KR100905428B1 - 레보도파/카비도파/엔타카폰 약학적 제제 - Google Patents
레보도파/카비도파/엔타카폰 약학적 제제 Download PDFInfo
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Abstract
발명자들은 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류, 또는 하이드레이트를 하나의 경구고형 조성물로 결합할 수 있고, 이 조성물은 특히 유익한 특성을 가진다.
따라서, 본 발명은 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 고정 용량 조성물(이후 “본 발명의 조성물”이라 한다.)을 제공하는 것이다. 이 본 발명의 조성물은 바람직한 안정성 및 생체이용 특성을 가지며, 삼키기 쉽다.
특히 본 발명은 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제, 이 부형제는 슈거알콜, 전분 또는 슈거알콜과 전분임,를 포함하는 경구 고정 용량 조성물을 제공하는 것이다. 바람직한 슈거알콜은 만니톨이며, 전분은 옥수수전분이다.
레보도파, 카비도파, 엔타카폰, 경구 고정 용량 조성물
Description
본 발명은 엔타카폰, 레보도파, 카비도파, 약학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물을 포함하는 약학적 조성물, 이 약학적 조성물의 제조방법 및 치료방법에의 이 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 경구고형투여용량의 제형의 제조에, 엔타카폰, 레보도파, 카비도파, 약학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물을 사용하는 용도에 관한 것이다.
엔타카폰, 레보도파 및 카비도파의 화학명은 각각 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-N,N-디에틸-2-프로펜아마이드, (-)-L-α-아미노-β-(3,4-디하이드록시벤젠)프로파노인산, 및 (-)-L-α-하이드라지노-α-메틸-β-(3,4-디하이드록시벤젠)프로파노인산(예를들면 모노하이드레이트로서)이다. 엔타카폰은 미국특허 제 5,446,194호에 카테콜-O-메틸트란스페라제(COMT) 저해제로서 기술되어 있다. 엔타카폰의 경구 및 비경구투여에 관하여서는 미국특허 제 5,336,194호에 기재되어 있다. 엔타카폰과 크로스카멜로스 소디움을 함유하는 경구 콤팩트 조성물은 핀란드 오리온 코포레이션이 제조한 상품명 COMTESS 및 COMTAN으로 유럽시장에 판매되고 있다. 레보도파 및 카비도파는 파킨슨씨병의 치료에 가장 널리 사용되는 약물이다. 레보도파 및 카비도파은 예를들면, 다음의 상품명으로 유럽에 정제로서 시판되고 있다. NACOM(상품명 : 듀폰파마에서 발매), ISICOM(상품명 : 이시스 케미에서 발매), SINEMET(상품명 : 듀폰파마에서 발매), SINEMET PLUS(상품명 : 영국 듀폰파마에서 발매) 및 SINEMET LP25(상품명 : 듀폰파마에서 발매).
파킨슨씨병의 치료는 증상없이 환자를 유지하기 위하여서는 환자에게 하루에 여러번 투약하여야 한다. 그러므로, 예를들면, 하루에 여러번 엔타카폰 정제, 레보도파-카비도파 정제와 같이 2개의 각각의 정제를 복용하는 대신에 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파의 확정된 복합용량을 사용함으로서 환자관리가 현저하게 개선된다. 특히, 많이 떨거나 노인 파킨슨씨병 환자에게는 이것은 대단히 중요하다.
우리는 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트는 그것을 섭취한후 가능한 한 빨리 편리하게도 방출되는 사실을 발견하였다.
더구나, 세종류의 다른 활성 물질을 하나의 같은 경구고형 조성물로부터 흡수되도록 조절하는 것은 매우 어렵다. 실제로 임상에서, 3종류의 활성물질의 하나의 흡수는 다른 성분의 흡수가 증가하면 다른 성분의 흡수는 감소한다. 여러 활성성분을 약학적인 복합조성물에 사용되는 약학적 부형제, 붕해제 및 기타 보조제를 선택할 때에는, 여러 인자가 고려되어야 한다. 예를들면, 활성성분과 보조물질의 물리화학적 특성, 활성성분의 생체이용성, 조성물의 제조방법, 조성물의 안정성, 등등 이 고려되어야 한다.
본 발명자들이 알고 있는 한, 어떠한 상기 인용된 특허나 다른 특허 또는 간행물도 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 약학적으로 허용되는 염류 또는 그 하이드레이트를 포함하는 경구 고형 조성물를 기술하고 있지 않다.
발명의 요약
발명자들은 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류, 또는 하이드레이트를 하나의 경구고형 조성물로 결합할 수 있고, 이 조성물은 특히 유익한 특성을 가진다.
따라서, 본 발명은 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 고정 용량 조성물(이후 “본 발명의 조성물”이라 한다.)을 제공하는 것이다. 이 본 발명의 조성물은 바람직한 안정성 및 생체이용 특성을 가지며, 삼키기 쉽다.
특히 본 발명은 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제(이 부형제는 슈거알콜, 전분 또는 슈거알콜과 전분임)를 포함하는 경구 고정 용량 조성물을 제공하는 것이다. 바람직한 슈거알콜은 만니톨이며, 전분은 옥수수전분이다.
본 발명은 또한 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 미세결정성 셀룰로오스가 아닌 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 경구 고정 용량 조성물을 제공하는 것이다.
발명자들은 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파를 포함하는 경구 고형 조성물로부터 카비도파를 분리하여, 예를들면, 먼저 레보도파와 엔타카폰을 함께 과립화하고, 다음에 분리하여 이 과립에 카비도파를 가함으로서 카비도파의 생체이용율을 증가시킬 수 있는 특히 유익한 방법을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구고형 조성물( 여기에서 카비도파의 본질적인 양은 엔타카폰 및/또는 레보도파와 분리된다.)을 제공하는 것이다.
엔타카폰과 레보도파로부터 카비도파를 분리하는 여러 다른 기술들이 있다. 예를들면, 엔타카폰과 레보도파를 함께 혼합, 과립화하고, 분리하여 카비도파를 가한다. 카비도파는 과립의 형태로 가할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 먼저 엔타카폰과 레보도파를 혼합하고, 분리하여 카비도파를 첨가하는 방법을 포함하여 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구고형 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 경구고형 조성물은 정제, 캡슐제 등을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 경구고형 조성물은 정제의 형태이다.
더구나, 본 발명은 일일 8 - 10회 약효가 사라지는 시점에서 본 발명의 경구고형 조성물을 필요로하는 환자에 투여함으로서 파킨슨씨병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 질병의 여러 다른 단계에서 파킨슨씨병의 치료용 경구 고형 조성물의 제조에, 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 사용하는 용도를 제공하는 것이다.
본발명의 또다른 관점과 이점은 부분적으로 다음에 기술한다. 이들은 기술된 것으로부터 명백하며, 본 발명의 실시예 의하여 배우게 될 것이다. 본 발명의 목적과 이점은 첨부된 특허청구의 범위에 특허 지적된 대로 각각의 요소와 조합에 의하여 실현되고 얻어진다.
앞에서 기술된 일반적인 설명과 다음의 상세한 설명은 특허청구범위에 기재된 바와 같이 예시적이고 설명을 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
도 1은 조성물 1, 조성물 2 및 대조물질의 일회 경구투여후의 엔타카폰의 혈중농도를 보여주는 것이며, 본 발명의 조성물에서 엔타카폰은 200mg이 압축함유된 것이며, 대조물질은 COMTESS(상품명)와 SINEMET PLUS(상품명) 100/25 정제이다.
도 2는 조성물 1, 조성물 2 및 대조물질의 일회 경구투여후의 레보도파의 혈중농도를 보여주는 것이며, 본 발명의 조성물에서 엔타카폰은 200mg이 압축함유된 것이며, 대조물질은 COMTESS(상품명)와 SINEMET PLUS(상품명) 100/25 정제이다.
도 3은 조성물 1, 조성물 2 및 대조물질의 일회 경구투여후의 카비도파의 혈중농도를 보여주는 것이며, 본 발명의 조성물에서 엔타카폰은 200mg이 압축함유된 것이며, 대조물질은 COMTESS(상품명)와 SINEMET PLUS(상품명) 100/25 정제이다.
도 4는 조성물 3, 조성물 4 및 대조물질의 일회 경구투여후의 엔타카폰의 혈중농도를 보여주는 것이며, 본 발명의 조성물에서 엔타카폰은 200mg이 압축함유된 것이며, 대조물질은 COMTESS(상품명)와 SINEMET PLUS(상품명) 100/25 정제이다.
도 5는 조성물 3, 조성물 4 및 대조물질의 일회 경구투여후의 레보도파의 혈중농도를 보여주는 것이며, 본 발명의 조성물에서 엔타카폰은 200mg이 압축함유된 것이며, 대조물질은 COMTESS(상품명)와 SINEMET PLUS(상품명) 100/25 정제이다.
도 6은 조성물 3, 조성물 4 및 대조물질의 일회 경구투여후의 카비도파의 혈중농도를 보여주는 것이며, 본 발명의 조성물에서 엔타카폰은 200mg이 압축함유된 것이며, 대조물질은 COMTESS(상품명)와 SINEMET PLUS(상품명) 100/25 정제이다.
본 발명자들은 활성성분들의 충분한 흡수를 가능하게 하는 경구고형 조성물은 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 그 하이드레이를 단일 조성물로 조합함으로서 달성될 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다. 이 것은 특히 조성물의 생체이용성과 안정성을 개선하고 조성물의 제조방법을 개선함으로서 달성된다.
본 발명자들은 레보도파, 카비도파 및 엔타카폰의 위장관에서의 흡수는 대단히 가변적임을 발견하였다. 레보도파와 카비도파의 생체이용성은 개인간- 및 개인내부에서도 모두 다르다. 엔타카폰의 생체이용성에 관하여 본 발명자들은 집중적인 연구를 행하여 본 발명을 완성하였다.
세가지 성분의 흡수를 하나 및 같은 경구고형 조성물로부터 조화시키는 것은 매우 도전적이며, 발명자들은 조성물의 제조방법이 카비도파의 생체이용성에 매우 효과적인 것을 발견하였다. 예를들면, 조성물 1(실시예 1의 표 1참조)로부터 카비도파의 생체이용성은, 여기에서 모든 활성성분은 함께 습식 과립화되고, 대조 생성물, SINMET PLUS 100/25(상품명) 정제에 비하여 매우 낮다. 한편, 조성물 2( 실시예 1의 표 1)에서의 카비도파의 생체이용율(여기에서 모든 활성성분은 함께 건식 과립화(컴팩트 과립화)되었다)은 수용가능하다. 그러나, 압축조제로 조성물 2에 사용된 폴리에틸렌글리콜은 다음에 나타낸 바와 같이 안정성에 문제를 일으킴을 알았다. 조성물 1 및 2의 생체이용성으로부터 흡수데이타는 도면 1 - 3에 나타내었다.
본 발명자들은 엔타카폰. 레보도파 및 카비도파를 포함하는 경구고형 조성물로부터 카비도파의 생체이용성을 증가시키는 바람직한 방법은 , 레보도파와 엔타카폰을 함께 혼합(예를들면 과립화)하고 다음에 이 혼합물(예를들면 과립)에 분리하여 카비도파를 가하는 것이다.
그러므로 본 발명은 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허 용되는 염류 또는 하이드레이트, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구고형 조성물(여기에서 카비도파의 대부분은 엔타카폰과 레보도파로부터 분리된다)를 제공하는 것이다.
엔타카폰과 레보도파로부터 대부분의 카비도파가 분리된 본 발명의 조성물은 엔타카폰과 레보도파 입자들을 분리하여 혼합(예를들면 과립화)하고, 다음에 분리하여 카비도파 입자 또는 과립들의 형태로 가하고, 임의로 하나이상의 부형제를 가하고 이 혼합물을 제형화하여 본 발명의 경구고형 조성물(예를들면, 정제)를 바람직하게 얻는다.
따라서, 본 발명의 경구고형 조성물의 제조방법이 제공된다. 여기에서 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 하이드레이트는, 엔타카폰 및 레보도파를 부형제(들)과 함께 먼저 분리하여 혼합하여 얻어진 조성물에 가하고, 혼합물을 임의로 부형제(들)과 함께 제형화하여 다중 용량형태로 제형화한다.
엔타카폰과 레보도파는 바람직하게는 먼저 과립화하고, 여기에서 이들은 각각 분리하여 과립화하거나 또는 함께 과립화한다. 카비도파는 엔타카폰과 레보도파로부터 분리된 과립을 사용하거나, 또는 카비도파를 과립외적으로, 예를들면 파우더 형태로 제형화될 혼합물에 가하고 정제 매스로 한 다음 타정한다. 습식방법 및 건식방법 모두를 사용할 수 있으나, 바람직한 방법은 습식방법이다. 적당한 과립화 방법은 문헌에 공지되어 있다. 습식과립화는 예를들면 포비돈을 사용하여 효과적으로 수행된다. 포비돈은 그대로 가하거나 또는 그 수성 콜로이드 분산액으로 가한다.
본 발명의 이러한 조성물들의 예는 실시예 2에 기재되어 있다. 조성물 3 및 4로부터 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파의 흡수에 관하여 연구하였다. 도면 4-6의 결과는 실험된 조성물의 흡수가 시판중인 조성물과 비교되는 것을 보여주고 있다.
본 발명의 조성물의 성분들의 친화성에 관하여, 본 발명자들은 다른 물리화학적 기술(예를들면 HPLC 또는 마이크로칼로리메트릭 디터미네이션)를 사용하여 측정하였을 때, 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파는 각각 친화성이 있다.
그러나, 많은 통상적으로 사용되는 부형제들은 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파를 포함하는 경구고형 조성물에는 사용이 적합하지 않은 것을 발견하였다. 시판중인 레보도파, 카비도파 조성물의 대부분은 담체로서 미세결정성 셀룰로오스르 함유하고 있다. 또한, 최근에 유럽에서 시판중인 엔타카폰 조성물 COMTESS(상품명) 및 COMTAN(상품명)은 상당량의 미세결정성 셀룰로오스를 함유한다. 공지문헌에서는 미세결정성 셀룰로오스는 적합한 부형제로 알려져 있다. 그러나 본 발명자들은 본 발명의 조성물에서는 미세결정성 셀룰로오스는 세 활성성분을 함께 조합하였을 때에는, 장기 저장할 때에 조성물의 안정성을 해치는 것을 뜻밖에 발견하였다.
따라서, 본 발명은 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 미세결정성 셀룰로오스가 아닌, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 약학적 경구 고정 용량 조성물을 제공하는 것이다.
덧붙여서, 부형제로서 폴리에틸렌글리콜을 사요하면 표준 안정성 시험에서 안정하지 않다는 것이 발견되었다.(실시예 1의 조성물 2 참조). 본 발명자들은 안정 성 문제의 이유는 폴리에틸렌글리콜이 표면-활성에 기인한다고 믿는다. 이 표면-활성이 활성성분의 분해를 촉진한다. 다른 표면활성물질, 예를들면 폴리솔베이트 및 소디움 라우릴 설페이트는 표준안정성 실험에 의하여 측정하였을 때 고정 용량조성물에서는 친화성이 없는 것이 확인되었다. 앞에 언급한 물리화학적 실험은 또한 약물과 콜로이달 실리콘 옥사이드, 코폴리비돈 및 앞에 언급한 계면활성물질(예, 폴리에틸렌글리콜, 폴리솔베이트 및 소디움 라우릴 설페이트)과 혼합하였을 때 친화성이 없는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에서,
약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 미세결정성 셀룰로오스 및/또는 계면활성제 및/또는 실리카를 제외한 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 경구 고정 용량 조성물을 제공하는 것이다.
발견된 여러 비친화성에도 불구하고, 본 발명의 경구고형 조성물은 몇몇의 친화성 부형제 단독 또는 2종이상의 부형제를 사용하여 놀랍게도 제조될 수 있다. 친화성 부형제는 예를들면 슈가알콜류, 바람직하게는 만니톨, 전분, 바람직하게는 옥수수 전분 및 본 명세서에서 언급한 다른 적당한 부형제를 포함한다.
따라서, 본 발명은 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 슈거알콜, 전분, 또는 슈거알콜과 전분인 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 고정 용량 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 조성물에서 슈거알콜의 양은 바람직하게는 약 50중량%까지, 더욱 바람직하게는 약 5% 내지 약 40중량%, 특히 바람직하게는 약 7% 내지 약 25중량%이다. 본 발명의 조성물에서 전분의 양은 바람직하게는 약 50중량%까지, 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 35중량%, 가장 바람직하게는 약 5% 내지 약 25중량%이다.
본 발명의 경구고형 조성물은 수소화 식물유, 바람직하게는 수소화 피마자유를 외부 과립화 부형제로 더 함유할 수 있다. 다음에 본 발명의 조성물에서 바람직하게 수소화 식물유이 양은 약 30중량%까지, 적어도 5중량%까지, 더욱 바람직하게는 약 20중량%까지, 가장 바람직하게는 약 15중량%까지이다.
본 발명의 조성물은 바람직학는 분자량 500,000 ~ 1,000,000 달톤의 소디움 스타치 글리콜레이트Type A(예 : Avebe B.A.의 Primojel: 상품명), 또는 크로스카멜로스 소디움(예 : FMC Corporation의 Ac-Di-Sol : 상품명)와 같은 적당한 붕해제를 함유한다. 본 발명의 조성물에서 바람직한 붕해제의 양은 약 10중량%까지, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 6중량%, 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 6중량%까지이다.
본 발명의 조성물은 또한 문헌에 공지인 통상의 결합제 및/또는 윤활제를 통상의 상용량을 함유할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 적당한 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화 식물유, 탈크, 등을 함유한다.
본 발명의 경구 조성물에서 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트의 양은 환자의 증상의 정도, 원하는 사용의 지속성, 등과 같은 이 분야에 숙련된 사람들에 알려진 여러 인자에 의존된다. 본 발명의 경구고형 조성물은 또한 1종 또는 그 이상의 약학적으로 활성 성분을 또한 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 엔타카폰의 양은 바람직하게는 25 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 25 내지 300mg, 특히 50 내지 200mg, 레보도파의 양은 바람직하게는 25 내지 300mg, 특히 50 내지 250mg이며, 카비도파의 양은 바람직하게는 5 내지 75mg, 특히 10 내지 50mg이다.
본 발명자들은 다음의 태양이 초기 및 말기 상태의 파킨슨씨병 환자를 포함하는 환자인구의 넓은 영역에 특히 바람직한 것을 발견하였다.
a) 엔타카폰 200mg, 레보도파 100mg, 및 카비도파 25mg.
다른 바람직한 양태는 다음을 포함한다.
b) 엔타카폰 200mg, 레보도파 50mg, 및 카비도파 12.5mg.
c) 엔타카폰 200mg, 레보도파 150mg, 및 카비도파 37.5mg.
d) 엔타카폰 200mg, 레보도파 100mg, 및 카비도파 10mg.
e) 엔타카폰 200mg, 레보도파 250mg, 및 카비도파 25mg.
본 발명은 또한 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 경구 고정 용량 조성물을 제공하는 것이다. 여기에서 파킨슨씨병의 치료에 있어서, 본 발명의 조성물이 본 발명의 조성물의 결합된 조성물에서와 같은 활성성분의 같은 용량에서 함께 투여되는 본 명세서에서 언급된 엔타카폰 정제 및 레보도파-카비도파 정제와 같은 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파의 공지의 분리된 조성물로 성취되는 것과 유사하거나 또는 더욱 우수한 치료효과가 달성된다.
본 발명의 전술한 결합 조성물의 양태에서, 전술한 조성물은 앞에 언급된 본 발명의 활성성분들과 같은 용량을 함께 동시에 투여하였을 때의 본 명세서에서 대조로 사용된 엔타카폰과 레보도파-카비도파 조성물과 같은 공지 조성물들에 비하여 약물동력학적으로 필적한다. 본 발명의 전술한 조성물의 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 공지의 조성물들과 기본적으로 생체이용적으로 동등하다. 예를들면, 본 발명의 조성물에서 성취된 생체이용성은 본 명세서에서 대조로 사용된 예를들면, 엔타카폰, 레보도파-카비도파 조성물들과 같은 공지의 분리된 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파를 같은 용량을 동시에 투여하였을 때에 성취되는 것에 필적한다.(실시예들 참조).
바람직하 양태들,
a) 엔타카폰 200mg, 레보도파 100mg, 카비도파 25mg의 용량의 본 발명의 결합 조성물에 의하여 성취되는 예를들면 생체이용성과 같은 파마코키네틱과 같은 치료효과는 본 발명의 결합 조성물에서 활성성분과 같은 용량에서 공지의 엔타카폰 및 레보도파-카비도파 조성물들을 동시에 투여한 것에 필적한다;
b) 엔타카폰 200mg, 레보도파 50mg, 카비도파 12.5mg의 용량의 본 발명의 결합 조성물에 의하여 성취되는 예를들면 생체이용성과 같은 파마코키네틱과 같은 치료효과는 본 발명의 결합 조성물에서 활성성분과 같은 용량에서 공지의 엔타카폰 및 레보도파-카비도파 조성물들을 동시에 투여한 것에 필적한다;
c) 엔타카폰 200mg, 레보도파 150mg, 카비도파 37.5mg의 용량의 본 발명의 결합 조성물에 의하여 성취되는 예를들면 생체이용성과 같은 파마코키네틱과 같은 치료효과는 본 발명의 결합 조성물에서 활성성분과 같은 용량에서 공지의 엔타카폰 및 레보도파-카비도파 조성물들을 동시에 투여한 것에 필적한다;
d) 엔타카폰 200mg, 레보도파 100mg, 카비도파 10mg의 용량의 본 발명의 결합 조성물에 의하여 성취되는, 예를들면 생체이용성과 같은 파마코키네틱과 같은 치료효과는 본 발명의 결합 조성물에서 활성성분과 같은 용량에서 공지의 엔타카폰 및 레보도파-카비도파 조성물들을 동시에 투여한 것에 필적한다;
e) 엔타카폰 200mg, 레보도파 250mg, 카비도파 25mg의 용량의 본 발명의 결합 조성물에 의하여 성취되는 예를들면, 생체이용성과 같은 파마코키네틱과 같은 치료효과는 본 발명의 결합 조성물에서 활성성분과 같은 용량에서 공지의 엔타카폰 및 레보도파-카비도파 조성물들을 동시에 투여한 것에 필적한다.
엔타카폰은 단독으로 사용된 과립화 방법이 압축과립으로 제조된 정제로서 공시판된다. 예 : COMTESS(상품명) 및 COMTAN(상품명). 압축과립화 방법이 사용되면, 즉시 방출형 조성물의 원하는 빠른 붕해행동을 가지는 압축 과립과 정제를 얻기 위하여서는 많은 량의 부형제가 요구된다. 엔타카폰의 압축도는 비교적 쉽게 삼킬 수 있는 200mg정제의 제조에 충분하다. 본 발명자들은 용량고정 결합 정제의 압축성은 엔타카폰 단독보다 놀랍게도 나쁘다는 것을 발견하였다. 압축조제로 폴리에틸렌 글리콜을 사용하면 압축성은 개선되나, 한편 앞에서 언급한 바와 같이, 계면활성제의 사용은 저장에 있어서 불안정한 정제가 생산되는 것을 발견하였다. 또한 압축 과립화방법에 의하여 제조된 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파를 포함하는 고정 용량의 결합 조성물 정제의 크기는 삼키는데 어려움을 가지고 있는 파킨슨씨병 환자들에게 너무 크게 된다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 경구고형 조성물을 제조하는 유익한 방법을 제공하는 것이다. 여기에서, 그 방법은
a) 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 임의로 붕해제를 포함하여 혼합하여 제 1 혼합물을 얻고,
b) 제 1 혼합물을 과립화하여 제 1 과립 배취를 얻고,
c) 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와, 임의로 붕해제를 포함하여 혼합하여 제 2 혼합물을 얻고,
d) 제 2 혼합물을 과립화하여 제 2 과립 배취를 얻고,
e) 제 1 과립 배취, 제 2 과립 배취, 임의로 윤활제, 및 임의로 하나이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 제 3 혼합물을 얻고,
f) 제 3 혼합물을 조성하여 다양한 용량 형태, 예를들면 제 3 혼합물을 여러 형태의 정제로 타정하고, 임의로 정제를 코팅하여 제제화한다.
본 발명의 경구고형 조성물은 다음과 같이 제조할 수도 있다.
a) 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허 용되는 부형제를 포함하고, 임의로 붕해제를 포함하여 혼합하여 제 1 혼합물을 얻고,
b) 제 1 혼합물을 과립화하여 과립을 얻고,
c) 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와, 임의로 윤활제 및 임의로 하나이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여 제 2 혼합물을 얻고,
d) 제 2 혼합물을 여러종류의 용량형태로 제형화, 예를들면, 제 2혼합물을 여러형태의 정제로 타정하고 임의로 이 정제를 코팅하여 여러종류의 용량형태로 제형화한다.
과립화전의 혼합단계는, 예를들면 텀블러 믹서내에서, 또는 유동상에서 행할 수 있다. 그러나, 문헌에 공지인 바와 같이 하이 쉬어 믹서(high shear mixer)에서 행함이 바람직하다. 습식 과립화법을 아용하여 과립을 제조할 때에는 얻어진 과립을, 필요하면 다음의 단계전에 건조한다. 과립은 예를들면 유동상에서 건조할 수 있다. 정제는 예를들면 HPMC-코팅으로 코팅하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 코팅은 예를들면 산화철과 같은 염색안료를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법을 사용하여 본 발명의 정제 조성물은 그 정제안에 함유된 특히 적게 만들 수 있으며 투여하기에 편리하다. 이들은 여러 형태의 모양으로 제조될 수 있고, 타원형태가 바람직하다. 현제 시판되고 있는 압축하기 어려운 COMTAN(상품명)/COMTESS(상품명) 엔타카폰 정제의 크기의 관점에서 본 발명의 작은 크기는 특히 놀라운 것이다. 또한 레보도파 및 카비도파의 존재하에서 바람직하게 약물의 방출이 이루어진다. 더욱이, 본 발명자들은 본 발명의 조성물이 놀랍게도 특히 우수한 유동특성을 가진다.
다른 관점에서 본 발명은 엔타카폰 200mg, 레보도파 50-150mg, 및 카비도파 10-37.5mg을 포함하고, 바람직하게는 기본적으로 다음의 특성을 가지는 경구 약학적 정제를 제공하는 것이다:
중량 400-750mg, 예 : 550-590mg,
계란형 정제의 용적특성은 200 내지 1000㎣, 바람직하게는 250 내지 800㎣, 더욱 바람직하게는 300 내지 600㎣, 가장 바람직하게는 300 내지 550㎣이다.
그리고 다른 관점에서, 본 발명은 다음의 엔타카폰 200mg, 레보도파 50-150mg, 및 카비도파 10-37.5mg을 포함하고 기본적으로 다음의 특성을 가진다.
중량 400-750mg, 예 550-590mg,
계란형 정제의 부피특성은 바람직하게는
길이 13-18mm, 예 14-18mm,
폭 6-9mm,
높이 4-7mm, 예 5-6mm.
본 발명의 정제형태는 물론 계란형에만 한정되는 것이 아니며, 그 형태는 주어진 부피특성내에서 변화될 수 있다.
약학적 부형제의 상세한 설명에 관하여서는 특별히 여기에서 기술하지 않는다. 이들은 “Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Eddition, A. H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, 1994, and i.a. in manufacturer's brochures,"와 같은 공지문헌에 기술되어 있다. 그 내용에 관하여서는참고자료로서 여기에 기재되어 있다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예로서 더욱 상세히 설명한다.
실시예들이 조성물에서 사용된 부형제들은 상업적으로 시판되고 있다. 예를들면, 크로스카멜로스 소디움은 Ac-Di-Sol( 상품명 : FMC Corporation), 소디움 스타치 글리콜레이트는 Primojel( 상품명 : Avebe B.A.), 포비돈은 Kollidon K 30(상품명 : BASF AG), 콜로이달 실리콘 다이옥사이드는 Aerosil 220(상품명 : Degussa AG), 옥수수전분은 세레스타 스칸디나비아 및 만니톨은 로퀘테 플로레스 제품이다.
실시예 1
다른 부형제를 함유하고 다른 방법에 의하여 제조된 엔타카폰/레보도파/카비도파 200/100/25mg 정제 조성물로부터 엔타카폰, 레보도파, 카비도파의 흡수를 15의 건강한 자원자에 일회 경구투여한후에 실험하였다. 정제들은 동시에 모든 활성성분을 습식 과립화 방법(조성물 1)과 동시에 모든 활성성분을 압축 과립화 방법에 의하여제조하였다. 그 조성물들은 표 1에 기재되었다.
흡수시험은 두 고정된 용량이 결합 정제들과, 엔타카폰 200mg을 레보도파/카비도파 100/25mg 정제, 예를들면 듀퐁 파마슈티칼스 엘티디에 의하여 유럽에 시판되는 SINEMET PLUS(상품명)와 함께 투여한 사이에서의 활성 성분들의 흡수를 확인하게 위하여 디자인되었다. 연구는 오픈된 무작위 크로스-오버 디자인에 의하여 행 하여 졌다. 혈중 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파 농도는 두 역상 HPLC방법에 의하여 측정되었고, 엔타카폰 농도는 한 방법으로 측정하였고, 레보도파와 카비도파 농도는 다른 방법으로 측정되었다.
그 결과는 도 1 - 3에 나타내었다.
표 1 : 첫 번째 파일럿트 흡수에서 엔타카폰, 레보도파/카비도파 200/100/25mg 정제 제형의 조성물
| 코어 정 | 조성물 1 (습식과립, 한번에 모두) mg/tabl. | 조성물 2 (건식과립, 한번에 모두) mg/tabl. |
| 엔타카폰 | 200.0 | 27.0 |
| 레보도파 | 100.0 | 100.0 |
| 카비도파 1수화물 (카비도파 25.0mg에 해당) | 27.0 | 100.0 |
| 미세결정성 셀룰로오스 | 75.0 | 180.0 |
| 마크로골. 6000 | - | 90.0 |
| 옥수수 전분 | 75.0 | - |
| 소디움 스타치 글리콜레이트 | 27.0 | - |
| 크로스카멜로스 | - | 30 |
| 포비돈 | 36.0 | - |
| 미세결정성 셀룰로오스 | 49.2 | - |
| 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 | 1.8 | - |
| 마그네슘 스테아레이트 | 9.0 | 13.0 |
| 정제코어의 이론적 중량 | 600.0 | 640.0 |
| 코팅 | 색소안료함유HPMC-코팅 | 색소안료함유HPMC-코팅 |
| 코팅된 이론적 중량 | 619.5 | 660.0 |
| 과립의 제조 | 모든 활성 성분들을 함께 하이쉬어 과립화 | 모든 활성 성분들을압축과립화 |
실시예 2
적당한 엔타카폰/레보도파/카비도파 200/100/25mg 정제 조성물들의 예가 표 2에 기재되어 있다. 정제는 카비도파를 분리하여 과립에 가하여 제조되었고(조성물 3), 또흔 분말형으로 조성물을 제조하였다.(조성물 4). 따라서, 조성물 3을 제조하게 위하여, 엔타카폰과 레보도파는 옥수수전분, 만니톨, 크로스카멜로스 소디움 및 포비돈과 함께 통상의 하이쉬어 믹서에서 습식 과립화하였다. 카비도파는 독립적으로 옥수수전분, 만니톨, 크로스카멜로스 소디움 및 포비돈과 함께 통상의 하이쉬어 믹서에서 습식 과립화하였다. 건식 엔타카폰/레보도파 과립, 건식 카비도파 과립, 크로스카멜로스 소디움, 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트는 함께 혼합하고 얻어진 매스는 압축타정하여 계란형으로 타정하고 색소 안료를 함유하는 HPMC-코팅으로 코팅하였다. 조성물 4는 카비도파를 분말형태로 가한 것을 제외하고는 조성물 3과 같이 제조하였다.
조성물 3 및 4의 흡수는 15명의 건강한 자원자에게 1회 경구투여한후 시험하였다. 대조는 엔타카폰 200mg정제인 COMTESS(상품명)을 영국에서 듀폰 파마슈티칼스 엘티디에 이하여 판매되는 레보도파/카비도파 100/25mg 정제인 SINEMET PLUS(상품명)을 함께 투여하였다. 연구는 오픈된 랜덤화 크로스-오버 디자인에 의하여 행하여 졌다. 혈중 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파 농도는 두 분리된 역상 HPLC 방법으로 측정하였다. 예를들면, 엔타카폰 농도는 한 방법으로 측정하였고, 레보도파와 카비도파 농도는 다른 방법으로 측정하였다.
제 4-6도에 보여주는 바와 같은 결과에 의하여, 시험된 두 조성물의 흡수는 시판되는 대조물질 조성물들에 필적한다. 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파의 용해된 양은 USP 붕해장치로 측정하였을 때 30분안에 적어도 50%였다.
표 2 : 엔타카폰/레보도파/카비도파 200/100/25mg 정제 조성물의 조성(조성물에서 카비도파는 분리됨).
| 조성물 3 (mg) | 조성물 4 (mg) | |
| 엔타카폰 | 200.0 | 200.0 |
| 레보도파 | 100.0 | 100.0 |
| 카비도파 1수화물 | 27.0 | 27.0 |
| 옥수수 전분 | 85.0 | 75.0 |
| 만니톨 | 86.1 | 44.0 |
| 크로스카멜로스 소디움 | 23.7 | 20.0 |
| 포비돈 | 39.7 | 36.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 8.0 | 8.0 |
| 코어 정제의 이론상 중량 | 587.0 | 525.0 |
| 과립의 제조 | 엔타카폰/레보도파 과립 및 카비도파 과립은 분리하여 하이쉬어믹서에서 제조 | 엔타카폰/레보도파 과립은 하이쉬어 믹서에서 제조하고, 카비도파는 과립에 정제용 부형제와 함께 가하여 제조 |
정제 혼합물로부터 압축된 계란형 정제들은 다음의 디멘션을 가진다.
조성물 3(길이 : 16.4mm; 폭 : 7.7mm, 높이 : 5.7mm)
조성물 4(길이 : 16.4mm; 폭 : 7.7mm, 높이 : 5.1mm)
실시예 3
표 3에 보여준 다음의 조성물 5 및 6은 엔타카폰/레보도파/카비도파 200mg/50mg/12.5mg(조성물 5) 그리고 엔타카폰/레보도파/카비도파 200mg/50mg/10mg(조성물 6)을 사용한 것을 제외하고는 조성물 3의 공정으로 제조하였다. 엔타카폰/레보도파/카비도파 200mg/100mg/10mg양의 조성물도 또한 제조할 수 있다.
표 3
| 성분명 | 조성물 5(mg) | 조성물 6(mg) |
| 엔타카폰 | 200.0 | 200.0 |
| 레보도파 | 150.0 | 50.0 |
| 카비도파 1수화물 | 40.5 | 13.5 |
| 옥수수전분 | 105.0 | 65.0 |
| 만니톨 | 113.0 | 59.5 |
| 크로스카멜로스 소디움 | 28.5 | 17.7 |
| 포비돈 | 46.6 | 31.9 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 10.5 | 6.5 |
| 코어 중량 | 694 | 444 |
코어 정제는 착색된 HPMC-코팅을 하면 2-3%의 중량이 증가한다.
이 분야에 숙련된 사람들에게는 본 발명의 정신과 범위로부터 일탈하지 않고, 특별한 양태를 예시하거나 기술하고, 여러 변형 및 변화를 할 수 있는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 다른 양태는 여기에 기술된 본 발명의 명세서와 예시를 고려할 때, 이 분야에 숙련된 사람들에게는 명백할 것이다. 다음의 청구범위에 기재된 본 발명의 진정한 범위와 정신과 함께 본 명세서와 실시예들은 단지 예시적으로 기재한 것이다.
여기에 언급된 레퍼런스들은 특별히 완전히 레퍼런스에 포함되는 것이다.
본 발명은 엔타카폰, 레보도파 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류, 또는 하이드레이트를 하나의 경구고형 조성물로 결합할 수 있고, 이 조성물은 특히 유익한 특성을 가지며, 따라서, 본 발명은 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 고정 용량 조성물(이후 “본 발명의 조성물”이라 한다.)을 제공하는 것이다. 이 본 발명의 조성물은 바람직한 안정성 및 생체이용 특성을 가지며, 삼키기 쉽다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 파킨슨씨병의 예방과 치료제로 이용될 수 있다.
Claims (27)
- 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 엔타카폰과 레보도파는 과립의 형태로 존재하고, 카비도파는 분말의 형태로 존재하는 파킨슨씨병의 치료용 경구고형 조성물.
- 삭제
- 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 엔타카폰과 레보도파는 제 1 과립의 형태로 존재하고, 카비도파는 제 2의 과립의 형태로 존재하는 파킨슨씨병의 치료용 경구고형 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 카비도파 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 하이드레이트를 조성물의 나머지에 분리하여 첨가하는 것을 특징으로 하는 경구고형 조성물을 제조하는 방법.
- 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하고, 엔타카폰과 레보도파를 먼저 별도로 혼합하고, 이 혼합물에 카비도파를 별도로 혼합하고 이 혼합물을 제제화하여 경구고형 조성물을 제조하는 방법.
- 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 카비도파를 엔타카폰과 레보도파의 과립에 분말형태로 과립외로 가하는 것을 특징으로 하는 경구고형 조성물을 제조하는 방법.
- 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 카비도파를 엔타카폰과 레보도파의 과립배치에 과립의 형태로 가하는 것을 특징으로 하는 경구고형 조성물을 제조하는 방법.
- a) 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰 및 레보도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 1종이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및 붕해제와 혼합하여 제 1혼합물을 얻고,b) 제 1혼합물을 과립화하여 제 1과립 배치를 얻고,c) 약학적으로 유효한 량의 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 1종이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및 붕해제를 혼합하여 제 2 혼합물을 얻고,d) 제 2혼합물을 과립화하여 제 2과립 배치를 얻고,e) 제 1 과립 배치와 제 2과립 배치를 혼합하여 제 3혼합물을 얻고,f) 제 3혼합물을 제형화하여, 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구고형 조성물을 제조하는 방법.
- a) 약학적으로 유효한 량의 엔타카폰 및 레보도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 1종이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및 붕해제와 혼합하여 제 1혼합물을 얻고,b) 제 1혼합물을 과립화하여 과립 배치를 얻고,c) 약학적으로 유효한 량의 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이를 과립 배치혼합하여 제 2혼합물을 얻고,d) 제 2혼합물을 제형화하는 것을 특징으로 하는, 엔타카폰, 레보도파, 및 카비도파, 또는 그 약학적으로 허용되는 염류나 그 하이드레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구고형 조성물을 제조하는 방법.
- 제 16항 또는 17항에 있어서, 과립화 방법이 습식 과립화 방법인 것을 특징으로 하는 경구고형 조성물을 제조하는 방법.
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