和25mg的卡比多巴,从而所述组合物达到的治疗帕金森氏病的效果相当于以同等剂量相伴给药的恩他卡朋和左旋多巴-卡比多巴的单独制剂的效果。
5、根据权利要求1的组合物,其中含有剂量为200mg的恩他卡朋、50mg的左旋多巴和12.5mg的卡比多巴,从而所述组合物达到的治疗帕金森氏病的效果相当于以同等剂量相伴给药的恩他卡朋和左旋多巴-卡比多巴的单独制剂的效果。
6、根据权利要求1的组合物,其中含有剂量为200mg的恩他卡朋、150mg的左旋多巴和37.5mg的卡比多巴,从而所述组合物达到的治疗帕金森氏病的效果相当于以同等剂量相伴给药的恩他卡朋和左旋多巴-卡比多巴的单独制剂的效果。
7、根据权利要求1的组合物,其中含有剂量为200mg的恩他卡朋、100mg的左旋多巴和10mg的卡比多巴,从而所述组合物达到的治疗帕金森氏病的效果相当于以同等剂量相伴给药的恩他卡朋和左旋多巴-卡比多巴的单独制剂的效果。
8、根据权利要求1的组合物,其中含有剂量为200mg的恩他卡朋、250mg的左旋多巴和25mg的卡比多巴,从而所述组合物达到的治疗帕金森氏病的效果相当于以同等剂量相伴给药的恩他卡朋和左旋多巴-卡比多巴的单独制剂的效果。
9、根据权利要求1的口服固体组合物,其中所述赋形剂是糖醇或淀粉、或糖醇与淀粉。
10、根据权利要求9的组合物,其中该糖醇是甘露糖醇。
11、根据权利要求9的组合物,其中该淀粉是玉米淀粉。
12、根据权利要求9的组合物,其中该组合物进一步包含氢化植物油。
13、根据权利要求12的组合物,其中该氢化植物油是氢化蓖麻油。
14、根据权利要求9的组合物,其中该组合物进一步包含崩解剂。
15、根据权利要求14的组合物,其中该崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
16、制备口服固体组合物的方法,该组合物包含恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物,该方法包括先单独混合恩他卡朋和左旋多巴,单独加入卡比多巴,将混合物配制成多个剂量单位。
17、根据权利要求16的方法,其中向恩他卡朋和左旋多巴颗粒的颗粒之外加入卡比多巴的粉末形式。
18、权利要求16的方法,其中向恩他卡朋和左旋多巴的批量颗粒中加入卡比多巴的颗粒形式。
19、根据权利要求16的方法,其中该方法包括
a)混合药理学上有效量的恩他卡朋和左旋多巴或其药学上可接受的盐或水合物与至少一种除微晶纤维素以外的药学上可接受的赋形剂和崩解剂,得到第一混合物;
b)将第一混合物造粒,得到第一批颗粒;
c)混合药理学上有效量的卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物与至少一种除微晶纤维素以外的药学上可接受的赋形剂和崩解剂,得到第二混合物;
d)将第二混合物造粒,得到第二批颗粒;
e)混合第一批颗粒、第二批颗粒、非必要的润滑剂和非必要的一种或多种除微晶纤维素以外的药学上可接受的赋形剂,得到第三混合物;
f)将第三混合物配制成多个剂量单位。
20、根据权利要求16的方法,其中该方法包括
a)混合药理学上有效量的恩他卡朋和左旋多巴或其药学上可接受的盐或水合物与至少一种除微晶纤维素以外的药学上可接受的赋形剂和崩解剂,得到第一混合物;
b)将第一混合物造粒,得到一批颗粒;
c)向颗粒中加入药理学上有效量的卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物、非必要的润滑剂和非必要的一种或多种药学上可接受的赋形剂,得到第二混合物;
d)将第二混合物配制成多个剂量单位。
21、根据权利要求19或20的方法,其中该造粒方法是湿法造粒。
22、口服药物片剂,每片包含200mg恩他卡朋、50-150mg左旋多巴和10-37.5mg卡比多巴,具有下列特征:
重量400-750mg,片剂的体积尺寸为200至1000mm3。
23、根据权利要求22的口服药物片剂,具有下列特征:
片剂的体积尺寸:
长13-18mm;宽6-9mm;高4-7mm。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100384411C (zh) * | 2006-03-17 | 2008-04-30 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 卡左双多巴口腔崩解片 |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
US20040166159A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-08-26 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa |
US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
US20030224045A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Chien-Hsuan Han | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms |
US20050147670A1 (en) * | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
US20040006072A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-08 | Franz Robert M. | Sustained-release alprazolam composition |
US20040180086A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-09-16 | Zebunnissa Ramtoola | Gastro-retentive levodopa delivery form |
AR044007A1 (es) | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
EP1588704A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
SE0401842D0 (sv) * | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
WO2006037061A2 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Farouk Karoum | Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease |
EP1812070B1 (en) | 2004-11-10 | 2013-10-02 | Orion Corporation | Treatment of restless legs syndrome |
AU2012216377C1 (en) * | 2005-06-08 | 2013-10-10 | Orion Corporation | Oral dosage form |
EA013161B1 (ru) * | 2005-06-08 | 2010-02-26 | Орион Корпорейшн | Дозированная форма для перорального применения |
US20070003621A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
MY148644A (en) | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
AU2006272978B2 (en) | 2005-07-26 | 2012-06-07 | Bial - Portela & Ca, S.A. | Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors |
WO2007016190A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Duke University | Antiparkinsonian action of phenylisopropylamines |
WO2007034024A2 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Orion Corporation | Treatment of symptoms of parkinson' s disease |
WO2007056570A2 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Levodopa compositions |
EP1954256A2 (en) * | 2005-11-09 | 2008-08-13 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition comprising a compound having a catechol moiety and an alkalising agent |
GB2429645A (en) * | 2006-03-10 | 2007-03-07 | Sekhsaria Chemicals Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising a COMT inhibitor, a starch and a wetting agent |
WO2007113371A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Iprbox Oy | Pharmaceutical composition and preparation method thereof |
EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
EP1870097A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
US8106056B2 (en) * | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
EP2104424A4 (en) | 2006-10-30 | 2011-06-15 | Wockhardt Research Center | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING ENTACAPONE, LEVODOPA, AND CARBIDOPA |
AU2007338631A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
US20100104634A1 (en) * | 2006-12-27 | 2010-04-29 | Mahesh Rameshwar Kalantri | Pharmaceutical compositions of entacapone |
EP1946756A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions |
DK2481410T3 (en) | 2007-01-31 | 2016-10-24 | Bial - Portela & Ca S A | Nitrocatecholderivater as COMT inhibitors administered in a specific dosage regimen |
US20110171275A1 (en) * | 2007-08-20 | 2011-07-14 | Team Academy Of Pharmaceutical Science | Gastroretentive drug delivery system, preparation method and use thereof |
AU2009211030B2 (en) * | 2008-02-06 | 2013-12-05 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone co-micronized with sugar alcohols |
RU2485947C2 (ru) | 2008-02-06 | 2013-06-27 | Вокхардт Рисерч Сентер | Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью |
MX2010009610A (es) | 2008-03-17 | 2010-09-30 | Bial Portela & Ca Sa | Formas de cristal de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3 -il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol. |
AU2009283813B2 (en) * | 2008-08-22 | 2015-02-19 | Wockhardt Research Centre | An extended release pharmaceutical composition of entacapone or salts thereof |
CA2735050C (en) * | 2008-08-22 | 2016-07-26 | Wockhardt Research Centre | Single unit oral dose pharmaceutical composition comprising levodopa, carbidopa and entacapone or salts thereof |
TR200806646A2 (tr) * | 2008-09-03 | 2009-06-22 | Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar |
EP2233131A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
WO2010114404A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof |
JP5643297B2 (ja) * | 2009-05-19 | 2014-12-17 | ニューロデルム リミテッド | ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の連続投与のための組成物 |
WO2011075912A1 (zh) | 2009-12-25 | 2011-06-30 | 台湾东洋药品工业股份有限公司 | 治疗帕金森氏症的医药组合物及其制备方法 |
EP2542220B1 (en) * | 2010-03-04 | 2016-11-02 | Orion Corporation | Use of levodopa, carbidopa and entacapone for treating parkinson's disease |
DE102010023828A1 (de) | 2010-06-15 | 2011-12-15 | IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH | Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält |
ES2660772T3 (es) * | 2010-11-15 | 2018-03-26 | Neuroderm Ltd | Administración continua de L-dopa, inhibidores de dopa descarboxilasa, inhibidores de catecol-o-metil transferasa y composiciones para ello |
US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
EP2508174A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ljiljana Sovic Brkicic | Pharmaceutical composition |
WO2012147099A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Suven Nishtaa Pharma Pvt. Ltd. | Pharmaceutical compositions of levodopa, carbidopa and entacapone |
KR101807907B1 (ko) * | 2011-04-26 | 2017-12-11 | 이노파막스, 인크. | 엔타카폰의 조성물 |
JP6456143B2 (ja) | 2011-12-13 | 2019-01-23 | ノヴィファーマ,エス.アー. | カテコール−o−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物 |
TR201204839A2 (tr) | 2012-04-25 | 2012-12-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu. |
CN107693486A (zh) | 2012-06-05 | 2018-02-16 | 纽罗德姆有限公司 | 包含阿朴吗啡和有机酸的组合物及其用途 |
JP6472391B2 (ja) * | 2013-03-13 | 2019-02-20 | ニューロダーム リミテッドNeuroderm Ltd | パーキンソン病の治療方法 |
EP2799065A1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-11-05 | Deva Holding Anonim Sirketi | Levodopa carbidopa entacapone pharmaceutical formulations |
CN105658211A (zh) | 2013-10-07 | 2016-06-08 | 怡百克制药公司 | 左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途 |
US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
EP3777833B1 (en) | 2014-03-13 | 2023-10-18 | Neuroderm Ltd. | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
EP3188725B1 (en) * | 2014-09-04 | 2020-10-28 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Pharmaceutical compositions comprising levodopa, a dopamine decarboxylase inhibitor and a comt inhibitor and method of administration thereof |
RU2017120184A (ru) | 2014-11-28 | 2018-12-28 | БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. | Лекарства для замедления течения болезни паркинсона |
EP3236957A1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-01 | Pharmathen S.A. | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation and method for preparing the same |
US10555922B2 (en) | 2015-09-04 | 2020-02-11 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor |
US11975104B2 (en) * | 2016-07-11 | 2024-05-07 | Contera Pharma A/S | Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia |
EP3500246B1 (en) | 2016-08-18 | 2021-08-04 | Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile |
WO2019145773A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-08-01 | Nos Life Sciences Corporation | Liposomal-encapsulated formulations |
AU2019237857A1 (en) | 2018-03-23 | 2020-10-08 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Continuous administration of pharmaceutical composition for treatment of neurodegenerative disorders |
US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4190672A (en) | 1978-09-01 | 1980-02-26 | Stanley Fahn | Method and compositions of treating Parkinsonisms with levodopa and 3',4'-dihydroxy-2-methylisopropiophenone |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
US5236952A (en) | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
US5283352A (en) | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
DE4101873C2 (de) | 1991-01-23 | 1993-12-09 | Isis Pharma Gmbh | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
US5888534A (en) | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
GB2321190B (en) * | 1997-01-16 | 2000-09-20 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
US6599530B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
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Cited By (1)
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