SK286451B6 - Perorálna pevná kompozícia obsahujúca entakapon, levodopu a karbidopu a spôsoby jej prípravy a použitie - Google Patents
Perorálna pevná kompozícia obsahujúca entakapon, levodopu a karbidopu a spôsoby jej prípravy a použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286451B6 SK286451B6 SK1923-2001A SK19232001A SK286451B6 SK 286451 B6 SK286451 B6 SK 286451B6 SK 19232001 A SK19232001 A SK 19232001A SK 286451 B6 SK286451 B6 SK 286451B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carbidopa
- entacapone
- levodopa
- pharmaceutically acceptable
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Abstract
Perorálna pevná kompozícia, ktorá obsahuje farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceuticky prijateľných solí,alebo hydrátov a farmaceuticky prijateľný excipient, kde významná časť karbidopy je oddelená od entakaponu a levodopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu alevodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v perorálnej pevnej kompozícii, spôsoby jej prípravy a jej použitie. Opísaná je tiež stabilná perorálna pevná kompozícia, ktorá obsahuje farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceuticky prijateľnýchsolí, alebo hydrátov a aspoň jeden farmaceuticky prijateľný excipient iný, ako je mikrokryštalická celulóza.
Description
Vynález sa týka perorálnej pevnej kompozície obsahujúcej entakapon, levodopu a karbidopu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty a spôsobov jej prípravy. Okrem toho sa vynález týka aj tejto kompozície na použitie na liečenie Parkinsonovej choroby.
Doterajší stav techniky
Chemickými názvami entakaponu, levodopy a karbidopy sú (E)-2-kyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-N,N-dietyl-2-propenamid, (-)-(L)-a-amino-P-(3,4-dihydroxybenzén) propánová kyselina, a (-)-L-a-hydrazino-a-metyl-P-(3,4-dihydroxybenzén) propánová kyselina, napríklad ako monohydrát. Entakapon je opísaný v patente US Patent č. 5446194 ako inhibítor katechol-O-metyltransferázy (COMT). Enterálne a parenterálne spôsoby podania entakaponu sú diskutované v patente US Patent č. 5446194. Na európskom trhu je dostupný perorálny preparát obsahujúci entakapon a sodnú kroskarmelózu pod obchodným názvom COMTESS® a COMTAN® vyrábanými spoločnosťou Orión Corporation, Fínsko. Levodopa a karbidopa sú najbežnejšie používanými liekmi v liečbe Parkinsonovej choroby. Levodopa a karbidopa sú komerčne dostupné ako kombinačné tablety podávané v Európe napríklad pod nasledujúcimi obchodnými názvami: NACOM® (distribuovaný spoločnosťou DuPont Pharma), SINEMET® LP25 (distribuovaný spoločnosťou DuPont Pharma).
Lieky na Parkinsonovu chorobu musia byť podávané niekoľkokrát denne, aby sa udržali pacienti bez príznakov ochorenia. Spolupráca pacienta môže byť preto významne zlepšená s použitím fixnej dávky kombinácie entakaponu, levodopy a karbidopy miesto užívania dvoch separátnych tabliet, to je tabletu entakaponu a tabletu levodopy-karbidopy niekoľkokrát denne. Toto je užitočné obzvlášť pre pacientov s parkinsonizmom s tremorom a pre pacientov vyššieho veku.
Preukázali sme, že entakapon. levodopa a karbidopa, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty sú prednostne uvoľňované z perorálneho preparátu okamžite po použití.
Je veľmi ťažké nastaviť absorpciu troch odlišných aktívnych látok z jedného a toho istého perorálneho pevného preparátu. V praxi obvykle absorpcia jednej z aktívnych látok môže byť nižšia, zatiaľ čo absorpcia ďalšej látky môže byť vyššia. Pri výbere farmaceutických excipientných látok, dezintegrujúcich látok a ďalších pomocných látok, ktoré by mali byť použité v kombinácii s niekoľkými aktívnymi látkami, mali by byť posudzované viaceré faktory, napríklad chemické a fyzikálne charakteristiky aktívnych látok a pomocných látok, biodostupnosť aktívnych látok, spôsob prípravy preparátu, stabilita preparátu, a tak ďalej.
Žiadny z citovaných patentov ani žiadny iný patent alebo publikácia, ktorých sú si podávatelia vedomí, neopisujú perorálny preparát obsahujúci entakapon, levodopu a karbidopu, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je perorálna pevná kompozícia, ktorá obsahuje farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a farmaceutický prijateľný excipient, kde významná časť karbidopy je oddelená od entakaponu a levodopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v perorálnej pevnej kompozícii.
Prednostné prevedenia kompozície podľa vynálezu zahŕňajú:
- entakapon a levodopa sú vo forme granúl a karbidopa je v práškovej forme;
- entakapon a levodopa sú vo forme prvých granúl a karbidopa je vo forme druhých granúl;
- kompozícia obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý' s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok;
- kompozícia obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 50 mg levodopy a 12,5 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok;
-kompozícia obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 150 mg levodopy a 37,5 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok;
- kompozícia obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 100 mg levodopy a 10 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok;
- kompozícia obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok;
-kompozícia obsahuje farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, iný ako je mikrokryštalická celulóza;
- kompozícia obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, iný ako je povrchovo aktívne činidlo;
- kompozícia obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, iný ako je oxid kremičitý. Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby prípravy opísanej perorálnej pevnej kompozície obsahujúcej entakapon, levodopu a karbidopu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, ktorých podstata spočíva v tom, že
-karbidopa alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo hydrát sa oddelene pridá k zostatku kompozície, pričom výhodne sa karbidopa vo forme granúl pridá k dávke granúl entakaponu a levodopy; alebo
- najprv sa oddelene zmieša entakapon a levodopa, potom sa oddelene pridá karbidopa, pričom výhodne sa karbidopa vo forme granúl pridá k dávke granúl entakaponu a levodopy, a zmes sa spracuje na viacero dávkovacích foriem; alebo
- karbidopa v práškovej forme sa extragranuláme pridá ku granulám entakaponu a levodopy alebo
a) zmiešajú farmakologicky účinné množstvá entakaponu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom a dezintegračnou látkou za vzniku prvej zmesi;
b) prvá zmes sa granuluje za vzniku dávky prvých granúl;
c) zmieša sa farmakologicky účinné množstvo karbidopy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom a dezintegračnou látkou za vzniku druhej zmesi;
d) druhá zmes sa granuluje za vzniku dávky druhých granúl;
e) zmieša sa dávka prvých granúl, dávka druhých granúl, prípadne lubrikant a prípadne jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov za vzniku tretej zmesi; a
f) tretia zmes sa spracuje na viacero dávkovacích foriem; alebo
a) zmiešajú farmakologicky účinné množstvá entakaponu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom a dezintegračnou látkou za vzniku prvej zmesi;
b) prvá zmes sa granuluje za vzniku dávky prvých granúl;
c) k dávke granúl sa pridá farmakologicky účinné množstvo karbidopy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, prípadne lubrikant a prípadne jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov za vzniku druhej zmesi; a
d) druhá zmes sa spracuje na viacero dávkovacích foriem;
Posledné dva granulačné postupy sa prednostne uskutočňujú za vlhka.
Predmetom vynálezu je aj perorálna farmaceutická tableta, ktorá obsahuje 200 mg entakaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a má v podstate nasledujúce vlastnosti: hmotnosť 400 až 750 mg a objem od 200 do 1000 mm3; a perorálna farmaceutická tableta, ktorá obsahuje 200 mg entakaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a má v podstate nasledujúce vlastnosti: hmotnosť 400 až 750 mg, dĺžku 13 až 18 mm, šírku 6 až 9 mm a výšku 4 až 7 mm.
Predmetom vynálezu je nakoniec aj perorálna pevná kompozícia a perorálna farmaceutická tableta, ktoré sú definované, na použitie na liečenie Parkinsonovej choroby.
Vynález teda poskytuje perorálny pevný preparát s fixnou dávkou obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo hydrátov a obsahujúci aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku (odtiaľto referované ako preparát podľa vynálezu), ktorý má prednostné charakteristiky stability a biodostupnosti, a ktorý je možné jednoducho prehltnúť.
Prednostný vynález poskytuje konkrétne perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entacaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo hydrátov, a obsahujúcich aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku, ktorá je cukrovým alkoholom, škrobom, alebo cukrovým alkoholom a škrobom. Cukrovým alkoholom je prednostne manitol a škrobom je prednostne kukuričný škrob.
Predkladaný vynález tiež poskytuje stabilný perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entataponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo hydrátov, a obsahujúcich aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientaú látku inú ako mikrokryštalickú celulózu.
Podávatelia preukázali, že obzvlášť zaujímavým spôsobom zvýšenia biodostupnosti karbidopy z perorálneho pevného preparátu obsahujúceho entakapon, levodopu a karbidopu je pridanie karbidopy separátne, napríklad vytvorením najprv granúl levodopy a entakaponu a potom separátnym pridaním karbidopy k týmto granuliam.
Vynález preto ďalej poskytuje perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entakapónu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo hydrátov a farmaceutický prijateľných excipientných látok, kde významná časť karbidopy je oddelená od entakaponu a/alebo levodopy.
Na dosiahnutie oddelenia karbidopy od entajaponu a levodopy existuje niekoľko rôznych techník, napríklad zmiešanie napríklad granuláciou, entakaponu a levodopy dohromady oddelene pridaním karbidopy. Karbidopa môže byť pridaná sama osebe, alebo vo forme granúl.
Vynález preto tiež poskytuje spôsob prípravy perorálneho farmaceutického preparátu obsahujúceho farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, a farmaceutický prijateľnej excipientnej látky, ktorý zahŕňa najprv zmiešanie entakaponu a levodopy oddelene a potom oddelené pridanie karbidopy.
Perorálny pevný preparát podľa vynálezu zahŕňa tabletu, kapsulu a podobne. Perorálny pevný preparát podľa vynálezu je prednostne vo forme tablety.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby Parkinsonovej choroby, napríklad na konci doznievajúcej dávky, podaním perorálneho pevného preparátu podľa vynálezu, napríklad 8- až 10-krát za deň.
Vynález tiež poskytuje použitie entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu vo výrobe perorálneho pevného preparátu na liečbu Parkinsonovej choroby v rôznych štádiách ochorenia.
Ďalšie aspekty a výhody vynálezu budú uvedené v opise, ktorý nasleduje, a čiastočne budú zrejmé z opisu a môžu byť poznané uskutočnením vynálezu. Predmety a výhody vynálezu budú realizované a získané pomocou prvkov a kombinácií obzvlášť zdôraznených v pripojených patentových nárokoch.
Je pochopiteľné, že uvedený všeobecný opis aj nasledujúci detailný opis sú len príkladom a na vysvetlenie a neobmedzujú vynález, ako je nárokovaný v patentových nárokoch.
Podávatelia prekvapivo objavili, že perorálny pevný preparát umožňujúci dostatočnú absorpciu aktívnych látok môže byť pripravený kombináciou entacaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu v jednom preparáte. Toho bolo dosiahnuté, medzi iným, zlepšením biodostupnosti a stability preparátu a zlepšením spôsobu prípravy preparátu.
Podávatelia zistili, že absorpcia levodopy, karbidopy a entakaponu zo zažívacieho traktu je veľmi variabilná. Biodostupnosť levodopy a karbidopy sa líši intra- aj interindividuálne. Biodostupnosť entakaponu bola detailne študovaná podávateľom, aby bola zahrnutá do predkladaného vynálezu.
Je veľmi stimilujúce harmonizovať absorpciu troch aktívnych látok z jedného a toho istého pevného preparátu. Podávatelia zistili, že spôsob prípravy má významný efekt na biodostupnosť karbidopy. Napríklad biodostupnosť karbidopy z Preparátu 1 (pozri Príklad 1, Tabuľka 1), kde sú všetky aktívne látky za vlhka granulované dohromady, je príliš nízka v porovnaní s referenčným produktom tabletou SINEMET® PLUS 100/25. Na druhú stranu biodostupnosť karbidopy z Preparátu 2 (pozri Príklad 1, Tabuľka 1), kde sú všetky aktívne látky za sucha granulované dohromady (kompaktná granulácia), je prijateľná. Ale bolo zistené, že polyetylénglykol použitý v Preparáte 2 ako kompresná pomocná látka spôsobuje problémy so stabilitou, ako je ukázané neskôr. Absorpčné dáta zo štúdií biodostupnosti Preparátov 1 a 2 sú uvedené na obrázkoch 1 až 3.
Podávatelia zistili, že prednostný spôsob zvýšenia biodostupnosti karbidopy z perorálneho pevného preparátu obsahujúceho entakapon, levodopu a karbidopu je zmiešanie, napríklad granuláciou, levodopy a entakaponu spolu a potom separátne pridanie karbidopy do tejto zmesi, napríklad granuliam.
Vynález preto poskytuje perorálny pevný preparát entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a farmaceutický prijateľnej excipientnej látky, kde významná časť karbidopy je oddelená od entakaponu a levodopy.
Preparát vynálezu, kde je významná časť karbidopy oddelená od entakaponu a levodopy, môže byť prednostne získaná zmiešaním, napríklad granuláciou, častíc entakaponu a levodopy oddelene a separátnym pridaním častíc karbidopy samotných alebo vo forme granúl, voliteľne pridaním jednej alebo viacerých excipientných látok a formuláciou zmesi takto vytvorenej do perorálneho pevného preparátu, napríklad tablety, podľa vynálezu.
Z tohto dôvodu je tiež poskytnutý postup prípravy perorálneho pevného preparátu podľa vynálezu, kde je karbidopa, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo hydrát pridaná oddelene do preparátu, napríklad entakaponu a levodope, spolu s excipientnou látkou(ami), najprv zmiešaná oddelene, karbidopa je pridaná oddelene do získanej zmesi a zmes je formulovaná voliteľne s excipientnou látkou(ami) do veľkého množstva dávkových foriem.
Entakapon a levodopa sú prednostne najprv granulované a môžu byť granulované buď separátne alebo dohromady. Karbidopa môže byť separovaná z entakaponu a levodopy s použitím separátnych granúl alebo pridaním karbidopy extragranuláme samotnej (v práškovej forme) do zmesi, ktorá má byť granulovaná, napríklad do tabletovej hmoty, ktorá má byť komprimovaná. Môže byť použitá granulácia za vlhka aj za sucha, ale prednostným spôsobom granulácie je vlhká granulácia. Vhodné granulačné spôsoby sú známe v odbore. Vlhká granulácia je prednostne uskutočňovaná s použitím napríklad povidónu. Povidón je pridaný sám osebe, alebo ako jeho vodná koloidná disperzia.
Príklady týchto typov preparátov podľa vynálezu sú opísané v Príklade 2. Bola študovaná absorpcia entakaponu, levodopy a karbidopy z Preparátov 3 a 4. Výsledky z obrázkov 4 až 6 ukazujú, že absorpcia testovaných preparátov je zrovnateľná s komerčnými referenčnými preparátmi.
Čo sa týka kompatibility zložiek preparátov podľa vynálezu, zistili podávatelia, že entakapon, levodopa a karbidopa sú samotné kompatibilné so sebou navzájom, ako bolo napríklad určené rôznymi fyzikálno chemickými technikami, napríklad pomocou HPLC alebo mikrokalorimetrickým stanovením.
Bolo ale tiež zistené, že veľa bežne používaných excipientných látok nie je vhodných na použitie v perorálnych pevných preparátoch obsahujúcich entakapon, levodopu a karbidopu. Väčšina preparátov s levodopou-karbidopou dostupných na trhu obsahuje mikrokryštalickú celulózu ako nosič. Tiež preparáty s entataponom COMTESS® a COMTAN®, ktoré sa stali nedávno dostupnými v Európe obsahujú významné množstvá mikrokryštalickej celulózy. Podľa doterajšieho stavu techniky sa mikrokryštalická celulóza zdá byť prijateľná excipientná látka. Pre preparáty podľa vynálezu podávatelia neočakávane zistili, že mikrokryštalická celulóza destabilizuje preparáty pri dlhodobom skladovaní, keď sú všetky tri aktívne látky skombinované dohromady.
Z tohto dôvodu poskytuje vynález stabilný perorálny pevný farmaceutický preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov, a aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku inú ako mikrokryštalickú celulózu.
Navyše použitie polyetylénglykola ako excipientnej látky viedlo na vznik tabliet, ktoré boli nestabilné v štandardnom teste stability (pozri Preparát 2 v Príklade 1). Podávatelia veria, že dôvodom problémov so stabilitou je povrchová aktivita polyetylénglykolu, ktorá môže zvýšiť degradáciu aktívnych látok. Bolo tiež zistené, že ďalšie povrchovo aktívne látky, napríklad polysorbát a lauryl sulfát sodný, sú nekompatibilné s kombináciou s fixnou dávkou, ako bolo napríklad preukázané štandardným testom stability. Fyzikálno-chemické testy zmienené skôr tiež preukázali nekompatibilnú kombinácie liekov s koloidným silikón oxidom, kopolyvidónom a zmienených substancií s povrchovo aktívnymi vlastnosťami, to je polyetylénglykolom, polysorbátom a lauryl sulfátom sodným.
Preto je ako prednostná forma vynálezu poskytnutý pevný farmaceutický preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát, a aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku inú ako mikrokryštalickú celulózu a/alebo povrchovo aktívne látky a/alebo siliku.
Napriek niekoľkým zisteným nekompatibilitám môže byť perorálny pevný preparát podľa vynálezu prekvapivo pripravený použitím niekoľkých kompatibilných excipientných látok samých, alebo dvoch, alebo viacerých týchto látok dohromady. Kompatibilné excipientné látky zahŕňajú napríklad cukrové alkoholy, prednostne manitol a škrob, prednostne kukuričný škrob, rovnako tak ako ďalšie príslušné excipientné látky tu zmienené.
Predkladaný vynález preto poskytuje perorálny pevný preparát obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo hydrát, a obsahujúci aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku vo forme cukrového alkoholu, škrobu, alebo cukrového alkoholu a škrobu.
Množstvo cukrového alkoholu v preparáte je prednostne do zhruba 50 % váhovo, prednostnejšie od zhruba 5 % do napríklad zhruba 40 % váhovo, obzvlášť od zhruba 7 % do zhruba 25 % váhovo. Množstvo škrobu v preparáte je prednostne do zhruba 50 % váhovo, prednostnejšie od zhruba 2 % do napríklad zhruba 35 % váhovo, obzvlášť od zhruba 5 % do zhruba 25 % váhovo.
Perorálny pevný preparát podľa vynálezu môže ďalej obsahovať hydrogenovaný rastlinný olej, prednostne hydrogenovaný ricínový olej, napríklad ako intragranulárnu excipientnú látku. Potom je prednostne množstvo hydrogenovaného rastlinného oleja v preparáte do zhruba 30 % váhovo a napríklad aspoň 5 % váhovo, prednostnejšie do zhruba 20 % váhovo, obzvlášť do zhruba 15 % váhovo. Preparát podľa vynálezu obsahuje prednostne vhodnú dezintegračnú látku, ako je napríklad sodný glykolátový škrob, napríklad s molekulovou váhou 500000 až 1000000 Daltónov, napríklad typ A (napríklad Primojel® od spoločnosti Avebe B.A.) alebo kroskarmelózu sodnú (napríklad Ac-Di-Sol® od spoločnosti FMC Corporation). Množstvo dezintegračnej látky, keď je prítomné v preparáte, je prednostne do zhruba 10 % váhovo, napríklad od zhruba 0,5 % váhovo do napríklad zhruba 6 % váhovo, napríklad od zhruba 2 % váhovo do zhruba 6 % váhovo.
Preparát môže tiež obsahovať, medzi iným, vhodnú konvenčnú väzbovú látku a/alebo lubrikačnú látku v množstve známom v odbore. Príklady vhodných lubrikačných látok užitočných v predkladanom vynáleze zahŕňajú napríklad magnézium stearát, kalcium stearát, hydrogenovaný rastlinný olej, mastenec, a tak ďalej.
Množstvo entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov v perorálnom preparáte je závislé od mnohých faktorov známych osobám v odbore, ako napríklad závažnosť ochorenia pacienta, požadované trvanie použitia, a tak ďalej. Perorálny pevný preparát podľa vynálezu môže tiež obsahovať jednu alebo viac farmakologicky aktívnych látok. Množstvo entakaponu v preparáte podľa vynálezu je prednostne 25 až 400 mg, napríklad 25 až 300 mg, obzvlášť 50 až 200 mg, množstvo levodopy je prednostne 25 až 300 mg, obzvlášť 50 až 250 mg, a množstvo karbidopy je prednostne 5 až 75 mg, obzvlášť 10 až 50 mg.
Podávatelia objavili, že nasledujúca forma vynálezu je obzvlášť preferovaná, napríklad pre široké množstvo populácií pacientov, zahŕňajúcich pacientov s ranným a neskorým štádiom Parkinsonovej choroby:
a) 200 mg entakaponu, 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy. Ďalšie prednostné formy vynálezu zahŕňajú:
b) 200 mg entakaponu, 50 mg levodopy a 12,5 mg karbidopy,
c) 200 mg entakaponu, 150 mg levodopy a 37,5 mg karbidopy,
d) 200 mg entakaponu, 100 mg levodopy a 10 mg karbidopy,
e) 200 mg entakaponu, 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy.
Ako ďalší aspekt poskytuje vynález perorálny pevný preparát s fixnou dávkou obsahujúci farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, a obsahujúci aspoň jednu farmaceutický prijateľnú excipientnú látku, kde terapeutický efekt dosiahnutý pomocou zmieneného preparátu pre Parkinsonovu chorobu je porovnateľný, napríklad podobný, efektu dosiahnutého známymi separátnymi preparátmi entakaponu, levodopy a karbidopy, napríklad tabliet entakaponu a tabliet levodopy-karbidopy tu zmienených, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte podľa vynálezu.
Vo forme vynálezu so zmieneným kombinovaným preparátom je zmienený preparát farmakokineticky porovnateľný so známymi preparátmi, napríklad s preparátmi s entakaponom a levodopou-karbidopou používaných tu ako referenčné preparáty, podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte podľa vynálezu. V ďalšej forme vynálezu je zmienený preparát podľa vynálezu významne bioekvivalentný so známymi preparátmi, napríklad biodostupnosť dosiahnutá preparátom podľa vynálezu je na úrovni porovnateľnej s biodostupnosťou dosiahnutou súbežným podaním rovnakých dávok známych separátnych preparátov s etnakaponom, levodopou a karbidopou, napríklad preparátov s entakaponom a levodopou-karbidopou používaných tu ako referenčné preparáty (pozri tiež Príklady uskutočnenia vynálezu).
V prednostných formách vynálezu
a) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entakaponu/ 100 mg levodopy/ 25 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entakaponom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
b) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entakaponu/ 50 mg levodopy/12,5 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entakaponom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
c) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entakaponu/ 150 mg levodopy/ 37,5 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entakaponom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
d) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entacapónu/100 mg levodopy/10 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entakaponom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
e) je terapeutický efekt, ako je napríklad farmakokinetika, napríklad biodostupnosť, dosiahnutý kombinovaným preparátom podľa vynálezu v dávke 200 mg entakaponu/ 250 mg levodopy/ 25 mg karbidopy, porovnateľný s efektom známeho preparátu s entakaponom a známeho preparátu s levodopou-karbidopou podávaných súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, ako sú dávky aktívnych látok v kombinovanom preparáte;
Entakapon samotný je dostupný ako tableta, použitým granulačným spôsobom je kompaktná granulácia, to je preparát COMTESS® a COMTAN®. Keď je použitá kompaktná granulácia, sú potrebná väčšie množstvá excipientných látok na získanie komprimovateľných granúl a tabliet majúcich požadované, rýchle, disolučné správanie preparátu s okamžitým uvoľňovaním. Kompaktnosť entacapónu je dostatočná, aby umožnila preparátu s 200 mg tabletami byť stále relatívne jednoducho prehltnuteľným. Podávatelia zistili, že kompaktnosť kombinovaných tabliet s fixnou dávkou je prekvapivo horšia ako samotného entakaponu. Použitie polyetylénglykolu ako pomocnej kompresnej látky zlepšilo kompaktnosť, ale na druhú stranu, ako je uvedené, použitie povrchovo aktívnych látok viedlo na prípravu tabliet, ktoré boli nestabilné pri skladovaní. Tiež veľkosť kombinovanej tablety s fixnou dávkou obsahujúcich entakapon, levodopu a karbidopu pripravenej kompaktnou granuláciou sa môže stať veľmi veľká, zvlášť pre pacientov s Parkinsonizmom, ktorí majú problémy s prehltávaním.
Vynález tiež poskytuje výhodný postup prípravy perorálneho pevného preparátu podľa vynálezu, a tento spôsob zahŕňa a) zmiešanie farmakologicky účinných množstiev entakaponu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne dezintegračnou látkou s cieľom získať prvú zmes; b) granuláciu prvej zmesi s cieľom získať prvú várku granúl; c) zmiešanie farmakologicky účinného množstva karbidopy, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne dezintegračnou látkou s cieľom získať druhú zmes; d) granuláciu druhej zmesi s cieľom získať druhú várku granúl; e) zmiešanie prvej a druhej várky granúl, voliteľne lubrikačnej látky a voliteľne jednej alebo viacerých farmaceutický prijateľných excipientných látok s cieľom získať tretiu zmes; f) formulovanie tretej zmesi do celého radu dávkovacích foriem, napríklad kompresiou tretej zmesi do celého radu tabliet a voliteľne potiahnutie tabliet.
Perorálny pevný preparát podľa vynálezu môže byť tiež pripravený a) zmiešaním farmakologicky účinných množstiev entakaponu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou excipientnou látkou a voliteľne dezintegračnou látkou s cieľom získať prvú zmes; b) granuláciou prvej zmesi s cieľom získať celý rad granúl; c) pridaním farmakologicky účinného množstva karbidopy, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, voliteľne lubrikačnej látky a voliteľne jednej alebo viacerých farmaceutický prijateľných excipientných látok do granúl s cieľom získať druhú zmes; d) formulovaním druhej zmesi do celého radu dávkovacích foriem, napríklad kompresiou druhej zmesi do celého radu tabliet a voliteľne potiahnutím tabliet.
Miesiaci krok pred granuláciou môže byť uskutočnený napríklad v mixéri alebo vo fluidizovanej vrstve, ale prednostne vo vysokoúčinnom mixéri spôsobom známym v odbore. Keď je na prípravu granúl použitá vlhká granulácia, sú získané granuly vysušené, pokiaľ je to nutné pred nasledujúcim krokom.
Granuly môžu byť vysušené napríklad vo fluidizovanej vrstve. Tablety sú prednostne potiahnuté napríklad potiahnutím HPMC. Poťah obsahuje prednostne farebné pigmenty, napríklad oxid železa.
S použitím postupu podľa vynálezu môžu byť pripravené tabletové preparáty podľa vynálezu, ktoré sú obzvlášť malé pre dávky v nich obsiahnuté a sú pohodlné na podávanie. Môžu mať akýkoľvek tvar, aj keď je preferovaný oválny tvar. Malá veľkosť je obzvlášť prekvapivá s ohladom na velkosť v súčasnosti komerčne dostupnej tablety s entakaponom COMTAN®/COMTESS® a s ohľadom na fakt, že entakapon je ťažké komprimovať, a stále sa prijateľne uvoľňuje zvlášť v prítomnosti levodopy a karbidopy. Ďalej sme zistili, že preparát podľa vynálezu má prekvapivo obzvlášť dobré prietokové vlastnosti.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje perorálnu farmaceutickú tabletu obsahujúcu 200 mg entakaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a majúcu prednostne významne nasledujúce charakteristiky:
Váha 400 až 750 mg, napríklad 550 až 590 mg,
Objemové rozmery pre oválnu tabletu prednostne od 200 do 1000 mm3, napríklad 250 až 800 mm3, ako napríklad 300 až 600 mm3, napríklad 300 až 550 mm3.
V ešte ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje perorálnu farmaceutickú tabletu obsahujúcu 200 mg entacapónu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a majúcu prednostne významne nasledujúce charakteristiky:
Váha 400 až 750 mg, napríklad 550 až 590 mg,
Objemové rozmery pre oválnu tabletu prednostne,
DÍžka 13 až 18 mm, napríklad 14 až 18 mm,
Šírka 6 až 9 mm,
Výška 4 až 7 mm, napríklad 5 až 6 mm.
Tabletová forma podľa vynálezu nie je samozrejme obmedzená na oválnu formu, ale forma sa môže líšiť napríklad v danom rozmedzí objemových rozmerov.
Aj keď detaily farmaceutický prijateľných látok tu nie sú špecificky opísané, sú ďalej opísané v učebniciach o farmaceutický prijateľných látkach známych v odbore, napríklad v tne Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydanie, Editor AH Kibbe, Američan Pharmaceutical Association, 1994, a medzi iným, v materiáloch výrobcov, ktorých obsah je týmto začlenený ako referencia.
Vynález bude ďalej objasnený nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi.
Excipientné látky použité v preparátoch príkladov sú komerčne dostupné, napríklad kroskarmelóza sodná má názov AcDi-Sol (od spoločnosti FMC Corporation), sodný glykolátový škrob má názov Primojel (od spoločnosti Avebe B.A.), povidón má názov Kollidon K30 (od spoločnosti Basf AG) a koloidný silikón dioxid má názov Aerosil 220 (od spoločnosti Degussa AG). Kukuričný škrob bol získaný od spoločnosti Cerestar Scandinavia a manitol od spoločnosti Roquette Freres.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje koncentrácie entakaponu v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 1, Preparátu 2 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET®PLUS 100/25.
Obr. 2 ukazuje koncentrácie levodopy v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 1, Preparátu 2 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET®PLUS 100/25.
Obr. 3 ukazuje koncentrácie karbidopy v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 1, Preparátu 2 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET®PLUS 100/25.
Obr. 4 ukazuje koncentrácie entakaponu v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 3, Preparátu 4 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET®PLUS 100/25.
Obr. 5 ukazuje koncentrácie levodopy v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 3, Preparátu 4 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET®PLUS 100/25.
Obr. 6 ukazuje koncentrácie karbidopy v plazme po jednej perorálnej dávke Preparátu 3, Preparátu 4 a referenčnej látky, ktorou bola kompaktná tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET®PLUS 100/25.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Absorpcia entakaponu, levodopy a karbidopy z tabletových preparátov s entakaponom/levodopou/karbidopou 200/100/25 mg obsahujúcich rôzne excipientné látky a pripravené rôznymi spôsobmi boli testované po jednej perorálnej dávke 15-timi zdravými dobrovoľníkmi. Tablety boli pripravené vlhkou granuláciou všetkých aktívnych látok v ten istý čas (Preparát 1) a kompaktnou granuláciou všetkých aktívnych látok v ten istý čas (Preparát 2). Preparáty sú opísané v Tabuľke 1.
Absorpčná štúdia bola navrhnutá, aby sa dosiahla absorpcia aktívnych látok medzi dvoma kombinovanými tabletami s fixnou dávkou a tabletou s entakaponom 200 mg podaných spolu s tabletou levodopy/karbidopy 100/25 mg, to je tableta SIMET PLUS® distribuovaná v Európe spoločnosťou DuPont Pharmaceuticals Ltd. Štúdia bola uskutočnená ako otvorená randomizovaná crossover štúdia. Plazmatické koncentrácie entakaponu, levodopy a karbidopy boli určené dvoma separátnymi spôsobmi HPLC s reverznou fázou, to je koncentrácie entacaponu boli merané jedným spôsobom a levodopy a karbidopy iným spôsobom.
Výsledky sú uvedené na obrázkoch 1 až 3.
Tabuľka 1
Zloženie tabletových preparátov s entacaponom (levodopou) karbidopou 200/100/25 v prvej pilotnej absorpčnej štúdii
Jadro tablety | Preparát 1 (vlhká granulácia, všetko v jednom) mg/tbl | Preparát 2 (kompaktná granulácia, všetko v jednom) mg/tbl |
Entakapon | 200,0 | 200,0 |
Levodopa | 100,0 | 100,0 |
Karbidopa monohydrát | 27,0 | 27,0 |
Jadro tablety | Preparát 1 (vlhká granulácia, všetko v jednom) mg/tbl | Preparát 2 (kompaktná granulácia, všetko v jednom) mg/tbl |
(zodpovedá karbidope 25 mg) | ||
Mikrokryštalická celulóza | 7 5,0 | 180,0 |
Macrogol 6000 | - | 90,0 |
Kukuričný škrob | 7 5,0 | - |
Sodný glykolátový škrob | 27,0 | - |
Kroskarmelóza sodná | - | 30,0 |
Povidón | 3 6,0 | - |
Mikrokryštalická celulóza | 4 9,2 | - |
Koloidný silikón dioxid | 1,8 | - |
Magnézium stearát | 9,0 | 13,0 |
Teoretická váha jadra tablety | 600,0 | 640,0 |
Poťah | HPMC obsahujúci farebné pigmenty | HPMC obsahujúci farebné pigmenty |
Teoretická váha potiahnutej tablety | 619,5 | 660,0 |
Výroba granúl | Všetky aktívne látky boli spolu vysoko účinne granulované | Všetky aktívne látky boli spolu kompaktne granulované |
Príklad 2
Príklady vhodných tabletových preparátov entacaponu, levodopy a karbidopy 200/100/25 mg sú opísané v Tabuľke 2. Tablety boli pripravené pridaním separátne ako granuly (Preparát 3) a samy osebe vo forme prášku (Preparát 4). Na prípravu Preparátu 3 boli preto entakapon a levodopa granulované za vlhka spolu s kukuričným škrobom, manitolom, sodnou kroskarmelózou a povidónom v konvenčnom vysoko účinnom mixéri. Karbidopa bola za vlhka granulovaná s kukuričným škrobom, manitolom, sodnou kroskarmelózou a povidónom v konvenčnom vysoko účinnom mixéri. Suchá granula s entakaponom/levodopou, suchá granula s karbidopou, sodnou kroskarmelózou, manitolom a magnézium stearátom boli spolu zmiešané a hmota bola komprimovaná do tabliet oválneho tvaru a potiahnuté HPMC poťahom obsahujúcim farebný pigment. Preparát 4 bol pripravený analogicky ako Preparát 3 s výnimkou, že karbidopa bola pridaná v práškovej forme.
Absorpcie preparátov 3 a 4 boli testované 15-timi zdravými dobrovoľníkmi po jednej perorálnej dávke. Referenčným preparátom bola tableta s entakaponom 200 mg COMTESS® podaná spolu s tabletou levodopy/karbidopy 100/25 mg SINEMET® PLUS distribuovanej v Spojenom kráľovstve spoločnosťou DuPont Pharmaceuticals Ltd. Štúdia bola uskutočnená ako otvorená randomizovaná cross-over štúdia. Plazmatické koncentrácie entakaponu, levodopy a karbidopy boli určené dvoma separátnymi spôsobmi HPLC s reverznou fázou, to je koncentrácie entakaponu boli merané jedným spôsobom a levodopy a karbidopy iným spôsobom.
Podľa výsledkov uvedených na obrázkoch 4 až 6 sú absorpcie testovaných dvoch preparátov zrovnateľné s komerčnými referenčnými preparátmi. Rozpustené množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy sú aspoň 50 % za 30 minút pri meraní pomocou USP disolučného zariadenia.
Tabuľka 2
Zloženie tabletových preparátov s entakaponom (levodopou) karbidopou 200/100/25 mg (v preparátoch separátna karbidopa)
Preparát 3 (mg) | Preparát 4 (mg) | |
Entakapon | 200,0 | 200,0 |
Levodopa | 100,0 | 100,0 |
Karbidopa monohydrát | 27,0 | 27,0 |
Kukuričný škrob | 85,0 | 75,0 |
Manitol | 86,1 | 44,0 |
Sodná kroskarmelóza | 23,7 | 20,0 |
Povidón | 39,7 | 36,0 |
Magnézium stearát | 8,5 | 8,0 |
Teoretická váha jadra tablety | 570,0 | 510,0 |
HPMC poťah obsahujúci farebné pigmenty | 17,0 | 15,0 |
Teoretická váha potiahnutej tablety | 587,0 | 525,0 |
Preparát 3 (mg) | Preparát 4 (mg) | |
Výroba granúl | Entakapón/levodopa granula a karbidopa granula bola pripravená separátne vo vysoko účinnom mixéri. | Entakapón/levodopa granula bola pripravená vo vysoko účinnom mixéri. Karbidopa bola ku granuliam pridaná ako taká spolu s tabletovými excipientnými látkami. |
Oválne tablety komprimované z tabletových zmesí mali nasledujúce rozmery: Preparát 3 (dĺžka 16,4 mm, šírka 7,7 mm a výška 5,7 mm) a Preparát 4 (dĺžka 16,4 mm, šírka 7,7 mm a výška 5,1 mm).
Príklad 3
Nasledujúce preparáty 5 a 6 uvedené v Tabuľke 3 boli pripravené podľa postupu z Preparátu 3, ale s použitím entakaponu (levodopy) karbidopy v množstvách 200 mg/ 50 mg/ 12,5 mg (Preparát 5) a respektíve 200 mg (150 mg) 37,5 mg (Preparát 6). Podľa tohto postupu môže byť pripravený tiež preparát s entakaponom (levodopou) karbidopou v množstvách 200 mg/100 mg/10 mg.
Tabuľka 3
Názov zložky | Preparát 5 (mg) | Preparát 6 (mg) |
Entakapon | 200,0 | 200,0 |
Levodopa | 150,0 | 50,0 |
Karbidopa monohydrát | 4 0,5 | 13,5 |
Kukuričný škrob | 105,0 | 65,0 |
Manizol | 113,0 | 59,5 |
Sodná kroskarmelóza | 28,5 | 17,7 |
Povidón | 4 6,6 | 31,9 |
Magnézium stearát | 10,5 | 6,5 |
Váha jadra | 694,0 | 444,0 |
Jadrá tabliet sú potiahnuté farebným HPMC poťahom s navýšením váhy o 2 až 3 %.
Znalci v odbore poznajú, že zatiaľ čo špecifické formy vynálezu boli ilustrované a opísané, môžu byť urobené rôzne modifikácie a zmeny bez odchýlenia od ducha a rozsahu vynálezu.
Ďalšie formy vynálezu budú zrejmé osobám v odbore z posúdenia špecifikácie a uskutočnenia vynálezu tu uvedených. Myslené je, že špecifikácie a príklady uskutočnenia vynálezu majú byť považované len za príklady a pravý rozsah a duch vynálezu vyplýva z nasledujúcich patentových nárokov.
Odkazy tu diskutované sú špecificky zahrnuté do vynálezu ako referencie v celom svojom rozsahu.
Claims (21)
1. Perorálna pevná kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a farmaceutický prijateľný excipient, kde významná časť karbidopy je oddelená od entakaponu a levodopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok, kompozícii.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úc granúl a karbidopa je v práškovej forme.
3. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačuj úc prvých granúl a karbidopa je vo forme druhých granúl.
4. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúc ako sú dávky aktívnych látok v perorálnej pevnej že entakapon a levodopa sú vo forme že entakapon a levodopa sú vo forme a
nu, 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok.
tý že obsahuje dávku 200 mg entakapo10
5. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 50 mg levodopy a 12,5 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok.
6. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 150 mg levodopy a 37,5 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok.
7. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 100 mg levodopy a 10 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok.
8. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dávku 200 mg entakaponu, 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy tak, že terapeutický účinok dosiahnutý s pomocou tejto kompozície pri liečbe Parkinsonovej choroby je porovnateľný s účinkom dosiahnutým s použitím separátnych prípravkov entakaponu a levodopy-karbidopy, ktoré sú podávané súbežne v rovnakých dávkach aktívnych látok.
9. Stabilná perorálna pevná kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmakologicky účinné množstvá entakaponu, levodopy a karbidopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov a aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient iný, ako je mikrokryštalická celulóza.
10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient iný, ako je povrchovo aktívne činidlo.
11. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient iný, ako je oxid kremičitý.
12. Spôsob prípravy perorálnej pevnej kompozície podľa nároku 1, obsahujúcej entakapon, levodopu a karbidopu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, vyznačujúci sa tým, že karbidopa alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo hydrát sa oddelene pridá k zostatku kompozície.
13. Spôsob prípravy perorálnej pevnej kompozície podľa nároku 1, obsahujúcej entakapon, levodopu a karbidopu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, vyznačujúci sa tým, že sa najprv oddelene zmieša entakapon a levodopa, potom sa oddelene pridá karbidopa a zmes sa spracuje na viacero dávkovacích foriem.
14. Spôsob podľa nároku 12 alebo 13,vyznačujúci sa tým, že karbidopa v práškovej forme sa extragranuláme pridá ku granulám entakaponu a levodopy.
15. Spôsob podľa nároku 12 alebo 13, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že karbidopa vo forme granúl sa pridá k dávke granúl entakaponu a levodopy.
16. Spôsob prípravy perorálnej pevnej kompozície podľa nároku 1, obsahujúcej entakapon, levodopu a karbidopu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, vyznačujúci sa tým, že sa a) zmiešajú farmakologicky účinné množstvá entakaponu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom a dezintegračnou látkou za vzniku prvej zmesi; b) prvá zmes sa granuluje za vzniku dávky prvých granúl; c) zmieša sa farmakologicky účinné množstvo karbidopy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom a dezintegračnou látkou za vzniku druhej zmesi; d) druhá zmes sa granuluje za vzniku dávky druhých granúl; e) zmieša sa dávka prvých granúl, dávka druhých granúl, prípadne lubrikant a prípadne jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov za vzniku tretej zmesi a f) tretia zmes sa spracuje na viacero dávkovacích foriem.
17. Spôsob prípravy perorálnej pevnej kompozície podľa nároku 1, obsahujúcej entakapon, levodopu a karbidopu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty, vyznačujúci sa tým, že sa a) zmiešajú farmakologicky účinné množstvá entakaponu a levodopy alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo hydrátov s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom a dezintegračnou látkou za vzniku prvej zmesi; b) prvá zmes sa granuluje za vzniku dávky prvých granúl; c) k dávke granúl sa pridá farmakologicky účinné množstvo karbidopy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu, prípadne lubrikant a prípadne jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov za vzniku druhej zmesi a d) druhá zmes sa spracuje na viacero dávkovacích foriem.
18. Spôsob podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že granulačný postup sa uskutočňuje za vlhka.
19. Perorálna farmaceutická tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 200 mg entakaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a má v podstate nasledujúce vlastnosti: hmotnosť 400 až 750 mg a objem od 200 do 1000 mm3.
20. Perorálna farmaceutická tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 200 mg entakaponu, 50 až 150 mg levodopy a 10 až 37,5 mg karbidopy a má v podstate nasledujúce vlastnosti: hmotností 400 až 750 mg, dĺžku 13 až 18 mm, šírku 6 až 9 mm a výšku 4 až 7 mm.
21. Perorálna pevná kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 a perorálna farmaceutická table5 ta podľa nároku 19 alebo 20 na použitie na liečenie Parkinsonovej choroby.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI991485A FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 1999-06-30 | Farmaseuttinen koostumus |
PCT/FI2000/000593 WO2001001984A1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa / carbidopa / entacapone pharmaceutical preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK19232001A3 SK19232001A3 (sk) | 2002-06-04 |
SK286451B6 true SK286451B6 (sk) | 2008-10-07 |
Family
ID=8554988
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1923-2001A SK286451B6 (sk) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Perorálna pevná kompozícia obsahujúca entakapon, levodopu a karbidopu a spôsoby jej prípravy a použitie |
Country Status (42)
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
US20050147670A1 (en) * | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
US20040166159A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-08-26 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa |
US20030224045A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Chien-Hsuan Han | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms |
US20040006072A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-08 | Franz Robert M. | Sustained-release alprazolam composition |
US20040180086A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-09-16 | Zebunnissa Ramtoola | Gastro-retentive levodopa delivery form |
AR044007A1 (es) | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
EP1588704A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
SE0401842D0 (sv) | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
WO2006037061A2 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Farouk Karoum | Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease |
EP1812070B1 (en) | 2004-11-10 | 2013-10-02 | Orion Corporation | Treatment of restless legs syndrome |
EA013161B1 (ru) * | 2005-06-08 | 2010-02-26 | Орион Корпорейшн | Дозированная форма для перорального применения |
AU2012216377C1 (en) * | 2005-06-08 | 2013-10-10 | Orion Corporation | Oral dosage form |
AU2006261893A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Combinatorx, Incorporated | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
MY148644A (en) | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
SI1907382T1 (sl) | 2005-07-26 | 2015-10-30 | Bial-Portela & Ca S.A., | Nitrokateholni derivati kot inhibitorji COMT |
WO2007016190A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Duke University | Antiparkinsonian action of phenylisopropylamines |
US20090012170A1 (en) * | 2005-09-21 | 2009-01-08 | Helena Nissinen | Treatment of symptoms of motor dysfunction |
EP1945188A2 (en) * | 2005-11-07 | 2008-07-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Levodopa compositions |
EP1954256A2 (en) * | 2005-11-09 | 2008-08-13 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition comprising a compound having a catechol moiety and an alkalising agent |
GB2429645A (en) * | 2006-03-10 | 2007-03-07 | Sekhsaria Chemicals Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising a COMT inhibitor, a starch and a wetting agent |
CN100384411C (zh) * | 2006-03-17 | 2008-04-30 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 卡左双多巴口腔崩解片 |
WO2007113371A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Iprbox Oy | Pharmaceutical composition and preparation method thereof |
EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
EP1870097A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
US8106056B2 (en) * | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
EP2104424A4 (en) | 2006-10-30 | 2011-06-15 | Wockhardt Research Center | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING ENTACAPONE, LEVODOPA, AND CARBIDOPA |
EP2063867A2 (en) * | 2006-12-22 | 2009-06-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
WO2008081268A2 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone |
EP1946756A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions |
LT2481410T (lt) | 2007-01-31 | 2016-11-10 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Nitrokatecholio dariniai kaip komt inhibitoriai vartojami konkrečiu dozavimo režimu |
US20110171275A1 (en) * | 2007-08-20 | 2011-07-14 | Team Academy Of Pharmaceutical Science | Gastroretentive drug delivery system, preparation method and use thereof |
AU2009211030B2 (en) * | 2008-02-06 | 2013-12-05 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone co-micronized with sugar alcohols |
EP2252284B1 (en) * | 2008-02-06 | 2011-05-25 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability |
JP2011514380A (ja) | 2008-03-17 | 2011-05-06 | バイアル−ポルテラ アンド シーエー,エス.エー. | 5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの結晶形 |
US20110229566A1 (en) * | 2008-08-22 | 2011-09-22 | Yatendra Kumar Gupta | Single Unit Oral Dose Pharmaceutical Composition Comprising Levodopa, Carbidopa And Entacapone Or Salts Thereof |
KR101667762B1 (ko) * | 2008-08-22 | 2016-10-20 | 욱크하르트 리미티드 | 엔타카폰 또는 이의 염의 서방형 약학 조성물 |
TR200806646A2 (tr) * | 2008-09-03 | 2009-06-22 | Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar |
EP2233131A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
AU2010231961B2 (en) | 2009-04-01 | 2015-05-21 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof |
PT3192500T (pt) * | 2009-05-19 | 2021-01-05 | Neuroderm Ltd | Composições para a administração contínua de inibidores da dopa decarboxilase |
US9750702B2 (en) | 2009-12-25 | 2017-09-05 | Innopharmax, Inc. | Pharmaceutical composition for treating parkinson's disease and preparation method thereof |
EA026419B1 (ru) * | 2010-03-04 | 2017-04-28 | Орион Корпорейшн | Применение леводопы, карбидопы и энтакапона для лечения болезни паркинсона |
DE102010023828A1 (de) | 2010-06-15 | 2011-12-15 | IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH | Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält |
SG10201509316SA (en) * | 2010-11-15 | 2015-12-30 | Neuroderm Ltd | Continuous Administration Of L-Dopa, Dopa Decarboxylase Inhibitors, Catechol-O-Methyl Transferase Inhibitors And Compositions For Same |
US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
EP2508174A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ljiljana Sovic Brkicic | Pharmaceutical composition |
WO2012147099A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Suven Nishtaa Pharma Pvt. Ltd. | Pharmaceutical compositions of levodopa, carbidopa and entacapone |
BR112013027219A2 (pt) * | 2011-04-26 | 2016-12-27 | Innopharmax Inc | composição de entacapone, processo para preparar a composição de entacapone, composição farmacêutica, e, uso da composição de entacapone |
JP6456143B2 (ja) | 2011-12-13 | 2019-01-23 | ノヴィファーマ,エス.アー. | カテコール−o−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物 |
TR201204839A2 (tr) | 2012-04-25 | 2012-12-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu. |
DK2854764T3 (en) | 2012-06-05 | 2019-04-08 | Neuroderm Ltd | COMPOSITIONS CONTAINING APOMORPHINE AND ORGANIC ACIDS, AND APPLICATIONS THEREOF |
BR112015022390A8 (pt) * | 2013-03-13 | 2019-11-26 | Neuroderm Ltd | uso de carbidopa, levodopa e um inibidor de comt para a preparação de uma composição para tratamento de doença de parkinson |
EP2799065A1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-11-05 | Deva Holding Anonim Sirketi | Levodopa carbidopa entacapone pharmaceutical formulations |
CA2926082C (en) | 2013-10-07 | 2022-06-14 | Impax Laboratories, Inc. | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
ES2967693T3 (es) | 2014-03-13 | 2024-05-03 | Neuroderm Ltd | Composiciones del inhibidor de la dopa descarboxilasa |
US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
EP4356907A1 (en) * | 2014-09-04 | 2024-04-24 | LobSor Pharmaceuticals Aktiebolag | Pharmaceutical compositions comprising levodopa, a dopamine decarboxylase inhibitor and a comtinhibitor and method of administration thereof |
RU2017120184A (ru) | 2014-11-28 | 2018-12-28 | БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. | Лекарства для замедления течения болезни паркинсона |
EP3236957A1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-01 | Pharmathen S.A. | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation and method for preparing the same |
US10555922B2 (en) | 2015-09-04 | 2020-02-11 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor |
WO2018011181A1 (en) * | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Contera Pharma Aps | Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia |
EP3500246B1 (en) | 2016-08-18 | 2021-08-04 | Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile |
WO2019145773A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-08-01 | Nos Life Sciences Corporation | Liposomal-encapsulated formulations |
AU2019237857A1 (en) | 2018-03-23 | 2020-10-08 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Continuous administration of pharmaceutical composition for treatment of neurodegenerative disorders |
US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4190672A (en) | 1978-09-01 | 1980-02-26 | Stanley Fahn | Method and compositions of treating Parkinsonisms with levodopa and 3',4'-dihydroxy-2-methylisopropiophenone |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
US5236952A (en) | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
US5283352A (en) | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
DE4101873C2 (de) | 1991-01-23 | 1993-12-09 | Isis Pharma Gmbh | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
US5888534A (en) | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
GB2321190B (en) | 1997-01-16 | 2000-09-20 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
US6599530B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
-
1999
- 1999-06-30 FI FI991485A patent/FI109453B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-26 TW TW089110218A patent/TWI241187B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 PE PE2000000641A patent/PE20010399A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 IT IT2000MI001450A patent/ITMI20001450A1/it unknown
- 2000-06-29 SK SK1923-2001A patent/SK286451B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AU AU58306/00A patent/AU765932B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 CA CA002378469A patent/CA2378469C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 GE GE4619A patent/GEP20043314B/en unknown
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000593 patent/WO2001001984A1/en active Application Filing
- 2000-06-29 EE EEP200100716A patent/EE05473B1/xx unknown
- 2000-06-29 HU HU0202273A patent/HU230395B1/hu unknown
- 2000-06-29 KR KR1020017015737A patent/KR100905428B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-29 ES ES00944070T patent/ES2203495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 EA EA200200106A patent/EA004503B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 JP JP2001507476A patent/JP4204783B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 PT PT00944070T patent/PT1189608E/pt unknown
- 2000-06-29 RS YUP-925/01A patent/RS50368B/sr unknown
- 2000-06-29 TR TR2001/03763T patent/TR200103763T2/xx unknown
- 2000-06-29 SI SI200030190T patent/SI1189608T1/xx unknown
- 2000-06-29 CO CO00048944A patent/CO5180579A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 NZ NZ515780A patent/NZ515780A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AR ARP000103325A patent/AR033796A1/es unknown
- 2000-06-29 BR BR0011867-2A patent/BR0011867A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 ME MEP-2008-863A patent/ME00520B/me unknown
- 2000-06-29 DK DK00944070T patent/DK1189608T3/da active
- 2000-06-29 BR BRPI0011867A patent/BRPI0011867B8/pt unknown
- 2000-06-29 CZ CZ2011-885A patent/CZ304416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 EP EP00944070A patent/EP1189608B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 DE DE60004052T patent/DE60004052T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 MY MYPI20002972A patent/MY127685A/en unknown
- 2000-06-29 AT AT00944070T patent/ATE245417T1/de active
- 2000-06-29 CZ CZ20014636A patent/CZ303010B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 PL PL352775A patent/PL197818B1/pl unknown
- 2000-06-29 UA UA2002010771A patent/UA75047C2/uk unknown
- 2000-06-29 US US09/605,529 patent/US6500867B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 MX MXPA01013167A patent/MXPA01013167A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 CN CNB008095868A patent/CN1168440C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 FR FR0008472A patent/FR2797587A1/fr not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-29 ZA ZA200109868A patent/ZA200109868B/xx unknown
- 2001-11-29 IL IL146807A patent/IL146807A/en active IP Right Grant
- 2001-12-18 NO NO20016203A patent/NO330260B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 BG BG106251A patent/BG65364B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-29 HR HR20020088A patent/HRP20020088B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-20 US US10/223,298 patent/US6797732B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 HK HK02108609.4A patent/HK1047040B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-12 JP JP2008063280A patent/JP4885896B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-01-19 NO NO20110090A patent/NO20110090L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK286451B6 (sk) | Perorálna pevná kompozícia obsahujúca entakapon, levodopu a karbidopu a spôsoby jej prípravy a použitie | |
US8709485B2 (en) | Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability | |
KR101925671B1 (ko) | 데페라시록스의 경구 제제 | |
US20110177168A1 (en) | Composition | |
JPH0251402B2 (sk) | ||
JPH07558B2 (ja) | モピダモール製剤 | |
RU2672573C2 (ru) | Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин | |
JP2022544901A (ja) | 4-アミノ-3-置換ブタン酸誘導体の安定化製剤 | |
WO2022077094A1 (en) | Pharmaceutical formulations for treating diseases associated with voltage-gated sodium channels | |
CN103860550A (zh) | 左旋多巴/卡比多巴/罗匹尼罗药物制剂 | |
MXPA06011592A (en) | deferasirox DISPERSIBLE TABLETS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20200629 |