KR101868326B1

KR101868326B1 - 파킨슨병의 치료를 위한 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰의 용도

Info

Publication number: KR101868326B1
Application number: KR1020127025501A
Authority: KR
Inventors: 유하 로우루; 미코 쿠오파매키; 유하 엘멘; 페카 맨니스퇴
Original assignee: 오리온 코포레이션
Priority date: 2010-03-04
Filing date: 2011-03-03
Publication date: 2018-06-19
Also published as: MX336187B; US20130137729A1; US11771675B2; US20150150839A1; EA201290865A1; CN102781424A; BR112012018256A8; KR20130006638A; EP2542220A2; CN102781424B; EA026419B1; JP2013521263A; WO2011107653A2; AU2011222856A1; HK1177896A1; US10857120B2; ES2614179T3; ZA201205836B; BR112012018256A2; WO2011107653A3

Abstract

본 발명의 내용은,
파킨슨병의 치료가 필요한 환자에게,
(i) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 레보도파,
(ii) 25mg 내지 150mg 범위의 양의 카르비도파 또는 치료학적 등가량의 또다른 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제, 및
(iii) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하는 용량형을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.3:1.0 내지 3.2:1.0의 범위이고, 중등 효능 COMT 억제제는 25mg 내지 200mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 용량형에서 상기 중등 효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.16:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 또는 고효능 COMT 억제제는 1mg 내지 100mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 용량형에서 상기 고효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.006:1.0 내지 1.54:1.0의 범위인, 파킨슨병의 치료를 위한 방법을 제공한다. 상기 방법에 사용되는 약제학적 용량형이 또한 기재되어 있다.

Description

파킨슨병의 치료를 위한 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰의 용도{USE OF LEVODOPA, CARBIDOPA AND ENTACAPONE FOR TREATING PARKINSON'S DISEASE}

본 발명의 내용은 파킨슨병의 치료 방법 뿐만 아니라 상기 방법에 사용되는 약제학적 용량형에 관한 것이다.

레보도파((-)-L-알파-아미노-베타-(3,4-디하이드록시벤젠)프로판산)는 파킨슨병(Parkinson's disease; PD)의 치료에서 통상적으로 사용되는 약물이다. 이는 방향족 아미노산 디카복실라제(AADC) 억제제, 예를 들면, 카르비도파((-)-L-알파-하이드라지노-알파-메틸-베타-(3,4-디하이드록시벤젠)프로피온산) 일수화물) 또는 벤세라지드 하이드로클로라이드(N-DL-세릴)-N'-(2,3,4-트리하이드록시-벤질)하이드라진 하이드로클로라이드)와의 병용물로서 시판된다. 레보도파와 카르비도파와의 병용물이, 예를 들면, 상표명 SINEMET®, DUODOPA® 및 PARCOPA®하에 시판되고, 레보도파와 벤세라지드 하이드로클로라이드와의 병용물이, 예를 들면, 상표명 MADOPAR®하에 시판된다.

엔타카폰((E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-N-디에틸-2-프로펜아미드)은 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라아제(COMT) 억제제이고, 이는 파킨슨병을 치료하기 위해 레보도파 및 카르비도파 또는 벤세라지드와 병용하여 사용된다. 독립형(stand-alone) 제형으로서, 예를 들면, 상표명 COMTESS® 및 COMTAN®하에 시판되고, 고정 병용물(레보도파:카르비도파:엔타카폰: 50mg:12.5mg:200mg, 75mg:18.75mg:200mg, 100mg:25mg:200mg, 125mg:31.25mg:200mg, 150mg:37.5mg:200mg 및 200mg:50mg:200mg)로서, 예를 들면, 상표명 STALEVO®하에 시판된다.

통상적으로, 시판되는 제형에서 레보도파 대 카르비도파(무수물로서 계산되는 경우) 또는 벤세라지드 하이드로클로라이드의 비율은 중량 기준으로 4:1(또는 또한 때때로 카르비도파와 함께 10:1)이고, 엔타카폰 대 카르비도파 또는 벤세라지드 하이드로클로라이드의 비율은 각각 중량 기준으로 적어도 4:1이다. 상기 인용된 제품 또는 출원인이 인지하고 있는 공보 어느 것도 반복되는 방식으로 사람에게 레보도파, 카르비도파(또는 벤세라지드 하이드로클로라이드) 및 엔타카폰의 동시 또는 순차 투여(여기서, 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 4:1 미만이다)를 기재하지 않았다.

톨카폰(3,4-디하이드록시-4'-메틸-5-니트로-벤조페논)은 또다른 COMT 억제제이고, 이는 레보도파/카르비도파 또는 레보도파/벤세라지드 치료에 부가되어 1일 3회 투여되는 100mg 또는 200mg 독립형 제형으로서 사용되고, 레보도파 대 AADC 억제제의 비율은 엔타카폰과 함께 사용되는 것과 동일하다. 톨카폰은 상표명 TASMAR®하에 시판되고, 이의 제조는 EP 0 237 929에 기재되어 있다.

WO 2007/013830은 임상 평가를 받은 BIA 9-1067 (5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올)을 포함하는 수개의 COMT 억제제를 기재한다. WO 2000/37423은 BIA 3-201(1-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2-페닐-에타논, 네비카폰)을 기재한다.

WO 2007/010085는 신규한 COMT 억제제, 예를 들면, (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메타논, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 디에틸아미드, (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-피페리딘-1-일-메타논, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 페닐아미드, 3-[(3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-벤조산, 4-[(3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-벤조산, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카복실산(4-메톡시-페닐)아미드, (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메타논, (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논을 기재하고, 이는 글루쿠로나이드화(glucuronidation)을 통한 보다 느린 제거 때문에 엔타카폰 및 톨카폰 보다 훨씬 강력한 것으로 여겨진다.

이러한 기술 내용을 위해, WO 2007/010085에 기재된 COMT 억제제 뿐만 아니라 BIA 9-1067은 "고효능(highly potent) COMT 억제제"의 부류에 속하는 것으로 고려된다. 고효능 COMT 억제제를 위한 예상되는 표준 용량(상기 용량은 레보도파 대 카르비도파의 상기 언급된 통상적인 비율로 함께 사용할 것이 권장됨)은 0.1mg 내지 50mg의 범위이다.

이러한 기술 내용을 위해, 톨카폰 및 다른 이러한 COMT 억제제, 50mg 내지 200mg 초과 범위의 표준 용량이 "중등 효능(moderately potent) COMT 억제제"의 부류에 속하는 것으로 고려된다.

발명의 요약

2010년 3월 4일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/310,398호는 참조로서 본원에 인용된다.

본 발명의 내용은,

파킨슨병(PD)의 치료가 필요한 환자에게,

(i) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 레보도파,

(ii) 25mg 내지 150mg 범위의 양의 카르비도파 또는 치료학적 등가량의 또다른 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제, 및

(iii) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 엔타카폰을

동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하고, 여기서, 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.33:1.0 내지 3.2:1.0의 범위이고, 중등 효능 COMT 억제제는 25mg 내지 200mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 중등 효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.16:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 또는 고효능 COMT 억제제는 1mg 내지 100mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 고효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.006:1.0 내지 1.54:1.0의 범위인, 파킨슨병의 치료를 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 내용은 또한,

(i) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.33:1.0 내지 3.2:1.0의 범위이고, 중등 효능 COMT 억제제는 25mg 내지 200mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 용량형에서 상기 중등 효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.16:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 또는 고효능 COMT 억제제는 1mg 내지 100mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 용량형에서 상기 고효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.006:1.0 내지 1.54:1.0의 범위인, 용량형을 제공한다.

본 발명으로부터 최고의 이점을 얻을 수 있는 환자는 파킨슨병 증상 또는 운동합병증 예를 들면, 온/오프 동요(on/off fluctuations)가 기존의 레보도파-AADC 억제제 요법으로 적합하게 제어되지 않은 환자이다. 따라서, 통상적으로 치료될 환자는 용량-말기 약효 소진(end-of-dose wearing off) 증상을 갖는 파킨슨병 성인 환자이다.

도 1은 연구 치료에 의한 평균 레보도파 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸다:
A: 엔타카폰 200mg + 레보도파 100mg + 카르비도파 25mg
B: 엔타카폰 200mg + 레보도파 100mg + 카르비도파 50mg
C: 엔타카폰 200mg + 레보도파 100mg + 카르비도파 100mg
E: 레보도파 100mg + 카르비도파 25mg
F: 레보도파 100mg + 카르비도파 50mg
G: 레보도파 100mg + 카르비도파 100mg.
도 2는 연구 치료에 의한 평균 카르비도파 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸다:
A: 엔타카폰 200mg + 레보도파 100mg + 카르비도파 25mg
B: 엔타카폰 200mg + 레보도파 100mg + 카르비도파 50mg
C: 엔타카폰 200mg + 레보도파 100mg + 카르비도파 100mg
E: 레보도파 100mg + 카르비도파 25mg
F: 레보도파 100mg + 카르비도파 50mg
G: 레보도파 100mg + 카르비도파 100mg.
도 3은 엔타카폰 용량을 증가시키거나 중등 효능 COMT 억제제, 톨카폰을 사용함에 따라 증가된 카르비도파를 갖는 사람 및 증가된 COMT-억제를 갖는 사람에서의 평균 레보도파 농도를 나타낸다.

파킨슨병 증상 제어를 위한 가장 효과적인 요법은 레보도파 요법이다. 그러나, 질환이 진행된, 장기간 레보도파 치료를 한 PD 환자는 종종 약효 소진(wearing-off) 증상, 예를 들면, "용량-말기 약효 소진" 증상, "이른 아침 근육긴장이상" 및 "온/오프 동요," 및 운동이상증을 포함하는 운동합병증을 경험한다.

용량-말기 약효 소진 동안, PD 약물의 용량 효과는 감소하고(사라지고), 약물 농도는 혈장에서 감소하고, 후속적으로 뇌에서 감소하고, 중증의 PD 증상, 예를 들면, 운동감소증, 경축, 및 안정시떨림은 다음 용량을 복용하기 전에 증가한다. 운동 증상과 부분적으로 관련되고, 자율신경 기능장애와 부분적으로 관련되는, "용량-말기 약효 소진" 또는 "온/오프 동요"를 갖는 PD 환자는 불량한 위장관 움직임 및 삼키기 곤란함을 겪을 수 있다.

운동 기능에 관련된 증상에 덧붙여, 약효 소진 증상은 또한 비-운동 증상, 예를 들면, 불안 및 통증을 포함할 수 있다. 동요 에피소드의 이유는 완전히 이해되지는 않지만, 부분적으로 레보도파의 동요하는 혈장 수준에 따른 뇌에서의 선조체(striatial) 도파민 수용체의 간헐성 또는 박동성 자극의 발생에 관련될 수 있다. 용량-말기 약효 소진 증상 또는 온/오프 동요는 상대적으로 우수한 이동성 기간("온(on)" 기간) 및 동시 비-운동 증상과 종종 관련되는 상대적으로 손상된 운동 기능 기간("오프(off)" 기간) 간의 교대를 포함한다. 운동이상증은 PD 약물, 예를 들면, 레보도파의 높은 최고 또는 피크 농도와 종종 관련되는 PD 환자의 신체에서의 불수의 운동이다. 따라서, 레보도파의 보다 안정적인 혈장 수준 및 후속적으로 보다 지속적인 도파민 자극을 위해 노력하여 기존의 레보도파 치료를 지속적으로 개선시킬 필요가 있다.

본 발명의 발명자들은 놀랍게도, COMT 억제제와의 병용에서, AADC 억제가 현재 사용되는 카르비도파 용량에 의해 포화되지 않지만, 레보도파-카르비도파 병용물 단독을 사용하여, 증가된 카르비도파 용량에 의해 추가로 개선될 수 있고, 이는 개선된 레보도파 약동학 및 대사를 야기할 수 있고, 후속적으로 PD 증상 및 운동합병증의 개선된 제어를 야기할 수 있다는 것을 밝혀내었다.

통상적인 레보도파 요법과 달리, 본 발명에 따른 치료를 사용하는 경우, 모든 용량 강도 전체에 표준 레보도파/카르비도파 비(예를 들면, 4:1)를 유지할 필요는 없다. 또한, COMT 억제제와 병용하여, 증가된 카르비도파 용량은 AADC 억제에 대한 약동학적 효과를 강력하게 할 수 있고, 후속적으로 상기 기간의 말기 무렵에 카르비도파 혈장 농도 감소에도 불구하고 투약 기간 내내 레보도파 AUC를 증가시킬 수 있다. 이는 COMT 억제제 Cmin의 존재하에 증가된 카르비도파 용량 및 레보도파의 AUC에 의해 유의하게 증가되기 때문이다. 이는 COMT 억제제가 레보도파 및 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제, 예를 들면, 카르비도파와 함께 제공되는 경우, 레보도파의 혈장 수준은 증가된 카르비도파 용량을 사용하여 레보도파 및 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제 단독을 투여한 후 보다 보다 높고 보다 지속적임을 의미한다.

레보도파 투여의 일일 제공된 빈도에서, 증가된 카르비도파 용량으로부터 야기되는 레보도파의 보다 지속적인 혈장 수준은 뇌에서 보다 일정한 도파민 자극을 생성하고, 특히 용량-말기 약효 소진 및 온/오프 동요에서 파킨슨병의 징후 및 증상의 개선된 제어를 야기하는 것으로 여겨진다. 레보도파의 최대 농도는 임상적으로 유의하게 증가하지 않기 때문에, 파킨슨병의 징후 및 증상의 개선된 제어는, 레보도파 용량의 감소를 요구할 수 있는, 도파민작용성 역효과 또는 운동합병증, 예를 들면, 운동이상증을 동반하지 않는다.

또한, 레보도파에 대한 효과는 당해 기간의 말기 무렵에 카르비도파의 감소된 혈장 농도에 민감하지 않기 때문에, 카르비도파 농도의 혈장내 축적이 발견되지 않는다. 사실상, 연구에서, 농도는 투약 기간의 말기 무렵에 감소되고, 이는 뇌에서 혈액뇌장벽을 지나고 AADC를 억제하는 카르비도파의 확률을 감소시킬 수 있고, 이에 따라, 후속하는 CNS 부작용을 증가시킬 수 있다.

증가된 카르비도파 용량과 병용하여, COMT-억제제 용량은 또한 레보도파의 AUC를 상당히 감소시키지 않고 감소될 수 있다. COMT-억제제 양의 감소는 특히 삼키기 힘든 환자에게 결과적으로 유리한 보다 작은 정제 크기를 가능하게 한다. 이는 또한 위장 자극 및 뇨 변색과 관련된 COMT 억제제의 위험성을 감소시키는데 유리할 수 있다.

증가된 카르비도파 용량과 병용하여, COMT-억제제 용량 또는 효능은 또한 Cmax를 상당히 증가시키지는 않지만 레보도파의 AUC를 증가시키는 범위로 증가될 수 있다. COMT-억제제 효능의 증가는 보다 우수한 PD 증상의 제어를 가능하게 한다. 이는 약효 소진 증상, 예를 들면, 용량-말기 약효 소진, 이른 아침 근육긴장이상, 및 온/오프 동요를 갖는 PD 환자에게 유리할 수 있다.

따라서, 본 발명의 내용은,

파킨슨병의 치료가 필요한 환자에게,

(i) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 엔타카폰을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하고, 여기서, 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.33:1.0 내지 3.2:1.0의 범위이고, 중등 효능 COMT 억제제는 25mg 내지 200mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 중등 효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.16:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 또는 고효능 COMT 억제제는 1mg 내지 100mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 고효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.006:1.0 내지 1.54:1.0의 범위인, 파킨슨병의 치료 방법을 제공한다.

하나의 양태에서, 치료될 환자는 용량-말기 약효 소진 증상을 경험한 파킨슨병을 갖는 성인 환자이다.

본 발명의 내용은 또한

(i) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 레보도파,

본 발명의 내용은 또한,

환자에게,

(i) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 엔타카폰

을 동시 또는 순차 투여하고, 여기서, 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.33:1.0 내지 3.2:1.0의 범위이고, 중등 효능 COMT 억제제는 25mg 내지 200mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 중등 효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.16:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 또는 고효능 COMT 억제제는 1mg 내지 100mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 고효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.006:1.0 내지 1.54:1.0의 범위인, 파킨슨병의 치료 방법에서 사용하기 위한 레보도파, 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제, 및 엔타카폰을 제공하고, 임의로, 카르비도파는 또다른 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제의 치료학적 등가량으로 대체된다.

본 발명의 내용은 또한

환자에게,

(i) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 엔타카폰

을 동시 또는 순차 투여하고, 여기서, 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.33:1.0 내지 3.2:1.0의 범위이고, 중등 효능 COMT 억제제는 25mg 내지 200mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 중등 효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.16:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 또는 고효능 COMT 억제제는 1mg 내지 100mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 고효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.006:1.0 내지 1.54:1.0의 범위인, 파킨슨병을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 레보도파, 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제, 및 엔타카폰의 용도를 제공하고, 임의로, 카르비도파는 또다른 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제의 치료학적 등가량으로 대체된다.

본 발명의 내용은 또한

(i) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.33:1.0 내지 3.2:1.0의 범위이고, 중등 효능 COMT 억제제는 25mg 내지 200mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 용량형에서 상기 중등 효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.16:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 또는 고효능 COMT 억제제는 1mg 내지 100mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 용량형에서 상기 고효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.006:1.0 내지 1.54:1.0의 범위인, 파킨슨병의 치료에서 동시 또는 순차적 사용을 위한 용량형을 제공한다.

본 발명의 내용은 또한

(i) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 레보도파;

(ii) 25mg 내지 150mg 범위의 양의 카르비도파 또는 치료학적 등가량의 또다른 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제; 및

(iii) 50mg 내지 300mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하고, 여기서, 상기 투여에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.33:1.0 내지 3.2:1.0의 범위이고, 중등 효능 COMT 억제제는 25mg 내지 200mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 투여에서 상기 중등 효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.16:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 또는 고효능 COMT 억제제는 1mg 내지 100mg 범위의 양이고, 여기서, 상기 투여에서 상기 고효능 COMT 억제제 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.006:1.0 내지 1.54:1.0의 범위인, 레보도파, 카르비도파 또는 치료학적 등가량의 또다른 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제, 및 엔타카폰, 중등 효능 COMT 억제제, 또는 고효능 COMT 억제제를 동시 또는 순차 투여하기 위한 키트를 제공하고, 상기 키트는 추가로 파킨슨병의 치료에서 레보도파, 카르비도파 또는 치료학적 등가량의 또다른 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제, 및 엔타카폰, 중등 효능 COMT 억제제, 또는 고효능 COMT 억제제의 동시 또는 순차 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.

하나의 양태에서, 레보도파는 50mg 내지 200mg 범위의 양으로 존재하고, 카르비도파는 65mg 내지 125mg 범위의 양으로 존재하고, 엔타카폰은 100mg 내지 200mg 범위의 양으로 존재하고, 여기서, 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.8:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이다.

하나의 양태에서, 레보도파는 75mg 내지 175mg 범위의 양으로 존재하고, 카르비도파는 65mg 내지 105mg 범위의 양으로 존재하고, 엔타카폰은 100mg 내지 200mg 범위의 양으로 존재하고, 여기서, 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.95:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이다.

본 발명의 하나의 양태에서, 레보도파는 50mg 내지 300mg, 예를 들면, 50mg 내지 200mg, 예를 들면, 75mg 내지 125mg, 예를 들면, 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 또는 200mg, 예를 들면, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg 범위의 양으로 존재한다.

하나의 양태에서, 카르비도파는 65mg 내지 150mg, 예를 들면, 65mg 내지 125mg, 예를 들면, 65mg 내지 105mg, 예를 들면, 65mg, 80mg, 85mg, 105mg, 또는 125mg 범위의 양으로 존재한다.

하나의 양태에서, 엔타카폰은 50mg 내지 300mg, 예를 들면, 50mg 내지 200mg, 예를 들면, 100mg 내지 200mg, 예를 들면, 100mg, 150mg, 또는 200mg 범위의 양으로 존재한다.

하나의 양태에서, 중등 효능 COMT 억제제, 예를 들면, 톨카폰은 25mg 내지 200mg, 예를 들면, 50mg 내지 200mg, 예를 들면, 50mg 내지 100mg, 예를 들면, 50mg, 100mg, 또는 200mg 범위의 양으로 존재한다.

하나의 양태에서, 고효능 COMT 억제제, 예를 들면, BIA 9-1067은 1mg 내지 100mg, 예를 들면, 1mg 내지 50mg, 예를 들면, 1mg 내지 25mg, 예를 들면, 1mg, 2.5mg, 5mg, 10mg, 또는 25mg 범위의 양으로 존재한다.

하나의 양태에서, 카르비도파는 또다른 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제의 치료학적 등가량에 의해, 예를 들면, 벤세라지드를 사용하여 대체된다.

하나의 양태에서, 치료 및/또는 용량형은 경구이다.

하나의 양태에서, 치료는 고체 병용물 제형을 경구 투여함을 포함한다.

추가의 양태에서, 경구 용량형은 경구 고체 병용물 제형이다.

하나의 양태에서, 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.33:1.0 내지 3.08:1.0, 예를 들면, 0.8:1.0 내지 2.35:1.0의 범위이다.

하나의 양태에서, 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0, 0.80:1.0, 0.95:1.0, 1.18:1.0, 1.33:1.0, 1.54:1.0, 1.6:1.0, 1.9:1.0, 2.35:1.0, 2.5:1.0, 또는 3.08:1.0이다.

하나의 양태에서, 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 100mg:125mg, 100mg:105mg, 100mg:85mg, 100mg:80mg, 100mg:65mg, 200mg:125mg, 200mg:105mg, 200mg:85mg, 200mg:80mg, 200mg:65mg이다.

하나의 양태에서, 레보도파 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.4:1.0 내지 3.1:1.0, 예를 들면, 0.48:1.0 내지 1.91:1.0이다.

하나의 양태에서, 레보도파 및 카르비도파의 비율은 50mg:45mg, 50mg:65mg, 50mg:80mg, 50mg:85mg, 50mg:105mg, 50mg:125mg, 75mg:45mg, 75mg:65mg, 75mg:80mg, 75mg:85mg, 75mg:105mg, 75mg:125mg, 100mg:45mg, 100mg:65mg, 100mg:80mg, 100mg:85mg, 100mg:105mg, 100mg:125mg, 125mg:45mg, 125mg:65mg, 125mg:80mg, 125mg:85mg, 125mg:105mg, 125mg:125mg, 150mg:45mg, 150mg:65mg, 150mg:80mg, 150mg:85mg, 150mg:105mg, 150mg:125mg, 200mg:65mg, 200mg:80mg, 200mg:85mg, 200mg:105mg, 또는 200mg:125mg이다.

하나의 양태에서, 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰의 비율은 50mg:65mg:200mg, 50mg:80mg:200mg, 50mg:85mg:200mg, 50mg:105mg:200mg, 50mg:125mg:200mg, 75mg:65mg:200mg, 75mg:80mg:200mg, 75mg:85mg:200mg, 75mg:105mg:200mg, 75mg:125mg:200mg, 100mg:65mg:200mg, 100mg:80mg:200mg, 100mg:85mg:200mg, 100mg:105mg:200mg, 100mg:125mg:200mg, 125mg:65mg:200mg, 125mg:80mg:200mg, 125mg:85mg:200mg, 125mg:105mg:200mg, 125mg:125mg:200mg, 150mg:65mg:200mg, 150mg:80mg:200mg, 150mg:85mg:200mg, 150mg:105mg:200mg, 150mg:125mg:200mg,mg, 200mg:65mg:200mg, 200mg:80mg:200mg, 200mg:85mg:200mg, 200mg:105mg:200mg, 또는 200mg:125mg:200mg이다.

하나의 양태에서, 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰의 비율은 50mg:65mg:200mg, 50mg:80mg:200mg, 50mg:85mg:200mg, 50mg:105mg:200mg, 75mg:65mg:200mg, 75mg:80mg:200mg, 75mg:85mg:200mg, 75mg:105mg:200mg, 100mg:65mg:200mg, 100mg:80mg:200mg, 100mg:85mg:200mg, 100mg:105mg:200mg, 125mg:65mg:200mg, 125mg:80mg:200mg, 125mg:85mg:200mg, 125mg:105mg:200mg, 150mg:65mg:200mg, 150mg:80mg:200mg, 150mg:85mg:200mg, 150mg:105mg:200mg, 200mg:65mg:200mg, 200mg:80mg:200mg, 200mg:85mg:200mg, 또는 200mg:105mg:200mg이다.

하나의 양태에서, 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰의 비율은 75mg:65mg:200mg, 75mg:85mg:200mg, 75mg:105mg:200mg, 100mg:65mg:200mg, 100mg:85mg:200mg, 100mg:105mg:200mg, 125mg:65mg:200mg, 125mg:85mg:200mg, 125mg:105mg:200mg, 150mg:65mg:200mg, 150mg:85mg:200mg, 또는 150mg:105mg:200mg이다.

본 발명의 하나의 양태에서, 레보도파의 일일 용량은 150mg 내지 1500mg, 예를 들면, 300mg 내지 1250mg, 예를 들면, 300mg 내지 900mg의 범위이고, 여기서, 일일 용량의 총수는 3 내지 10, 예를 들면, 3 내지 7, 예를 들면, 4 내지 6, 예를 들면, 4 또는 5 또는 6의 범위이다.

본 발명의 하나의 양태에서, 카르비도파의 일일 용량은 135mg 내지 1250mg, 예를 들면, 195mg 내지 1050mg, 예를 들면, 255mg 내지 850mg의 범위이고, 여기서, 일일 용량의 총수는 3 내지 10, 예를 들면, 3 내지 7, 예를 들면, 4 내지 6, 예를 들면, 4 또는 5 또는 6의 범위이다.

본 발명의 하나의 양태에서, 고효능 COMT 억제제는 BIA 9-1067 (5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올)이다. 하나의 양태에서, BIA 9-1067의 일일 용량은 일일 1회 제공되는 25mg 또는 50mg이다. BIA 9-1067은 난용성 약물이다. WO 2009/108077은 난용성 활성 약제학적 성분, 예를 들면, BIA 9-1067의 방출을 위한 고체 용량형을 기재한다.

하나의 양태에서, BIA 9-1067 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.01:1.0 내지 0.16:1.0, 예를 들면, 0.02:1.0 내지 0.1:1.0의 범위이다.

하나의 양태에서, BIA 9-1067 및 카르비도파의 비율은 2.5mg:65mg, 2.5mg:85mg, 2.5mg:105mg, 5.0mg:65mg, 5.0mg:85mg, 5.0mg:105mg, 10.0mg:65mg, 10.0mg:85mg, 또는 10.0mg:105mg이다.

하나의 양태에서, 레보도파, 카르비도파 및 BIA 9-1067의 비율은 75mg:65mg:2.5mg, 75mg:85mg:2.5mg, 75mg:105:2.5mg, 100mg:65mg:2.5mg, 100mg:85mg:2.5mg, 100mg:105mg:2.5mg, 125mg:65mg:2.5mg, 125mg:85mg:2.5mg, 125mg:105mg:2.5mg, 150mg:65mg:2.5mg, 150mg:85mg:2.5mg, 150mg:105mg:2.5mg, 75mg:65mg:5.0mg, 75mg:85mg:5.0mg, 75mg:105:5.0mg, 100mg:65mg:5.0mg, 100mg:85mg:5.0mg, 100mg:105mg:5.0mg, 125mg:65mg:5.0mg, 125mg:85mg:5.0mg, 125mg:105mg:5.0mg, 150mg:65mg:5.0mg, 150mg:85mg:5.0mg, 150mg:105mg:5.0mg, 75mg:65mg:10.0mg, 75mg:85mg:10.0mg, 75mg:105:10.0mg, 100mg:65mg:10.0mg, 100mg:85mg:10.0mg, 100mg:105mg:10.0mg, 125mg:65mg:10.0mg, 125mg:85mg:10.0mg, 125mg:105mg:10.0mg, 150mg:65mg:10.0mg, 150mg:85mg:10.0mg, 150mg:105mg:10.0mg이다.

본 발명의 하나의 양태에서, 엔타카폰의 일일 용량은 150mg 내지 2000mg, 예를 들면, 300mg 내지 2000mg, 예를 들면, 300mg 내지 1600mg의 범위이고, 여기서, 일일 용량의 총수는 3 내지 10, 예를 들면, 3 내지 8, 예를 들면, 4 내지 6, 예를 들면, 4 또는 5 또는 6의 범위이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 톨카폰 또는 또다른 중등 효능 COMT 억제제의 일일 용량은 75mg 내지 1200mg, 예를 들면, 150mg 내지 800mg, 예를 들면, 300mg 내지 600mg의 범위이고, 여기서, 일일 용량의 총수는 3 내지 10, 예를 들면, 3 내지 7, 예를 들면, 3 내지 5, 예를 들면, 3 또는 4 또는 5의 범위이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 고효능 COMT 억제제의 일일 용량은 1mg 내지 500mg, 예를 들면, 5mg 내지 100mg, 예를 들면, 10mg 내지 100mg의 범위이고, 여기서, 일일 용량의 총수는 1 내지 10, 예를 들면, 1 내지 7, 예를 들면, 1 내지 3, 예를 들면, 1 또는 2 또는 3의 범위이다.

레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 또는 다른 AADC 억제제 또는 엔타카폰 또는 다른 COMT 억제제의 소정양이 이러한 기술 내용의 맥락에서 본 명세서에 언급되는 경우, 또한 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭(에스테르를 포함함) 또는 수화물의 등가량을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.

또한 이러한 기술 내용에 언급되는 양 및 범위는 방법(즉, 치료 방법 또는 제조 방법)이든 또는 용량형이든 본 명세서에 기재된 모든 양태에 적용되는 것으로 이해된다.

정의

용어 "파킨슨병의 치료"는 특발성 파킨슨병, 예를 들면, 운동감소증, 경축, 및 안정시떨림에 관련된 증상 및/또는 운동합병증 하나 이상의 악화를 경감 및/또는 지연시키는 것에 관한 것이다.

용어 "성인 환자"는 18세 이상의 환자를 의미한다.

용어 "용량-말기 약효 소진의 증상"는 PD 약물 섭취 후 운동 반응 기간의 감소 및 중증도, 예를 들면, 운동감소증, 경축, 및 안정시떨림을 증가를 의미한다. 당해 용어는 증상 제어의 용량-말기 실패를 특징으로 하는 소위 예측가능한 용량-말기 운동 동요를 포함한다. 용량-말기 약효 소진 증상은 또한 비-운동 증상, 예를 들면, 불안 및 통증이 동요하는 것을 포함할 수 있다. 운동합병증은 또한 신속하고 예측할 수 없는 이동 내지 부동의 혼들기(swings)("온-오프" 현상)을 포함할 수 있다.

용어 "동시의" 또는 "동시에"는 기재된 약물 물질이 동시에 개별적인 제형으로 또는 병용물 제형으로서, 즉, 단일 용량형으로 투여되는 것을 의미한다.

용어 "순차적" 또는 "순차적으로"는 기재된 약물 물질을 잇따라서, 즉, 동시가 아니라 2개 이상의 개별적인 용량형으로 투여하는 것을 의미하고, 예를 들면, 엔타카폰은 개별적인 용량형으로서 투여될 수 있고, 레보도파 및 카르비도파는 병용물 제형으로 투여될 수 있거나, 카르비도파가 투여되고, 이후에, 레보도파, 이어서, 엔타카폰이 투여될 수 있다. 기재된 약물 물질이 순차적으로 투여되는 경우, 통상적으로 마지막 약물 물질의 투여는, 첫번째 약물 물질의 투여를 시작한 후, 1시간 이하에서 시작되고, 일반적으로, 30분 이하에서 시작된다.

용어 "경구 고체 용량형"은 단일 또는 다중-단위 고체 경구 용량형을 의미한다. 단일 경구 용량형은 상기 약물 물질 2개 이상을 포함하는 병용물 제형, 예를 들면, 정제일 수 있다. 하나의 양태에서, 단일 경구 용량형은 병용물 제형, 예를 들면, 상기 약물 물질 모두를 포함하는 정제이다. 다중-단위 고체 경구 용량형은 소입자 형태의 다수의 경구 고체 단위를 포함하는 용량형일 수 있고(예를 들면, 소정제(minitablet), 과립 또는 펠릿으로 충전된 캡슐 또는 사쉐), 이는 동시에 또는 순차적으로 투여되는 경우, 단위 용량을 제공한다. 용어 "다중-단위" 또는 "다중-미립자" 경구 용량형은 또한 이러한 다중-단위 고체 경구 용량형을 의미하는데 사용될 수 있다. 입자는 또한 섭취를 용이하게 하기 위해 식품 또는 액체로 직접적으로 뿌릴 수 있는 소위 스프링클(sprinkle) 형태로 사용될 수 있다. 다중-단위 용량형은 단일 단위 용량형 보다 이점을 제공하는 것으로 인정되었다. 다중 단위 용량형으로부터의 약물 방출의 약동학은 단일 단위 용량형 보다 균질한데, 이는 다중 단위 용량형으로부터의 약물 방출의 약동학이 개별적인 하위단위(subunits)로부터의 약물 방출의 속도의 평균 값이기 때문이다. 다중 단위 용량형의 단위는 위장관에 자유롭게 산재되고 액체처럼 거동할 수 있어서, 단기간 내에 위를 떠나고, 이에 따라 개선된 생물약제학적 특성, 예를 들면, 개선된 생체이용율, 혈장 프로파일에 대한 감소된 식품 효과 및 궁극적으로 감소된 혈장 프로파일의 변동성 및 위장관에서 보다 작은 국소 자극 가능성을 야기할 수 있다. 또한, 다중-단위 고체 경구 용량형은 상기 약물 물질을 함유하는 개별적인 정제일 수 있다. 예를 들면, 다중-단위 고체 경구 용량형은 레보도파 및 카르비도파를 함유하는 하나의 정제 및 개별적인 정제에서 엔타카폰을 포함한다.

용어 "반복된 용량" 및 "반복되는 방식으로"는 파킨슨병 환자의 질환의 중증도 및 레보도파의 후속적인 필요성에 좌우되어 1일 동안 약물의 다중 투여, 보통 1일 적어도 3회 내지 10회까지를 언급한다. 예를 들면, 레보도파는 보통 반복되는 방식으로 및 동시에 또는 순차적으로 AADC 억제제와 함께 투여된다. 그러나, 고효능 COMT 억제제는 반복된 용량 레보도파 및 AADC 억제제와 병용되어 단지 1일 1회 또는 빈번하게 더욱 적게 투여될 수 있고, 중등 효능 COMT 억제제는 1일 1회 내지 3회 투여될 수 있다.

"표준 용량"은 COMT 억제제가 고효능 억제제 또는 중등 효능 억제제인 것으로 고려될 수 있는지를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 효능이 증가됨에 따라, 더 적은 억제제로 사람 적혈구에서 가용성 COMT의 80% 억제율에 도달하는 것을 요구한다[참조: Shultz, E. and Nissinen, E., Biomedical Chromatography, Vol. 3, No. 2, 1989, 64-67 및 Nohta, H. et al, Journal of Chromatography, 308 (1984) 93-100]. 예를 들면, 중등 효능 COMT 억제제는 80% 억제율에 도달하는데 단일 용량으로 200mg 초과, 통상적으로 단일 용량으로 200mg 초과 내지 800mg를 요구할 수 있다. 고효능 억제제는 80% 억제율에 도달하는데 단일 용량으로 200mg 이하가 필요할 수 있다. 보다 강력한 억제제는 또한 보다 장기간 동안 효과적인 억제를 제공할 수 있다. 따라서, 중등 효능 억제제는, 200mg의 용량으로 투여되는 경우, 2시간 내지 8시간 미만 동안, 통상적으로 3 내지 6시간 동안 사람 적혈구에서 가용성 COMT의 40% 이상의 효과적인 억제율을 유지할 수 있다. 고효능 억제제는, 100mg의 용량으로 투여되는 경우, 사람 적혈구에서 가용성 COMT의 40% 이상의 효과적인 억제율을 8시간 이상 동안 유지할 수 있다. 사람 적혈구에서 가용성 COMT의 효과적인 억제를 측정하기 위한 적합한 조건이 문헌[참조: Keranen, T. et al, Eur. J. Clin. Pharmcol (1994) 46:151-157 및 Dingemanse, J. et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics, May 1995, 508-517]에 기술되어 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 무기산 또는 유기산과의 산 부가 염, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 메탄 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 및 옥살레이트를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 형태는 무수물 또는 수화물 형태로 존재할 수 있다.

용어 "프로드럭"은 이러한 프로드럭이 환자에게 투여되는 경우 생체내에서 상기 활성 모 약물 물질을 방출하는 약물 물질의 유도체를 의미한다. 레보도파의 상이한 프로드럭을 기술하는 수개의 공보가 있는데, 예를 들면, 레보도파 메틸 에스테르는 치에시(Chiesi)에 의해 상표명 LEVOMET®하에 개발되었고, 에틸에스테르는 미국 특허 제5,607,969에 기술되어 있고, 보다 복잡한 에스테르는 EP 0 309 827 B, WO 2005/121069 및 WO 2007/067495에 기술되어 있다. 또한, 다양한 카르비도파 프로드럭이, 예를 들면, GB 940,596 및 WO 2004/052841에 기재되어 있다.

용어 "에스테르"는 약제학적으로 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 에스테르를 의미한다. 이러한 에스테르는 약제 분야에서 통상적인 약제학적으로 허용되는 산을 사용하는 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이들 에스테르의 비제한적인 예는 지방족 알콜 또는 방향족 알콜의 에스테르를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 에스테르의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 및 벤질 에스테르를 포함한다. 레보도파의 상이한 에스테르를 기술하는 수개의 공보가 있는데, 예를 들면, 수개의 레보도파 에스테르는 EP 309 827에 기재되어 있고, 에틸 에스테르는 미국 특허 제5,607,969에 기재되어 있고, 메틸 에스테르는 치에시에 의해 상표명 LEVOMET®하에 개발되었다. 또한 다양한 카르비도파 에스테르가, 예를 들면, GB 940,596에 기재되어 있다. 약제학적으로 허용되는 형태는 무수물 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "치료학적 등가량"은 카르비도파 이외에 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제의 양을 의미하고, 이는 본 발명의 내용에 따라 사용되는 경우 카르비도파의 용량과 유사한 치료학적 반응을 야기할 수 있다. 예를 들면, 50mg의 벤세라지드 하이드로클로라이드는 본 발명의 내용에 따라 사용되는 경우 50mg의 카르비도파와 유사한 치료학적 반응을 야기할 수 있는 것으로 고려된다.

용어 "실질적으로 분리된" 및 "실질적 분리(substantial separation)"는 상기 약물 물질의 상당량 또는 충분한 양이 다른 약물 물질(들)로부터 떨어져 있고, 예를 들면, 카르비도파의 상당량이 엔타카폰으로부터 떨어져 있는 것을 의미한다. 상기 분리를 성취하기 위한 수개의 방법이 존재할 수 있는데, 예를 들면, 상기 약물 물질의 전부 또는 적어도 하나를 별도로 과립화하는 것이다. 어떤 특정한 분리 층도 상기 실질적 분리를 일으키는 것이 요구되지 않는다. 또한 모든 약물 물질이 개별적으로 과립화되지만, 항상 상기 약물 물질의 소량이 분말로서 존재할 수 있다는 것을 주의한다. 하나의 양태에서, 약물 물질을 단일 용량형 단위로 다른 약물 물질과 함께 과랍화하고 도입하기 전에, 약물 물질은 하기 지시된 방법으로 예비-가공될 수 있다.

용어 "실질적 분획(substantial portion)"은 상기 약물 물질의 적어도 80%가 당해 기술을 사용하여 취급된다는 것을 의미한다. 예를 들면, 카르비도파의 실질적인 분획을 과립화하는 것은 80% 내지 100%가 과립화된다는 것을 의미한다. 90%가 과립화되는 경우, 10%는 그대로 첨가된다. 용어 "과립"은 약제학적 제형을 의미하고, 이에 따라, 다른 성분의 일부 또는 전부 내에 약물 물질(들)을 친밀하고 고르게 분산시키고 입자 크기를 증가시키기 위해 성분들은 함께 혼합된다. 널리 공지된 기술은 약제 산업에 공지되어 있고, 습윤, 용융 과립화 또는 건식 과립화로부터 선택될 수 있다.

용어 "과립화함" 및 "과립화"는 하나 이상의 약물 물질을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 접촉시키고 과립화하는 방법을 의미한다. 과립화 방법은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 과립화 방법, 예를 들면, 건식 과립화, 용융 과립화 또는 습식 과립화 등일 수 있다. 과립화, 예를 들면, 체질 및 건조를 수행하는데 통상적으로 필요한 모든 단위 조작은 이러한 기술 내용의 맥락에서 당해 과립화 단계에 포함되는 것을 의미한다. 또한, 예를 들면, 상기 과립이 이러한 환자에 투여되는 것이 의도되는 경우, 본 발명에 따라 제조된 과립을 피복할 수 있다. 적합한 과립화 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy 3^rd edition, Lachman L, Lieberman HA and Kanig JL, Lea & Febiger, Philadelphia, 1986 및 the Handbook of Pharmaceutical Excipients 5th edition, edited by Rowe RC, Sheskey PJ and Owen SC, Pharmaceutical Press, 2006]에 기술되어 있다. 본 명세서에 사용된 약제학적으로 허용되는 부형제의 상세한 설명은, 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design, 2nd edition. Aulton ME, Churchill Livingstone, 2002]에 기술되어 있다. 적합한 용융 과립화 기술은, 예를 들면, 문헌[참조: Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Ed. by Dilip M. Parikh, Marcel Dekker, Inc. New York, 2nd print, 1997]에 기술되어 있다. 과립화 방법에 사용되는 상기 약물 물질은 과립화 전에 예비-가공될 수 있다. 예비-가공은 또한 일반적으로 과립화 없이 용량형으로 제형화하기 전에 약물 물질에 적용될 수 있다. 예를 들면, 분말 형태의 약물 물질은 용량형으로 제형화되기 전에 예비-가공될 수 있다.

용어 "예비-가공된" 및 "예비-가공"은 상기 약물 물질 각각을 개별적으로 또는 또다른 약물 물질과 함께, 추가의 가공 전, 예를 들면, 과립화 전에 또는 분말을 용량형으로 제형화하기 전에 예비-처리하는 것을 의미한다. 적합한 예비-가공 방법은, 예를 들면, 체질, 집진(de-dusting), 기체 처리, 컨디셔닝, 밀링 및 임의의 혼합, 탈응집(de-aggregation), 탈응집(de-agglomeration) 또는 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 활주제, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소로의 처리일 수 있다.

용어 "혼합" 및 "혼합물의 제조"는 약제학적 용량형을 제조하는 기술분야에서 사용되는 의미이다. 적합한 혼합 기술은, 예를 들면, 상기된 문헌에 기술되어 있다.

용어 "이층 정제"는 정제를 의미하고, 여기서, 서로의 상부에 수평으로 2개의 층이 존재하거나, 상기 약물 물질들 중 하나 또는 2개를 포함하는 내부 코어 또는 층, 적어도 하나의 약물 물질을 포함하는 외부 층이 존재한다. 예를 들면, 카르비도파 및 레보도파 또는 카르비도파 단독을 포함하는 외부 층 및 엔타카폰 및 레보도파 또는 엔타카폰 단독을 포함하는 내부 코어가 존재할 수 있다. 또한, 2개의 층 사이에 하나 이상의 약물 물질을 분리할 수 있고, 예를 들면, 카르비도파는 외부 층 및 내부 코어 사이에 분리된다. 정제의 형태 및 이의 제조는, 예를 들면, WO 2008/053297에 기재되어 있다. 다른 적합한 기술은, 예를 들면, 문헌[참조: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy 3^rd edition, Lachman L, Lieberman HA and Kanig JL, Lea & Febiger, Philadelphia, 1986]에 기재되어 있다. 이러한 2층 정제에서 항상 하나 이상의 불활성 층(예를 들면, 개별적으로 약물 물질을 첨가하지 않고 제조된 층)이 존재할 수 있다는 것을 주의한다. 또한, 정제 내에 불활성 내부 코어, 예를 들면, 비-파레일(non-pareil)이 존재할 수 있다.

용어 "3층 정제" 및 "다층 정제"는 정제를 의미하고, 여기서, 서로의 상부에 수평으로 3개 이상의 층이 존재하거나, 상기 약물 물질들 중 하나를 포함하는 내부 코어 또는 층, 다른 약물 물질을 포함하는 제2 층 및 제3 약물 물질을 포함하는 제3 층이 존재한다. 예를 들면, 카르비도파를 포함하는 외부 층 및 레보도파를 포함하는 다음 층 및 엔타카폰을 포함하는 내부 코어 또는 층이 존재할 수 있다. 또한 하나 이상의 약물 물질을 수개의 층으로 분리할 수 있고, 예를 들면, 카르비도파는 외부 층 및 제2 층 사이에 분리될 수 있다. 다른 적합한 기술은, 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7^th edition, Ansell HC, Allen LV and Popovich NG, Lippincott Williams & Wilkins,1999]에 기재되어 있다. 이러한 3층 또는 다층 정제에서 항상 하나 이상의 불활성 층(예를 들면, 개별적으로 약물 물질을 첨가하지 않고 제조된 층)이 존재할 수 있다는 것을 주의한다. 또한, 정제 내에 불활성 내부 코어, 예를 들면, 비-파레일이 존재할 수 있다.

용어 "소형정제"는 각각 5mm 이하의 길이 및 폭의 치수(또는, 이의 형태, 직경에 의존함)를 갖는 압출된 약제학적 제형을 언급한다.

용어 "펠릿"은 실질적으로 구형 고체 입자를 의미하고, 이의 직경 크기는 약 100미크론(microns) 내지 약 3mm의 범위일 수 있고, 입자 상(예를 들면, 비-파레일 상)으로의 적층 또는 압출에 이어 임의로 구형화(spheronisation) 또는 기타 유사한 공지된 기술로 제조된다. 일반적으로 펠렛은 소형-정제 보다 외관상으로 더 구형이다.

용어 "즉시 방출"은 투여시 레보도파를 즉시 방출하고 80 내지 100%, 바람직하게는 90 내지 100%의 용량 용해량을 1시간 내에 수득할 수 있는 약제학적 용량형을 언급한다. 용해 방법: USP 장치 I: 50rpm; 매질: 0.1N 염산, 750ml.

본 발명의 약제학적 용량형은 단층 또는 다층(예를 들면, 이층 또는 삼층 정제), 소정제, 캡슐, 과립, 펠렛, 또는 소정제, 과립, 펠렛 또는 캡슐 내에 이들의 배합물의 형태 등으로 존재할 수 있다.

본 발명의 용량형(들)을 제조하는 수개의 상이한 방법이 있다. 용량형의 제조의 논의에서, 본 발명자들은, 간단하게, COMT 억제제를 엔타카폰으로서 언급할 수 있다. 그러나, 엔타카폰에 대해 본 명세서에 기재된 방법은 또다른 COMT 억제제를 사용하는 용도에 동등하게 적합하고, 여기서, COMT 억제제의 양은 적합한 경우 및 COMT 억제제에 대한 표준 용량을 기준으로 하여 당해 기술분야의 숙련가에게 명백한 경우 조절된다고 이해되어야 한다. 유사하게는, 간단히 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제는 카르비도파로 언급되지만, 기재된 방법은 또다른 AADC 억제제를 사용하는 용도에 동등하게 적합하고, 여기서, AADC 억제제의 양은 적합하게 조절된다고 이해되어야 한다.

본 발명에 따른 용량형을 제조하는 하나의 방법은, 예를 들면, 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파의 고정된 경구 병용물을 기술하는 US 6,500,867에 기재된 방법에서, 용량형으로 제형화하기 전에 엔타카폰 및 레보도파로부터 실질적으로 분리되게 카르비도파를 먼저 제형화하고, 여기서, 카르비도파는 엔타카폰 및 레보도파로부터 실질적으로 분리된다. 또다른 방법은 용량형으로 제형화하기 전에 레보도파 및 카르비도파로부터 실질적으로 분리되게 엔타카폰을 먼저 제형화하는 것이다. 이러한 하나의 특정한 방법은, 예를 들면, WO 2006/131591에 기재된 기술을 사용하는 분리된 엔타카폰-함유 과립 또는 과립 혼합물을 사용하고, 상기 과립 또는 과립 혼합물을 레보도파 및 AADC 억제제와 고정된 병용물 제형으로 또는 2개의 개별적인 용량형으로서 합하는 것이다. 본 발명에 따른 용량형을 제조하는 추가의 방법은 임의로 이렇게 첨가된 레보도파 함량의 추가의 부분을 함께 용량형으로 제형화하기 전에 엔타카폰과 레보도파 함량의 일부 및 카르비도파와 레보도파 함량의 추가의 일부를 먼저 제형화시키는 것이다. 또다른 추가의 방법은 용량형으로 제형화하기 전에, 이의 어느 부분이 임의로 예비-가공될 수 있는, 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰의 혼합물을 제조하는 것이다.

따라서, 본 발명의 하나의 양태에서, 엔타카폰 및 카르비도파는 실질적으로 서로 분리되어 있다. 상기 분리를 수행하기 위한 수개의 다양한 기술이 있다. 예를 들면, 레보도파 및 엔타카폰을 함께 또는 개별적으로 과립화하고, 카르비도파를 그대로(즉, 비-과립화된 카르비도파, 예를 들면, 분말 형태로) 및/또는 과립으로서 첨가하거나; 또는 레보도파 및 카르비도파를 과립화하고, 엔타카폰을 그대로(즉, 비-과립화된 엔타카폰, 예를 들면, 분말 형태로) 또는 과립의 형태로 첨가하여 제조될 수 있다. 임의의 공지된 과립화 방법, 예를 들면, 습식 과립화, 용융 과립화 및 건식 과립화가 사용되지만, 바람직하게는 과립화 방법은 습식 과립화이다. 적합한 과립화 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 적합한 부형제는, 예를 들면, WO 2006/131591에 기술되어 있다.

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(ii) 65mg 내지 150mg 범위의 양의 카르비도파 또는 치료학적 등가량의 또다른 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제, 및

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰(여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이다)을 포함하는 경구 고체 용량형의 제조 방법이,

(a) 엔타카폰의 실질적인 분획 및 레보도파의 실질적인 분획을 함께 또는 개별적으로 과립화하는 단계;

(b) 임의로, 카르비도파의 모든 분획 또는 임의의 분획을 과립화하는 단계;

(c) 단계 (a)에서 수득된 생성물을 단계 (b)의 생성물 또는 카르비도파 자체 또는 이의 혼합물과 합하는 단계; 및

(d) 단계 (c)에서 수득된 생성물 뿐만 아니라 엔타카폰 및/또는 레보도파의 나머지를, 경우에 따라, 정제 또는 소정제로 제형화하는 단계, 또는 상기 물질들을 캡슐, 사쉐 또는 디스펜서로 직접적으로 충전시키는 단계를 포함하여 제공된다. 약물 물질의 방출 특성에서의 유연성이 요구되는 경우, 이 방법이 바람직하다.

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(a) 엔타카폰 및 레보도파를 함께 또는 개별적으로 과립화하는 단계;

(b) 카르비도파를 과립화하는 단계;

(c) 단계 (a)에서 수득된 생성물을 단계 (b)의 생성물과 합하는 단계; 및

(d) 단계 (c)에서 수득된 생성물을 정제 또는 소정제로 제형화시키는 단계를 포함하여 제공된다.

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(b) 카르비도파의 5 내지 80%를 과립화하는 단계;

(c) 단계 (a)에서 수득된 생성물을 단계 (b)의 생성물 및 상기 카르비도파의 나머지와 합하는 단계; 및

(d) 단계 (c)에서 수득된 생성물을 정제 또는 소정제로 제형화시키는 단계, 또는 상기 물질들을 캡슐, 사쉐 또는 디스펜서로 직접적으로 충전시키는 단계를 포함하여 제공된다.

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(b) 카르비도파의 5 내지 40%를 과립화하는 단계;

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(b) 카르비도파의 15 내지 20%를 과립화하는 단계;

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(b) 단계 (a)에서 수득된 생성물을 카르비도파 자체와 합하는 단계; 및

(c) 단계 (c)에서 수득된 생성물을 정제로 제형화시키는 단계를 포함하여 제공된다. 이 방법은 간단한 제조 방법 및 생성물에 대한 우수한 안정성을 제공한다.

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(a) 엔타카폰의 실질적인 분획 및 레보도파의 실질적인 분획을 함께 또는 독립적으로 과립, 소정제 또는 펠릿으로 제형화시키는 단계;

(b) 카르비도파의 실질적인 분획을 과립, 소정제 또는 펠릿으로 제형화시키는 단계; 및

(c) 단계 (a)에서 수득된 생성물을 단계 (b)의 생성물 및 상기 약물 물질들의 나머지와 경우에 따라 합하는 단계, 및 상기 물질들을 캡슐, 사쉐 또는 디스펜서에 충전시키는 단계를 포함하여 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(c) 단계 (a)에서 수득된 생성물 및 단계 (b)의 생성물 및 상기 약물 물질들의 나머지를, 경우에 따라, 단층, 이층, 삼층 또는 다층 정제로 제형화시키는 단계를 포함하여 제공된다.

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(a) 레보도파의 실질적인 분획 및 카르비도파의 실질적인 분획을 함께 또는 개별적으로 과립화하는 단계;

(b) 임의로, 엔타카폰의 모든 분획 또는 임의의 분획을 과립화하는 단계;

(c) 단계 (a)에서 수득된 생성물을 단계 (b)에서 수득된 생성물, 또는 엔타카폰 자체 또는 이의 혼합물과 합하는 단계; 및

(d) 단계 (c)에서 수득된 생성물, 레보도파 및/또는 카르비도파의 나머지를, 경우에 따라, 정제 또는 소정제로 제형화시키는 단계, 또는 상기 물질들을 캡슐, 사쉐 또는 디스펜서로 직접적으로 충전시키는 단계를 포함하여 제공된다. 바람직하게는, 레보도파 및 카르비도파는 함께 과립화된다.

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(a) 레보도파 및 카르비도파를 함께 또는 개별적으로 과립화하는 단계;

(b) 엔타카폰을 과립화하는 단계;

(c) 단계 (a)에서 수득된 생성물을 단계 (b)에서 수득된 생성물과 합하는 단계; 및

(d) 단계 (c)에서 수득된 생성물을 정제 또는 소정제로 제형화시키는 단계, 또는 상기 물질들 또는 상기 소정제를 캡슐, 사쉐 또는 디스펜서로 충전시키는 단계를 포함하여 제공된다. 바람직하게는, 레보도파 및 카르비도파는 함께 과립화된다.

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(b) 엔타카폰의 5 내지 100%를 과립화하는 단계;

(c) 단계 (a)에서 수득된 생성물을 단계 (b)에서 수득된 생성물 및 상기 엔타카폰의 나머지와 합하는 단계; 및

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(b) 엔타카폰의 10 내지 75%를 과립화하는 단계;

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(b) 엔타카폰의 15 내지 50%를 과립화하는 단계;

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(b) 단계 (a)에서 수득된 생성물을 이와 같은 엔타카폰과 합하는 단계; 및

(c) 단계 (b)에서 수득된 생성물을 정제 또는 소정제로 제형화시키는 단계를 포함하여 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(a) 카르비도파 및 레보도파를 함께 또는 독립적으로 과립, 소정제 또는 펠릿으로 제형화시키는 단계;

(b) 엔타카폰을 과립, 소정제 또는 펠릿으로 제형화시키는 단계; 및 단계 (a) 및 (b)에서 수득된 생성물들을 캡슐, 사쉐 또는 디스펜서로 충전시키는 단계를 포함하여 제공된다. 바람직하게는, 레보도파 및 카르비도파는 함께 제형화된다.

엔타카폰 및 카르비도파를 분리하는 또다른 더욱 적합한 방법은 a) 레보도파 총량의 10 내지 75중량%와 상기 조성물에 존재하는 모든 엔타카폰과의 제1 혼합물 및 b) 전체 레보도파의 25 내지 90중량%와 상기 조성물에 존재하는 모든 카르비도파와의 제2 혼합물 및 c) 임의로, 경우에 따라 남아 있는 레보도파를 포함하는 제3 혼합물을 포함하는 용량형을 나타내는 WO 2010/108845에 기재되어 있다. 카르비도파 및 엔타카폰의 분리를 수행하기 위해, a) 및 b)의 두개의 혼합물을 이들이 둘 다 분말 형태가 아니도록 하여 제조한다. WO 2010/108845에 나타낸 동일한 원리, 제조 방법 및 부형제를 또한 본 발명에 따른 용량형을 제조하는데 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(a) 레보도파 총량의 10 내지 75중량%와 상기 조성물에 존재하는 모든 엔타카폰과의 제1 혼합물을 제조하는 단계;

(b) 전체 레보도파의 25 내지 90중량%와 상기 조성물에 존재하는 모든 카르비도파와의 제2 혼합물을 제조하는 단계;

(c) 임의로, 남아 있는 레보도파를 포함하는 제3 혼합물을 제조하는 단계; 및

(d) 단계 (a) 및 (b)에서 수득된 생성물들 및 임의로 (c) 독립적으로 과립, 정제, 소정제 또는 펠렛으로 제형화시키는 단계; 및 임의로 상기 과립, 소정제 또는 펠릿을 캡슐, 사쉐 또는 디스펜서로 충전시키는 단계를 포함하여 제공된다. 바람직하게는, 단계 (a) 및 (b)의 생성물이 함께 제형화되는 경우, (a) 및 (b)는 둘 다 분말 형태가 아니다.

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(a) 레보도파 총량의 10 내지 75중량%를 상기 조성물에 존재하는 모든 엔타카폰과 함께 과립화하는 단계;

(b) 전체 레보도파의 25 내지 90중량%를 상기 조성물에 존재하는 모든 카르비도파와 함께 과립화하는 단계;

(d) 단계 (a) 및 (b) 및 (c)에서 수득된 생성물들을, 경우에 따라, 정제 또는 소정제로 제형화시키는 단계; 및 임의로 상기 과립 또는 소정제를 캡슐, 사쉐 또는 디스펜서로 충전시키는 단계를 포함하여 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(a) 레보도파 총량의 30 내지 90중량%와 상기 조성물에 존재하는 모든 엔타카폰과의 제1 혼합물을 제조하는 단계;

(b) 전체 레보도파의 10 내지 70중량%와 상기 조성물에 존재하는 모든 카르비도파와의 제2 혼합물을 제조하는 단계;

(d) 단계 (a) 및 (b) 및 임의로 (c)에서 수득된 생성물들을 독립적으로 과립, 정제, 소정제 또는 펠렛으로 제형화시키는 단계; 및 임의로 상기 과립, 소정제 또는 펠릿을 캡슐, 사쉐 또는 디스펜서로 충전시키는 단계를 포함하여 제공된다. 바람직하게는, 단계 (a) 및 (b)의 생성물이 함께 제형화되는 경우, 생성물 (a) 및 (b)는 둘 다 분말 형태가 아니다.

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(a) 레보도파 총량의 50 내지 80중량%와 상기 조성물에 존재하는 모든 엔타카폰과의 제1 혼합물을 제조하는 단계;

(b) 전체 레보도파의 20 내지 50중량%와 상기 조성물에 존재하는 모든 카르비도파와의 제2 혼합물을 제조하는 단계;

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(a) 레보도파 총량의 30 내지 90중량%를 상기 조성물에 존재하는 모든 엔타카폰과 함께 과립화하는 단계;

(b) 전체 레보도파의 10 내지 70중량%를 상기 조성물에 존재하는 모든 카르비도파와 함께 과립화하는 단계;

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(a) 레보도파 총량의 50 내지 80중량%를 상기 조성물에 존재하는 모든 엔타카폰과 함께 과립화하는 단계;

(b) 전체 레보도파의 20 내지 50중량%를 상기 조성물에 존재하는 모든 카르비도파와 함께 과립화하는 단계;

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(a) 임의로, 예비-가공된 레보도파, 임의로 예비-가공된 카르비도파 및 임의로 예비-가공된 엔타카폰의 혼합물을 제조하는 단계;

(b) 단계 (a)에서 수득된 생성물을 과립, 정제, 소정제, 펠렛으로 제형화시키는 단계; 및 임의로 상기 과립, 소정제 또는 펠릿을 캡슐, 사쉐 또는 디스펜서로 충전시키는 단계를 포함하여 제공된다.

본 발명의 특정한 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(b) 단계 (a)에서 수득된 생성물을 정제로 압축하는 단계를 포함하여 제공된다. 이 방법은 간단하고 강건한 제조 방법을 제공하고, 여기서, 또한 비-미분화된 약물 물질(예를 들면, 중간 크기 또는 조악한(coarse) 엔타카폰)이 사용될 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에서, 경구 고체 용량형은,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하여 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 용해 시험(USP 장치 I (바스켓) 50rpm, 매질: 0.1N 염산, 용적 750ml)에서 상기 용량형으로부터 1시간 내에 레보도파의 80-100%가 방출되게 한다.

본 발명의 하나의 양태에서, 경구 고체 용량형은,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하여 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 용해 시험(USP 장치 I (바스켓) 50rpm, 매질: 0.1N 염산, 용적 750ml)에서 상기 용량형으로부터 1시간 내에 레보도파의 90 내지 100%가 방출되게 한다.

본 발명의 하나의 양태에서, 경구 고체 용량형은

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하여 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 용해 시험(USP 장치 I (바스켓) 50rpm, 매질: 0.1N 염산, 용적 750ml)에서 상기 용량형으로부터 1시간 내에 카르비도파의 20 내지 100%가 방출되게 한다.

본 발명의 하나의 양태에서, 경구 고체 용량형은

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하여 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 용해 시험(USP 장치 I (바스켓) 50rpm, 매질: 0.1N 염산, 용적 750ml)에서 상기 용량형으로부터 1시간 내에 카르비도파의 40 내지 100%가 방출되게 한다.

본 발명의 하나의 양태에서, 경구 고체 용량형은,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하여 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 이는 용해 시험(USP 장치 I (바스켓) 125rpm, 매질: 포스페이트 완충액 pH 5.5, 용적 900ml)에서 상기 용량형으로부터 60분 내에 엔타카폰의 20 내지 100%가 방출되게 한다.

본 발명의 하나의 양태에서, 경구 고체 용량형은,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하여 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 이는 용해 시험(USP 장치 I (바스켓) 125rpm, 매질: 포스페이트 완충액 pH 5.5, 용적 900ml)에서 상기 용량형으로부터 60분 내에 엔타카폰의 40 내지 100%가 방출되게 한다.

본 발명에 따른 용량형은, 예를 들면, 하나 이상의 충전제, 결합제, 붕해제, 용해도 개선제, 활주제, 윤활제(적용되는 경우, 예를 들면, 정제화의 경우) 뿐만 아니라 다른 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 부형제의 최대량은 통상적으로 용량형의 50 내지 60중량%이다.

부형제의 양은 해당 기술의 선택 및 동일한 기술, 예를 들면, 과립화가 모든 약물 물질을 제형화하는데 사용되는지의 여부에 좌우된다. 예를 들면, 습식 과립화가 모든 약물 물질을 제형화하는데 사용되는 경우, 결합제의 양은 통상적으로 상기 용량형 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 50중량%이다.

붕해제의 양은 통상적으로 상기 용량형 총 중량의 약 1중량% 내지 약 30중량%이다. 용해도 증진제의 통상적인 양은 상기 용량형 총 중량의 약 1중량% 내지 약 40중량%이다. 희석제 또는 충전제의 통상적인 양은 상기 용량형 총 중량의 약 1중량% 내지 약 60중량%이다. 활주제의 통상적인 양은 상기 용량형 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 20중량%이다. 윤활제의 통상적인 양은 상기 용량형 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 10중량%이다. 방출 속도 제어 부형제의 통상적인 양은 상기 용량형 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 60중량%이다. 공-가공(co-processed) 부형제의 통상적인 양은 상기 용량형 총 중량의 약 1중량% 내지 약 60중량%이다.

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 예를 들면 가공 조제로서 사용될 수 있는 희석제 또는 충전제를 포함한다. 희석제 또는 충전제는, 예를 들면, 하나 이상의 탄산칼슘(Barcroft, Cal-Carb, CalciPure, Destab, MagGran, Millicarb, Pharma-Carb, Precarb, Sturcal, Vivapres Ca), 제2인산칼슘 무수물(A-TAB, Di-Cafos A-N, Emcompress Anhydrous, Fujicalin), 제2인산칼슘 이수화물(Cafos, Calipharm, Calstar, Di-Cafos, Emcompress), 제3인산칼슘(Tri-Cafos, TRI-CAL WG, TRI-TAB), 칼슘 설페이트(Destab, Drierite, Snow White, Cal-Tab, Compactrol, USG Terra Alba), 분말 셀룰로스(Arbocel, Elcema, Sanacel, Solka-Floc), 규화 미세결정성 셀룰로스(ProSolv), 셀룰로스 아세테이트, 압축성 당(Di-Pac), 정제설탕, 덱스트란(Candex, Emdex), 덱스트린(Avedex, Caloreen, Crystal Gum, Primogran W), 덱스트로즈(Caridex, Dextrofin, Lycadex PF, Roferose, Tab fine D-IOO), 프럭토스(Advantose, Fructamyl, Fructofin, Krystar), 카올린(Lion, Sim 90), 락티톨(Finlac ACX, Finlac DC, Finlac MCX), 락토즈(Aero Flo 20, Aero Flo 65, Anhydrox, CapsuLac, Fast-Flo, FlowLac, GranuLac, InhaLac, Lactochem, Lactohale, Lactopress, Microfine, Microtose, Pharmatose, Prisma Lac, Respitose, SacheLac, SorboLac, Super-Tab, Tablettose, Wyndale, Zeparox), 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드(MagGran MO), 이소말트(Galen IQ, Isomaltidex, Palatinit), 말토덱스트린(C*Dry MD, Glucidex, Glucodry, Lycatab DSH, Maldex, Maltagran, Maltrin, Maltrin QD, Paselli MD 10 PH, Star-Dri), 말티톨(C*PharmMaltides, Maltisorb, D-maltitol, Maltit, Amalty, Malbit), 말토즈(Advantose 100), 만니톨(Mannogem, Pearlitol), 미세결정성 셀룰로스(Avicel PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcocel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulose, Vivapur), 폴리덱스트로즈(Litesse), 시메티콘(Dow Corning Q7-2243 LVA, Cow Corning Q7-2587, Sentry Simethicone), 나트륨 알기네이트(Kelcosol, Keltone, Protanal), 나트륨 클로라이드(Alberger), 소르비톨(Liponec 70-NC, Liponic 76-NC, Meritol, Neosorb, Sorbifin, Sorbitol Instant, Sorbogem), 전분(Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White), 전젤라틴화 전분(Instastarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500 G, Tablitz, Unipure LD, Unipure WG220), 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨(Klinit, Xylifm, Xylitab, Xylisorb, Xylitolo)일 수 있다.

하나의 양태에서, 본 발명의 용량형은 결합제를 포함한다. 결합제는, 예를 들면, 하나 이상의 하기 물질일 수 있다: 아카시아, 알긴산(Kelacid, Protacid, Satialgine H8), 카보머(Acritamer, Carbopol, Pemulen, Ultrez), 카복시메틸셀룰로스 나트륨(Akucell, Aquasorb, Blanose, Finnfix, Nymcel, Tylose), 세라토니아(ceratonia)(Meyprofleur), 면실유, 덱스트린(Avedex, Caloreen, Crystal Gum, Primogran W), 덱스트로즈(Caridex, Dextrofm, Lycedex PF, Roferose, Tabfme D-IOO), 젤라틴(Cryogel, Instagel, Solugel), 구아검(Galactosol, Meprogat, Meyprodor, Meyprofm, Meyproguar), 수소화된 식물성 오일 타입 I(Akofine, Lubritab, Sterotex, Dynasan P60, Softisan 154, Hydrocote, Lipovol,HS-K, Sterotex HM), 하이드록시에틸 셀룰로스(Alcoramnosan, Cellosize, Idroramnosan, Liporamnosan, Natrosol, Tylose PHA), 하이드록시에틸메틸 셀룰로스(Culminal, Tylopur MH, Tylopur MHB, Tylose, MB, Tylose MH, Tylose MHB), 하이드록시프로필 셀룰로스(Klucel, Methocel, Nisso HPC), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스(Benecel MHPC, Methocel, Metolose, Pharmacoat, Spectracel 6, Spectracel 15, Tylopur), 메틸셀룰로스(Benecel, Culminal MC), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Carrisorb, Gelsorb, Magnabite, Neusilin, Pharmsorb, Veegum), 말토덱스트린(C*Dry,MD, Glucidex, Glucodry, Lycatab DSH, Maldex, Maltagran, Maltrin, Maltrin QD, Paselli MD 10 PH, Star-Dri), 말토즈(Advantose 100), 메틸셀룰로스(Benecel, Culminal MC, Methocel, Metolose), 미세결정성 셀룰로스(Avicel PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcocel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulose, Vivapur), 폴리덱스트로즈(Litesse), 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox), 폴리메타크릴레이트(Eastacryl 30D, Eudragit, Kollicoat MAE 30D, Kollicoat MAE 30DP), 포비돈(Kollidon, Plasdone), 나트륨 알기네이트(Kelcosol, Keltone, Protanal), 전분(Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White), 전젤라틴화 전분(Instastarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500 G, Tablitz, Unipure LD, Unipure WG 220), 스테아르산(Crodacid, Emersol Hystrene, Industrene, Kortacid 1895, Pristerene), 수크로스 및 제인.

본 발명의 하나의 양태에서, 결합제는 고온 용융 과립화에 적합한 결합제(고온 용융 결합제)이다. 이러한 결합제는, 예를 들면, 하나 이상의 다음 물질일 수 있다: 폴리에틸렌 글리콜(Breox PEG, Carbowax, Hodag PEG, Lutrol E), 스테아르산, 파라핀, 수소화된 피마자유(Castorwax, Castorwax MP 70, Castorwax MP 80, Opalwax, Sinulsol), 카르나우바 왁스(Carnauba wax), 칸데릴라 왁스(Candelilla wax), 수소화된 면실유(Lubritab, Sterotex), 글리세릴 모노스테아레이트(Advawax 140, Atmul 67, Citomulgin M, Estol 603, Hodag GMS, Myvaplex 600P), 아세틸화된 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트(Capmul S, Liposorb S, Protachem SMS, Span 60), 헥사데실 팔미테이트, 옥타데실 스테아레이트, 글리세릴 트리미리스테이트(Dynasan 114), 글리세릴 트리라우레이트(Dynasan 112), 글리세릴 트리팔미테이트(Dynasan 116), 글리세릴 트리스테아레이트(Dynasan 118) 및 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 Ato).

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 붕해제를 포함한다. 붕해제는, 예를 들면, 하나 이상의 다음 물질일 수 있다: 알긴산(Kelacid, Protacid, Satialgine H8), 제3 인산칼슘(Tri-Cafos, TRI-CAL WG, TRI-TAB), 카복시메틸셀룰로스 칼슘(ECG 505, Nymcel ZSC), 카복시메틸셀룰로스 나트륨(Akucell, Aquasorb, Blanose, Finnfix, Nymcel Tylose CB), 콜로이드성 이산화규소(Aerosil, Cab-O-Sil, Cab-O-Sil M-5P, Wacker HDK), 크로스카멜로스 나트륨(Ac-Di-SoI, Explocel, Nymcel ZSX, Pharmacel XL, Primellose, Solutab, Vivasol), 크로스포비돈(Kollidon CL, Kollidon CL-M, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-IO), 도쿠세이트 나트륨, 구아검(Galactosol, Meprogat, Meyprodor, Meyprofin, Meyproguar), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Carrisorb, Gelsorb, Magnabite, Neusilin, Pharmsorb, Veegum), 메틸셀룰로스(Benecel, Culminal MC, Methocel, Metolose), 미세결정성 셀룰로스(Avicel PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcocel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulose, Vivapur), 포비돈(Kollidon, Plasdone), 나트륨 알기네이트(Kelcosol, Keltone, Protanal), 나트륨 전분 글리콜레이트(Explotab, Primojel, Vivastar P), 폴라크릴린(polacrilin) 칼륨(Amberlite IRP88), 규화 미세결정성 셀룰로스(ProSolv), 전분(Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena, Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White) 또는 전젤라틴화 전분(Instanstarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500 G, Tablitz, Unipure LD 및 Unipure WG220).

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 용해도 개선제를 포함한다. 용해도 개선제는, 예를 들면, 하나 이상의 다음 물질일 수 있다: 사이클로덱스트린(Cavitron, Encapsin, Rhodocap, Kleptose), 글리세릴 모노스테아레이트(Abracol SLG, Admul, Myvaplex 600P), 레시틴, 폴록사머(Lutrol, Monolan, Pluronic), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(폴리소르베이트)(Tween), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체(Cremophor series), 도쿠세이트 나트륨(Cropol), 나트륨 라우릴 설페이트(Elfan 240, Maprofix 563), 소르비탄 에스테르(소르비탄 지방산 에스테르)(Span), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 라우릴 마크로골 글리세라이드(Gelucire) 및 d-알파-토코페닐 PEG 석시네이트(Vitamin E TPGS NF).

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 방출 속도 제어 부형제를 포함한다. 방출 제어 부형제는, 예를 들면, 하나 이상의 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 하이드록시 에틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 폴리(에틸렌 옥사이드), 미세결정성 셀룰로스, 카보머, 카보머들, 카보머 공중합체, 포비돈(Kollidon, Plasdone), 폴리비닐 아세테이트-포비돈(Kollidon SR), 지방산, 지방산 에스테르, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트(Capmul GMS-50, Cutina GMS, Imwitor 191 및 900, Kessco GMS5 Lipo GMS 410, 450 및 600, Myvaplex 600P, Myvatex, Protachem GMS-450, Rita GMS, Stepan GMS, Tegin, Tegin 503 및 515, Tegin 4100, Tegin M, Unimate GMS), 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO), 글리세릴 팔미토스테아레이트(Precirol ATO 5), 수소화된 피마자유(Castorwax, Castorwax MP 70, Castorwax MP 80, Croduret, Cutina HR, Fancol, Simulsol 1293), 수소화된 식물성 오일 타입 I(Akofine, Lubritab, Sterotex, Dynasan P60, Softisan 154, Hydrocote, Lipovol HS-K, Sterotex HM), 카르나우바 왁스, 쉘락, 로진, 제인, 트라간트 검, 크산탄 검, 구아검, 로쿠스트 빈 검(Ceratoria)일 수 있다. 적합한 중합체의 다른 예는 (이에 제한되는 것은 아니지만) 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이프로멜로스 프탈레이트, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 알긴산 및 이의 염, 예를 들면, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 칼슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트일 수 있다. 또한, 방출 속도 제어 제제는 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예를 들면, 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체를 갖는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트(Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit FS30D, Eudrgit L, Eudragit S, Eudragit S100, Eudragit L100-55, RS30D, RL30D, NE30 D, Kollicoat MAE 30D, Kollicoat MAE 30DP, Acryl EZE, Acryl EZE-MP, Eastacryl 30D) 등 및 임의의 혼합물 또는 이의 배합물, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 LF, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 HF, 및 그외의 것들일 수 있다.

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 활주제를 포함한다. 활주제는, 예를 들면, 하나 이상의 다음 물질일 수 있다: 제3 인산칼슘(Tri-Cafos, TRI-CAL, TRI-TAB), 칼슘 실리케이트, 분말 셀룰로스(Arbocel, Elcema, Sanacel, Solka-Floc), 콜로이드성 이산화규소(Aerosil, Cab-O-Sil, Cab-O-Sil M-5P, Wacker HDK), 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 전분(Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena, Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White) 및 탈크(Altalc, Luzenac, Luzenac Pharma, Magsil Osmanthus, Magsil Star, Superiore).

하나의 양태에서, 용량형은 정제 또는 코어 정제이고, 윤활제는 정제화를 개선시키는데 사용될 수 있다. 윤활제는, 예를 들면, 하나 이상의 다음 물질일 수 있다: 칼슘 스테아레이트(HyQual), 글리세린 모노스테아레이트(Capmul GMS-50, Cutina GMS, Imwitor 191 및 900, Kessco GMS5 Lipo GMS 410, 450 및 600, Myvaplex 600P, Myvatex, Protachem GMS-450, Rita GMS, Stepan GMS, Tegin, Tegin 503 및 515, Tegin 4100, Tegin M, Unimate GMS), 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO), 글리세릴 팔미토스테아레이트(Precirol ATO 5), 수소화된 피마자유(Castorwax, Castorwax MP 70, Castorwax MP 80, Croduret, Cutina HR, Fancol, Simulsol 1293), 수소화된 식물성 오일 타입 I(Akofine, Lubritab, Sterotex, Dynasan P60, Softisan 154, Hydrocote, Lipovol HS-K, Sterotex HM), 마그네슘 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 중쇄 트리글리세라이드(Captex 300, Captex 355, Crodamol GTC/C, Labrafac CC, Miglyol 810, Miglyol 812, Myritol, Neobee M5, Nesatol, Waglinol 3/9280), 폴록사머(Lutrol, Monolan, Pluronic, Supronicm, Synperonic), 폴리에틸렌 글리콜(Carbowax, Carbowax Sentry, Lipo, Lipoxol, Lutrol E, Pluriol E), 나트륨 벤조에이트(Antimol), 나트륨 클로라이드(Alberger), 나트륨 라우릴 설페이트(Elfan 240, Texapon Kl 2P), 나트륨 스테아릴 푸마레이트(Pruv), 스테아르산(Crodacid E570, Emersol, Hystrene, Industrene, Kortacid 1895, Pristerene), 탈크(Altalc, Luzenac, Luzenac Pharma, Magsil Osmanthus, Magsil Star, Superiore), 수크로스 스테아레이트(Surfhope SE Pharma D-1803 F) 및 아연 스테아레이트(HyQual).

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 그들의 기능에 의해 상기 특성의 개선을 위한 상기 성분의 모든 배합을 공-가공(co-processed) 부형제로서 포함한다. 이들 중 일부는 시판되고, 예를 들면, 셀룰로스 및 규화 미세결정성(ProSolv) 또는 미세결정성 셀룰로스 - 이산화규소 - 나트륨 전분 글리콜레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트(ProSolv EASYtab)이다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명에 기재된 정제, 소형정제, 과립제 및/또는 펠릿은 피복될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 피복물은 하나 이상의 다음 중합체를 포함한다: 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴레이트 중합체 또는 당 유도체. 바람직하게는, 수계 피복물이 사용된다. 피복물은 가소제, 염료, 레이크 안료, 또는 안료, 예를 들면, 아이언 옥사이드, 예를 들면, 옐로우 또는 레드 아이언 옥사이드 및 티타늄 디옥사이드를 포함할 수 있다.

본 발명의 용량형에 사용되는 엔타카폰은 바람직하게는 실질적으로 순수한 (E)-이성체 형태이고, 이의 제조는 US 5,135,950에 기재되어 있다. (E)-이성체는 상이한 다형태를 가질 수 있고, 예를 들면, US 5,135,950에 기재된 다형체 A 또는 WO 2005/063696에 기재된 다형체 D이다.

엔타카폰의 수용해도는 다소 느리다. 불량한 용해도 때문에, 엔타카폰의 용해율은 위장관에서 엔타카폰의 흡수에 대한 제한 인자일 수 있다. WO 2006/131591에는, 흡수를 수행하기 위해, 감소된 입자 크기(즉, 엔타카폰 입자의 적어도 90%는 55미크론 미만, 예를 들면, 35미크론 미만의 직경을 갖는다)를 갖는 엔타카폰이, 바람직하게는 엔타카폰을 포함하는 과립의 제조시에 사용된다는 것이 기재되어 있다. 엔타카폰의 이러한 미세한 입자의 비표면적(SSA; specific surface area)은 통상적으로 2.0㎡/g 보다 크다.

따라서, 본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하는 경구 고체 용량형의 제조 방법이 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 :1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 상기 용량형의 제조에서, 엔타카폰은 비표면적 2㎡/g 내지 20㎡/g을 갖는 것이 사용된다.

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하는 경구 고체 용량형의 제조 방법이 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0이고, 여기서, 상기 용량형의 제조에서, 엔타카폰은 비표면적 2.2㎡/g 내지 7㎡/g을 갖는 것이 사용된다.

입자 크기가 감소된 엔타카폰 입자는, 그러나, 제조시 문제점을 일으키는 경향이 있다. 미세한 입자 크기와 관련된 잠재적 문제점은 손상된 함량 균일성을 야기할 수 있는 불량한 유동성 및 응집을 포함한다(즉, 상이한 단위 사이에 엔타카폰의 재현가능한 양). 따라서, 보다 조악한 입자 크기를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 보다 조악한 입자 크기가 예를 들면, 직접 압축에서 사용될 수 있고, 이 직접 압축은 저가이고 효율적인 제조 공정이기 때문에 유리하다. 놀랍게도 본 발명에 이르러 본 발명에 따른 용량형의 제조시에 엔타카폰의 이러한 작은 입자 크기를 사용하는 것은 필수적이지 않다(그러나 여전히 가능함)는 것이 출원인들에 의해 밝혀졌다. 정반대로, WO 2006/131591에 기재된 것보다 큰 엔타카폰의 입자 크기를 사용하는 경우, Cmax까지의 시간, 즉, Tmax를 감소시켜 레보도파의 약동학 프로필에 영향을 줄 수 있다. 감소된 Tmax는 고질적인 이른 아침 파킨슨병 증상, 예를 들면, 운동불능, 경축 및 발 근육긴장이상을 갖는 환자에게 매우 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하는 경구 고체 용량형의 제조 방법이 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 상기 용량형의 제조에서, 엔타카폰은 비표면적 0.2㎡/g 내지 2㎡/g 미만을 갖는 것이 사용된다. SSA가 0.2㎡/g 내지 2㎡/g인 엔타카폰 입자는 중간 크기 입자로 주로 이루어지는 것으로 고려된다.

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하는 경구 고체 용량형의 제조 방법이 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 상기 용량형의 제조에서, 엔타카폰은 비표면적 0.2㎡/g 내지 1.0㎡/g을 갖는 것이 사용된다.

본 발명의 더욱 또다른 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하는 경구 고체 용량형의 제조 방법이 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 상기 용량형의 제조에서, 엔타카폰은 비표면적 0.01 내지 0.2㎡/g 미만을 갖는 것이 사용된다. SSA 0.01㎡ 내지 0.2㎡인 엔타카폰 입자가 조악한 크기의 입자로 주로 이루어지는 것으로 고려된다.

본 발명의 용량형에 사용하기 위한 레보도파의 입자 크기는 레보도파를 포함하는 제형에서 통상적으로 사용하는 입자 크기일 수 있다.

시판되는 레보도파의 입자 크기는 일반적으로 적합할 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하는 경구 고체 용량형의 제조 방법이 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 상기 용량형의 제조에서, 엔타카폰은 비표면적 0.1 내지 0.2㎡/g을 갖는 것이 사용된다.

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하는 경구 고체 용량형의 제조 방법이 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 상기 용량형의 제조에서, 레보도파는 비표면적 0.1 내지 1.0㎡/g을 갖는 것이 사용된다.

본 발명의 용량형에 사용하기 위한 카르비도파의 입자 크기는 카르비도파를 포함하는 제형에서 통상적으로 사용하는 입자 크기일 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에서,

(i) 50mg 내지 200mg 범위의 양의 레보도파,

(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하는 경구 고체 용량형의 제조 방법이 제공되고, 여기서, 상기 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.66:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 상기 용량형의 제조에서, 카르비도파는 비표면적 0.5 내지 10㎡/g을 갖는 것이 사용된다.

SSA 값은 당해 기술분야에 널리 공지된 BET(Brunauer-Emmett-Teller) 기술에 따른 쓰리-포인트(three-point) 질소 기체 흡착을 사용하여 측정된다(예를 들어, Coulter SA3100(Coulter Corp.) 또는 TriStar 3000(Micromeritics) 또는 기타 상응하는 장치를 사용함).

이러한 기재 내용에 따른 용량형(들) 뿐만 아니라 이의 제조에 사용되는 엔타카폰 입자는 목적하는 비표면적 및/또는 입자 크기 분포를 갖는 입자를 수득하기 위한 당해 기술 분야에 사용되는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 이들은 생산 규모 공정으로부터 직접적으로 수득되거나(예를 들면, 직접 결정화에 의해), 예를 들면, 초음파 방법 및/또는 분별(fractionating)에 의해 기계적으로(예를 들면, 밀링에 의해, 예를 들면, 볼 밀에 의해, 유체 에너지 마멸 밀 또는 제트 밀) 당해 엔타카폰 입자의 입자 크기를 감소시켜서 수득될 수 있다. 목적하는 크기의 입자를 제공하는 것 뿐만 아니라 본 발명에 언급된 제조 기술에 관한 일반적인 교과 참고문헌으로서 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042]을 참조한다. 적합한 제조 기술은 또한 문헌에서 발견할 수 있다[참조: Pharmaceutics the Science of Dosage Form Design Ed. M.E. Aulton, 2000].

카르비도파 이외의 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제 및 엔타카폰 이외의 COMT 억제제의 입자 크기는 유사하게는 이들 물질을 포함하는 제형에 통상적으로 사용되는 크기일 수 있고, 시판되는 물질은 적합한 입자 크기일 수 있다.

제공된 용량형을 제조하는 방법이 이러한 기재내용의 맥락에서 본 발명에 언급되는 될 때는 언제든지 상기 방법을 사용하는 용량형을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 또한 용량형, 특히 단일 단위 용량형 및 다중-단위 용량형을 포함하는 경구 고체 용량형에 관한 것이고, 여기에는 상기한 방법, 특히 [085] 내지 [110] 또는 [132] 내지 [143]의 단락의 어느 것에 기재된 방법으로 수득되는 과립, 정제, 소정제, 펠렛, 캡슐, 사쉐 또는 디스펜서가 포함된다. 양, 범위, 부형제, 입자 크기, 제형화 방법, 파라미터 등에 관한 임의의 특정한 기재내용이, 당해 기술분야의 숙련가들에게 증명된 바와 같이, 방법(예를 들면, 신체의 치료 방법 또는 제조방법) 또는 제품, 예를 들면, 용량형이든 본 발명에 기재된 임의의 양태에 적용될 수 있다는 것이 추가로 이해된다.

본 발명의 내용은 또한 레보도파, 카르비도파 또는 치료학적 등가량의 또다른 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제, 및 엔타카폰, 중등 효능 COMT 억제제, 또는 고효능 COMT 억제제를 상기한 양으로 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 레보도파, 방향족 아미노산 디카복실라제 억제제(예를 들면, 카르비도파) 및 COMT 억제제(예를 들면, 엔타카폰)를 임의로 병용하여 포함할 수 있다. 따라서, 키트는 적합하게는 상기한 단일 및 다중-단위 용량형의 임의의 병용물의 경구 고체 용량형으로 이루어진다. 따라서, 하나의 양태에서, 키트는 상기한 모든 단일 경구 용량형으로 이루어진다. 예를 들면, 이러한 키트는 다수의 정제를 포함할 수 있고, 이들 각각은 고정된 시간 간격에 개별적으로 투여하기 위한 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰을 포함한다.

또다른 양태에서, 키트는 상기 약물 물질들을 함유하는 개별적인 정제 형태의 모든 다중-단위 용량형으로 이루어져 있다. 예의 방법으로, 이러한 키트는 하나의 정제로 엔타카폰 및 순차 투여를 위한 레보도파 및 카르비도파를 함유하는 개별적인 정제를 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 키트는 다수의 경구 고체 단위(즉, 다중 단위 또는 다중-미립자 용량형) 형태의 다중-단위 용량형, 예를 들면, 소정제, 과립 또는 펠릿으로 충전된 캡슐, 사쉐 또는 디스펜서를 포함할 수 있다. 또다른 양태에서, 키트는 하나 이상의 단일 경구 용량형 및 하나 이상의 다중-단위 용량형을 포함할 수 있다. 따라서, 키트의 추가의 예는 (1) COMT 억제제, 레보도파 및 카르비도파를 포함하는 단일 경구 용량형, (2) 레보도파 및 카르비도파 및 임의로 동일한 COMT 억제제 또는 다른 COMT 억제제, 예를 들면, 엔타카폰을 포함하는 개별 투여를 위한 추가의 경구 고체 용량형(단일 경구 용량형 또는 다중-단위 용량형)을 포함할 수 있다.

본 발명의 내용은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 설명될 수 있다.

실시예

실시예 1

연구의 주요한 목적은 엔타카폰의 부수적 투여의 존재 및 부재하에 레보도파의 약동학(PKs)에 대한 상이한 카르비도파 용량 수준의 효과를 평가하는 것이다. 이는 사람 피험자에서 반복된 용량 설정에서 병용물의 효과를 평가하는 제1 연구이다. 카르비도파 및 엔타카폰과 같은 물질을 사용하는, AADC 및 COMT 억제의 존재하에의 레보도파의 약동학은 사람 또는 동물 모델에서 단일 용량 PK 데이타를 기준으로 하는 모델은 복잡하고 어렵다. 그러나, 건강한 피험자에서의 레보도파 PK는 PD 환자에서 보여지는 것과 유사하고 이에 따라 이 연구의 결과는 레보도파 PK가 PD 환자에서 어떤 상태인지 및 레보도파 PK가 어떻게 PD의 증상 제어를 예측하는지를 지시하는 것을 보다 일찍 보여준다.

전부 25명의 사람 피험자가 연구에 등록되었다. 연구 피험자는 무작위로 할당되어 각 치료 기간 내에 200mg의 엔타카폰 또는 상응하는 위약을 받는다. 엔타카폰, 또는 상응하는 위약은 100mg의 레보도파 및 25mg의 카르비도파로 3.5-시간 간격으로 1일 4회 부수적으로 투여된다. 또한, 연구 피험자는 각 치료 기간 내에 무작위 순서로 추가의 용량 수준(0mg, 25mg, 및 75mg)의 카르비도파 중 하나를 받는다.

3개의 치료 기간이 있는데, 하나는 각각의 카르비도파 용량 수준에 대한 것이고, 교차계획법(cross-over design)을 사용한 동일한 피험자에 대한 것이고, 이에 따라 각각의 피험자는 3회의 기간에 대해 참여한다. 동일한 카르비도파 용량을 갖는 2개의 그룹이 있는데, 하나의 그룹은 부수적인 엔타카폰 투여가 있고, 하나의 그룹은 부수적인 엔타카폰 투여가 없다. 이러한 연구 계획에 의해, 카르비도파 용량 단계적 확대에 대한 엔타카폰의 효과 및 후속하는 레보도파 PK를 사람에서 반복된 용량 설정으로 평가할 수 있다.

용량 병용물은 다음과 같다:

A: 엔타카폰 200mg + 레보도파 100mg + 카르비도파 25mg

B: 엔타카폰 200mg + 레보도파 100mg + 카르비도파 50mg

C: 엔타카폰 200mg + 레보도파 100mg + 카르비도파 100mg

E: 레보도파 100mg + 카르비도파 25mg

F: 레보도파 100mg + 카르비도파 50mg

G: 레보도파 100mg + 카르비도파 100mg

당일의 첫번째 및 마지막 용량 후, 전체 레보도파 및 카르비도파 혈장 프로파일을 평가하고, 두번째 및 세번째 용량 후, 오직 최소 농도(3.5시 및 7.0시에 다음 용량 직전)를 평가하였다. 레보도파에 관련된 결과는 도 1에 제공되고, 카르비도파에 관련된 결과는 도 2에 나타낸다.

결과는, 반복되는 투약 용법에서 및 엔타카폰의 존재하에, 카르비도파 용량의 증가는 사람 피험자에서 레보도파 약동학을 상당히 개선시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 엔타카폰의 부재하에, 카르비도파 용량 증가는 이러한 효과를 갖지 않는다. 이는 3개의 부수적으로(즉, 동시에) 또는 순차적으로 투여되는 약물의 비의 변경, 레보도파 약동학 및 후속적으로 파킨슨병의 징후 및 증상의 치료가 상당히 개선될 수 있다는 것을 의미한다.

실시예 2

연구의 주요한 목적은 상이한 엔타카폰 용량 수준의 부수적 투여와 중등 효능 COMT 억제제 톨카폰을 갖는 레보도파의 약동학(PKs)에 대한 상이한 카르비도파 용량 수준의 효과를 평가하는 것이다.

연구 피험자는 무작위로 할당되어 증가하는 용량의 엔타카폰 또는 표준 용량의 톨카폰 중 어느 하나를 증가하는 용량의 카르비도파와 병용하여 각각의 치료 기간내에 투여받는다(총 12개의 상이한 용량 병용물). 엔타카폰을 100mg의 레보도파 및 25mg의 카르비도파를 3.5-시간 간격으로 1일 4회 및 톨카폰을 1일 3회 부수적으로 투여한다. 또한, 연구 피험자는 증가하는 용량 수준의 카르비도파를 투여받는다.

3개의 그룹이 존재하는데, 하나는 각각의 카르비도파 용량 수준, 각각의 그룹에서 4회 치료 기간에 대해, 하나는 각각의 엔타카폰 용량 수준 또는 톨카폰에 대해 및 교차계획법(cross-over design)을 사용한 동일한 피험자에 대한 것이고, 이에 따라 한명의 피험자는 4회 기간 동안 참여한다. 이러한 연구 설계에 의해 카르비도파 용량 단계적 확대에 대한 엔타카폰 및 톨카폰의 효과 및 후속적으로 레보도파 PK를 사람에서 반복된 용량 설정에서 평가할 수 있다.

당일 각각의 레보도파 용량 후, 레보도파 혈장 프로파일을 평가하였다. 엔타카폰 용량 단계적 확대 및 톨카폰 표준 용량 후 및 증가된 카르비도파 용량을 갖는 레보도파 혈장 농도를 도 3에 기재하였다.

결과는, 반복되는 투약 용법에서 및 COMT-억제제 용량을 증가시키거나 또는 보다 강력한 COMT-억제제를 사용하여 증가되는 COMT-억제를 사용하여, 카르비도파 용량의 증가는 사람 피험자에서 레보도파 약동학을 상당히 개선시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 이는 3개의 부수적으로(즉, 동시에) 또는 순차적으로 투여되는 약물의 비의 변경, 레보도파 약동학 및 후속적으로 파킨슨병의 징후 및 증상의 치료가 상당히 개선될 수 있다는 것을 의미한다.

실시예 3

적합한 엔타카폰/레보도파/카르비도파 정제 제형의 예는 표 1 내지 2에 기재되어 있다(제형 1 내지 4). 정제를 카르비도파를 개별적으로 과립으로서 제형으로 첨가하여 제조한다. 따라서, 엔타카폰 및 레보도파는 옥수수 전분, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨 및 포비돈과 함께 고 전단 믹서에서 과립화된다. 카르비도파는 옥수수 전분, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 및 포비돈과 함께 고 전단 믹서에서 개별적으로 습윤과립화된다. 무수 엔타카폰/레보도파 과립, 무수 카르비도파 과립, 크로스카멜로스 나트륨, 만니톨(및 수소화 피마자유, 제형 3 내지 4에서), 및 마그네슘 스테아레이트를 함께 혼합하고, 수득된 덩어리를 정제로 압축하고, HPMC-코팅 함유 유색 안료로 피복하였다.

표 1. 엔타카폰/레보도파/카르비도파 100/100/80(제형 1) 및 200/100/80(제형 2) 정제의 제안된 용량형.

표 2. 엔타카폰/레보도파/카르비도파 100/100/80 (제형 3) 및 200/100/80 (제형 4) 정제의 제안된 용량형.

Claims

파킨슨병의 치료를 위한 약제학적 경구 조성물로서, 상기 치료될 환자가 용량-말기 약효 소진(end-of dose wearing off) 증상을 경험한 파킨슨병을 갖는 성인 환자이고, 상기 조성물은
(i) 75mg 내지 175mg 범위의 양의 레보도파,
(ii) 65mg 내지 105mg 범위의 양의 카르비도파, 및
(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하고,
여기서, 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.95:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 레보도파 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.4:1.0 내지 3.1:1.0의 범위이고, 상기 성분 (i) 내지 (iii)은 파킨슨병의 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여되고, 적어도 레보도파 및 카르비도파의 투여가, 1일 동안 약물의 다중투여가 있는, 반복되는 방식으로 수행되는, 약제학적 경구 조성물.
제1항에 있어서, 상기 치료가 경구 고체 용량형을 경구 투여함을 포함하는, 약제학적 경구 조성물.
제1항에 있어서, 엔타카폰이 100mg, 150mg, 또는 200mg의 양으로 존재하는, 약제학적 경구 조성물.
제1항에 있어서, 카르비도파가 65mg, 80mg, 85mg, 또는 105mg의 양으로 존재하는, 약제학적 경구 조성물.
제1항에 있어서, 엔타카폰 대 카르비도파의 비율이 중량 기준으로 0.95:1.0, 1.18:1.0, 1.33:1.0, 1.54:1.0, 1.6:1.0, 1.9:1.0, 2.35:1.0, 2.5:1.0, 또는 3.08:1.0인, 약제학적 경구 조성물.
제1항에 있어서, 엔타카폰 및 카르비도파의 비율이 100mg:105mg, 100mg:85mg, 100mg:80mg, 100mg:65mg, 200mg:105mg, 200mg:85mg, 200mg:80mg, 또는 200mg:65mg인, 약제학적 경구 조성물.
제1항에 있어서, 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰의 비율이 75mg:65mg:200mg, 75mg:85mg:200mg, 75mg:105mg:200mg, 100mg:65mg:200mg, 100mg:85mg:200mg, 100mg:105mg:200mg, 125mg:65mg:200mg, 125mg:85mg:200mg, 125mg:105mg:200mg, 150mg:65mg:200mg, 150mg:85mg:200mg, 또는 150mg:105mg:200mg인, 약제학적 경구 조성물.
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제1항에 있어서, 1일 동안 약물의 다중투여는 3회 내지 10회 범위인, 약제학적 경구 조성물.
파킨슨병의 치료를 위한 약제학적 경구 용량형으로서, 상기 치료될 환자가 용량-말기 약효 소진(end-of dose wearing off) 증상을 경험한 파킨슨병을 갖는 성인 환자이고, 상기 용량형은
(i) 75mg 내지 175mg 범위의 양의 레보도파,
(ii) 65mg 내지 105mg 범위의 양의 카르비도파, 및
(iii) 100mg 내지 200mg 범위의 양의 엔타카폰을 포함하는 경구 용량형으로서,
상기 경구 용량형에서 엔타카폰 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.95:1.0 내지 3.08:1.0의 범위이고, 레보도파 대 카르비도파의 비율은 중량 기준으로 0.4:1.0 내지 3.1:1.0의 범위이고, 적어도 레보도파 및 카르비도파의 투여가, 1일 동안 약물의 다중투여가 있는, 반복되는 방식으로 수행되고, 상기 경구 용량형이 즉시 방출 용량형의 형태인, 경구 용량형.
제11항에 있어서, 엔타카폰이 200mg의 양으로 존재하는, 경구 용량형.
제11항에 있어서, 카르비도파가 65mg, 또는 105mg의 양으로 존재하는, 경구 용량형.
제11항에 있어서, 상기 경구 용량형에서 엔타카폰 및 카르비도파의 비율이 100mg:105mg, 100mg:85mg, 100mg:80mg, 100mg:65mg, 200mg:105mg, 200mg:85mg, 200mg:80mg, 또는 200mg:65mg인, 경구 용량형.
제11항에 있어서, 상기 경구 용량형에서 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰의 비율이 75mg:65mg:200mg, 75mg:85mg:200mg, 75mg:105mg:200mg, 100mg:65mg:200mg, 100mg:85mg:200mg, 100mg:105mg:200mg, 125mg:65mg:200mg, 125mg:85mg:200mg, 125mg:105mg:200mg, 150mg:65mg:200mg, 150mg:85mg:200mg, 또는 150mg:105mg:200mg인, 경구 용량형.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 용량형은 경구 고체 병용물 제형인, 경구 용량형.
제16항에 있어서, 상기 경구 고체 병용물 제형은 정제인, 경구 용량형.
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