CN102781424B

CN102781424B - 左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋用于治疗帕金森病的应用

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Publication number: CN102781424B
Application number: CN201180012312.9A
Authority: CN
Inventors: J·罗鲁; M·库帕迈基; J·埃尔曼; P·曼尼斯托
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 2010-03-04
Filing date: 2011-03-03
Publication date: 2016-03-30
Anticipated expiration: 2031-03-03
Also published as: US20150150839A1; HK1177896A1; AU2011222856A1; MX336187B; KR101868326B1; AU2011222856B2; IL221744A; WO2011107653A3; JP5774610B2; EA201290865A1; WO2011107653A2; JP2013521263A; US20210085635A1; KR20130006638A; ES2614179T3; JP2015180644A; EA026419B1; US11771675B2; CA2784819C; BR112012018256A2

Abstract

本发明提供了治疗帕金森病的方法，其包括向需要治疗帕金森病的患者同时或依次施用剂型，所述剂型包含:(i)50mg至300mg的量的左旋多巴，(ii)25mg至150mg的量的卡比多巴或治疗等效量的另一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，和(iii)50mg至300mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.3:1.0至3.2:1.0，25mg至200mg的量的中等效力的COMT抑制剂，其中所述剂型中的所述COMT抑制剂与卡比多巴的比例范围以重量计为0.16:1.0至3.08:1.0，或1mg至100mg的量的高效力的COMT抑制剂，其中所述剂型中的所述COMT抑制剂与卡比多巴的比例范围以重量计为0.006:1.0至1.54:1.0。还公开了所述方法中所使用的药物剂型。

Description

左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋用于治疗帕金森病的应用

发明领域

本发明涉及治疗帕金森病的方法以及用于所述方法中的药物剂型。

发明背景

左旋多巴((-)-L-α-氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸)是治疗帕金森病(PD)的常用药物。其与芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂诸如卡比多巴((-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸)一水合物)或盐酸苄丝肼(N-DL-丝氨酰)-N′-(2，3，4-三羟基-苄基)盐酸肼)的组合商购可得。左旋多巴与卡比多巴的组合以例如商品名和销售，与盐酸苄丝肼的组合以例如商品名销售。

恩他卡朋((E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N-二乙基-2丙烯酰胺)是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其与左旋多巴和卡比多巴或苄丝肼组合使用来治疗帕金森病。其作为独立制剂以例如商品名和销售，也作为固定组合(左旋多巴∶卡比多巴∶恩他卡朋：50mg∶12.5mg∶200mg、75mg∶18.75mg∶200mg、100mg∶25mg∶200mg、125mg∶31.25mg∶200mg、150mg∶37.5mg∶200mg和200mg∶50mg∶200mg)以例如商品名销售。

通常，市售制剂中左旋多巴与卡比多巴(当以脱水物计算时)或盐酸苄丝肼的比例以重量计为4∶1(或有时与卡比多巴比例还为10∶1)，恩他卡朋与卡比多巴或盐酸苄丝肼的比例以重量计分别为至少4∶1。任何以上引用的产品及申请人所知的任何出版物都没有公开以重复方式向人同时或依次施用左旋多巴、卡比多巴(或盐酸苄丝肼)和恩他卡朋，其中恩他卡朋与卡比多巴的比例以重量计低于4∶1。

托卡朋(3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基-二苯甲酮)是另一种COMT抑制剂，其作为左旋多巴/卡比多巴或左旋多巴/苄丝肼治疗的辅助药物(adjunct)以100mg或200mg的独立制剂每日施用三次，左旋多巴与AADC抑制剂的比例与当它们与恩他卡朋一起施用时的比例相同。托卡朋以商品名销售，且其制备已经在EP0237929中公开。

WO2007/013830公开了几种COMT抑制剂，包括BIA9-1067(5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧化吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇)，其正在进行临床评价。WO2000/37423公开了BIA3-201(1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯基-乙酮，硝苄卡朋(nebicapone))。

WO2007/010085公开了新的COMT抑制剂诸如(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酸二乙基酰胺、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-哌啶-1-基-甲酮、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酸苯基酰胺、3-[(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲酸、4-[(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲酸、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-苯基)酰胺、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，其被认为比恩他卡朋和托卡朋更强效，这是由于它们经由葡糖苷酸化(glucuronidation)消除较慢。

为本发明目的，WO2007/010085中公开的COMT抑制剂以及BIA9-1067被认为属于“高效力的COMT抑制剂”类别。对于高效的COMT抑制剂而言预测标准剂量(推荐的与上述的左旋多巴与卡比多巴的常规比例一起使用的剂量)范围为0.1mg至50mg。

为本发明目的，托卡朋和其它的此类COMT抑制剂(其标准剂量范围为高于50mg至200mg)被认为属于“中等效力的COMT抑制剂”类别。

发明概述

2010年3月4日提交的U.S.临时专利申请61/310,398被引入本文作为参考。

本发明提供了治疗帕金森病(PD)的方法，其包括同时或依次向需要治疗帕金森病的患者施用

(i)50mg至300mg的量的左旋多巴，

(ii)25mg至150mg的量的卡比多巴或治疗等效量的另一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，和

(iii)50mg至300mg的量的恩他卡朋，其中恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.33∶1.0至3.2∶1.0，25mg至200mg的量的中等效力的COMT抑制剂，其中所述COMT抑制剂与卡比多巴的比例范围以重量计为0.16∶1.0至3.08∶1.0，或1mg至100mg的量的高效力的COMT抑制剂，其中所述COMT抑制剂与卡比多巴的比例范围以重量计为0.006∶1.0至1.54∶1.0。

本发明还提供了剂型，其包含

(i)50mg至300mg的量的左旋多巴，

(iii)50mg至300mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.33∶1.0至3.2∶1.0，25mg至200mg的量的中等效力的COMT抑制剂，其中所述剂型中的所述COMT抑制剂与卡比多巴的比例范围以重量计为0.16∶1.0至3.08∶1.0，或1mg至100mg的量的高效力的COMT抑制剂，其中所述剂型中的所述COMT抑制剂与卡比多巴的比例范围以重量计为0.006∶1.0至1.54∶1.0。

可从本发明获益最多的患者是使用他们现有的左旋多巴-AADC抑制剂治疗法未能适当控制其帕金森病症状或运动并发症诸如开关现象(on/offfluctuations)那些患者。因此，待治疗的典型的患者是患有具有剂末折磨(end-of-dosewearingoff)症状的帕金森病的成年患者。

附图简述

图1显示以下研究性治疗的平均的左旋多巴血浆浓度(ng/ml)：

A：恩他卡朋200mg+左旋多巴100mg+卡比多巴25mg

B：恩他卡朋200mg+左旋多巴100mg+卡比多巴50mg

C：恩他卡朋200mg+左旋多巴100mg+卡比多巴100mg

E：左旋多巴100mg+卡比多巴25mg

F：左旋多巴100mg+卡比多巴50mg

G：左旋多巴100mg+卡比多巴100mg。

图2显示以下研究性治疗的平均的卡比多巴血浆浓度(ng/ml)：

A：恩他卡朋200mg+左旋多巴100mg+卡比多巴25mg

B：恩他卡朋200mg+左旋多巴100mg+卡比多巴50mg

C：恩他卡朋200mg+左旋多巴100mg+卡比多巴100mg

E：左旋多巴100mg+卡比多巴25mg

F：左旋多巴100mg+卡比多巴50mg

G：左旋多巴100mg+卡比多巴100mg。

图3显示使用增加的卡比多巴剂量并通过增加恩他卡朋剂量或通过使用中等效力的COMT抑制剂——托卡朋来增加COMT-抑制的在人体中平均的左旋多巴浓度。

发明详述

对于帕金森病的症状控制而言最有效的治疗法是左旋多巴治疗法。然而，随着疾病进展和长期的左旋多巴治疗，PD患者频繁地经历运动并发症，包括药效渐退(wearing-off)症状诸如“剂末折磨”症状、“清晨肌张力障碍(earlymorningdystonia)”和“开关现象”以及运动障碍。

在剂末折磨期间，一次剂量的PD药物的作用减弱(药效渐退)，血浆中药物浓度降低，随后脑中浓度降低，且在服用下一次的剂量之前PD症状例如运动徐缓、强直和静止性震颤的严重性增加。部分由于运动症状及部分由于自主功能障碍(autonomicdysfunction)，有“剂末折磨”或“开关现象”的PD患者可能经历胃肠道蠕动差和吞咽困难。

除了与运动功能有关的症状，药效渐退症状还可包括非运动症状诸如焦虑和疼痛。开关现象发作的原因未能被完全了解，但可能部分上与左旋多巴波动的血浆水平相关，后者又引起脑中的纹状体多巴胺受体间歇性或搏动性刺激。剂末折磨症状或开关现象包括相对好的可动性期(“开”期)和相对受损的运动功能期(“关”期)的交替，后者经常与同时存在的非运动症状有关。运动障碍是PD患者身体的不随意运动，经常与PD药物、诸如左旋多巴的高的最大浓度或峰浓度有关。因此，对通过努力实现更稳定的左旋多巴血浆水平及其后更连续的多巴胺能刺激而改善现有的左旋多巴治疗法有持续的需求。

本发明人令人惊讶地发现，如同用单独的左旋多巴-卡比多巴组合一样，与COMT抑制剂组合时AADC抑制不会为当前使用的卡比多巴剂量所饱和，但可通过增加卡比多巴剂量而进一步增强所述抑制，这可导致改善的左旋多巴药物动力学和代谢，且随后可导致对PD症状和运动并发症的控制的改善。

与传统的左旋多巴治疗法不同，当使用本发明的治疗时，在所有的剂量强度(dosagestrength)的情况下，可以不需要保持标准的左旋多巴/卡比多巴比例(诸如4∶1)。此外，与COMT抑制剂组合时，增加的卡比多巴剂量可加强AADC抑制的药效作用，且随后可增加整个给药期的左旋多巴AUC(尽管邻近所述给药期的末端卡比多巴血浆浓度趋于减少)。这是因为在COMT抑制剂的存在下通过增加卡比多巴剂量，左旋多巴的Cmin和AUC显著增加。这意味着当将COMT抑制剂与左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂、诸如卡比多巴联用时，与单独施用左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂后相比，左旋多巴的血浆水平更高且在使用增加的卡比多巴剂量的情况下更持久。

据信在给定的左旋多巴每日施用频率下，这些由于增加的卡比多巴剂量引起的更持久的左旋多巴血浆水平在脑中产生更恒定的多巴胺能刺激，其导致对帕金森病的病征和症状的控制的改善，尤其是在剂末折磨和开关现象中。由于左旋多巴最大浓度没有临床上的显著增加，所以所述对帕金森病的病征和症状的控制的改善不伴有多巴胺能的不良反应或运动并发症、诸如运动障碍的增加，否则这些不良反应或运动并发症将需要减少左旋多巴剂量。

而且，由于左旋多巴的作用对于临近所述给药期的末端减少的卡比多巴血浆浓度不敏感，所以观察到卡比多巴在血浆中的浓度没有蓄积。事实上，在该研究中，临近给药期的末端浓度降低将降低以下可能性：卡比多巴通过血脑屏障并抑制脑中的AADC、随后增加CNS副作用。

与增加剂量的卡比多巴组合时，COMT-抑制剂的剂量还可以减少而不显著降低左旋多巴的AUC。减少COMT-抑制剂的量可允许较小片剂尺寸，而这会尤其有益于有吞咽困难的患者。这还可有利于降低COMT抑制剂相关的胃肠刺激和尿变色的风险。

与增加剂量的卡比多巴组合时，还可以将COMT-抑制剂的剂量或效力增加至将不显著增加左旋多巴的Cmax但将增加其AUC的程度。增加COMT-抑制剂效力可允许PD症状的更好的控制。这将有利于有有药效渐退症状诸如剂末折磨、清晨肌张力障碍和开关现象的PD患者。

因此，本发明提供了治疗帕金森病的方法，其包括向需要治疗帕金森病的患者同时或依次施用

(i)50mg至300mg的量的左旋多巴，

在一个实施方案中，待治疗的患者是经历剂末折磨症状的患有帕金森病的成人患者。

本发明还提供了剂型，其包含

(i)50mg至300mg的量的左旋多巴，

本发明还提供了左旋多巴、芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂和恩他卡朋，其用于通过向患者同时或依次施用以下物质而治疗帕金森病的方法：

(i)50mg至300mg的量的左旋多巴，

(iii)50mg至300mg的量的恩他卡朋，其中恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.33∶1.0至3.2∶1.0，25mg至200mg的量的中等效力的COMT抑制剂，其中所述COMT抑制剂与卡比多巴的比例范围以重量计为0.16∶1.0至3.08∶1.0，或1mg至100mg的量的高效力的COMT抑制剂，其中所述COMT抑制剂与卡比多巴的比例范围以重量计为0.006∶1.0至1.54∶1.0，任选地其中卡比多巴被治疗等效量的另一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂所替代。

本发明还提供了左旋多巴、芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂和恩他卡朋在制备药物中应用，所述药物用于通过向患者同时或依次施用以下物质而治疗帕金森病：

(i)50mg至300mg的量的左旋多巴，，

本发明还提供了剂型，其包含

(i)50mg至300mg的量的左旋多巴，

(iii)50mg至300mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.33∶1.0至3.2∶1.0，25mg至200mg的量的中等效力的COMT抑制剂，其中所述剂型中的所述COMT抑制剂与卡比多巴的比例范围以重量计为0.16∶1.0至3.08∶1.0，或1mg至100mg的量的高效力的COMT抑制剂，其中所述剂型中的所述COMT抑制剂与卡比多巴的比例范围以重量计为0.006∶1.0至1.54∶1.0，其用于在帕金森病治疗中同时或依次应用。

本发明还提供了用于同时或依次施用左旋多巴、卡比多巴或治疗等效量的另一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂、以及恩他卡朋、中等效力的COMT抑制剂或高效力的COMT抑制剂的药盒，其包含：

(i)50mg至300mg的量的左旋多巴；

(ii)25mg至150mg的量的卡比多巴或治疗等效量的另一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂；和

(iii)50mg至300mg的量的恩他卡朋，其中所述施用中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.33∶1.0至3.2∶1.0，25mg至200mg的量的中等效力的COMT抑制剂，其中所述施用中的所述COMT抑制剂与卡比多巴的比例范围以重量计为0.16∶1.0至3.08∶1.0，或1mg至100mg的量的高效力的COMT抑制剂，其中所述施用中的所述COMT抑制剂与卡比多巴的比例范围以重量计为0.006∶1.0至1.54∶1.0，其中所述药盒可进一步包含用于在帕金森病治疗中同时或依次施用左旋多巴、卡比多巴或治疗等效量的另一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂、以及恩他卡朋、中等效力的COMT抑制剂或高效力的COMT抑制剂的说明书。

在一个实施方案中，左旋多巴以50mg至200mg的量存在，卡比多巴以65mg至125mg的量存在，且恩他卡朋以100mg至200mg的量存在，其中恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.8∶1.0至3.08∶1.0。

在一个实施方案中，左旋多巴以75mg至175mg的量存在，卡比多巴以65mg至105mg的量存在，且恩他卡朋以100mg至200mg的量存在，其中恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.95∶1.0至3.08∶1.0。

在本发明的一个实施方案中，左旋多巴以50mg至300mg的量存在，例如50mg至200mg、诸如75mg至125mg，例如50mg、75mg、100mg、125mg、150mg或200mg，例如75mg、100mg、125mg、150mg。

在一个实施方案中，卡比多巴以65mg至150mg的量存在，例如65mg至125mg、诸如65mg至105mg，例如65mg、80mg、85mg、105mg或125mg。

在一个实施方案中，恩他卡朋以50mg至300mg的量存在，例如50mg至200mg、诸如100mg至200mg，例如100mg、150mg或200mg。

在一个实施方案中，所述中等效力的COMT抑制剂、诸如托卡朋以25mg至200mg的量存在，例如50mg至200mg、诸如50mg至100mg，例如50mg、100mg或200mg。

在一个实施方案中，所述高效力的COMT抑制剂、诸如BIA9-1067以1mg至100mg的量存在，例如1mg至50mg、诸如1mg至25mg，例如1mg、2.5mg、5mg、10mg或25mg。

在一个实施方案中，卡比多巴被治疗等效量的另一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂、诸如例如苄丝肼所替代。

在一个实施方案中，所述治疗和/或剂型为口服。

在一个实施方案中所述治疗包括口服施用固体组合制剂。

在另一个实施方案中，口服剂型是口服固体组合制剂。

在一个实施方案中，恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.33∶1.0至3.08∶1.0，例如以重量计0.8∶1.0至2.35∶1.0。

在一个实施方案中，恩他卡朋与卡比多巴的比例以重量计为0.66∶1.0、0.80∶1.0、0.95∶1.0、1.18∶1.0、1.33∶1.0、1.54∶1.0、1.6∶1.0、1.9∶1.0、2.35∶1.0、2.5∶1.0或3.08∶1.0。

在一个实施方案中，恩他卡朋和卡比多巴的比例为100mg∶125mg、100mg∶105mg、100mg∶85mg、100mg∶80mg、100mg∶65mg、200mg∶125mg、200mg∶105mg、200mg∶85mg、200mg∶80mg、200mg∶65mg。

在一个实施方案中，左旋多巴与卡比多巴的比例范围为以重量计0.4∶1.0至3.1∶1.0，例如以重量计0.48∶1.0至1.91∶1.0。

在一个实施方案中，左旋多巴与卡比多巴的比例为50mg∶45mg、50mg∶65mg、50mg∶80mg、50mg∶85mg、50mg∶105mg、50mg∶125mg、75mg∶45mg、75mg∶65mg、75mg∶80mg、75mg∶85mg、75mg∶105mg、75mg∶125mg、100mg∶45mg、100mg∶65mg、100mg∶80mg、100mg∶85mg、100mg∶105mg、100mg∶125mg、125mg∶45mg、125mg∶65mg、125mg∶80mg、125mg∶85mg、125mg∶105mg、125mg∶125mg、150mg∶45mg、150mg∶65mg、150mg∶80mg、150mg∶85mg、150mg∶105mg、150mg∶125mg、200mg∶65mg、200mg∶80mg、200mg∶85mg、200mg∶105mg或200mg∶125mg。

在一个实施方案中，左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的比例为50mg∶65mg∶200mg、50mg∶80mg∶200mg、50mg∶85mg∶200mg、50mg∶105mg∶200mg、50mg∶125mg∶200mg、75mg∶65mg∶200mg、75mg∶80mg∶200mg、75mg∶85mg∶200mg、75mg∶105mg∶200mg、75mg∶125mg∶200mg、100mg∶65mg∶200mg、100mg∶80mg∶200mg、100mg∶85mg∶200mg、100mg∶105mg∶200mg、100mg∶125mg∶200mg、125mg∶65mg∶200mg、125mg∶80mg∶200mg、125mg∶85mg∶200mg、125mg∶105mg∶200mg、125mg∶125mg∶200mg、150mg∶65mg∶200mg、150mg∶80mg∶200mg、150mg∶85mg∶200mg、150mg∶105mg∶200mg、150mg∶125mg∶200mg、mg、200mg∶65mg∶200mg、200mg∶80mg∶200mg、200mg∶85mg∶200mg、200mg∶105mg∶200mg或200mg∶125mg∶200mg。

在一个实施方案中，左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的比例为50mg∶65mg∶200mg、50mg∶80mg∶200mg、50mg∶85mg∶200mg、50mg∶105mg∶200mg、75mg∶65mg∶200mg、75mg∶80mg∶200mg、75mg∶85mg∶200mg、75mg∶105mg∶200mg、100mg∶65mg∶200mg、100mg∶80mg∶200mg、100mg∶85mg∶200mg、100mg∶105mg∶200mg、125mg∶65mg∶200mg、125mg∶80mg∶200mg、125mg∶85mg∶200mg、125mg∶105mg∶200mg、150mg∶65mg∶200mg、150mg∶80mg∶200mg、150mg∶85mg∶200mg、150mg∶105mg∶200mg、200mg∶65mg∶200mg、200mg∶80mg∶200mg、200mg∶85mg∶200mg或200mg∶105mg∶200mg。

在一个实施方案中，左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的比例为75mg∶65mg∶200mg、75mg∶85mg∶200mg、75mg∶105mg∶200mg、100mg∶65mg∶200mg、100mg∶85mg∶200mg、100mg∶105mg∶200mg、125mg∶65mg∶200mg、125mg∶85mg∶200mg、125mg∶105mg∶200mg、150mg∶65mg∶200mg、150mg∶85mg∶200mg或150mg∶105mg∶200mg。

在本发明的一个实施方案中，左旋多巴的日剂量范围为150mg至1500mg，例如300mg至1250mg、诸如300mg至900mg，其中日剂量的总数范围为3至10，例如3至7、诸如4至6、诸如4或5或6。

在本发明的一个实施方案中，卡比多巴的日剂量范围为135mg至1250mg，例如195mg至1050mg、诸如255mg至850mg，其中日剂量的总数范围为3至10，例如3至7、诸如4至6、诸如4或5或6。

在本发明的一个实施方案中，高效力的COMT抑制剂是BIA9-1067(5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧化吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇)。在一个实施方案中，BIA9-1067的日剂量是25mg或50mg，每日给药一次。BIA9-1067是难溶的药物。WO2009/108077公开了用于释放难溶的活性药物成分诸如BIA9-1067的固体剂型。

在一个实施方案中，BIA9-1067与卡比多巴的比例范围以重量计为0.01∶1.0至0.16∶1.0，例如以重量计0.02∶1.0至0.1∶1.0。

在一个实施方案中，BIA9-1067与卡比多巴的比例为2.5mg∶65mg、2.5mg∶85mg、2.5mg∶105mg、5.0mg∶65mg、5.0mg∶85mg、5.0mg∶105mg、10.0mg∶65mg、10.0mg∶85mg或10.0mg∶105mg。

在一个实施方案中，左旋多巴、卡比多巴和BIA9-1067的比例为75mg∶65mg∶2.5mg、75mg∶85mg∶2.5mg、75mg∶105∶2.5mg、100mg∶65mg∶2.5mg、100mg∶85mg∶2.5mg、100mg∶105mg∶2.5mg、125mg∶65mg∶2.5mg、125mg∶85mg∶2.5mg、125mg∶105mg∶2.5mg、150mg∶65mg∶2.5mg、150mg∶85mg∶2.5mg、150mg∶105mg∶2.5mg、75mg∶65mg∶5.0mg、75mg∶85mg∶5.0mg、75mg∶105∶5.0mg、100mg∶65mg∶5.0mg、100mg∶85mg∶5.0mg、100mg∶105mg∶5.0mg、125mg∶65mg∶5.0mg、125mg∶85mg∶5.0mg、125mg∶105mg∶5.0mg、150mg∶65mg∶5.0mg、150mg∶85mg∶5.0mg、150mg∶105mg∶5.0mg、75mg∶65mg∶10.0mg、75mg∶85mg∶10.0mg、75mg∶105∶10.0mg、100mg∶65mg∶10.0mg、100mg∶85mg∶10.0mg、100mg∶105mg∶10.0mg、125mg∶65mg∶10.0mg、125mg∶85mg∶10.0mg、125mg∶105mg∶10.0mg、150mg∶65mg∶10.0mg、150mg∶85mg∶10.0mg、150mg∶105mg∶10.0mg。

在本发明的一个实施方案中，恩他卡朋日剂量范围为150mg至2000mg，例如300mg至2000mg、诸如300mg至1600mg，其中日剂量的总数范围为3至10，例如3至8、诸如4至6、诸如4或5或6。在本发明的一个实施方案中，托卡朋或另一种中等效力的COMT抑制剂的日剂量范围为75mg至1200mg，例如150mg至800mg、诸如300mg至600mg，其中日剂量的总数范围为3至10，例如3至7、诸如3至5、诸如3或4或5。在本发明的一个实施方案中，高效力的COMT抑制剂的日剂量范围为1mg至500mg，例如5mg至100mg、诸如10mg至100mg，其中日剂量的总数范围为1至10，例如1至7、诸如1至3、诸如1或2或3。

应理解每当在本发明中提及给定量的左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼或其它的AADC抑制剂或恩他卡朋或其它的COMT抑制剂时，其意指还包括等效量的可药用盐、前药(包括酯)或水合物。

还应理解本发明中所提及的各量和各范围适用于本文公开的所有实施方案，无论是方法(即，治疗方法或制备方法)或剂型。

定义

术语“帕金森病的治疗”是指减轻和/或延缓一项或多项与特发性帕金森病相关的症状和/或运动并发症，例如运动徐缓、强直和静止性震颤。

术语“成人患者”是指年龄为18岁或更大的患者。

术语“剂末折磨的症状”是指PD药物摄入后运动反应的持续时间缩短和例如运动徐缓、强直和静止性震颤的严重性增加。该术语包括所谓的可预知的剂末运动波动，其特征为症状控制的剂末失效。剂末折磨症状还可包括波动的非运动症状，诸如焦虑和疼痛。运动并发症还可包括从可动至不可动的迅速的且不可预知的波动(“开-关”现象)。

术语“同时的”或“同时地”是指在同一时间以分开的制剂或作为组合制剂(即以单一剂型)施用所公开的药物物质。

术语“依次”或“依次地”是指相继地(即不再同一时间)以两个或更多的分开的剂型施用所公开的药物物质，例如恩他卡朋可以作为单独的剂型使用且左旋多巴和卡比多巴可以作为组合制剂施用，或者可先施用卡比多巴，随后施用左旋多巴，然后施用恩他卡朋。如果所公开的药物物质依次施用，则最后的药物物质的施用通常在开始第一个药物物质施用之后的一个小时或更少的时间、一般是30分钟或更少的时间后开始。

术语“口服固体剂型”是指单一或多单位(multi-unit)的固体口服剂型。单一口服剂型可以是组合制剂，诸如片剂，其包含两种或更多种所述药物物质。在一个实施方案中，单一口服剂型是组合制剂，诸如片剂，其包含所有的所述药物物质。多单位固体口服剂型可以是包含多个微粒形式的口服固体单元(例如填充有小片、颗粒或小丸的胶囊或小药囊)的剂型，当其同时或依次同时或依次施用时提供单位剂量。术语“多单元”或“多微粒”口服剂型也可以用于指该多单位固体口服剂型。所述颗粒还可以以被称作喷洒的形式照原样使用，可以将其直接喷洒至食品或液体以易于摄取。多单元剂型已经被承认比单一单位剂型有优势。来自多单元剂型的药物释放的药物动力学比单一单位剂型更均匀，这是因为来自多单元剂型的药物释放的药物动力学是来自各单个亚单位的药物释放的动力学的平均值。多单元剂型的各单元可在胃肠道中自由地分散并像液体一样活动，在短时间内离开胃，这产生改善的生物药剂学特征，诸如生物利用度改善、食品对血浆中的分布情况的作用减少和血浆中的分布情况的可变性性最终降低以及较小的胃肠道局部刺激的可能性。此外，多单位固体口服剂型可以是包含药物物质的单独的片剂。例如，多单位固体口服剂型可以包括在一个片内的恩他卡朋及包含左旋多巴和卡比多巴的单独的片。

术语“重复剂量”和“以重复的方式”是指一天内多次施用药物，通常每天至少3次至多至10次，其取决于帕金森病患者的疾病严重程度及之后对左旋多巴的需求。例如，左旋多巴通常以重复的方式施用并与AADC抑制剂同时或依次施用。但是，与重复剂量的左旋多巴和AADC抑制剂组合的高效力的COMT抑制剂可每天仅被施用一次或甚至更低的施用频率，而中等效力的COMT抑制剂可每天被施用1至3次。

“标准剂量”可用于检测COMT抑制剂是否可被认为是高效力的抑制剂或中等效力的抑制剂。由于效力增加，对人红细胞中的可溶性COMT达到80％抑制需要较少的抑制剂(Shultz，E.和Nissinen，E.，BiomedicalChromatography，第3卷，第2期，1989，64-67和Nohta，H.等人，JournalofChromatography，308(1984)93-100)。例如，中等效力的COMT抑制剂在单一剂量中将需要超过200mg以达到80％抑制，通常在单一剂量中从超过200mg至800mg)。高效力的抑制剂在单一剂量中将需要200mg或更少以达到80％抑制。更有效力的抑制剂也将在更长的时间内提供更有效的抑制。因此，当以200mg的剂量施用时，中等效力的抑制剂将对人红细胞中的可溶性COMT保持40％或更有效的抑制达2小时至少于8小时，通常为3至6小时。当以100mg的剂量施用时，高效力的抑制剂将对人红细胞中的可溶性COMT保持40％或更有效的抑制达8小时或更久。用于测定有效地抑制人红细胞中的可溶性COMT的适合的条件描述于T.等人，Eur.J.Clin.Pharmcol(1994)46：151-157和Dingemanse，J.等人，ClinicalPharmacology&Therapeutics，May1995，508-517)中。

术语“可药用盐”是指药学上可接受的并具有所需的母体化合物的药理学活性的化合物的盐。可药用盐的代表性实例包括但不限于与无机或有机酸的酸加成盐，例如，氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐和草酸盐。可药用形式可以是无水物的或水合物。

术语“前药”是指当此类前药施用于患者时在体内释放所述活性母体药物物质的药物物质的衍生物。有一些出版物公开了左旋多巴的不同的前药，例如，Chiesi已经对商品名为的左旋多巴甲酯进行了开发，其乙酯已经在美国专利号5,607,969中公开，且更复杂的酯类已经在EP0309827B、WO2005/121069和WO2007/067495中公开。此外，多种卡比多巴前药已经在例如GB940,596和WO2004/052841中公开。

术语“酯”是指药学上可接受的并具有所需的母体化合物的药理学活性的化合物的酯。此类酯可通过已知的方法使用制药领域常规的可药用酸制备。这些酯的非限制性实例包括脂肪醇或芳族醇的酯。可药用酯的代表性实例包括但不限于甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯和苄基酯。有一些出版物公开了左旋多巴的不同的酯，例如，EP309827中已经公开了几种左旋多巴的酯，美国专利号5,607,969中已经公开了一种乙酯，Chiesi已经对商品名为的甲酯进行了开发。此外，多种卡比多巴酯已经公开在例如GB940,596中公开。可药用形式可以是无水物或水合物形式。

如本文所用的术语“治疗等效量”是指当依据本发明使用时，能引起与所述剂量的卡比多巴相似的治疗反应的但并非卡比多巴的芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂的量。例如，当依据本发明使用时，50mg盐酸苄丝肼被认为能引起与50mg卡比多巴相似的治疗反应。

术语“基本上分离”和“基本分离”是指使相当大数量或大量的所述药物物质与其它的药物物质分开，例如，使相当大数量的卡比多巴与恩他卡朋分开。有若干完成所述分离的方式，例如，通过对所有或至少一种药物物质分开制粒。不需要特定的分离层来引起所述的基本分离。还应注意到即使所有的药物物质将分开制粒，但总有少量的粉末状的所述药物物质。在一个实施方案中，在将单一剂量单位中的药物物质制粒并将其与其他药物物质合并之前，可以以下文所示的方式对它们进行前处理。

术语“大部分”是指至少使用所讨论的技术处理80％的所述药物物质。例如，对大部分的卡比多巴制粒意指对80％至100％的卡比多巴制粒。如果90％被制粒，则10％以其本身状态添加。术语“颗粒”是指其中各成分已经被混合在一起从而将(各)药物物质紧密地与平衡地分散于一些或所有的其它成分中和从而增加粒度的药物制剂。熟知的技术为制药工业所知，且可以选自湿法制粒、熔融制粒或干法制粒。

术语“制粒”是指如下方法，其中将一种或多种药物物质与至少一种可药用赋形剂接触并形成颗粒。制粒的方法可以是本领域已知的任何制粒方法，诸如干法制粒、熔融制粒或湿法制粒等。通常进行制粒所需要的所有的单元的操作、诸如过筛和干燥意在被包括在本发明中的所述制粒步骤中。此外，将根据本发明制备的颗粒进行包衣是可能的，例如，当旨在将它们以本身状态施用于患者时。适合的制粒方法已经描述于例如以下书籍中：TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy第三版，LachmanL，LiebermanHA和KanigJL，Lea&Febiger，Philadelphia，1986和HandbookofPharmaceuticalExcipients第五版，RoweRC，SheskeyPJ和OwenSC编撰，PharmaceuticalPress，2006。这些书中所使用的可药用赋形剂已经被描述于例如Pharmaceutics，TheScienceofDosageFormDesign，第二版.AultonME，ChurchillLivingstone，2002中。适合的熔融制粒技术已经描述于例如HandbookofPharmaceuticalGranulationTechnology，由DilipM.Parikh编撰，MarcelDekker，Inc.纽约，第二次印刷，1997中。用于制粒方法中的药物物质可在制粒前进行前处理。通常前处理还可用于在不经制粒而形成剂型之前的药物物质。例如，粉末形式的药物物质可在形成剂型之前进行前处理。

术语“前处理”是指每个药物物质在进一步处理之前(诸如制粒前或将粉末形成剂型之前)单独进行的或与另一种药物物质一起进行的预先处理。适合的前处理方法可以是例如，过筛、除尘、气体处理、调节(conditioning)、研磨和任选混合、解聚集(de-aggregation)、松团(de-agglomeration)或使用可药用赋形剂处理，例如，使用助流剂诸如胶体二氧化硅。

术语“混合”和“制备混合物”是指药物剂型制备领域中所使用的含义。适合的混合技术已经描述于例如上述的手册中。

术语“双层片”是指如下片剂，其中存在水平位于彼此顶部的两层，或者存在包含一种或两种药物物质的内核及包含至少一种药物物质的外层。例如，可存在包含卡比多巴和左旋多巴的外层或者单独包含卡比多巴的外层以及包含恩他卡朋和左旋多巴的内核或者单独包含恩他卡朋的内核。还可能将一种或多种药物物质分在两层，例如，可将卡比多巴分在外层和内核。这种片剂及其制备已经描述于例如WO2008/053297。其他适合的技术已经描述于例如以下的书籍中：TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy第三版，LachmanL，LiebermanHA和KanigJL，Lea&Febiger，Philadelphia，1986。应注意到此类双层片中可以总是有一种或多种惰性层(例如没有单独地添加药物物质而制备的层)。类似地，存在惰性的内核是可能的，例如，在片内有惰性芯(non-pareil)。

术语“三层片”和“多层片”片剂是指如下片剂，其中存在水平位于彼此顶部的三层或更多层，或者存在包含药物物质中的一种的内核或层、包含另一种药物物质的第二层及包含第三种药物物质的第三层。例如，存在包含卡比多巴的外层及包含左旋多巴的下一层和包含恩他卡朋的内核或层。还可能将一种或多种药物物质分在几层中，例如，可将卡比多巴分在外层和第二层。其他合适的技术已经描述于例如以下书籍中：PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，第七版，AnsellHC，AllenLV和PopovichNG，LippincottWilliams&Wilkins，1999。应注意到此类三层片或多层片中可以总是存在一种或多种惰性层(例如没有单独地添加药物物质而制备的层)。类似地，存在惰性的内核是可能的，例如，在片内有惰性芯(non-pareil)。

术语“小片(minitablet)”是指具有长和宽(或为直径，这取决于其形状)各自等于或小于5mm的尺寸的压制的药物制剂。

术语“小丸”是指直径尺寸可为约100微米至约3mm的基本上球形的固体颗粒，其通过分层堆积至颗粒(例如，至惰性芯(non-pareil))上或挤出及任选在其后进行滚制或其他类似的已知技术而制备。通常小丸在外观上比小片更具球形。

术语“即释”(immediaterelease)是指施用后立即释放左旋多巴并将在一小时内溶出剂量的80-100％、优选90-100％的药物剂型。溶出方法：USP装置I：50rpm；介质：0.1N盐酸，750ml。

本发明的药物剂型可以以单层或多层片(例如，双层或三层片)、小片、胶囊剂、颗粒剂、小丸，或者在胶囊中的小片、颗粒、小丸或其组合等。

有几种不同的方式制备本发明的剂型。在剂型的制备的讨论中，为简便起见，我们所指的COMT抑制剂是恩他卡朋。然而应理解本文所述的用于恩他卡朋的方法同样适用于另一种COMT抑制剂，其中当适当时且如同技术人员在所述COMT抑制剂的标准剂量基础上会明了的那样对该COMT抑制剂的量进行调节。同样地，为简便起见，所提及的芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂是卡比多巴，但应理解所述方法同样适用于另一种AADC抑制剂，其中当适当时对该AADC抑制剂的量进行调节。

一种制备本发明的剂型的方法是在配制为剂型之前首先与恩他卡朋和左旋多巴基本上分离地配制卡比多巴，例如，以描述恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的固定口服组合的US6,500,867中所公开方式，其中将卡比多巴与恩他卡朋和左旋多巴基本上分离。另一种方法是在配制为剂型之前首先与左旋多巴和卡比多巴基本上分离地配制恩他卡朋。一个具体的此类方法是使用分离的含恩他卡朋的颗粒或颗粒混合物，例如使用WO2006/131591所公开的技术，并将所述颗粒或颗粒混合物与左旋多巴和AADC抑制剂在固定组合制剂中组合或作为两个分开的剂型而组合。制备本发明的剂型的另一种方法在配制为剂型之前首先将左旋多巴含量的一部分与恩他卡朋进行配制，且将左旋多巴含量的另一部分与卡比多巴进行配制，任选地还与照原样加入的左旋多巴含量的另一部分一起配制。又一种方法是在配制为剂型之前制备左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的混合物，其中的任何一部分可任选地被前处理。

因此，在本发明的一个实施方案中，恩他卡朋和卡比多巴彼此基本上分离。存在几种不同的技术来完成所述分离。所述分离可以例如通过将左旋多巴和恩他卡朋一起或分开制粒并照原样添加卡比多巴(即未制粒的卡比多巴，例如，粉末形式)和/或添加作为颗粒卡比多巴而完成；或者通过将左旋多巴和卡比多巴制粒并照原样添加恩他卡朋(即未制粒的恩他卡朋，例如，粉末形式)或添加颗粒形式的恩他卡朋。可以使用任何已知的制粒方法，例如，湿法制粒、熔融制粒和干法制粒，但是优选的制粒方法是湿法制粒。适合的制粒方法为本领域所知，且适合赋形剂在例如WO2006/131591中列出。

在本发明的一个具体的实施方案中，提供了制备包含以下各项的口服固体剂型的方法：

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(ii)65mg至150mg的量的卡比多巴或治疗等效量的另一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，和

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，所述方法包括

(a)将大部分的恩他卡朋和大部分的左旋多巴一起或分开制粒

(b)任选地将所有的和任何部分的卡比多巴制粒

(c)将步骤(a)获得的产物与步骤(b)的产物或以本身状态的卡比多巴或其混合物合并；并

(d)将步骤(c)获得的产物以及剩余的恩他卡朋和/或左旋多巴(当存在时)配制为片剂或小片或者将前述物质直接填充至胶囊、小药囊或分配器(dispenser)中。当需要药物物质的释放性质中的灵活性(flexibility)时，该方法是优选的。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)将恩他卡朋和左旋多巴一起或分开制粒

(b)将卡比多巴制粒

(c)将步骤(a)获得的产物与步骤(b)的产物合并；并

(d)将步骤(c)获得的产物配制为片剂或小片。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)将恩他卡朋和左旋多巴一起或分开制粒

(b)将5至80％卡比多巴制粒

(c)将步骤(a)获得的产物与步骤(b)的产物和剩余的以本身状态的卡比多巴合并；并

(d)将步骤(c)获得的产物配制为片剂或小片或者将前述物质直接填充至胶囊、小药囊或分配器中。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)将恩他卡朋和左旋多巴一起或分开制粒

(b)将5至40％的卡比多巴制粒

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)将恩他卡朋和左旋多巴一起或分开制粒

(b)将15至20％的卡比多巴制粒

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)将恩他卡朋和左旋多巴一起或分开制粒

(b)将步骤(a)获得的产物与以本身状态的卡比多巴合并；并

(c)将步骤(c)获得的产物配制为片剂。该方法提供了简单的制备方法和产物良好的稳定性。

在本发明的一个实施方案中，提供了制备包含以下各项的口服固体剂型的方法：

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)将大部分的恩他卡朋和大部分的左旋多巴一起或独立地配制为颗粒、小片或小丸

(b)将大部分的卡比多巴配制为颗粒、小片或小丸；并

(c)将步骤(a)获得的产物与步骤(b)的产物和剩余的药物物质(当存在时)合并，并将其填充至胶囊、小药囊或分配器中。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(b)将大部分的卡比多巴配制为颗粒、小片或小丸；并

(c)将步骤(a)中获得的产物和步骤(b)的产物和剩余的药物物质(当存在时)配制为单层片、双层片、三层片或多层片。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)将大部分的左旋多巴和大部分的卡比多巴一起或分开地制粒

(b)任选地将所有的或任何部分的恩他卡朋制粒

(c)将步骤a)中获得的产物与步骤b)中获得的产物或以本身状态的恩他卡朋或其混合物合并；并

(d)将步骤(c)获得的产物、剩余的左旋多巴和/或卡比多巴(当存在时)配制为片剂或小片或者将前述物质直接填充至胶囊、小药囊或分配器中。优选地，将左旋多巴和卡比多巴一起进行制粒。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)将左旋多巴和卡比多巴一起或分开地制粒

(b)将恩他卡朋制粒

(c)将步骤a)中获得的产物与步骤b)中获得的产物合并；并

(d)将步骤(c)获得的产物配制为片剂或小片，或者将所述产物或所述小片填充至胶囊、小药囊或分配器中。优选地，将左旋多巴和卡比多巴一起进行制粒。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)将左旋多巴和卡比多巴一起或分开地制粒

(b)将5至100％的恩他卡朋制粒

(c)将步骤a)中获得的产物与步骤b)中获得的产物、及剩余的以本身状态的恩他卡朋合并；并

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)将左旋多巴和卡比多巴一起或分开地制粒

(b)将10至75％的恩他卡朋制粒

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)将左旋多巴和卡比多巴一起或分开地制粒

(b)将15至50％的恩他卡朋制粒

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)将左旋多巴和卡比多巴一起或分开地制粒

(b)将步骤(a)获得的产物与以本身状态的恩他卡朋合并；并

(c)将步骤b)中获得的产物配制为片剂或小片。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，所述方法为

(a)将卡比多巴和左旋多巴一起或独立地配制为颗粒、小片或小丸

(b)将恩他卡朋配制为颗粒、小片或小丸；并将步骤(a)和(b)中获得的产物填充至胶囊、小药囊或分配器中。优选地，将左旋多巴和卡比多巴一起配制。

另一种分离恩他卡朋和卡比多巴的适合的方法已被描述于WO2010/108845中，其中公开了包含以下成分的剂型：a)以重量计的左旋多巴总量的10至75％与该组合物中存在的所有恩他卡朋组成的第一种混合物和b)以重量计的总左旋多巴的25至90％与该组合物中存在的所有卡比多巴组成的第二种混合物和c)任选地包含第三种混合物，其包含剩余的左旋多巴(当存在时)。为完成卡比多巴和恩他卡朋的分离，将两种混合物a)和b)进行制备以使二者不都是粉末形式。与WO2010/108845中所公开的相同的原则、制备方法和赋形剂可用于制备本发明的剂型。

因此，在本发明的一个实施方案中，提供了制备包含以下各项的口服固体剂型的方法：

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

a)制备以重量计的左旋多巴总量的10至75％与该组合物中存在的所有恩他卡朋的第一种混合物，

b)制备以重量计的总左旋多巴的25至90％与该组合物中存在的所有卡比多巴的第二种混合物；并

c)任选地制备包含剩余的左旋多巴的第三种混合物；并

d)将步骤(a)和(b)任选地还有(c)中获得的产物独立地配制为颗粒、片剂、小片或小丸，并任选地将所述颗粒、小片或小丸填充至胶囊、小药囊或分配器中。优选地，当步骤(a)和(b)的产物一起配制时，(a)和(b)不都是粉末形式。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

a)将以重量计的左旋多巴总量的10至75％与该组合物中存在的所有恩他卡朋制粒，

b)将以重量计的总左旋多巴的25至90％与该组合物中存在的所有卡比多巴制粒；并

c)任选地制备包含剩余的左旋多巴的第三种混合物；并

d)将步骤(a)和(b)以及(c)(当存在时)中获得的产物配制为片剂或小片，并任选地将所述颗粒或小片填充至胶囊、小药囊或分配器中。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

a)制备以重量计的左旋多巴总量的30至90％与该组合物中存在的所有恩他卡朋的第一种混合物，

b)制备以重量计的总左旋多巴的10至70％与该组合物中存在的所有卡比多巴的第二种混合物；并

c)任选地制备包含剩余的左旋多巴的第三种混合物；并

d)将步骤(a)和(b)任选地还有(c)中获得的产物独立地配制为颗粒、片剂、小片或小丸，并任选地将所述颗粒、小片或小丸填充至胶囊、小药囊或分配器中。优选地，当步骤(a)和(b)的产物一起配制时，产物(a)和(b)不都是粉末形式。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

a)制备以重量计的左旋多巴总量的50至80％与该组合物中存在的所有恩他卡朋的第一种混合物，

b)制备以重量计的总左旋多巴的20至50％与该组合物中存在的所有卡比多巴的第二种混合物；并

c)任选地制备包含剩余的左旋多巴的第三种混合物；并

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

a)将以重量计的左旋多巴总量的30至90％与该组合物中存在的所有恩他卡朋制粒，

b)将以重量计的总左旋多巴的10至70％与该组合物中存在的所有卡比多巴制粒；并

c)任选地制备包含剩余的左旋多巴的第三种混合物；并

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

a)将以重量计的左旋多巴总量的50至80％与该组合物中存在的所有恩他卡朋制粒，

b)将以重量计的总左旋多巴的20至50％与该组合物中存在的所有卡比多巴制粒；并

c)任选地制备包含剩余的左旋多巴的第三种混合物；并

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)制备任选地进行了前处理的左旋多巴、任选地进行了前处理的卡比多巴和任选地进行了前处理的恩他卡朋的混合物，

(b)将步骤(a)获得的产物配制为颗粒、片剂、小片、小丸，并任选地将所述颗粒、小片或小丸填充至胶囊、小药囊或分配器中。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(a)制备任选地进行了前处理的左旋多巴、任选地进行了前处理的卡比多巴和任选地进行了前处理的恩他卡朋的的混合物，

(b)将步骤(a)获得的产物压制为片剂。该方法提供了一种简单的且稳固的制备方法，其中也可使用非-微粒化的药物物质(例如，中等大小的或粗粒的恩他卡朋)。

在本发明的一个实施方案中，提供了口服固体剂型，其包含

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，使得在溶出实验(USP装置I(篮)50rpm，介质：0.1N盐酸，体积750ml)中在1小时内能从所述剂型中释放80-100％的左旋多巴。

在本发明的一个实施方案中，提供了口服固体剂型，其包含

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，使得在溶出实验(USP装置I(篮)50rpm，介质：0.1N盐酸，体积750ml)中在1小时内能从所述剂型中释放90至100％的左旋多巴。

在本发明的一个实施方案中，提供了口服固体剂型，其包含

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，使得在溶出实验(USP装置I(篮)50rpm，介质：0.1N盐酸，体积750ml)中在1小时内能从所述剂型中释放20至100％的卡比多巴。

在本发明的一个实施方案中，提供了口服固体剂型，其包含

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，使得在溶出实验(USP装置I(篮)50rpm，介质：0.1N盐酸，体积750ml)中在1小时内能从所述剂型中释放40至100％的卡比多巴。

在本发明的一个实施方案中，提供了口服固体剂型，其包含

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，使得在溶出实验(USP装置I(篮)125rpm，介质：磷酸盐缓冲液pH5.5，体积900ml)中在60分钟内能从所述剂型中释放20至100％的恩他卡朋。

在本发明的一个实施方案中，提供了口服固体剂型，其包含

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，使得在溶出实验(USP装置I(篮)125rpm，介质：磷酸盐缓冲液pH5.5，体积900ml)中在60分钟内能从所述剂型中释放40至100％的恩他卡朋。

本发明的剂型可包含例如一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂、溶解度增强剂、助流剂、润滑剂(如果适用时，例如，如果压片时)以及其它的药用赋形剂。赋形剂的最大量以重量计通常为剂型的50至60％。

赋形剂的量取决于所讨论的技术的选择和是否将相同的技术、例如制粒用于配制所有的药物物质。例如，如果将湿法制粒用于配制所有的药物物质，则粘合剂的量以重量计通常为该剂型的总重量的约0.1％至约50％。

崩解剂的量以重量计通常为该剂型的总重量的约1％至约30％。溶解度增强剂通常的量以重量计为该剂型的总重量的约1％至约40％。稀释剂或填充剂通常的量以重量计为该剂型的总重量的约1％至约60％。助流剂通常的量以重量计为该剂型的总重量的约0.1％至约20％。润滑剂通常的量以重量计为该剂型的总重量的约0.1％至约10％。控制释放速度的赋形剂通常的量以重量计为该剂型的总重量的0.1％至约60％。预混辅料(co-processedexcipient)通常的量以重量计为该剂型的总重量的约1％至约60％。

在一个实施方案中，本发明的剂型包含可用作例如加工助剂的稀释剂或填充剂。稀释剂或填充剂可以是例如以下的一种或多种：碳酸钙(Barcroft，Cal-Carb，CalciPure，Destab，MagGran，Millicarb，Pharma-Carb，Precarb，Sturcal，VivapresCa)、无水磷酸氢钙(A-TAB，Di-CafosA-N，EmcompressAnhydrous，Fujicalin)、二水合磷酸氢钙(Cafos，Calipharm，Calstar，Di-Cafos，Emcompress)、磷酸钙(Tri-Cafos，TRI-CALWG，TRI-TAB)、硫酸钙(Destab，Drierite，SnowWhite，Cal-Tab，Compactrol，USGTerraAlba)、粉末纤维素(Arbocel，Elcema，Sanacel，Solka-Floc)、硅化微晶纤维素(ProSolv)、乙酸纤维素、可压糖(Di-Pac)、糖粉(confectioner′ssugar)、葡聚糖(Candex，Emdex)、糊精(Avedex，Caloreen，CrystalGum，PrimogranW)、右旋糖(Caridex，Dextrofin，LycadexPF，Roferose，TabfineD-100)、果糖(Advantose，Fructamyl，Fructofin，Krystar)kaolinLion，Sim90)、拉克替醇(FinlacACX，FinlacDC，FinlacMCX)、乳糖(AeroFlo20，AeroFlo65，Anhydrox，CapsuLac，Fast-Flo，FlowLac，GranuLac，InhaLac，Lactochem，Lactohale，Lactopress，Microfine，Microtose，Pharmatose，PrismaLac，Respitose，SacheLac，SorboLac，Super-Tab，Tablettose，Wyndale，Zeparox)、碳酸镁、氧化镁(MagGranMO)、异麦芽酮糖醇(GalenIQ，Isomaltidex，Palatinit)、麦芽糖糊精(C＊DryMD，Glucidex，Glucodry，LycatabDSH，Maldex，Maltagran，Maltrin，MaltrinQD，PaselliMD10PH，Star-Dri)、麦芽糖醇(C＊PharmMaltides，Maltisorb，D-maltitol，Maltit，Amalty，Malbit)、麦芽糖(Advantose100)、甘露醇(Mannogem，Pearlitol)、微晶纤维素(AvicelPH，Celex，Celphere，CeolusKG，Emcocel，Ethispheres，Fibrocel，Pharmacel，Tabulose，Vivapur)、聚右旋糖(Litesse)、西甲硅油(DowCorningQ7-2243LVA，CowCorningQ7-2587，SentrySimethicone)、海藻酸钠(Kelcosol，Keltone，Protanal)、氯化钠(Alberger)、山梨醇(Liponec70-NC，Liponic76-NC，Merltol，Neosorb，Sorbifin，SorbitolInstant，Sorbogem)、淀粉(AytexP，FluftexW，InstantPure-Cote，Melojel，MeritenaPaygel55，PerfectamylD6PH，Pure-Bind，Pure-Cote，Pure-Dent，Pure-Gel，Pure-Set，Purlty21，Purity826，TabletWhite)、预胶化淀粉(Instastarch，LycatabC，LycatabPGS，Merigel，National78-1551，Pharma-Gel，Prejel，SepistabST200，SpressB820，Starch1500G，Tablitz，UnipureLD，UnipureWG220)、蔗糖、海藻糖和木糖醇(Klinit，Xylifin，Xylitab，Xylisorb，Xylitolo)。

在一个实施方案中，本发明的剂型包含粘合剂。粘合剂可以是例如以下的一种或多种：阿拉伯胶、海藻酸(Kelacid，Protacid，SatialgineH8)、卡波姆(Acritamer，Carbopol，Pemulen，Ultrez)、羧甲基纤维素钠(Akucell，Aquasorb，Blanose，Finnfix，Nymcel，Tylose)、长角豆胶(ceratonia)(Meyprofleur)、棉籽油、糊精(Avedex，Caloreen，CrystalGum，PrimogranW)、右旋糖(Caridex，Dextrofin，LycedexPF，Roferose，TabfineD-100)、明胶(Cryogel，Instagel，Solugel)、瓜尔胶(Galactosol，Meprogat，Meyprodor，Meyprofin，Meyproguar)、氢化植物油I型(Akofine，Lubritab，Sterotex，DynasanP60，Softisan154，Hydrocote，Lipovol，HS-K，SterotexHM)、羟乙基纤维素(Alcoramnosan，Cellosize，Idroramnosan，Liporamnosan，Natrosol，TylosePHA)、羟乙基甲基纤维素(Culminal，TylopurMH，TylopurMHB，Tylose，MB，TyloseMH，TyloseMHB)、羟丙基纤维素(Klucel，Methocel，NissoHPC)、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素(BenecelMHPC，Methocel，Metolose，Pharmacoat，Spectracel6，Spectracel15，Tylopur)、甲基纤维素(Benecel，CulminalMC)、硅酸镁铝(Carrisorb，Gelsorb，Magnabite，Neusilin，Pharmsorb，Veegum)、麦芽糖糊精(C＊Dry，MD，Glucidex，Glucodry，LycatabDSH，Maldex，Maltagran，Maltrin，MaltrinQD，PaselliMD10PH，Star-Dri)、麦芽糖(Advantose100)、甲基纤维素(Benecel，CulminalMC，Methocel，Metolose)、微晶纤维素(AvicelPH，Celex，Celphere，CeolusKG，Emcocel，Ethispheres，Fibrocel，Pharmacel，Tabulose，Vivapur)、聚右旋糖(Litesse)、聚氧化乙烯(Polyox)、聚甲基丙烯酸酯(Eastacryl30D，Eudragit，KollicoatMAE30D，KollicoatMAE30DP)、聚维酮(Kollidon，Plasdone)、海藻酸钠(Kelcosol，Keltone，Protanal)、淀粉(AytexP，FluftexW，InstantPure-Cote，Melojel，MeritenaPaygel55，PerfectamylD6PH，Pure-Bind，Pure-Cote，Pure-Dent，Pure-Gel，Pure-Set，Purlty21，Purlty826，TabletWhite)、预胶化淀粉(Instastarch，LycatabC，LycatabPGS，Merigel，National78-1551，Pharma-Gel，Prejel，SepistabST200，SpressB820，Starch1500G，Tablitz，UnipureLD，UnipureWG220)、硬脂酸(Crodacid，EmersolHystrene，Industrene，Kortacid1895，Pristerene)、蔗糖和玉米醇蛋白。

在本发明的一个实施方案中，粘合剂是适用于热熔融制粒的粘合剂(热熔融粘合剂)。这类粘合剂可以是例如以下的一种或多种：聚乙二醇(BreoxPEG，Carbowax，HodagPEG，LutrolE)、硬脂酸、石蜡、氢化蓖麻油(Castorwax，CastorwaxMP70，CastorwaxMP80，Opalwax，Sinulsol)、巴西棕榈蜡(Carnaubawax)、小烛树蜡(Candelillawax)、氢化棉籽油(Lubritab，Sterotex)、单硬脂酸甘油酯(Advawax140，Atmul67，CitomulginM，Estol603、HodagGMS、Myvaplex600P)、乙酰化的甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯(CapmulS，LiposorbS，ProtachemSMS，Span60)、棕榈酸十六酯、硬脂酸十八酯、三肉豆蔻酸甘油酯(Dynasan114)、三月桂酸甘油酯(Dynasan112)、三棕榈酸甘油酯(Dynasan116)、三硬脂酸甘油酯(Dynasan118)和山萮酸甘油酯(Compritol888Ato)。

在一个实施方案中，本发明的剂型包含崩解剂。崩解剂可以是例如以下的一种或多种：海藻酸(Kelacid，Protacid，SatialgineH8)、磷酸钙(Tri-Cafos，TRI-CALWG，TRI-TAB)、羧甲基纤维素钙(ECG505，NymcelZSC)、羧甲基纤维素钠(Akucell，Aquasorb，Blanose，Finnfix，NymcelTyloseCB)、胶态二氧化硅(Aerosil，Cab-O-Sil，Cab-O-SilM-5P，WackerHDK)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SoI，Explocel，NymcelZSX，PharmacelXL，Primeuose，Solutab，Vivasol)、交联聚维酮(KollidonCL，KollidonCL-M，PolyplasdoneXL，PolyplasdoneXL-10)、多库酯钠、瓜尔胶(Galactosol，Meprogat，Meyprodor，Meyprofin，Meyproguar)、低取代羟丙基纤维素、硅酸镁铝(Carrisorb，Gelsorb，Magnabite，Neusilin，Pharmsorb，Veegum)、甲基纤维素(Benecel，CulminalMC，Methocel，Metolose)、微晶纤维素(AvicelPH，Celex，Celphere，CeolusKG，Emcoel，Ethispheres，Fibrocel，Pharmacel，Tabulose，Vivapur)、聚维酮(Kollidon，Plasdone)、海藻酸钠(Kelcosol，Keltone，Protanal)、淀粉羟乙酸钠(Explotab，Primojel，VivastarP)、聚克立林钾(AmberliteIRP88)、硅化微晶纤维素(ProSolv)、淀粉(AytexP，FluftexW，InstantPure-Cote，Melojel，Meritena，Paygel55，PerfectamylD6PH，Pure-Bind，Pure-Cote，Pure-Dent，Pure-Gel，Pure-Set，Purity21，Purity826，TabletWhite)或预胶化淀粉(Instanstarch，LycatabC，LycatabPGS，Merigel，National78-1551，Pharma-Gel，Prejel，SepistabST200，SpressB820，Starch1500G，Tablitz，UnipureLD和UnipureWG220)。

在一个实施方案中，本发明的剂型包含溶解度增强剂。溶解度增强剂可以是例如以下的一种或多种：环糊精(Cavitron，Encapsin，Rhodocap，Kleptose)、单硬脂酸甘油酯(AbracolSLG，Admul，Myvaplex600P)、卵磷脂、泊洛沙姆(Lutrol，Monolan，Pluronic)、聚氧乙烯脂肪酸酯(聚山梨酯)(Tween)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(Cremophorseries)、多库酯钠(Cropol)、十二烷基硫酸钠(Elfan240，Maproflx563)、脱水山梨醇酯(脱水山梨醇脂肪酸酯)(Span)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(PEG)、十二烷基聚乙二醇甘油酯(Gelucire)和d-α-生育酚PEG琥珀酸酯(VitaminETPGSNF)。

在一个实施方案中，本发明的剂型包含控制释放速度的赋形剂。控制释放的赋形剂可以是例如以下的一种或多种：羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、纤维素醚类、聚环氧乙烷、微晶纤维素、卡波姆、卡波姆类、卡波姆共聚物、聚维酮(Kollidon、Plasdone)、聚醋酸乙烯酯-聚维酮(KollidonSR)、脂肪酸、脂肪酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯(CapmulGMS-50、CutinaGMS、Imwitor191和900、KesscoGMS5LipoGMS410、450和600、Myvaplex600P、Myvatex、ProtachemGMS-450、RitaGMS、StepanGMS、Tegin、Tegin503和515、Tegin4100、TeginM、UnimateGMS)、山萮酸甘油酯(Compritol888ATO)、棕榈酸硬脂酸甘油酯(PrecirolATO5)、氢化蓖麻油(Castorwax、CastorwaxMP70、CastorwaxMP80、Croduret、CutinaHR、Fancol、Simulsol1293)、氢化植物油I型(Akofine、Lubritab、Sterotex、DynasanP60、Softisan154、Hydrocote、LipovolHS-K、SterotexHM)、巴西棕榈蜡、虫胶、松香、玉米醇蛋白、黄蓍胶、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶(Ceratoria)。适合的聚合物其它的实例包括(但不限于)醋酸纤维素、醋酞纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hypromelloseacetatesuccinate)、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、藻酸及其盐如藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙、藻酸丙二醇酯。释放速度控制剂还可以是丙烯酸聚合物和共聚物如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(EudragitNE、EudragitRL、EudragitRS、EudragitFS30D、EudrgitL、EudragitS、EudragitS100、EudragitL100-55、RS30D、RL30D、NE30D、KollicoatMAE30D、KollicoatMAE30DP、AcrylEZE、AcrylEZE-MP、Eastacryl30D)等及其任何混合物或组合、醋酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯LF、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯HF等。

在一个实施方案中，本发明的剂型包含助流剂。助流剂可以是例如以下的一种或多种：磷酸钙(Tri-Cafos、TRI-CAL、TRI-TAB)、硅酸钙、粉末纤维素(Arbocel、Elcema、Sanacel、Solka-Floc)、胶态二氧化硅(Aerosil、Cab-O-Sil、Cab-O-SilM-5P、WackerHDK)、硅酸镁、三硅酸镁、淀粉(AytexP、FluftexW、InstantPure-Cote、Melojel、Meritena、Paygel55、PerfectamylD6PH、Pure-Bind、Pure-Cote、Pure-Dent、Pure-Gel、Pure-Set、Purity21、Purity826、TabletWhite)和滑石粉(Altalc、Luzenac、LuzenacPharma、MagsilOsmanthus、MagsilStar、Superiore)。

在一个实施方案中，所述剂型是片剂或片芯片(coretablet)，且润滑剂可用于改善压片。润滑剂可以是例如以下的一种或多种：硬脂酸钙(HyQual)、单硬脂酸甘油酯(CapmulGMS-50、CutinaGMS、Imwitor191和900、KesscoGMS5LipoGMS410、450和600、Myvaplex600P、Myvatex、ProtachemGMS-450、RitaGMS、StepanGMS、Tegin、Tegin503和515、Tegin4100、TeginM、UnimateGMS)、甘油山萮酸酯(Compritol888ATO)、棕榈硬脂酸甘油酯(PrecirolATO5)、氢化蓖麻油(Castorwax、CastorwaxMP70、CastorwaxMP80、Croduret、CutinaHR、Fancol、Simulsol1293)、氢化植物油I型(Akofine、Lubritab、Sterotex、DynasanP60、Softisan154、Hydrocote、LipovolHS-K、SterotexHM)、十二烷基硫酸镁、硬脂酸镁、中链甘油三酯(Captex300、Captex355、CrodamolGTC/C、LabrafacCC、Miglyol810、Miglyol812、Myritol、NeobeeM5、Nesatol、Waglinol3/9280)、泊洛沙姆(Lutrol、Monolan、Pluronic、SupronicmSynperonic)、聚乙二醇(Carbowax、CarbowaxSentry、Lipo、Lipoxol、LutrolE、PluriolE)、苯甲酸钠(Antimol)、氯化钠(Alberger)、十二烷基硫酸钠(Elfan240、TexaponK12P)、硬脂富马酸钠(Pruv)、硬脂酸(CrodacidE570、Emersol、Hystrene、Industrene、Kortacid1895、Pristerene)、滑石粉(Altalc、Luzenac、LuzenacPharma、MagsilOsmanthus、MagsilStar、Superiore)、蔗糖硬脂酸酯(SurfhopeSEPharmaD-1803F)和硬脂酸锌(HyQual)。

在一个实施方案中，本发明的剂型包含作为预混辅料的这些组分的任何组合，通过它们的功能改善所述性质。其中的一些可商购，如纤维素和硅化微晶纤维素(ProSolv)或微晶纤维素-二氧化硅-羟乙酸淀粉钠和硬脂富马酸钠(ProSolvEASYtab)。

在本发明的一个实施方案中，本文公开的片剂、小片、颗粒和/或小丸可被包衣。在本发明的一个实施方案中，包衣包括以下聚合物中的一种或多种：纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙二醇、丙烯酸酯聚合物或糖衍生物。优选使用基于水的包衣。包衣可包含增塑剂、染料、色淀或色素，诸如氧化铁，例如黄色或红色的氧化铁和二氧化钛。

用于本发明的剂型中恩他卡朋优选为基本上纯的(E)-异构形式，其制备已经在US5,135,950中公开。(E)-异构体可存在不同的多晶型物，例如US5,135,950公开的多晶型物A或WO2005/063696公开的多晶型物D。

恩他卡朋在水在的溶解相当慢。由于溶解度差，恩他卡朋的溶出速度可能是恩他卡朋在胃肠道中吸收的限制因素。WO2006/131591公开了为了促进吸收，当制备包含恩他卡朋的颗粒时，优选使用降低了粒度的恩他卡朋(即至少90％的恩他卡朋颗粒的直径小于55微米例如小于35微米)。恩他卡朋的此类细小颗粒的比表面积(SSA)通常大于2.0m²/g。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，其中在所述剂型的制备中使用了具有2m²/g至20m²/g的比表面积的恩他卡朋。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，其中在所述剂型的制备中使用了具有2.2m²/g至7m²/g的比表面积的恩他卡朋。

但是降低粒度的恩他卡朋颗粒有引起一些制备问题的倾向。与细小粒度相关的潜在问题包括流动性差和成团(agglomeration)，这会导致含量均一性(即不同单元间恩他卡朋的可重现的量)受损。因此使用较粗粒度将是有益的。所述较粗粒度可以用于例如直接压制中，所述直接压制有利是因为直接压制是价廉和高效的制备方法。本申请人现已令人惊讶地发现当制备本发明的剂型时，使用所述小粒度的恩他卡朋不是必须的(但仍是可能的)。恰恰相反，当使用的恩他卡朋的粒度大于WO2006/131591中公开的粒度时，有可能通过减少达到Cmax的时间(即Tmax)而影响左旋多巴的药物动力学特性。减少的Tmax对有令人烦恼的清晨帕金森症状诸如运动不能、强直和足肌张力障碍的患者患者可能是非常有价值的。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，其中在所述剂型的制备中使用了具有0.2m²/g至少于2m²/g的比表面积的恩他卡朋。具有0.2m²/g至2m²/g的SSA的恩他卡朋颗粒被认为主要由中等大小的颗粒组成。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，其中在所述剂型的制备中使用了具有0.2m²/g至1.0m²/g的比表面积的恩他卡朋。

本发明的又一个实施方案提供了制备包含以下各项的口服固体剂型的方法：

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，其中在所述剂型的制备中使用了具有0.01至小于0.2m²/g的比表面积的恩他卡朋。具有0.01m²至0.2m²的SSA的恩他卡朋颗粒被认为主要由尺寸粗的颗粒组成。

用于本发明的剂型中的左旋多巴的粒度可以是在含左旋多巴的制剂中通常使用的粒度。商购可得的左旋多巴的粒度通常可适用。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，其中在所述剂型的制备中使用了具有0.1至0.2m²/g的比表面积的恩他卡朋。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，其中在所述剂型的制备中使用了具有0.1至1.0m²/g的比表面积的左旋多巴。

用于本发明的剂型中的卡比多巴的粒度可以是在含卡比多巴的制剂中通常使用的粒度。

(i)50mg至200mg的量的左旋多巴，

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为0.66∶1.0至3.08∶1.0，其中在所述剂型的制备中使用了具有0.5至10m²/g的比表面积的卡比多巴。

使用依据本领域熟知的BET(Brunauer-Emmett-Teller)技术的三点氮气吸附(three-pointnitrogengasadsorption)测定SSA值(例如使用CoulterSA3100，CoulterCorp.或TriStar3000，Micromeritics或其它相应的设备)。

用于本发明的剂型及其制备中的恩他卡朋颗粒可以通过本领域中使用的任何用于获得具有期望比表面积和/或粒度分布的颗粒的方法进行制备。因此，它们可从生产规模方法(例如通过直接结晶)或从降低所述恩他卡朋颗粒的粒度、例如机械地降低(例如通过研磨，例如通过球磨机、流体能研磨机或气流磨碎机研磨)、通过超声波手段降低和/或通过分级(fractionate)降低而直接获得。关于提供期望尺寸的颗粒以及本文提及的制备技术的通用的教科书参考文献可参见Remington的PharmaceuticalSciences，第十八版，1990，MackPublishingCompany，伊斯顿，宾夕法尼亚18042。适合的制备技术还可见PharmaceuticstheScienceofDosageFormDesign，M.E.Aulton编，2000。

并非卡比多巴的芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂的粒度以及并非恩他卡朋的COMT抑制剂的粒度可类似于在含这些物质的制剂中通常使用的尺寸，且商购可得的物质可能具有适合的尺寸大小。

应理解无论何时本公开内容中提及用于制备给定的剂型的方法时，其都意指本发明也包括使用所述方法可得到的剂型。因此，本发明还涉及通过上述方法、特别是段落[085]至[110]或[132]至[143]中的任何段落中公开的方法所获得的剂型、特别是口服固体剂型、包括单一单位剂型和多单位剂型(包括颗粒、片剂、小片、小丸、胶囊、小药囊或分配器(dispensers))。还应理解本文任何关于量、范围、赋形剂、粒度、配制方法、参数等的特定公开内容(如同技术人员会明了的那样)可应用于本文公开的任何实施方案，而无论是方法(例如治疗身体的方法或制备方法)或产物，例如剂型。

本发明还提供了药盒，其用于以上述的量同时或依次施用左旋多巴、卡比多巴或治疗等效量的另一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂、以及恩他卡朋、中等效力的COMT抑制剂或高效力的COMT抑制剂。所述药盒可包含以任何组合形式的左旋多巴、芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂(诸如卡比多巴)和COMT抑制剂(诸如恩他卡朋)。因此，所述药盒可适合地由以上文所定义的单一剂型和多单位剂型的任何组合的形式的口服固体剂型组成。因此，在一个实施方案中，药盒可全部由上文所定义的单一口服剂型组成。例如，该药盒可包含一定数量的片剂，每个所述片剂包含左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋，其用于在设定的时间间隔单独施用。

在另一个实施方案中，药盒可全部由多单位剂型(为含药物物质的单独药片形式)组成。例如，该药盒可包含用于依次施用的在一个片内的恩他卡朋及包含左旋多巴和卡比多巴的单独的片。在另一个实施方案中，药盒可包含多个口服固体单位形式的多单位剂型(即多单位或多颗粒剂型)，例如填充有小片、颗粒或小丸的胶囊剂、小药囊或分配器。在另一个实施方案中，药盒可包含一个或多个单一口服剂型及一个或多个多单位剂型。因此，药盒的进一步的实例可包含(1)单一口服剂型，其包含COMT抑制剂、左旋多巴和卡比多巴和(2)用于分开施用的另外的口服固体剂型(单一口服剂型或多单位剂型)，其包含左旋多巴和卡比多巴及任选地包含相同的COMT抑制剂或不同的COMT抑制剂，诸如恩他卡朋。

本发明将通过以下非限制性实例阐述。

实施例

实施例1

本研究的主要目标是在有和没有伴随施用恩他卡朋的情况下评价不同的卡比多巴剂量水平对左旋多巴的药物动力学(PKs)的影响。这是首个在重复剂量设定下在人类受试者中评价所述各组合的影响的研究。基于在人或动物模型中的单一剂量PK数据，在存在AADC和COMT抑制(使用如卡比多巴和恩他卡朋的物质)下左旋多巴的药物动力学是复杂和难以建模型的。但是，较早前已证明在健康受试者中的左旋多巴PK与在PD患者中所观测到的相似，且因此该研究的结果表明在PD患者中左旋多巴PK将是怎样的情况，以及左旋多巴PK将如何预测PD的症状控制。

总数为25的人类受试者参加了该研究。在每个治疗期将研究受试者随机分配以接受200mg恩他卡朋或相应的安慰剂。将恩他卡朋或相应的安慰剂伴随100mg左旋多巴和25mg卡比多巴而施用，以3.5-小时的间隔每日施用四次。此外，在每个治疗期中研究受试者以随机次序接受额外剂量水平(0mg、25mg和75mg)的卡比多巴中的一种。

存在3个治疗期，分别对应于每个卡比多巴剂量水平和交叉设计中的同一受试者，从而使每个受试者参与这3个时期。有两组施用相同的卡比多巴剂量，一组伴随施用恩他卡朋且另一组不伴随施用恩他卡朋。通过该研究设计，可以在重复剂量设定下在人中评价恩他卡朋对卡比多巴剂量递增的影响和随后对左旋多巴PK的影响。

剂量组合为：

A：恩他卡朋200mg+左旋多巴100mg+卡比多巴25mg

B：恩他卡朋200mg+左旋多巴100mg+卡比多巴50mg

C：恩他卡朋200mg+左旋多巴100mg+卡比多巴100mg

E：左旋多巴100mg+卡比多巴25mg

F：左旋多巴100mg+卡比多巴50mg

G：左旋多巴100mg+卡比多巴100mg

在一天的第一次和最后一次剂量后，评价左旋多巴和卡比多巴的整个的血浆中的分布情况(profile)，而在第二次和第三次剂量后只评价最低浓度(刚好在下一次在3.5和7.0小时的剂量前进行)。关于左旋多巴的结果在图1中给出，关于卡比多巴的结果在图2中给出。

结果证实在重复剂量方案中且在恩他卡朋存在下，增加的卡比多巴剂量将显著改善左旋多巴在人类受试者中的药物动力学。没有恩他卡朋时，卡比多巴剂量增加没有该效果。这意味着当改变三个伴随(即同时)施用的或依次施用的药物的比例时，左旋多巴药物动力学和随后的帕金森病的病征和症状的治疗能够被显著改善。

实施例2

本研究的主要目标是在伴随施用不同的剂量水平的恩他卡朋和在施用有中等效力的COMT抑制剂托卡朋的情况下评价不同的卡比多巴剂量水平对左旋多巴的药物动力学(PKs)的影响。

在每个治疗期将研究受试者随机分配以接受恩他卡朋的各增加剂量或托卡朋的标准剂量并联合卡比多巴的各增加剂量，总共有12个不同的剂量组合。将恩他卡朋伴随100mg左旋多巴和25mg卡比多巴而施用，以3.5-小时的间隔每日施用四次，且托卡朋每日施用三次。此外，研究受试者接受增加剂量水平的卡比多巴。

存在三个组，分别对应每个卡比多巴剂量水平，并且在每个组存在4个治疗期，分别对应每个恩他卡朋剂量水平或对应托卡朋和交叉设计中的同一受试者，从而使一个受试者参与这4个时期。通过该研究设计，可以在重复剂量设定下在人中评价恩他卡朋和托卡朋对卡比多巴剂量递增和随后对左旋多巴PK的影响。

在一天的每次左旋多巴剂量后，评价左旋多巴的血浆中的分布情况。在恩他卡朋剂量递增和托卡朋的标准剂量及用增加剂量的卡比多巴后的左旋多巴血浆浓度在图3中给出。

结果证实在重复剂量方案中，且在增加COMT抑制(通过增加的COMT-抑制剂剂量或通过使用更强效的COMT-抑制剂)的情况下，增加的卡比多巴剂量将显著改善左旋多巴在人类受试者中的药物动力学。这意味着当改变三个伴随(即同时)施用的或依次施用的药物的比例时，左旋多巴药物动力学和随后的帕金森病的病征和症状的治疗能够被显著改善。

实施例3

适合的恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴片剂处方的实例在表1至2中述及(处方1至4)。所述片剂通过向制剂中单独地添加作为颗粒的卡比多巴而制备。相应地，将恩他卡朋和左旋多巴与玉米淀粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮在高剪切混和器中一起制粒。单独将卡比多巴与玉米淀粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮在高剪切混和器中进行湿法制粒。将干燥的恩他卡朋/左旋多巴颗粒、干燥的卡比多巴颗粒、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇(和在处方3至4中的氢化蓖麻油)和硬脂酸镁一起混合，并将得到物料压制成片，并使用含彩色色素的HPMC-包衣材料进行包衣。

表1.恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴100/100/80(处方1)和200/100/80(处方2)片剂的建议剂型。

表2.恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴100/100/80(处方3)和200/100/80(处方4)片剂的建议剂型。

Claims

1.左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋在制备用于在患者中治疗帕金森病的口服药物中的应用，其中所述药物包含:

(i)75mg至175mg的量的左旋多巴，

(ii)65mg至105mg的量的卡比多巴，和

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，

其中恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为1.90:1.0至3.08:1.0。

2.依据权利要求1的应用，其中所述口服药物是口服固体剂型。

3.依据权利要求1的应用，其中恩他卡朋以100mg或200mg的量存在。

4.依据权利要求1的应用，其中卡比多巴以65mg、80mg、85mg或105mg的量存在。

5.依据权利要求1的应用，其中恩他卡朋与卡比多巴的比例以重量计为1.9:1.0、2.35:1.0、2.5:1.0或3.08:1.0。

6.依据权利要求1的应用，其中恩他卡朋和卡比多巴的比例为200mg:105mg、200mg:85mg、200mg:80mg或200mg:65mg。

7.依据权利要求1的应用，其中左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的比例为75mg:65mg:200mg、75mg:85mg:200mg、75mg:105mg:200mg、100mg:65mg:200mg、100mg:85mg:200mg、100mg:105mg:200mg、125mg:65mg:200mg、125mg:85mg:200mg、125mg:105mg:200mg、150mg:65mg:200mg、150mg:85mg:200mg或150mg:105mg:200mg。

8.权利要求1的应用，其中待治疗的患者为经历剂末折磨症状的患有帕金森病的成人患者。

9.权利要求1的应用，其中日剂量的总数范围为3至10。

10.权利要求9的应用，其中日剂量的总数范围为3至7。

11.剂型，其包含

(i)75mg至175mg的量的左旋多巴,

(ii)65mg至105mg的量的卡比多巴，和

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中所述剂型中的恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为1.90:1.0至3.08:1.0。

12.依据权利要求11的剂型，其中恩他卡朋以200mg的量存在。

13.依据权利要求11的剂型，其中卡比多巴以65mg、80mg、85mg或105mg的量存在。

14.依据权利要求11的剂型，其中左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋在所述剂型中的比例为75mg:65mg:200mg、75mg:85mg:200mg、75mg:105mg:200mg、100mg:65mg:200mg、100mg:85mg:200mg、100mg:105mg:200mg、125mg:65mg:200mg、125mg:85mg:200mg、125mg:105mg:200mg、150mg:65mg:200mg、150mg:85mg:200mg或150mg:105mg:200mg。

15.依据权利要求1的应用，其中所述药物为即释剂型形式。

16.依据权利要求11的剂型，其中所述剂型为即释剂型形式。

17.依据权利要求11-14任一项的剂型，为口服固体组合制剂。

18.依据权利要求17的剂型，其中组合制剂是片剂。

19.用于同时或依次施用左旋多巴、卡比多巴以及恩他卡朋的药盒，其包含:

(i)75mg至175mg的量的左旋多巴；

(ii)卡比多巴，其中所述卡比多巴以65mg至105mg的量存在；和

(iii)100mg至200mg的量的恩他卡朋，其中恩他卡朋与卡比多巴的比例范围以重量计为1.90:1.0至3.08:1.0。

20.依据权利要求1的应用，其中至少左旋多巴和卡比多巴的施用以重复方式进行。