JP5774610B2 - パーキンソン病の治療方法 - Google Patents

Description

本発明は、パーキンソン病の治療方法ならびに該方法において使用される医薬製剤（pharmaceutical dosage forms）に関する。

レボドパ（（−）−Ｌ−アルファ−アミノ−ベータ−（３，４−ジヒドロキシベンゼン）プロパン酸）は、パーキンソン病（ＰＤ）の治療において一般的に使用されている薬物である。レボドパは、カルビドパ（（−）−Ｌ−アルファ−ヒドラジノ−アルファ−メチル−ベータ−（３，４−ジヒドロキシベンゼン）プロピオン酸）一水和物）または塩酸ベンセラジド（Ｎ−ＤＬ−セリル）−Ｎ’−（２，３，４−トリヒドロキシ−ベンジル）ヒドラジン塩酸塩などの芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）阻害剤との組み合わせとして市販されている。カルビドパとレボドパとの組み合わせが、たとえばＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）、ＤＵＯＤＯＰＡ（登録商標）およびＰＡＲＣＯＰＡ（登録商標）の商品名で販売されており、そして塩酸ベンセラジドとの組み合わせは、たとえばＭＡＤＯＰＡＲ（登録商標）という商品名で販売されている。

エンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−ジエチル−２−プロペンアミド）は、レボドパとカルビドパまたはベンセラジドとの組み合わせでパーキンソン病を治療するために使用されるカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である。エンタカポンは、独立型（stand-alone）製剤として、たとえば商品名ＣＯＭＴＥＳＳ（登録商標）およびＣＯＭＴＡＮ（登録商標）で市販されており、固定された組み合わせ（レボドパ：カルビドパ：エンタカポン：５０ｍｇ：１２．５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：１８．７５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：２５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：３１．２５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：３７．５ｍｇ：２００ｍｇおよび２００ｍｇ：５０ｍｇ：２００ｍｇ）として、たとえば商品名ＳＴＡＬＥＶＯ（登録商標）で市販されている。

典型的には、市販製剤におけるカルビドパまたは塩酸ベンセラジドに対するレボドパの割合（無水物（anhydrate）として計算した場合）は、重量で４：１（またはカルビドパとで１０：１の場合もある）であり、カルビドパまたは塩酸ベンセラジドに対するエンタカポンの割合は、それぞれ少なくとも重量で４：１である。前記で引用した製品もあらゆる刊行物も、その出願人の注意も、カルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で４：１より少ないレボドパ、カルビドパ（または塩酸ベンセラジド）およびエンタカポンのヒトへの反復方法での同時または連続投与について開示していない。

トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロ−ベンゾフェノン）は、もう１つのＣＯＭＴ阻害剤であり、レボドパ／カルビドパまたはレボドパ／ベンセラジド治療の付加物として毎日３回投与される１００ｍｇまたは２００ｍｇの独立型製剤として使用されており、ＡＡＤＣ阻害剤に対するレボドパの割合は、エンタカポンと使用される場合と同じである。トルカポンは、商品名ＴＡＳＭＡＲ（登録商標）で販売されており、その製法は、欧州特許第０ ２３７ ９２９号明細書に開示されている。

国際公開第２００７／０１３８３０は、臨床試験に付されているＢＩＡ ９−１０６７（５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）などのいくつかのＣＯＭＴ阻害剤を開示している。国際公開第２０００／３７４２３号は、ＢＩＡ ３−２０１（１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−フェニル−エタノン、ネビカポン）を開示している。

国際公開第２００７／０１００８５号は、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルアミド、３−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸、４−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）アミド、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノンなどの、グルクロン酸化を経てゆっくりと放出されることからエンタカポンやトルカポンよりもより強力であると考えられている新しいＣＯＭＴ阻害剤を開示している。

本開示において、国際公開第２００７／０１００８５号に記載されたＣＯＭＴ阻害剤ならびにＢＩＡ ９−１０６７は、「極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤」というグループに属するものと見なされる。極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤について予想される標準的な用量（前述したカルビドパに対するレボドパの従来の割合と一緒に使用されることが推奨される用量）は、０．１ｍｇ〜５０である。

本開示において、標準的な用量が５０ｍｇより多く２００ｍｇまでであるトルカポンおよび他のそのようなＣＯＭＴ阻害剤は、「中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤」のグループに属するものと見なされる。

２０１０年３月４日に出願された米国仮特許出願６１／３１０，３９８号は、参照として本明細書に組み込まれる。

本開示は、パーキンソン病（ＰＤ）の治療方法であって、パーキンソン病の治療を必要とする患者に、
（ｉ）５０ｍｇ〜３００ｍｇのレボドパ、
（ii）２５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）５０ｍｇ〜３００ｍｇのエンタカポンであって、カルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．３３：１．０〜３．２：１．０であるエンタカポン、
２５ｍｇ〜２００ｍｇの中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、カルビドパに対する中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．１６：１．０〜３．０８：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤、または１ｍｇ〜１００ｍｇの極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、カルビドパに対する極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤の割合は、重量で０．００６：１．０〜１．５４：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤
を同時にまたは連続的に投与することを含む治療方法を提供する。

本開示はまた、
（ｉ）５０ｍｇ〜３００ｍｇのレボドパ、
（ii）２５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）５０ｍｇ〜３００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．３３：１．０〜３．２：１．０であるエンタカポン、
２５ｍｇ〜２００ｍｇの中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、製剤中のカルビドパに対する中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．１６：１．０〜３．０８：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤、または１ｍｇ〜１００ｍｇの極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、製剤中のカルビドパに対する極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤の割合は、重量で０．００６：１．０〜１．５４：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤
を含む製剤も提供する。

本発明から最も恩恵を受ける患者は、パーキンソン病の症状またはオン・オフ変動などの運動機能合併症が、従来のレボドパ−ＡＡＤＣ阻害剤療法により十分に制御されていない患者である。したがって、治療すべき典型的な患者は、エンド・オブ・ドーズ・ウェアリングオフ（end-of-dose wearing off）症状を有するパーキンソン病の成人患者である。

被験治療による平均レボドパ血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。Ａ：エンタカポン２００ｍｇ＋レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ２５ｍｇ、Ｂ：エンタカポン２００ｍｇ＋レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ５０ｍｇ、Ｃ：エンタカポン２００ｍｇ＋レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ１００ｍｇ、Ｅ：レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ２５ｍｇ、Ｆ：レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ５０ｍｇ、Ｇ：レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ１００ｍｇ。

被験治療による平均カルビドパ血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。Ａ：エンタカポン２００ｍｇ＋レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ２５ｍｇ、Ｂ：エンタカポン２００ｍｇ＋レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ５０ｍｇ、Ｃ：エンタカポン２００ｍｇ＋レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ１００ｍｇ、Ｅ：レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ２５ｍｇ、Ｆ：レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ５０ｍｇ、Ｇ：レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ１００ｍｇ。

カルビドパ投与量の増大、およびエンタカポン投与量を増加させるか、または中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤であるトルカポンを使用するかのいずれかによるＣＯＭＴ阻害の増大に伴うヒトにおける平均レボドパ濃度を示す。

パーキンソン病における症状を制御するための最も効果的な治療法は、レボドパ治療である。しかしながら、疾患の進行および長期のレボドパ治療により、ＰＤ患者はしばしば、「エンド・オブ・ドーズ・ウェアリングオフ」症状、「早朝に起きるジストニア」および「オン／オフ変動」などのウェアリングオフ症状ならびにジスキネジアなどの運動機能合併症を起こす。

エンド・オブ・ドーズ・ウェアリングオフの間、ＰＤ薬投与の効果は減少（なくなり（wears off））し、薬物濃度は血漿において、続いて脳において減少し、そしてＰＤ症状、たとえば動作緩慢、硬直、および静止振戦などの重症度は、つぎの投与が行われる前に増加する。一部は運動性症状に関連し、一部は自律神経機能障害に関連し、「エンド・オブ・ドーズ・ウェアリングオフ」または「オン／オフ変動」を伴うＰＤ患者は、消化管運動性が悪く、また嚥下障害を起こし得る。

運動機能に関連する症状に加えて、ウェアリングオフ症状には、不安および痛みなどの非運動性症状も含まれ得る。変動の発現の原因は、完全には理解されていないが、おそらく部分的には脳における線条体ドーパミン受容体の間欠またはパルス刺激を導くレボドパの周期的に振動する血漿レベルと関係している。エンド・オフ・ドーズ・ウェアリングオフ症状またはオン／オフ変動は、相対的に良好な運動性の期間（「オン」期間）および、しばしば同時に起こる非運動症状と関連した相対的に低下した運動機能（「オフ」期間）とが交互に起こることを含む。ジスキネジアは、ＰＤ患者の体における不随意運動であり、しばしばレボドパなどのＰＤ薬の高い極大値またはピーク濃度に関連付けられる。したがって、より安定したレボドパの血漿レベルおよびより連続的なドーパミン作動性の刺激を目的として追及することにより現在のレボドパ治療を改善することが引き続き必要である。

本発明者らは、驚くべきことに、ＣＯＭＴ阻害剤との組み合わせにおいて、レボドパ−カルビドパ複合剤単独と同様に、ＡＡＤＣ阻害はこれまで使用されているカルビドパ用量により飽和されないが、さらにカルビドパ投与量を増加させることにより高めることができ、それによりレボドパの薬物動態および代謝の改善をもたらし、続いてＰＤ症状の制御と運動機能合併症の制御の改善をもたらし得るということを見出した。

伝統的なレボドパ療法とは異なり、本発明による治療を用いた場合、すべての製剤含量（dosage strengths）にわたって標準的なレボドパ／カルビドパ比（４：１など）を維持する必要はない。さらに、ＣＯＭＴ阻害剤との組み合わせにおいては、カルビドパ投与量を増加させることにより、ＡＡＤＣ阻害に対する薬力学的効果を高め、その後、該期間の終わりに向けてのカルビドパ血漿濃度の減少の代わりに、投与期間を通してレボドパＡＵＣを増加させ得る。これは、ＣＯＭＴ阻害剤の存在下、カルビドパ用量の増加により、レボドパのＣｍｉｎおよびＡＵＣが有意に増加するためである。つまり、ＣＯＭＴ阻害剤が、レボドパやカルビドパなどの芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤と併せて投与される場合に、レボドパの血漿レベルが、レボドパおよび芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤のみの投与後よりも、カルビドパ用量の増加によりより高くより持続的になるということである。

毎日の所定の頻度でのレボドパ投与で、カルビドパ用量を増加させることから生じるレボドパのより持続した血漿レベルが、脳内のより一定のドーパミン作動性刺激を生じさせ、引いてはパーキンソン病の兆候および症状、特にエンド・オブ・ドーズ・ウェアリングオフおよびオン／オフ変動などの制御を改善すると考えられる。レボドパの最大濃度が臨床的に有意に増加しないので、パーキンソン病の兆候や症状の制御の改善は、レボドパ用量の低減を要求するようなドーパミン作動性副作用またはジスキネジアなどの運動機能合併症の増加を伴わない。

さらに、レボドパに対する効果が、該期間の終わりに向かってのカルビドパの血漿濃度の減少に敏感ではないので、血漿中のカルビドパ濃度の蓄積は見られない。事実、この試験において、その濃度は、投与期間の終わりに向けて減少し、このことによりカルビドパが、血液脳関門を通過し、そして脳内でＡＡＤＣを阻害し、その後ＣＮＳ副作用を増加させる確率が減少する。

カルビドパの用量の増加と組み合わせて、ＣＯＭＴ阻害剤用量も、レボドパの有意なＡＵＣの減少なく、下げることができる。ＣＯＭＴ阻害剤の量を減少させるほど、特に嚥下困難な患者に有益であるより小さな錠剤サイズを可能とする。これも、消化管刺激および尿の変色に関連したＣＯＭＴ阻害剤のリスクを低減する。

カルビドパ用量の増加との組み合わせにおいて、ＣＯＭＴ阻害剤用量または強さは、レボドパのＣｍａｘは有意に増加しないがＡＵＣは増加させる程度に増加させることもできる。ＣＯＭＴ阻害剤の強さの増加は、ＰＤ症状のより良い制御を可能にする。これは、エンド・オブ・ドーズ・ウェアリングオフ、早朝のジストニアおよびオン／オフ変動などのウェアリングオフ症状を示すＰＤ患者に有益である。

したがって、本開示は、パーキンソン病の治療方法であって、パーキンソン病の治療を必要とする患者に、
（ｉ）５０ｍｇ〜３００ｍｇのレボドパ、
（ii）２５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）５０ｍｇ〜３００ｍｇのエンタカポンであって、カルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．３３：１．０〜３．２：１．０であるエンタカポン、
２５ｍｇ〜２００ｍｇの中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、カルビドパに対する中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．１６：１．０〜３．０８：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤、または１ｍｇ〜１００ｍｇの極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、カルビドパに対する極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤の割合は、重量で０．００６：１．０〜１．５４：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤
を同時にまたは連続的に投与することを含む治療方法を提供する。

１つの実施態様において、治療すべき患者は、エンド・オブ・ドーズ・ウェアリングオフの症状のあるパーキンソン病の成人患者である。

本開示は、
（ｉ）５０ｍｇ〜３００ｍｇのレボドパ、
（ii）２５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）５０ｍｇ〜３００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．３３：１．０〜３．２：１．０であるエンタカポン、
２５ｍｇ〜２００ｍｇの中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、製剤中のカルビドパに対する該ＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．１６：１．０〜３．０８：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤、または１ｍｇ〜１００ｍｇの極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、製剤中のカルビドパに対する該ＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．００６：１．０〜１．５４：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤
を含む製剤も提供する。

本開示は
（ｉ）５０ｍｇ〜３００ｍｇのレボドパ、
（ii）２５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）５０ｍｇ〜３００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．３３：１．０〜３．２：１．０であるエンタカポン、
２５ｍｇ〜２００ｍｇの中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、製剤中のカルビドパに対する該ＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．１６：１．０〜３．０８：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤、または１ｍｇ〜１００ｍｇの極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、製剤中のカルビドパに対する該ＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．００６：１．０〜１．５４：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤
（任意にはカルビドパが治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤により置き換えられる）
の患者への同時または連続投与によるパーキンソン病の治療方法における使用のためのレボドパ、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、およびエンタカポンも提供する。

本開示は、
（ｉ）５０ｍｇ〜３００ｍｇのレボドパ、
（ii）２５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）５０ｍｇ〜３００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．３３：１．０〜３．２：１．０であるエンタカポン、
２５ｍｇ〜２００ｍｇの中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、製剤中のカルビドパに対する該ＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．１６：１．０〜３．０８：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤、または１ｍｇ〜１００ｍｇの極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、製剤中のカルビドパに対する該ＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．００６：１．０〜１．５４：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤
（任意にはカルビドパが治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤により置き換えられる）
の患者への同時または連続投与によるパーキンソン病の治療のための医薬の製造方法におけるレボドパ、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤およびエンタカポンの使用も提供する。

本開示は、
（ｉ）５０ｍｇ〜３００ｍｇのレボドパ、
（ii）２５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）５０ｍｇ〜３００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．３３：１．０〜３．２：１．０であるエンタカポン、２５ｍｇ〜２００ｍｇの中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、製剤中のカルビドパに対する該ＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．１６：１．０〜３．０８：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤、または１ｍｇ〜１００ｍｇの極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、製剤中のカルビドパに対する該ＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．００６：１．０〜１．５４：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤
を含む、パーキンソン病の治療における同時または連続使用のための製剤も提供する。

本開示は、レボドパ、カルビドパもしくは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、およびエンタカポン、中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤もしくは極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤の同時または連続投与のためのキットであって、
（ｉ）５０ｍｇ〜３００ｍｇのレボドパ、
（ii）２５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）５０ｍｇ〜３００ｍｇのエンタカポンであって、投与中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．３３：１．０〜３．２：１．０であるエンタカポン、２５ｍｇ〜２００ｍｇの中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、投与中のカルビドパに対する該ＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．１６：１．０〜３．０８：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤、または１ｍｇ〜１００ｍｇの極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤であって、投与中のカルビドパに対する該ＣＯＭＴ阻害剤の割合が重量で０．００６：１．０〜１．５４：１．０であるＣＯＭＴ阻害剤
を含み、キットはさらにパーキンソン病の治療において、レボドパ、カルビドパもしくは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、およびエンタカポン、中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤もしくは極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤の同時または連続投与のための取扱説明書をさらに含むことができるキットも提供する。

１つの実施態様において、レボドパは、５０ｍｇ〜２００ｍｇの量で存在し、カルビドパは６５ｍｇ〜１２５ｍｇの量で存在し、そしてエンタカポンは１００ｍｇ〜２００ｍｇの量で存在し、カルビドパに対するエンタカポンの割合は、重量で０．８：１．０〜３．０８：１．０である。

１つの実施態様において、レボドパは、７５ｍｇ〜１７５ｍｇの量で存在し、カルビドパは６５ｍｇ〜１０５ｍｇの量で存在し、そしてエンタカポンは１００ｍｇ〜２００ｍｇの量で存在し、カルビドパに対するエンタカポンの割合は、重量で０．９５：１．０〜３．０８：１．０である。

１つの実施態様において、レボドパは、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、たとえば５０ｍｇ〜２００ｍｇ、７５ｍｇ〜１２５ｍｇなど、たとえば５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、たとえば７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇの量で存在する。

１つの実施態様において、カルビドパは、６５ｍｇ〜１５０ｍｇ、たとえば６５ｍｇ〜１２５ｍｇ、６５ｍｇ〜１０５ｍｇなど、たとえば６５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、１０５ｍｇまたは１２５ｍｇの量で存在する。

１つの実施態様において、エンタカポンは、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、たとえば５０ｍｇ〜２００ｍｇ、１００ｍｇ〜２００ｍｇなど、たとえば１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇの量で存在する。

１つの実施態様において、トルカポンなどの中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤は、２５ｍｇ〜２００ｍｇ、たとえば５０ｍｇ〜２００ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇなど、たとえば５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの量で存在する。

１つの実施態様において、ＢＩＡ ９−１０６７などの極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤は、１ｍｇ〜１００ｍｇ、たとえば１ｍｇ〜５０ｍｇ、１ｍｇ〜２５ｍｇなど、たとえば１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、または２５ｍｇの量で存在する。

１つの実施態様において、カルビドパは、治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、たとえばベンセラジドにより置き換えられる。

１つの実施態様において、治療および／または投与形態は経口である。

１つの実施態様において、治療は、経口による固形複合製剤の投与を含む。

さらなる実施態様において、経口投与形態は、経口固形複合製剤である。

１つの実施態様において、カルビドパに対するエンタカポンの割合は、重量で０．３３：１．０〜３．０８：１．０、たとえば重量で０．８：１．０〜２．３５：１．０の範囲である。

１つの実施態様において、カルビドパに対するエンタカポンの割合は、重量で０．６６：１．０、０．８０：１．０、０．９５：１．０、１．１８：１．０、１．３３：１．０、１．５４：１．０、１．６：１．０、１．９：１．０、２．３５：１．０、２．５：１．０または３．０８：１．０である。

１つの実施態様において、カルビドパに対するエンタカポンの割合は、１００ｍｇ：１２５ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ、１００ｍｇ：８０ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ、２００ｍｇ：１２５ｍｇ、２００ｍｇ：１０５ｍｇ、２００ｍｇ：８５ｍｇ、２００ｍｇ：８０ｍｇまたは２００ｍｇ：６５ｍｇである。

１つの実施態様において、カルビドパに対するレボドパの割合は、重量で０．４：１．０〜３．１：１．０、たとえば重量で０．４８：１．０〜１．９１：１．０の範囲である。

１つの実施態様において、カルビドパに対するレボドパの割合は、５０ｍｇ：４５ｍｇ、５０ｍｇ：６５ｍｇ、５０ｍｇ：８０ｍｇ、５０ｍｇ：８５ｍｇ、５０ｍｇ：１０５ｍｇ、５０ｍｇ：１２５ｍｇ、７５ｍｇ：４５ｍｇ、７５ｍｇ：６５ｍｇ、７５ｍｇ：８０ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ、７５ｍｇ：１０５ｍｇ、７５ｍｇ：１２５ｍｇ、１００ｍｇ：４５ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ、１００ｍｇ：８０ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ、１００ｍｇ：１２５ｍｇ、１２５ｍｇ：４５ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ、１２５ｍｇ：８０ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ、１２５ｍｇ：１２５ｍｇ、１５０ｍｇ：４５ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ、１５０ｍｇ：８０ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇ、１５０ｍｇ：１０５ｍｇ、１５０ｍｇ：１２５ｍｇ、２００ｍｇ：６５ｍｇ、２００ｍｇ：８０ｍｇ、２００ｍｇ：８５ｍｇ、２００ｍｇ：１０５ｍｇまたは２００ｍｇ：１２５ｍｇである。

１つの実施態様において、レボドパ、カルビドパおよびエンタカポンの割合は、５０ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、５０ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、５０ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、５０ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、５０ｍｇ：１２５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：１２５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：１２５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：１２５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：１２５ｍｇ：２００ｍｇ、ｍｇ、２００ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、２００ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、２００ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、２００ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇまたは２００ｍｇ：１２５ｍｇ：２００ｍｇである。

１つの実施態様において、レボドパ、カルビドパおよびエンタカポンの割合は、５０ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、５０ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、５０ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、５０ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、２００ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、２００ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、２００ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇまたは２００ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇである。

１つの実施態様において、レボドパ、カルビドパおよびエンタカポンの割合は、７５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇまたは１５０ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇである。

本発明の１つの実施態様において、レボドパの１日服用量は、１５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、たとえば３００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、３００ｍｇ〜９００ｍｇなどであり、１日服用総回数は、３〜１０、たとえば３〜７、４〜６など、４または５または６などである。

本発明の１つの実施態様において、カルビドパの１日服用量は、１３５ｍｇ〜１２５０ｍｇ、たとえば１９５ｍｇ〜１０５０ｍｇ、２５５ｍｇ〜８５０ｍｇなどであり、１日服用総回数は、３〜１０、たとえば３〜７、４〜６など、４または５または６などである。

本発明の１つの実施態様において、極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤は、ＢＩＡ ９−１０６７、（５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）である。１つの実施態様において、ＢＩＡ ９−１０６７の１日服用量は、１日１回投与される２５ｍｇまたは５０ｍｇである。ＢＩＡ ９−１０６７は難溶性の薬物である。国際公開第２００９／１０８０７７号は、ＢＩＡ ９−１０６７などの難溶性活性医薬成分の放出のための固形製剤を開示している。

１つの実施態様において、カルビドパに対するＢＩＡ ９−１０６７の割合は、重量で０．０１：１．０〜０．１６：１．０、たとえば重量で０．０２：１．０〜０．１：１．０の範囲である。

１つの実施態様において、ＢＩＡ ９−１０６７とカルビドパとの割合は、２．５ｍｇ：６５ｍｇ、２．５ｍｇ：８５ｍｇ、２．５ｍｇ：１０５ｍｇ、５．０ｍｇ：６５ｍｇ、５．０ｍｇ：８５ｍｇ、５．０ｍｇ：１０５ｍｇ、１０．０ｍｇ：６５ｍｇ、１０．０ｍｇ：８５ｍｇまたは１０．０ｍｇ：１０５ｍｇである。

１つの実施態様において、レボドパ、カルビドパおよびＢＩＡ ９−１０６７の割合は、７５ｍｇ：６５ｍｇ：２．５ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ：２．５ｍｇ、７５ｍｇ：１０５：２．５ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ：２．５ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ：２．５ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ：２．５ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ：２．５ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ：２．５ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ：２．５ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ：２．５ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇ：２．５ｍｇ、１５０ｍｇ：１０５ｍｇ：２．５ｍｇ、７５ｍｇ：６５ｍｇ：５．０ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ：５．０ｍｇ、７５ｍｇ：１０５：５．０ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ：５．０ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ：５．０ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ：５．０ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ：５．０ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ：５．０ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ：５．０ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ：５．０ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇ：５．０ｍｇ、１５０ｍｇ：１０５ｍｇ：５．０ｍｇ、７５ｍｇ：６５ｍｇ：１０．０ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ：１０．０ｍｇ、７５ｍｇ：１０５：１０．０ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ：１０．０ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ：１０．０ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ：１０．０ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ：１０．０ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ：１０．０ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ：１０．０ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ：１０．０ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇ：１０．０ｍｇ、１５０ｍｇ：１０５ｍｇ：１０．０ｍｇである。

本発明の１つの実施態様において、エンタカポンの１日服用量は、１５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、たとえば３００ｍｇ〜２０００ｍｇ、３００ｍｇ〜１６００ｍｇなどの範囲であり、１日服用総回数は、３〜１０、たとえば３〜８、４〜６など、４または５または６などである。本発明の１つの実施態様において、トルカポンまたは他の中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤の１日服用量は、７５ｍｇ〜１２００ｍｇ、たとえば１５０ｍｇ〜８００ｍｇ、３００ｍｇ〜６００ｍｇなどの範囲であり、１日服用総回数は、３〜１０、たとえば３〜７、３〜５など、３または４または５などである。本発明の１つの実施態様において、極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤の１日服用量は、１ｍｇ〜５００ｍｇ、たとえば５ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇなどの範囲であり、１日服用総回数は、１〜１０、たとえば１〜７、１〜３など、１または２または３などである。

レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、または他のＡＡＤＣ阻害剤またはエンタカポンまたは他のＣＯＭＴ阻害剤の投与量が、この開示に照らして本明細書において言及される場合はいつでも、薬学的に許容され得る塩、プロドラック（エステルを含む）、または水和物の等価な量も含むことを意味するものと理解される。

この開示において言及される量および範囲は、方法（すなわち治療方法または製造方法）であろうと製剤であろうと、本明細書に開示されるすべての態様に適用される。

［定義］
用語「パーキンソン病の治療」は、たとえば、動作緩慢、硬直、および静止振戦などの特発性パーキンソン病に関連する１つ以上の症状および／または運動機能合併症の軽減および／または悪化の遅延を意味する。

用語「成人患者」は、１８歳以上の患者を意味する。

用語「エンド・オブ・ドーズ・ウェアリングオフ症状」は、ＰＤ薬摂取後の運動応答期間の短縮、ならびに動作緩慢、硬直および静止振戦などの重症度の増加を意味する。その用語は、薬の切れ際の症状の制御不全に特徴付けられるいわゆる予測可能なエンド・オブ・ドーズ運動変動を含む。エンド・オブ・ドーズ・ウェアリングオフ症状は、不安および痛みなどの非運動機能症状の変動も含む。運動機能合併症は、運動性から不動性への急速なそして予測不能な波も含む（「オン・オフ」現象）。

用語「同時」または「同時に」は、個別の製剤で、または複合製剤として、すなわち単一製剤で開示された薬物を同時に投与することを意味する。

用語「連続的」または「連続的に」は、開示された薬物を順々に、すなわち同時にではなく２つ以上の別々の製剤で投与することを意味する。たとえばエンタカポンを別個の製剤として投与し、レボドパおよびカルビドパを複合製剤で投与することができ、またはカルビドパを投与し、続いてレボドパ、そしてエンタカポンを投与することができる。開示された薬物が連続的に投与される場合、典型的には、最後の薬物の投与は、最初の薬物の投与開始後、１時間以内に、通常３０分以内に始まる。

用語「経口用固形製剤（oral solid dosage form）」は、シングルユニットまたはマルチユニットの固形経口用製剤を意味する。単一経口用製剤は、２つ以上の薬物を含む錠剤などの複合製剤であり得る。１つの実施態様において、単一経口用製剤は、薬物全てを含む錠剤などの複合製剤である。マルチユニット固形経口用製剤は、同時にまたは連続的に摂取される場合、単位投与量を提供する小さな粒子の形態の複数の経口用固形を含む製剤（たとえば、微小錠剤、顆粒またはペレットで満たされたカプセルまたは小袋）であっても良い。用語「マルチプルユニット（multiple-unit）」または「マルチ粒子（multi-particulate）」経口用製剤は、そのようなマルチユニット固形経口用製剤を意味するために使用することもできる。粒子は、そのまま、容易に摂取するために食品や液体上に直接振り掛けることのできるいわゆるスプリンクル形態で使用することもできる。マルチプルユニット製剤は、シングルユニット製剤に対して利点を提供することが認められている。マルチプルユニット製剤からの薬物放出の薬物動態は、個々のサブユニットからの薬物放出動態の平均値であるため、マルチプルユニット製剤からの薬物放出の薬物動態は、シングルユニット製剤からよりもより均一である。マルチプルユニット製剤のユニットは、消化管において自由に散乱し、液体のように振舞い、短い時間で胃から出て、その結果、バイオアベイラビリティーの改善や、血漿プロファイルへの食べ物の影響を減少させ、そして最終的に血漿プロファイルの変動性を減少させ、かつ消化管における局所的な刺激の可能性を低下させるといった生物薬剤学的特徴を改善することとなる。さらに、マルチユニット固形経口用製剤は、薬物を含む個々の錠剤であってもよい。たとえば、マルチユニット固形経口用製剤は、１つの錠剤中にエンタカポンを含み、別の錠剤にレボドパおよびカルビドパを含むことができる。

用語「反復投与」および「反復法で」は、１日の間の薬物の複数回投与を意味し、パーキンソン病の患者の病気の重症度および後のレボドパの必要性によって、通常、１日に少なくとも３〜１０回までである。たとえば、レボドパは、通常反復法でＡＡＤＣ阻害剤と同時にまたは連続して投与される。しかしながら、極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤は、１日１回のみまたはさらにそれより少ない頻度で、反復投与のレボドパおよびＡＡＤＣ阻害剤と併用して投与され、そして中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤は、１日１回〜３回投与され得る。

「標準用量」は、ＣＯＭＴ阻害剤が極めて強力な阻害剤または中程度に強力な阻害剤であるとみなされるかどうかを決定するために使用することができる。強さが高まると、ヒトの赤血球において可溶性ＣＯＭＴの８０％阻害に到達するために必要とされる阻害剤は少なくなる（Shultz, E. and Nissinen, E., Biomedical Chromatography, Vol. 3, No. 2, 1989, 64-67 and Nohta, H. et al, Journal of Chromatography, 308 (1984) 93-100）。たとえば、中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤は、８０％阻害を達成するために単回服用量で２００ｍｇより多く必要であり、通常、単回用量で２００ｍｇより多く〜８００ｍｇまで必要である。極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤は、８０％阻害を達成するために単回投与で２００ｍｇ以下を必要とする。より強力な阻害剤は、より長期間の有効な阻害も提供する。したがって、中程度に強力な阻害剤は、２００ｍｇの服用量で投与された場合、ヒト赤血球で可溶性ＣＯＭＴの４０％以上の有効な阻害を、２時間〜８時間未満、典型的には３〜６時間維持するであろう。極めて強力な阻害剤は、１００ｍｇの服用量で投与された場合、ヒト赤血球で可溶性ＣＯＭＴの４０％以上の有効な阻害を、８時間以上維持するであろう。ヒト赤血球における可溶性ＣＯＭＴの有効な阻害の測定のための適切な条件は、Keraenen, T.ら、Eur. J. Clin. Pharmcol (1994) 46:151-157およびDingemanse, J.ら、Clinical Pharmacology & Therapeutics, May 1995, 508-517に記載されている。

用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を意味する。薬学的に許容され得る塩の代表例としては、たとえば、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩およびシュウ酸塩などの無機酸または有機酸との酸付加塩があげられるが、それらに限定されるものではない。薬学的に許容され得る形態は、無水物または水和物の形態である。

用語「プロドラック」は、プロドラックが患者に投与された場合に、インビボで活性な親薬物を放出する該薬物の誘導体を意味する。レボドパの種々のプロドラックを開示する刊行物がいくつかあり、たとえば、レボドパメチルエステルは、商品名ＬＥＶＯＭＥＴ（登録商標）のもとＣｈｉｅｓｉ社により開発が進められており、エチルエステルは、米国特許第５，６０７，９６９号明細書に開示されており、そしてより複雑なエステルが欧州特許第０ ３０９ ８２７号明細書、国際公開第２００５／１２１０６９号および国際公開第２００７／０６７４９５号に開示されている。また、種々のカルビドパプロドラックが、たとえば英国第９４０，５９６号明細書および国際公開第２００４／０５２８４１号に記載されている。

用語「エステル」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物のエステルを意味する。そのようなエステルは、製薬の分野において慣習となっている薬学的に許容される酸を用いて既知の方法により製造することができる。これらのエステルの非限定的な実施例は、脂肪族または芳香族アルコールのエステルである。薬学的に許容され得るエステルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルエステルがあげられるが、それらに限定されるものではない。レボドパの種々のエステルを開示する刊行物がいくつかあり、たとえば、いくつかのレボドパエステルは、欧州特許第０３０９８２７号明細書に記載されており、エチルエステルは、米国特許第５，６０７，９６９号明細書に開示されており、そしてメチルエステルは、商品名ＬＥＶＯＭＥＴ（登録商標）のもとＣｈｉｅｓｉ社により開発が進められている。また、種々のカルビドパエステルが、たとえば英国第９４０，５９６号明細書に開示されている。薬学的に許容され得る形態は、無水物または水和物の形態である。

本明細書において使用される場合、用語「治療的に等価な量」は、本開示により使用される場合、カルビドパの服用量と同様の治療応答を起こすことができるカルビドパ以外の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼの量を意味する。たとえば、塩酸ベンセラジド５０ｍｇは、本開示にしたがって使用される場合、カルビドパ５０ｍｇと同様の治療応答を起こすことができるとみなされる。

用語「実質的に分離された」および「実質的な分離」は、かなりな量のまたは多量の薬物が他の薬物から離れて保持される、たとえばカルビドパがエンタカポンから離れて保持される、ということを意味する。該分離を達成するためのいくつかの方法、たとえばすべてのまたは少なくとも１つの薬物別々に造粒することによる方法などがある。特別な分離層は、該実質的な分離を生じさせるために必要とはされない。たとえ、すべての薬物が別々に造粒されたとしても、つねに少量の該薬物は粉末として存在するということである。１つの実施態様において、他の薬物と共に、シングル投与ユニットに薬物を造粒および組み込む前に、それらは以下に示すような方法で前処理に付され得る。

用語「大部分」は、薬物の少なくとも８０％が問題の技術を用いて処理されることを意味する。たとえば、大部分のカルビドパを造粒することは、８０％〜１００％が造粒されるということを意味する。９０％が造粒される場合、その後１０％はそのまま添加される。用語「顆粒」は、いくつかのまたはすべての他の成分内で薬物を密接にそして均一に分散させるためにまた粒子サイズを大きくするために成分が一緒に混合される医薬製剤を意味する。周知技術は、製薬産業において知られており、湿式、溶融または乾式造粒から選択することができる。

用語「造粒する」および「造粒」は、１つ以上の薬物が少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と接触されそして造粒される。造粒法は乾式造粒、溶融造粒または湿式造粒などの当技術分野において既知のあらゆる造粒法であってよい。ふるい分けや乾燥などの、通常造粒を行うために必要とされるすべての単位操作は、本開示に照らして該造粒工程に含まれるものとする。さらに、本発明により作られる顆粒は、たとえば、患者にそのまま投与されることを意図する場合、被覆することが可能である。適切な造粒法は、たとえばつぎの書籍に記載されている（The Theory and Practice of Industrial Pharmacy 3^rd edition, Lachman L, Lieberman HA and Kanig JL, Lea & Febiger, Philadelphia, 1986 and the Handbook of Pharmaceutical Excipients 5^th edition, edited by Rowe RC, Sheskey PJ and Owen SC, Pharmaceutical Press, 2006）。そこに記載される薬学的に許容され得る賦形剤の内容は、たとえば、Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design, 2^nd edition. Aulton ME, Churchill Livingstone, 2002に記載されている。適切な溶融造粒技術は、たとえば、Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Ed. by Dilip M. Parikh, Marcel Dekker, Inc. New York, 2^nd print, 1997に記載されている。造粒法に使用されるべき薬物は、造粒の前に前処理されてもよい。前処理は、造粒しないで製剤に製剤化する前に薬物に通常適用もされる。たとえば、粉末の形態の薬物は、製剤に製剤化する前に前処理することができる。

用語「前処理」および「前処理すること」は、顆粒化の前、または粉末の製剤への製剤化の前などのさらなる処理前に、個別にまたは別の薬物と一緒にのいずれかで各薬物を前処理することを意味する。適切な前処理法は、たとえば、ふるい分け、ダスト除去、ガス処理、コンディショニング、ミル粉砕および任意には混合、脱集合（de-aggregation）、脱凝集（de-agglomeration）、または薬学的に許容され得る賦形剤による処理、たとえばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤による処理などである。

用語「ミル粉砕」および「混合物の製造」は、医薬製剤の製造の当該技術分野において使用される意図を意味する。適切なミル粉砕技術は、たとえば前述のハンドブックに記載されている。

用語「二層錠剤」は、水平に重なり合う２つの層がある、または１つまたは２つの薬物のいずれかを含む内部コアおよび少なくとも１つの薬物を含む外層がある錠剤を意味する。たとえば、カルビドパおよびレボドパまたはカルビドパ単独を含む外層およびエンタカポンおよびレボドパまたはエンタカポン単独を含む内部コアがある。１つ以上の薬物を２つの層に分けること、たとえば、カルビドパを外層と内部コアとに分けることも可能である。この種の錠剤およびその製造方法は、たとえば、国際公開第２００８／０５３２９７に記載されている。他の適切な技術は、たとえば、書籍：The Theory and Practice of Industrial Pharmacy 3^rd edition, Lachman L, Lieberman HA and Kanig JL, Lea & Febiger, Philadelphia, 1986に記載されている。そのような二層錠剤には、１つ以上の不活性な層（たとえば、別に薬物を添加することなく製造される層など）が常にあってもよいということに留意すべきである。同様に、不活性内部コア、たとえば錠剤の内部のノンパレルがある可能性がある。

用語「三層錠剤」および「多層」錠剤は、水平に重なり合う３つ以上の層がある、または１つの薬物を含む内部コアまたは層、別の薬物を含む第２の層および第三の薬物を含む第三の層がある錠剤を意味する。たとえば、カルビドパを含む外層、およびレボドパを含む次の層、エンタカポンを含む内部コアまたは層がある。また、１つ以上の薬物をいくつかの層に分ける、たとえばカルビドパを外層と第二の層とに分けることも可能である。他の適切な技術は、たとえば、書籍：Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7^th edition, Ansell HC, Allen LV and Popovich NG, Lippincott Williams & Wilkins,1999に記載されている。そのような三層または多層錠剤には、１つ以上の不活性な層（たとえば、別に薬物を添加することなく製造される層など）が常にあってもよいということに留意すべきである。同様に、不活性内部コア、たとえば錠剤の内部のノンパレルがある可能性がある。

用語「ミニ錠剤」は、５ｍｍと同じかまたはそれ以下の長さと幅の寸法（またはその形状によっては直径）を有する圧縮医薬製剤を意味する。

用語「ペレット」は、直径サイズが約１００ミクロン〜約３ｍｍの範囲であり、そして任意には球形化または他の同様な既知の技術を受けて粒子の上に（たとえばノンパレルの上に）層化することによりまたは押し出しにより作られる実質的に球形の固形粒子を意味する。一般的なペレットは、ミニ錠剤より見かけ上より球形である。

用語「即時放出」は、投与時ただちにレボドパを放出し、結果として１時間以内に服用量の８０〜１００％、好ましくは９０〜１００％崩壊を生じる医薬製剤を意味する。崩壊試験：ＵＳＰ装置Ｉ：５０ｒｐｍ；溶媒：０．１Ｎ 塩酸、７５０ｍｌ。

本発明の医薬製剤は、一層または多層錠剤（たとえば、二層または三層錠剤）、ミニ錠剤、カプセル、顆粒、ペレット、またはカプセル中のミニ錠剤、顆粒、ペレットもしくはその組み合わせの形態で存在することができる。

本発明の製剤を製造するためのいくつかの異なる方法がある。製剤の製造を議論するに当たり、本発明者らは、簡単にするために、ＣＯＭＴ阻害剤をエンタカポンと呼ぶ。しかしながら、エンタカポンについて本明細書に記載された方法は、同様に他のＣＯＭＴ阻害剤の使用に適しているということは理解されるべきであり、ＣＯＭＴ阻害剤の量は、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤の標準的な用量に基づいて当業者に明らかなように調整される。同様に、簡単にするために、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤は、カルビドパと呼ぶが、記載された方法は、同様に他のＡＡＤＣ阻害剤の使用に適しているということは理解されるべきであり、ＡＡＤＣ阻害剤の量は、必要に応じて調整される。

本発明の製剤を製造するための１つの方法は、まず、たとえば、エンタカポン、レボドパおよびカルビドパの固定経口用組み合わせであって、カルビドパがエンタカポンおよびレボドパから実質的に分離されている組み合わせを記載する米国特許第６，５００，８６７号明細書に開示されているように、製剤への製剤化の前にカルビドパをエンタカポンおよびレボドパと実質的に分離して製剤化するものである。別の方法は、まず、製剤への製剤化前に、エンタカポンをレボドパおよびカルビドパから実質的に分離して製剤化するものである。１つの特別なそのような方法は、別個のエンタカポン含有顆粒または顆粒混合物を、たとえば国際公開第２００６／１３１５９１に開示されている技術を用いて使用し、そして該顆粒または顆粒混合物をレボドパおよびＡＡＤＣ阻害剤と、固定された組み合わせ製剤または２つの別の製剤としてのいずれかに組み合わせるものである。本発明の製剤を製造するさらなる方法は、任意にはそのまま追加されるレボドパ含有量のさらなる部分と一緒に、製剤への製剤化の前に、まず、一部のレボドパ含有量をエンタカポンと製剤化し、そしてレボドパ含有量のさらなる部分をカルビドパと製剤化する方法である。なお別の方法は、レボドパ、カルビドパおよびエンタカポンの混合物であって、製剤への製剤化の前に、そのすべての部分が任意に前処理される。

したがって、本発明の１つの実施態様は、エンタカポンおよびカルビドパは、互いに実質的に分離されている。該分離を達成するためのいくつかの異なる技術がある。たとえば、レボドパおよびエンタカポンを一緒にまたは別々に造粒し、カルビドパをそのまま（すなわち、造粒してないカルビドパ、たとえば粉末形状で）および／または顆粒で添加することによりなし得、またはレボドパおよびカルビドパを造粒し、エンタカポンをそのまま（すなわち、造粒してないカルビドパ、たとえば粉末形状で）および／または顆粒状で添加することによりなし得る。あらゆる既知の造粒方法、たとえば湿式造粒、溶融造粒および乾式造粒が使用できるが、好ましくは、造粒法は湿式造粒である。適切な造粒法は、当技術分野において知られており、適切な賦形剤は、たとえば国際公開第２００６／１３１５９１号に挙げられている。

本発明の特定の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）大部分のエンタカポンおよび大部分のレボドパを一緒にまたは別々にのいずれかで造粒する工程、
（ｂ）任意に、全てのカルビドパまたはカルビドパの任意の部分を造粒する工程、
（ｃ）工程（ａ）において得られた生成物を工程（ｂ）の生成物かまたはカルビドパそのものもしくはそれらの混合物と混合する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）において得られた生成物ならびにあればエンタカポンおよび／またはレボドパの残りを、錠剤またはミニ錠剤に製剤化する、またはそれを直接カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。この方法は、薬物の放出特性に柔軟性が必要とされる場合に好ましい。

本発明の特定の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）エンタカポンおよびレボドパを一緒にまたは別々にのいずれかで造粒する工程、
（ｂ）カルビドパを造粒する工程、
（ｃ）工程（ａ）において得られた生成物を工程（ｂ）の生成物と混合する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）において得られた生成物を、錠剤またはミニ錠剤に製剤化する工程を含む。

本発明の特定の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）エンタカポンおよびレボドパを一緒にまたは別々にのいずれかで造粒する工程、
（ｂ）５〜８０％のカルビドパを造粒する工程、
（ｃ）工程（ａ）において得られた生成物を工程（ｂ）の生成物およびカルビドパの残りそのものと混合する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）において得られた生成物を、錠剤またはミニ錠剤に製剤化する、またはそれを直接カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。

本発明の特定の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）エンタカポンおよびレボドパを一緒にまたは別々にのいずれかで造粒する工程、
（ｂ）５〜４０％のカルビドパを造粒する工程、
（ｃ）工程（ａ）において得られた生成物を工程（ｂ）の生成物およびカルビドパの残りそのものと混合する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）において得られた生成物を、錠剤またはミニ錠剤に製剤化する、またはそれを直接カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。

本発明の特定の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）エンタカポンおよびレボドパを一緒にまたは別々にのいずれかで造粒する工程、
（ｂ）１５〜２０％のカルビドパを造粒する工程、
（ｃ）工程（ａ）において得られた生成物を工程（ｂ）の生成物およびカルビドパの残りそのものと混合する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）において得られた生成物を、錠剤またはミニ錠剤に製剤化する、またはそれを直接カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。

本発明の特定の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）エンタカポンおよびレボドパを一緒にまたは別々にのいずれかで造粒する工程、
（ｂ）工程（ａ）において得られた生成物をカルビドパのそのものと混合する工程；および
（ｃ）工程（ｃ）において得られた生成物を、錠剤に製剤化する工程を含む。この方法は、単純な製造方法と生成物の良好な安定性を提供する。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）大部分のエンタカポンおよび大部分のレボドパを一緒にまたは独立して、顆粒、ミニ錠剤またはペレットに製剤化する工程、
（ｂ）大部分のカルビドパを顆粒、ミニ錠剤またはペレットに製剤化する工程；および
（ｃ）工程（ａ）において得られた生成物を、工程（ｂ）の生成物およびあれば薬物の残りと混合し、そしてそれをカプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）大部分のエンタカポンおよび大部分のレボドパを一緒にまたは独立して、顆粒、ミニ錠剤またはペレットに製剤化する工程、
（ｂ）大部分のカルビドパを顆粒、ミニ錠剤またはペレットに製剤化する工程；および
（ｃ）工程（ａ）において得られた生成物および工程（ｂ）の生成物およびあれば薬物の残りを、単層、二層、三層または多層錠剤に製剤化する工程を含む。

本発明の特定の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）大部分のレボドパおよび大部分のカルビドパを一緒にまたは別々にのいずれかで造粒する工程、
（ｂ）任意に、全てのエンタカポンまたはエンタカポンの任意の部分を造粒する工程、
（ｃ）工程（ａ）において得られた生成物を、工程（ｂ）において得られた生成物かまたはエンタカポンそのものもしくはそれらの混合物と混合する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）において得られた生成物、あればレボドパおよび／またはカルビドパの残りを、錠剤またはミニ錠剤に製剤化する、またはそれを直接カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。好ましくは、レボドパおよびカルビドパは一緒に造粒される。

本発明の特定の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）レボドパおよびカルビドパを一緒にまたは別々にのいずれかで造粒する工程、
（ｂ）エンタカポンを造粒する工程、
（ｃ）工程（ａ）において得られた生成物を工程（ｂ）の生成物と混合する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）において得られた生成物を、錠剤またはミニ錠剤に製剤化する、またはそれをまたはそのミニ錠剤をカプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。好ましくは、レボドパおよびカルビドパは一緒に造粒される。

本発明の特定の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）レボドパおよびカルビドパを一緒にまたは別々にのいずれかで造粒する工程、
（ｂ）５〜１００％のエンタカポンを造粒する工程、
（ｃ）工程（ａ）において得られた生成物を、工程（ｂ）において得られた生成物およびエンタカポンの残りそのものと混合する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）において得られた生成物を、錠剤またはミニ錠剤に製剤化する、またはそれを直接カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。

本発明の特定の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）レボドパおよびカルビドパを一緒にまたは別々にのいずれかで造粒する工程、
（ｂ）１０〜７５％のエンタカポンを造粒する工程、
（ｃ）工程（ａ）において得られた生成物を、工程（ｂ）の生成物およびエンタカポンの残りそのものと混合する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）において得られた生成物を、錠剤またはミニ錠剤に製剤化する、またはそれを直接カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。

本発明の特定の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）レボドパおよびカルビドパを一緒にまたは別々にのいずれかで造粒する工程、
（ｂ）１５〜５０％のエンタカポンを造粒する工程、
（ｃ）工程（ａ）において得られた生成物を、工程（ｂ）の生成物およびエンタカポンの残りそのものと混合する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）において得られた生成物を、錠剤またはミニ錠剤に製剤化する、またはそれを直接カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。

本発明の特定の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）レボドパおよびカルビドパを一緒にまたは別々にのいずれかで造粒する工程、
（ｂ）工程（ａ）において得られた生成物をエンタカポンのそのものと混合する工程；および
（ｃ）工程（ｂ）において得られた生成物を、錠剤またはミニ錠剤に製剤化する工程を含む。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）カルビドパおよびレボドパを一緒にまたは独立して、顆粒、ミニ錠剤またはペレットに製剤化する工程、
（ｂ）エンタカポンを顆粒、ミニ錠剤またはペレットに製剤化する工程；および工程（ａ）および（ｂ）において得られた生成物を、カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。好ましくは、レボドパおよびカルビドパは一緒に製剤化される。

エンタカポンとカルビドパとを分離するまた別の好適な方法は、国際公開第２０１０／１０８８４５号に記載されており、そこには、ａ）レボドパの全量の１０〜７５重量％と組成物に存在するすべてのエンタカポンとの第１の混合物およびｂ）レボドパの全量の２５〜９０重量％と組成物に存在するすべてのカルビドパとの第２の混合物およびｃ）任意には、あれば残りのレボドパを含む第３の混合物を含む製剤を開示している。カルビドパとエンタカポンとの分離を達成するために、２つの混合物ａ）およびｂ）が、それらが両方とも粉末状でないように製造される。同じ原理である、国際公開第２０１０／１０８８４５号に開示されているような製造方法および賦形剤は、本発明による製剤の製造にも使用することができる。

したがって、本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
ａ）レボドパの全量の１０〜７５重量％と組成物に存在するすべてのエンタカポンとの第１の混合物を製造する工程、
ｂ）レボドパの全量の２５〜９０重量％と組成物に存在するすべてのカルビドパとの第２の混合物を製造する工程；および
ｃ）任意には、残りのレボドパを含む第３の混合物を製造する工程；および
ｄ）工程（ａ）および（ｂ）および任意には（ｃ）において得られた生成物を、独立して顆粒、錠剤、ミニ錠剤またはペレットに製剤化し、任意には該顆粒、ミニ錠剤またはペレットを、カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。好ましくは、工程（ａ）および（ｂ）の生成物を一緒に製剤化する場合、そのとき生成物（ａ）および（ｂ）は、両方粉末状ではない。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
ａ）レボドパの全量の１０〜７５重量％と組成物に存在するすべてのエンタカポンとを造粒する工程、
ｂ）レボドパの全量の２５〜９０重量％と組成物に存在するすべてのカルビドパとを造粒する工程；および
ｃ）任意には、残りのレボドパを含む第３の混合物を製造する工程；および
ｄ）工程（ａ）および（ｂ）およびあれば（ｃ）において得られた生成物を、錠剤またはミニ錠剤に製剤化し、任意には該顆粒またはミニ錠剤を、カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
ａ）レボドパの全量の３０〜９０重量％と組成物に存在するすべてのエンタカポンとの第１の混合物を製造する工程、
ｂ）レボドパの全量の１０〜７０重量％と組成物に存在するすべてのカルビドパとの第２の混合物を製造する工程；および
ｃ）任意には、残りのレボドパを含む第３の混合物を製造する工程；および
ｄ）工程（ａ）および（ｂ）および任意には（ｃ）において得られた生成物を、独立して顆粒、錠剤、ミニ錠剤またはペレットに製剤化し、任意には該顆粒、ミニ錠剤またはペレットを、カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。好ましくは、工程（ａ）および（ｂ）の生成物を一緒に製剤化する場合、そのとき生成物（ａ）および（ｂ）は、両方粉末状ではない。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
ａ）レボドパの全量の５０〜８０重量％と組成物に存在するすべてのエンタカポンとの第１の混合物を製造する工程、
ｂ）レボドパの全量の２０〜５０重量％と組成物に存在するすべてのカルビドパとの第２の混合物を製造する工程；および
ｃ）任意には、残りのレボドパを含む第３の混合物を製造する工程；および
ｄ）工程（ａ）および（ｂ）および任意には（ｃ）において得られた生成物を、独立して顆粒、錠剤、ミニ錠剤またはペレットに製剤化し、任意には該顆粒、ミニ錠剤またはペレットを、カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。好ましくは、工程（ａ）および（ｂ）の生成物を一緒に製剤化する場合、そのとき生成物（ａ）および（ｂ）は、両方粉末状ではない。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
ａ）レボドパの全量の３０〜９０重量％と組成物に存在するすべてのエンタカポンとを造粒する工程、
ｂ）レボドパの全量の１０〜７０重量％と組成物に存在するすべてのカルビドパとを造粒する工程；および
ｃ）任意には、残りのレボドパを含む第３の混合物を製造する工程；および
ｄ）工程（ａ）および（ｂ）およびあれば（ｃ）において得られた生成物を、錠剤またはミニ錠剤に製剤化し、任意には該顆粒またはミニ錠剤を、カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
ａ）レボドパの全量の５０〜８０重量％と組成物に存在するすべてのエンタカポンとを造粒する工程、
ｂ）レボドパの全量の２０〜５０重量％と組成物に存在するすべてのカルビドパとを造粒する工程；および
ｃ）任意には、残りのレボドパを含む第３の混合物を製造する工程；および
ｄ）工程（ａ）および（ｂ）およびあれば（ｃ）において得られた生成物を、錠剤またはミニ錠剤に製剤化し、任意には該顆粒またはミニ錠剤を、カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）任意に前処理されたレボドパ、任意に前処理されたカルビドパおよび任意に前処理されたエンタカポンの混合物を製造する工程、
（ｂ）工程（ａ）において得られた生成物を、顆粒、錠剤、ミニ錠剤、ペレットに製剤化し、任意には該顆粒、ミニ錠剤またはペレットを、カプセル、小袋もしくはディスペンサーに充填する工程を含む。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、
（ａ）任意に前処理されたレボドパ、任意に前処理されたカルビドパおよび任意に前処理されたエンタカポンの混合物を製造する工程、
（ｂ）工程（ａ）において得られた生成物を錠剤に圧縮する工程を含む。この方法は、単純で着実な製造方法を提供し、非微細化薬物（たとえば、中型の粗いエンタカポン）も使用できる。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
含む経口用固形製剤であって、レボドパを崩壊試験（ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）５０ｒｐｍ、溶媒：０．１Ｎ 塩酸、容量７５０ｍｌ）において該製剤から１時間以内に放出させる経口用固形製剤が提供される。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
含む経口用固形製剤であって、割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であり、９０〜１００％のレボドパを崩壊試験（ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）５０ｒｐｍ、溶媒：０．１Ｎ 塩酸、容量７５０ｍｌ）において該製剤から１時間以内に放出させる経口用固形製剤が提供される。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
含む経口用固形製剤であって、２０〜１００％のカルビドパを崩壊試験（ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）５０ｒｐｍ、溶媒：０．１Ｎ 塩酸、容量７５０ｍｌ）において該製剤から１時間以内に放出させる経口用固形製剤が提供される。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
含む経口用固形製剤であって、４０〜１００％のカルビドパを崩壊試験（ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）５０ｒｐｍ、溶媒：０．１Ｎ 塩酸、容量７５０ｍｌ）において該製剤から１時間以内に放出させる経口用固形製剤が提供される。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
含む経口用固形製剤であって、２０〜１００％のエンタカポンを崩壊試験（ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）１２５ｒｐｍ、溶媒：リン酸緩衝液ｐＨ５．５、容量９００ｍｌ）において該製剤から１時間以内に放出させる経口用固形製剤が提供される。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
含む経口用固形製剤であって、４０〜１００％のエンタカポンを崩壊試験（ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）１２５ｒｐｍ、溶媒：リン酸緩衝液ｐＨ５．５、容量９００ｍｌ）において該製剤から１時間以内に放出させる経口用固形製剤が提供される。

本発明の製剤は、たとえば、１つ以上のフィラー、結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、流動促進剤、潤滑剤（該当する場合、たとえば錠剤化する場合）ならびにほかの医薬賦形剤を含むことができる。賦形剤の最大量は、通常、製剤の５０〜６０重量％である。

賦形剤の量は、問題となる技術の選択、および同じ技術、たとえば、造粒がすべての薬物を製剤化するために使用されるかどうかに依存する。たとえば、湿式造粒がすべての薬物の製剤化に使用される場合、結合剤の量は、通常、製剤の総重量の約０．１重量％〜約５０重量％である。

崩壊剤の量は、通常、製剤の総重量の約１重量％〜約３０重量％である。溶解促進剤の典型的な量は、製剤の総重量の約１重量％〜約４０重量％である。希釈剤またはフィラーの典型的な量は、製剤の総重量の約１重量％〜約６０重量％である。流動促進剤の典型的な量は、製剤の総重量の約０．１重量％〜約２０重量％である。潤滑剤の典型的な量は、製剤の総重量の約０．１重量％〜約１０重量％である。放出速度を制御する賦形剤の典型的な量は、製剤の総重量の約０．１重量％〜約６０重量％である。同時処理（co-processed）賦形剤の典型的な量は、製剤の総重量の約１重量％〜約６０重量％である。

１つの実施態様において、本発明の製剤は、たとえば加工助剤として使用し得る希釈剤またはフィラーを含む。希釈剤またはフィラーは、たとえば１つ以上の、炭酸カルシウム（Ｂａｒｃｒｏｆｔ、Ｃａｌ−Ｃａｒｂ、ＣａｌｃｉＰｕｒｅ、Ｄｅｓｔａｂ、ＭａｇＧｒａｎ、Ｍｉｌｌｉｃａｒｂ、Ｐｈａｒｍａ−Ｃａｒｂ、Ｐｒｅｃａｒｂ、Ｓｔｕｒｃａｌ、Ｖｉｖａｐｒｅｓ Ｃａ）、第二リン酸カルシウム無水物（Ａ−ＴＡＢ、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ Ａ−Ｎ、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）、第二リン酸カルシウム二水和物（Ｃａｆｏｓ、Ｃａｌｉｐｈａｒｍ、Ｃａｌｓｔａｒ、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ）、第三リン酸水素カルシウム（Ｔｒｉ−Ｃａｆｏｓ、ＴＲＩ−ＣＡＬ ＷＧ、ＴＲＩ−ＴＡＢ）、硫酸カルシウム（Ｄｅｓｔａｂ、Ｄｒｉｅｒｉｔｅ、Ｓｎｏｗ Ｗｈｉｔｅ、Ｃａｌ−Ｔａｂ、Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ、ＵＳＧ Ｔｅｒｒａ Ａｌｂａ）、粉末セルロース（Ａｒｂｏｃｅｌ、Ｅｌｃｅｍａ、Ｓａｎａｃｅｌ、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ）、酢酸セルロース、圧縮用糖（Ｄｉ−Ｐａｃ）、製菓用砂糖（confectioner's sugar）、デキストラン（Ｃａｎｄｅｘ、Ｅｍｄｅｘ）、デキストリン（Ａｖｅｄｅｘ、Ｃａｌｏｒｅｅｎ、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｕｍ、Ｐｒｉｍｏｇｒａｎ Ｗ）、デキストロース（Ｃａｒｉｄｅｘ、Ｄｅｘｔｒｏｆｉｎ、Ｌｙｃａｄｅｘ ＰＦ、Ｒｏｆｅｒｏｓｅ、Ｔａｂ ｆｉｎｅ Ｄ−ＩＯＯ）、フルクトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ、Ｆｒｕｃｔａｍｙｌ、Ｆｒｕｃｔｏｆｉｎ、Ｋｒｙｓｔａｒ）、カオリン（Ｌｉｏｎ、Ｓｉｍ ９０）、ラクチトール（Ｆｉｎｌａｃ ＡＣＸ、Ｆｉｎｌａｃ ＤＣ、Ｆｉｎｌａｃ ＭＣＸ）、ラクトース（Ａｅｒｏ Ｆｌｏ ２０、Ａｅｒｏ Ｆｌｏ ６５、Ａｎｈｙｄｒｏｘ、ＣａｐｓｕＬａｃ、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ、ＦｌｏｗＬａｃ、ＧｒａｎｕＬａｃ、ＩｎｈａＬａｃ、Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ、Ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、Ｐｒｉｓｍａ Ｌａｃ、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ、ＳａｃｈｅＬａｃ、ＳｏｒｂｏＬａｃ、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ、Ｗｙｎｄａｌｅ、Ｚｅｐａｒｏｘ）、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（ＭａｇＧｒａｎ ＭＯ）、イソマルト（Ｇａｌｅｎ ＩＱ、Ｉｓｏｍａｌｔｉｄｅｘ、Ｐａｌａｔｉｎｉｔ）、マルトデキストリン（Ｃ^*Ｄｒｙ ＭＤ、Ｇｌｕｃｉｄｅｘ、Ｇｌｕｃｏｄｒｙ、Ｌｙｃａｔａｂ ＤＳＨ、Ｍａｌｄｅｘ、Ｍａｌｔａｇｒａｎ、Ｍａｌｔｒｉｎ、Ｍａｌｔｒｉｎ ＱＤ、Ｐａｓｅｌｌｉ ＭＤ １０ ＰＨ、Ｓｔａｒ−Ｄｒｉ）、マルチトール（Ｃ^*ＰｈａｒｍＭａｌｔｉｄｅｓ、Ｍａｌｔｉｓｏｒｂ、Ｄ−ｍａｌｔｉｔｏｌ、Ｍａｌｔｉｔ、Ａｍａｌｔｙ、Ｍａｌｂｉｔ）、マルトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ １００）、マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｃｅｌｅｘ、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ、Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ、Ｅｍｃｏｃｅｌ、Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ、Ｆｉｂｒｏｃｅｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ、Ｔａｂｕｌｏｓｅ、Ｖｉｖａｐｕｒ）、ポリデキストロース（Ｌｉｔｅｓｓｅ）、シメチコン（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｑ７− ２２４３ ＬＶＡ、Ｃｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｑ７−２５８７、Ｓｅｎｔｒｙ Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｃｏｓｏｌ、Ｋｅｌｔｏｎｅ、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、塩化ナトリウム（Ａｌｂｅｒｇｅｒ）、ソルビトール（Ｌｉｐｏｎｅｃ ７０−ＮＣ、Ｌｉｐｏｎｉｃ ７６−ＮＣ、Ｍｅｒｉｔｏｌ、Ｎｅｏｓｏｒｂ、Ｓｏｒｂｉｆｉｎ、Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｉｎｓｔａｎｔ、Ｓｏｒｂｏｇｅｍ）、デンプン（Ａｙｔｅｘ Ｐ、Ｆｌｕｆｔｅｘ Ｗ、Ｉｎｓｔａｎｔ Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ、Ｍｅｌｏｊｅｌ、Ｍｅｒｉｔｅｎａ Ｐａｙｇｅｌ ５５、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ Ｄ６ＰＨ、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ、Ｐｕｒｅ− Ｃｏｔｅ、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ、Ｐｕｒｉｔｙ ２１、Ｐｕｒｉｔｙ ８２６、Ｔａｂｌｅｔ Ｗｈｉｔｅ）、アルファ化デンプン（Ｉｎｓｔａｓｔａｒｃｈ、Ｌｙｃａｔａｂ Ｃ、Ｌｙｃａｔａｂ ＰＧＳ、Ｍｅｒｉｇｅｌ、Ｎａｔｉｏｎａｌ ７８−１５５１、Ｐｈａｒｍａ−Ｇｅｌ、Ｐｒｅｊｅｌ、Ｓｅｐｉｓｔａｂ ＳＴ ２００、Ｓｐｒｅｓｓ Ｂ８２０、Ｓｔａｒｃｈ １５００ Ｇ、Ｔａｂｌｉｔｚ、Ｕｎｉｐｕｒｅ ＬＤ、Ｕｎｉｐｕｒｅ ＷＧ２２０）、ショ糖、トレハロースおよびキシリトール（Ｋｌｉｎｉｔ、Ｘｙｌｉｆｍ、Ｘｙｌｉｔａｂ、Ｘｙｌｉｓｏｒｂ、Ｘｙｌｉｔｏｌｏ）であり得る。

１つの実施態様において、本発明の製剤は結合剤を含む。結合剤は、たとえば以下：アカシアゴム、アルギン酸（Ｋｅｌａｃｉｄ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ、Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ Ｈ８）、カルボマー（Ａｃｒｉｔａｍｅｒ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、Ｐｅｍｕｌｅｎ、Ｕｌｔｒｅｚ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｋｕｃｅｌｌ、Ａｑｕａｓｏｒｂ、Ｂｌａｎｏｓｅ、Ｆｉｎｎｆｉｘ、Ｎｙｍｃｅｌ、Ｔｙｌｏｓｅ）、セラトニア（Ｍｅｙｐｒｏｆｌｅｕｒ）、綿実油、デキストリン（Ａｖｅｄｅｘ、Ｃａｌｏｒｅｅｎ、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｕｍ、Ｐｒｉｍｏｇｒａｎ Ｗ）、デキストロース（Ｃａｒｉｄｅｘ、Ｄｅｘｔｒｏｆｍ、Ｌｙｃｅｄｅｘ ＰＦ、Ｒｏｆｅｒｏｓｅ、Ｔａｂｆｍｅ Ｄ−ＩＯＯ）、ゼラチン（Ｃｒｙｏｇｅｌ、Ｉｎｓｔａｇｅｌ、Ｓｏｌｕｇｅｌ）、グァーガム（Ｇａｌａｃｔｏｓｏｌ、Ｍｅｐｒｏｇａｔ、Ｍｅｙｐｒｏｄｏｒ、Ｍｅｙｐｒｏｆｍ、Ｍｅｙｐｒｏｇｕａｒ）、硬化植物油Ｉ型（Ａｋｏｆｉｎｅ、Ｌｕｂｒｉｔａｂ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ、Ｄｙｎａｓａｎ Ｐ６０、Ｓｏｆｔｉｓａｎ １５４、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ、Ｌｉｐｏｖｏｌ，ＨＳ−Ｋ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ ＨＭ）、ヒドロキシエチルセルロース（Ａｌｃｏｒａｍｎｏｓａｎ、Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ、Ｉｄｒｏｒａｍｎｏｓａｎ、Ｌｉｐｏｒａｍｎｏｓａｎ、Ｎａｔｒｏｓｏｌ、Ｔｙｌｏｓｅ ＰＨＡ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（Ｃｕｌｍｉｎａｌ、Ｔｙｌｏｐｕｒ ＭＨ、Ｔｙｌｏｐｕｒ ＭＨＢ、Ｔｙｌｏｓｅ、ＭＢ、Ｔｙｌｏｓｅ ＭＨ、Ｔｙｌｏｓｅ ＭＨＢ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、Ｎｉｓｓｏ ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＨＰＣ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｌ ６、Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｌ １５、Ｔｙｌｏｐｕｒ）、メチルセルロース（Ｂｅｎｅｃｅｌ、Ｃｕｌｍｉｎａｌ ＭＣ）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｃａｒｒｉｓｏｒｂ、Ｇｅｌｓｏｒｂ、Ｍａｇｎａｂｉｔｅ、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ、Ｐｈａｒｍｓｏｒｂ、Ｖｅｅｇｕｍ）、マルトデキストリン（Ｃ^*Ｄｒｙ，ＭＤ、Ｇｌｕｃｉｄｅｘ、Ｇｌｕｃｏｄｒｙ、Ｌｙｃａｔａｂ ＤＳＨ、Ｍａｌｄｅｘ、Ｍａｌｔａｇｒａｎ、Ｍａｌｔｒｉｎ、Ｍａｌｔｒｉｎ ＱＤ、Ｐａｓｅｌｌｉ ＭＤ １０ ＰＨ、Ｓｔａｒ−Ｄｒｉ）、マルトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ １００）、メチルセルロース（Ｂｅｎｅｃｅｌ、Ｃｕｌｍｉｎａｌ ＭＣ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｃｅｌｅｘ、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ、Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ、Ｅｍｃｏｃｅｌ、Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ、Ｆｉｂｒｏｃｅｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ、Ｔａｂｕｌｏｓｅ、Ｖｉｖａｐｕｒ）、ポリデキストロース（Ｌｉｔｅｓｓｅ）、ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ）、ポリメタクリレート（Ｅａｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＡＥ ３０Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＡＥ ３０ＤＰ）、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ）、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｃｏｓｏｌ、Ｋｅｌｔｏｎｅ、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、デンプン（Ａｙｔｅｘ Ｐ、Ｆｌｕｆｔｅｘ Ｗ、Ｉｎｓｔａｎｔ Ｐｕｒｅ− Ｃｏｔｅ、Ｍｅｌｏｊｅｌ、Ｍｅｒｉｔｅｎａ Ｐａｙｇｅｌ ５５、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ Ｄ６ＰＨ、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ、Ｐｕｒｉｔｙ ２１、Ｐｕｒｉｔｙ ８２６、Ｔａｂｌｅｔ Ｗｈｉｔｅ）、アルファ化デンプン（Ｉｎｓｔａｓｔａｒｃｈ、Ｌｙｃａｔａｂ Ｃ、Ｌｙｃａｔａｂ ＰＧＳ、Ｍｅｒｉｇｅｌ、Ｎａｔｉｏｎａｌ ７８−１５５１、Ｐｈａｒｍａ−Ｇｅｌ、Ｐｒｅｊｅｌ、Ｓｅｐｉｓｔａｂ ＳＴ ２００、Ｓｐｒｅｓｓ Ｂ８２０、Ｓｔａｒｃｈ １５００ Ｇ、Ｔａｂｌｉｔｚ、Ｕｎｉｐｕｒｅ ＬＤ、Ｕｎｉｐｕｒｅ ＷＧ ２２０）、ステアリン酸（Ｃｒｏｄａｃｉｄ、Ｅｍｅｒｓｏｌ Ｈｙｓｔｒｅｎｅ、Ｉｎｄｕｓｔｒｅｎｅ、Ｋｏｒｔａｃｉｄ １８９５、Ｐｒｉｓｔｅｒｅｎｅ）、ショ糖およびゼインの１つ以上であり得る。

本発明の１つの実施態様において、結合剤はホットメルト造粒における使用に適した結合剤（ホットメルト結合剤）である。そのような結合剤は、たとえば以下：ポリエチレングリコール（Ｂｒｅｏｘ ＰＥＧ、Ｃａｒｂｏｗａｘ、Ｈｏｄａｇ ＰＥＧ、Ｌｕｔｒｏｌ Ｅ）、ステアリン酸、パラフィン、ヒマシ油、硬化（Ｃａｓｔｏｒｗａｘ、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ ＭＰ ７０、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ ＭＰ ８０、Ｏｐａｌｗａｘ、Ｓｉｎｕｌｓｏｌ）、カルナルバロウ、カンデリラロウ、綿実油、硬化（Ｌｕｂｒｉｔａｂ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、モノステアリン酸グリセリン（Ａｄｖａｗａｘ １４０、Ａｔｍｕｌ ６７、Ｃｉｔｏｍｕｌｇｉｎ Ｍ、Ｅｓｔｏｌ ６０３、Ｈｏｄａｇ ＧＭＳ、Ｍｙｖａｐｌｅｘ ６００Ｐ）、アセチル化グリセロールモノステアレート、ソルビタンモノステアレート（Ｃａｐｍｕｌ Ｓ、Ｌｉｐｏｓｏｒｂ Ｓ、Ｐｒｏｔａｃｈｅｍ ＳＭＳ、Ｓｐａｎ ６０）、パルミチン酸ヘキサデシル、ステアリン酸オクタデシル、トリミリスチン酸グリセリン（Ｄｙｎａｓａｎ １１４）、トリラウリン酸グリセリン（Ｄｙｎａｓａｎ １１２）、トリパルミチン酸グリセリン（Ｄｙｎａｓａｎ １１６）、トリステアリン酸グリセリン（Ｄｙｎａｓａｎ １１８）およびベヘン酸グリセリン（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ Ａｔｏ）の１つ以上であり得る。

１つの実施態様において、本発明の製剤は崩壊剤を含む。崩壊剤は、たとえば、以下：アルギン酸（Ｋｅｌａｃｉｄ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ、Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ Ｈ８）、第三リン酸カルシウム（Ｔｒｉ−Ｃａｆｏｓ、ＴＲＩ−ＣＡＬ ＷＧ、ＴＲＩ−ＴＡＢ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ ５０５、Ｎｙｍｃｅｌ ＺＳＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｋｕｃｅｌｌ、Ａｑｕａｓｏｒｂ、Ｂｌａｎｏｓｅ、Ｆｉｎｎｆｉｘ、Ｎｙｍｃｅｌ Ｔｙｌｏｓｅ ＣＢ）、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５Ｐ、Ｗａｃｋｅｒ ＨＤＫ）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏＩ、Ｅｘｐｌｏｃｅｌ、Ｎｙｍｃｅｌ ＺＳＸ、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ ＸＬ、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ、Ｓｏｌｕｔａｂ、Ｖｉｖａｓｏｌ）、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｍ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−ＩＯ）、ドクサートナトリウム、グァーガム（Ｇａｌａｃｔｏｓｏｌ、Ｍｅｐｒｏｇａｔ、Ｍｅｙｐｒｏｄｏｒ、Ｍｅｙｐｒｏｆｉｎ、Ｍｅｙｐｒｏｇｕａｒ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｃａｒｒｉｓｏｒｂ、Ｇｅｌｓｏｒｂ、Ｍａｇｎａｂｉｔｅ、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ、Ｐｈａｒｍｓｏｒｂ、Ｖｅｅｇｕｍ）、メチルセルロース（Ｂｅｎｅｃｅｌ、Ｃｕｌｍｉｎａｌ ＭＣ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｃｅｌｅｘ、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ、Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ、Ｅｍｃｏｃｅｌ、Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ、Ｆｉｂｒｏｃｅｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ、Ｔａｂｕｌｏｓｅ、Ｖｉｖａｐｕｒ）、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ）、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｃｏｓｏｌ、Ｋｅｌｔｏｎｅ、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、Ｖｉｖａｓｔａｒ Ｐ）、ポラクリリンカリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ８８）、ケイ化微結晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ）、デンプン（Ａｙｔｅｘ Ｐ、Ｆｌｕｆｔｅｘ Ｗ、Ｉｎｓｔａｎｔ Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ、Ｍｅｌｏｊｅｌ、Ｍｅｒｉｔｅｎａ、Ｐａｙｇｅｌ ５５、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ Ｄ６ＰＨ、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ、Ｐｕｒｅ− Ｃｏｔｅ、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ、Ｐｕｒｉｔｙ ２１、Ｐｕｒｉｔｙ ８２６、Ｔａｂｌｅｔ Ｗｈｉｔｅ）またはアルファ化デンプン（Ｉｎｓｔａｎｓｔａｒｃｈ、Ｌｙｃａｔａｂ Ｃ、Ｌｙｃａｔａｂ ＰＧＳ、Ｍｅｒｉｇｅｌ、Ｎａｔｉｏｎａｌ ７８−１５５１、Ｐｈａｒｍａ−Ｇｅｌ、Ｐｒｅｊｅｌ、Ｓｅｐｉｓｔａｂ ＳＴ ２００、Ｓｐｒｅｓｓ Ｂ８２０、Ｓｔａｒｃｈ １５００ Ｇ、Ｔａｂｌｉｔｚ、Ｕｎｉｐｕｒｅ ＬＤ ａｎｄ Ｕｎｉｐｕｒｅ ＷＧ２２０）の１つ以上であり得る。

１つの実施態様において、本発明の製剤は、溶解促進剤を含む。溶解促進剤は、たとえば、以下：シクロデキストリン（Ｃａｖｉｔｒｏｎ、Ｅｎｃａｐｓｉｎ、Ｒｈｏｄｏｃａｐ、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）、モノステアリン酸グリセリン（Ａｂｒａｃｏｌ ＳＬＧ、Ａｄｍｕｌ、Ｍｙｖａｐｌｅｘ ６００Ｐ）、レシチン、ポロキサマー（Ｌｕｔｒｏｌ、Ｍｏｎｏｌａｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ポリソルベート）（Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒシリーズ）、ドクサートナトリウム（Ｃｒｏｐｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｅｌｆａｎ ２４０、Ｍａｐｒｏｆｉｘ ５６３）、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）（Ｓｐａｎ）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ラウリルマクロゴールグリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）およびｄ−α−トコフェニルＰＥＧコハク酸（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ ＮＦ）の１つ以上であり得る。

１つの実施態様において、本発明の製剤は、放出速度を制御する賦形剤を含む。放出制御賦形剤は、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ピプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、セルロースエーテル、ポリ（エチレンオキサイド）、微結晶性セルロース、カルボマー、カルボマー類、カルボマー共重合体、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ）、酢酸ポリビニル−ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲ）、脂肪酸、脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリン（Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＳ−５０、Ｃｕｔｉｎａ ＧＭＳ、Ｉｍｗｉｔｏｒ １９１ ａｎｄ ９００、Ｋｅｓｓｃｏ ＧＭＳ５ Ｌｉｐｏ ＧＭＳ ４１０、４５０ ａｎｄ ６００、Ｍｙｖａｐｌｅｘ ６００Ｐ、Ｍｙｖａｔｅｘ、Ｐｒｏｔａｃｈｅｍ ＧＭＳ−４５０、Ｒｉｔａ ＧＭＳ、Ｓｔｅｐａｎ ＧＭＳ、Ｔｅｇｉｎ、Ｔｅｇｉｎ ５０３ ａｎｄ ５１５、Ｔｅｇｉｎ ４１００、Ｔｅｇｉｎ Ｍ、Ｕｎｉｍａｔｅ ＧＭＳ）、ベヘン酸グリセリン（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ）、パルミトステアリン酸グリセリン（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ＡＴＯ ５）、硬化ヒマシ油（Ｃａｓｔｏｒｗａｘ、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ ＭＰ ７０、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ ＭＰ ８０、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ、Ｃｕｔｉｎａ ＨＲ、Ｆａｎｃｏｌ、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ １２９３）、硬化植物油Ｉ型（Ａｋｏｆｉｎｅ、Ｌｕｂｒｉｔａｂ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ、Ｄｙｎａｓａｎ Ｐ６０、Ｓｏｆｔｉｓａｎ １５４、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ、Ｌｉｐｏｖｏｌ ＨＳ−Ｋ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ ＨＭ）、カルナルバロウ、シェラック、ロジン、ゼイン、トラガントガム、キサンタンガム、グァーガム、ローカストビーンガム（Ｃｅｒａｔｏｒｉａ）の１つ以上であり得る。好適なポリマーの他の例としては、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒプロメロース、酢酸コハク酸ヒプロメロース、酢酸ポリビニル、酢酸フタル酸ポリビニル、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコールなどのアルギン酸の塩が挙げられるがそれらに限定されるものではない。また、放出速度制御剤は、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび／またはエチルメタクリレートなどのアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーなど（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ、 Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、ＲＳ３０Ｄ、ＲＬ３０Ｄ、ＮＥ３０ Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＡＥ ３０Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＡＥ ３０ＤＰ、Ａｃｒｙｌ ＥＺＥ、Ａｃｒｙｌ ＥＺＥ−ＭＰ、Ｅａｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ ）、およびそれらのあらゆる混合物または組み合わせ、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＬＦ、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＦおよびその他があげられる。

１つの実施態様において、本発明の製剤は流動促進剤を含む。流動促進剤は、たとえば、以下：第三リン酸カルシウム（Ｔｒｉ−Ｃａｆｏｓ、ＴＲＩ−ＣＡＬ、ＴＲＩ−ＴＡＢ）、ケイ酸カルシウム、セルロース、粉末（Ａｒｂｏｃｅｌ、Ｅｌｃｅｍａ、Ｓａｎａｃｅｌ、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５Ｐ、Ｗａｃｋｅｒ ＨＤＫ）、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン（Ａｙｔｅｘ Ｐ、Ｆｌｕｆｔｅｘ Ｗ、Ｉｎｓｔａｎｔ Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ、Ｍｅｌｏｊｅｌ、Ｍｅｒｉｔｅｎａ、Ｐａｙｇｅｌ ５５、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ Ｄ６ＰＨ、Ｐｕｒｅ− Ｂｉｎｄ、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ、Ｐｕｒｉｔｙ ２１、Ｐｕｒｉｔｙ ８２６、Ｔａｂｌｅｔ Ｗｈｉｔｅ）およびタルク（Ａｌｔａｌｃ、Ｌｕｚｅｎａｃ、Ｌｕｚｅｎａｃ Ｐｈａｒｍａ、Ｍａｇｓｉｌ Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ、Ｍａｇｓｉｌ Ｓｔａｒ、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ）の１つ以上であり得る。

１つの実施態様において、製剤は錠剤またはコア錠剤であり、そして潤滑剤が錠剤化の改善のために使用され得る。潤滑剤は、たとえば、以下：ステアリン酸カルシウム（ＨｙＱｕａｌ）、モノステアリン酸グリセリン（Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＳ−５０、Ｃｕｔｉｎａ ＧＭＳ、Ｉｍｗｉｔｏｒ １９１ ａｎｄ ９００、Ｋｅｓｓｃｏ ＧＭＳ５ Ｌｉｐｏ ＧＭＳ ４１０、４５０ ａｎｄ ６００、Ｍｙｖａｐｌｅｘ ６００Ｐ、Ｍｙｖａｔｅｘ、Ｐｒｏｔａｃｈｅｍ ＧＭＳ−４５０、Ｒｉｔａ ＧＭＳ、Ｓｔｅｐａｎ ＧＭＳ、Ｔｅｇｉｎ、Ｔｅｇｉｎ ５０３ ａｎｄ ５１５、Ｔｅｇｉｎ ４１００、Ｔｅｇｉｎ Ｍ、Ｕｎｉｍａｔｅ ＧＭＳ）、ベヘン酸グリセリン（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ）、パルミトステアリン酸グリセリン（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ＡＴＯ ５）、硬化ヒマシ油（Ｃａｓｔｏｒｗａｘ、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ ＭＰ ７０、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ ＭＰ ８０、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ、Ｃｕｔｉｎａ ＨＲ、Ｆａｎｃｏｌ、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ １２９３）、硬化植物油Ｉ型（Ａｋｏｆｉｎｅ、Ｌｕｂｒｉｔａｂ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ、Ｄｙｎａｓａｎ Ｐ６０、Ｓｏｆｔｉｓａｎ １５４、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ、Ｌｉｐｏｖｏｌ ＨＳ−Ｋ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ ＨＭ）、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド（Ｃａｐｔｅｘ ３００、Ｃａｐｔｅｘ ３５５、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣ／Ｃ、Ｌａｂｒａｆａｃ ＣＣ、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２、Ｍｙｒｉｔｏｌ、Ｎｅｏｂｅｅ Ｍ５、Ｎｅｓａｔｏｌ、Ｗａｇｌｉｎｏｌ ３／９２８０）、ポロキサマー（Ｌｕｔｒｏｌ、Ｍｏｎｏｌａｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｓｕｐｒｏｎｉｃｍ、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ）、ポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ、Ｃａｒｂｏｗａｘ Ｓｅｎｔｒｙ、Ｌｉｐｏ、Ｌｉｐｏｘｏｌ、Ｌｕｔｒｏｌ Ｅ、Ｐｌｕｒｉｏｌ Ｅ）、安息香酸ナトリウム（Ａｎｔｉｍｏｌ）、塩化ナトリウム（Ａｌｂｅｒｇｅｒ）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｅｌｆａｎ ２４０、Ｔｅｘａｐｏｎ Ｋｌ ２Ｐ）、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ）、ステアリン酸（Ｃｒｏｄａｃｉｄ Ｅ５７０、Ｅｍｅｒｓｏｌ、Ｈｙｓｔｒｅｎｅ、Ｉｎｄｕｓｔｒｅｎｅ、Ｋｏｒｔａｃｉｄ １８９５、Ｐｒｉｓｔｅｒｅｎｅ）、タルク（Ａｌｔａｌｃ、Ｌｕｚｅｎａｃ、Ｌｕｚｅｎａｃ Ｐｈａｒｍａ、Ｍａｇｓｉｌ Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ、Ｍａｇｓｉｌ Ｓｔａｒ、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ）、ステアリン酸スクロース（Ｓｕｒｆｈｏｐｅ ＳＥ Ｐｈａｒｍａ Ｄ−１８０３ Ｆ）およびステアリン酸亜鉛（ＨｙＱｕａｌ）の１つ以上であり得る。

１つの実施態様において、本発明の製剤は、同時処理賦形剤として、前記性質の改善のためのそれらの機能により、これらの成分のあらゆる組み合わせを含む。そのうちのいくつかは、セルロースやケイ化微結晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ）または微結晶性セルロース−二酸化ケイ素−デンプングリコール酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰｒｏＳｏｌｖ ＥＡＳＹｔａｂ）のように市販されている。

本発明の１つの実施態様において、本明細書に開示される錠剤、ミニ錠剤、顆粒および／またはペレットは、コーティングされてもよい。本発明の１つの実施態様において、コーティングは、以下のポリマー：セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アクリル酸ポリマーまたは糖誘導体の１つ以上を含む。好ましくは、水性コーティングが使用される。コーティングは、可塑剤、染料、レーキ顔料（colour lakes）、着色顔料、たとえば鉄黄または弁柄などの酸化鉄および二酸化チタンなどを含むことができる。

本発明の製剤に使用されるエンタカポンは、好ましくは、実質的に純粋な（Ｅ）−異性体であり、その製造方法は、米国特許第５，１３５，９５０号明細書に記載されている。（Ｅ）−異性体は、種々の多形を取ることができ、たとえば多形Ａは米国特許第５，１３５，９５０号明細書に開示されており、また多形Ｄは国際公開第２００５／０６３６９６号に開示されている。

エンタカポンの水への溶解度はかなり遅い。難溶性のため、エンタカポンの崩壊速度が、消化管におけるエンタカポンの吸収に対する律速因子となる。国際公開第２００６／１３１５９１号は、吸収を促進するために、粒子サイズを小さくしたエンタカポン（すなわちエンタカポン粒子の少なくとも９０％が、５５ミクロンよりも小さい、たとえば３５ミクロンよりも小さい直径を有する）が、エンタカポンを含む顆粒の作製時に好ましく使用されるということが記載されている。エンタカポンのそのような微細粒子の比表面積（ＳＳＡ）は、通常２．０ｍ²／ｇよりも大きい。

したがって、本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、該製剤の製造方法においては、２ｍ²／ｇ〜２０ｍ²／ｇの比表面積を有するエンタカポンが使用されている。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、該製剤の製造方法においては、２．２ｍ²／ｇ〜７ｍ²／ｇの比表面積を有するエンタカポンが使用されている。

しかしながら、粒子サイズを小さくしたエンタカポン粒子は、製造上の問題を引き起こす傾向がある。微細な粒子サイズに関連する可能性のある問題は、内容物の均一性（すなわち異なるユニット間でのエンタカポンの再現性）の低下という結果を生じ得る流動性の低下および凝集などである。粗い粒子サイズの使用は、したがって、有利である。そのような粗い粒子サイズは、たとえば、直接圧縮が安くて有効な製造方法である場合、有利である直接圧縮において使用される。今回、驚くべきことに、本発明の製剤を製造する場合に、そのような小さい粒子サイズのエンタカポンを用いる必要はない（可能ではあるが）ということが本件出願人により見出された。それどころか、国際公開第２００６／１３１５９１号に開示されているものよりも大きい粒子サイズのエンタカポンを用いる場合、Ｃｍａｘ、すなわちＴｍａｘまでの時間が短縮されることにより、レボドパの薬物動態プロファイルに影響を与えることができる。短縮されたＴｍａｘは、無動症、硬直および足のジストニアなどの煩わしい早朝のパーキンソン病の症状を示す患者に極めて貴重であるといえる。

したがって、本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、該製剤の製造方法においては、０．２ｍ²／ｇから２ｍ²／ｇよりも小さい比表面積を有するエンタカポンが使用される。０．２ｍ²／ｇ〜２ｍ²／ｇのＳＳＡを有するエンタカポン粒子は、主に中型粒子からなるとみなされる。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、該製剤の製造方法においては、０．２ｍ²／ｇ〜１．０ｍ²／ｇの比表面積を有するエンタカポンが使用される。

なお、本発明の別の実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、該製剤の製造方法においては、０．０１ｍ²／ｇから０．２ｍ²／ｇより小さい比表面積を有するエンタカポンが使用される。０．０１ｍ²／ｇ〜０．２ｍ²／ｇのＳＳＡを有するエンタカポン粒子は、主に粗いサイズの粒子からなるとみなされる。

本発明の製剤において使用するためのレボドパの粒子サイズは、レボドパを含む製剤において通常使用されるものと同じ粒子サイズが使用できる。市販されているレボドパの粒子サイズは、一般的に適したものである。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、該製剤の製造方法においては、０．１〜０．２ｍ²／ｇの比表面積を有するエンタカポンが使用される。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、該製剤の製造方法においては、０．１〜１．０ｍ²／ｇの比表面積を有するレボドパが使用される。

本発明の製剤において使用するためのカルビドパの粒子サイズは、カルビドパを含む製剤において通常使用されるものと同じ粒子サイズが使用できる。

本発明の１つの実施態様において、
（ｉ）５０ｍｇ〜２００ｍｇのレボドパ、
（ii）６５ｍｇ〜１５０ｍｇのカルビドパまたは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、および
（iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．６６：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
を含む経口用固形製剤の製造方法が提供され、該製剤の製造方法においては、０．５〜１０ｍ²／ｇの比表面積を有するカルビドパが使用される。

ＳＳＡ値は、本技術分野において周知のＢＥＴ（Ｂｒｕｎａｕｅｒ−Ｅｍｍｅｔｔ−Ｔｅｌｌｅｒ）技術により（たとえば、Ｃｏｕｌｔｅｒ ＳＡ３１００，Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｒｐ．またはＴｒｉＳｔａｒ ３０００、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ、または他の相当する装置を用いて）３点窒素ガス吸着法を用いて測定される。

本開示による製剤ならびにその製造方法において使用されるエンタカポン粒子は、所望の比表面積および／または粒子サイズ分布を有する粒子を得るための技術分野において使用されるあらゆる方法により製造することができる。したがって、それらは、生産規模プロセスから直接（たとえば直接結晶化により）、または該エンタカポン粒子の粒子サイズを、たとえば機械的に（たとえば、ミル加工、たとえばボールミル、流体エネルギー摩擦粉砕機またはジェットミルにより）、超音波手段により、および／または分留により小さくして得ることができる。所望のサイズの粒子を提供し、また本明細書において言及している製造技術に対する一般的な教科書の参考資料として、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042について述べる。適切な製造技術は、Pharmaceutics the Sicence of Dosage From Design Ed. M.E. Aulton, 2000にも見られる。

カルビドパ以外の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤の粒子サイズおよびエンタカポン以外のＣＯＭＴ阻害剤の粒子サイズは、これらの物質を含む製剤において通常使用されるサイズと同様でよく、市販されている原料は適切な粒子サイズのものである。

所定の製剤の製造方法が本開示に照らして本明細書に記載されているときはいつでも、本発明が、当該方法を用いて得られ得る製剤をも含むものであることは理解されるものである。したがって、本発明は、前記方法、とくに段落番号［０８５］〜［１１０］または［１３２］〜［１４３］のいずれかに開示された方法により得られ得る顆粒、錠剤、ミニ錠剤、ペレット、カプセル、小袋またはディスペンサーを含むシングルユニット製剤およびマルチプル−ユニット製剤などの製剤、特に経口固形製剤にも関する。さらに、量、範囲、賦形剤、粒子サイズ、製剤化の方法、パラメータなどに関する本明細書におけるあらゆる特定の開示は、方法（たとえば、体の治療方法または製造方法）または製剤などの製品であろうとなかろうと本明細書に記載されたあらゆる実施態様に、当業者に明らかなものとして適用される。

本開示は、前述した量の、レボドパ、カルビドパもしくは治療的に等価な量の他の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、およびエンタカポン、中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤もしくは極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤の同時または連続投与のためのキットも提供する。キットは、レボドパ、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（カルビドパなど）およびＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポンなど）を任意の組み合わせで含むことができる。そのため、キットは、前記に定義されたようにシングルユニットおよびマルチユニット製剤の任意の組み合わせで経口固形製剤から構成され得る。したがって、１つの実施態様において、キットは、前記に定義したようなシングル経口製剤から構成され得る。たとえば、そのようなキットは、それぞれにレボドパ、カルビドパおよびエンタカポンを含む多数の錠剤を、設定した時間間隔での個々の投与のために含む。

別の実施態様において、キットは、薬物を含む個別の錠剤の形態ですべてのマルチユニット製剤から構成され得る。一例として、そのようなキットは、エンタカポンを１つの錠剤に、そしてレボドパおよびカルビドパを含む別の錠剤を連続投与のために含むことができる。さらなる態様において、キットは、たとえば、ミニ錠剤、顆粒またはペレットを充填したカプセル、小袋またはディスペンサーなどの複数の経口固形ユニットの形態でマルチユニット製剤（すなわち、マルチユニットまたはマルチ粒子製剤）を含み得る。別の実施態様において、キットは、１つ以上のシングル経口製剤および１つ以上のマルチ−ユニット製剤を含み得る。したがって、キットのさらなる例は、（１）ＣＯＭＴ阻害剤、レボドパおよびカルビドパを含むシングル経口製剤および（２）さらに、レボドパおよびカルビドパ、および任意にはエンタカポンなどの同じＣＯＭＴ阻害剤または異なるＣＯＭＴ阻害剤を含む個別投与のための経口固形製剤（シングル経口製剤またはマルチ−ユニット製剤）を含み得る。

本開示は、以下の非限定的実施例により説明される。

実施例１
本試験の第１の目的は、エンタカポンの同時投与ありおよびなしでの、異なるカルビドパ用量レベルのレボドパの薬物動態（ＰＫｓ）に対する影響を評価することであった。これは、ヒト被験者における反復投与設定での組合せの影響を評価する初めての試験であった。カルビドパおよびエンタカポンのような物質によるＡＡＤＣおよびＣＯＭＴ阻害剤の存在下におけるレボドパの薬物動態は、複雑であり、ヒトまたは動物モデルにおける単回投与ＰＫデータに基づいたモデルを作成することは困難である。しかしながら、健康な被験者におけるレボドパＰＫは、ＰＤ患者において見られるものと同様であるということが先に示されており、したがって、この試験の結果は、どのようなレボドパＰＫがＰＤ患者において存在し、そしてどのようにレボドパＰＫがＰＤの症状の制御を予測するであろうかを示す。

合計２５人の被験者を本試験に登録した。本試験の被験者は、無作為に各治療期間、２００ｍｇのエンタカポンまたは相当するプラシーボのいずれかを投与されるよう割り振られた。エンタカポン、または相当するプラシーボは、１００ｍｇのレボドパと２５ｍｇのカルビドパとを同時に、３．５時間間隔で１日に４回投与された。加えて、本試験の被験者は、カルビドパの追加的な服用レベル（０ｍｇ、２５ｍｇ、および７５ｍｇ）の１つを各治療期間に無作為な順番で投与された。

各被験者が３つの期間を共有するように、クロスオーバー計画で、同じ被験者について各カルビドパ服用レベルについて１つの、３つの治療期間が設けられた。同じカルビドパ投与量で２つの群があり、１つの群はエンタカポン投与を併用し、１つの群はエンタカポン投与を併用しなかった。この試験計画により、エンタカポンのカルビドパ投与量に対する影響は拡大し、レボドパＰＫに続いてヒトの反復投与設定において評価された。

投与量の組合せは、
Ａ：エンタカポン２００ｍｇ＋レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ２５ｍｇ
Ｂ：エンタカポン２００ｍｇ＋レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ５０ｍｇ
Ｃ：エンタカポン２００ｍｇ＋レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ１００ｍｇ
Ｅ：レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ２５ｍｇ
Ｆ：レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ５０ｍｇ
Ｇ：レボドパ１００ｍｇ＋カルビドパ１００ｍｇ
である。

１日の最初と最後の服用後に、全レボドパおよびカルビドパ血漿濃度（ちょうどつぎの服用の３．５時間前と７．０時間前）を評価した。レボドパに関する結果は、図１に示し、カルビドパに関する結果は図２に示す。

結果により、反復投与計画において、そしてエンタカポンの存在下、カルビドパ投与量が増加すると、被験者におけるレボドパの薬物動態は顕著に改善されている。エンタカポンなしでは、カルビドパ投与量の増加はそのような効果を示さなかった。つまり、三剤併用（すなわち同時）または連続投与される薬物の割合を変えることにより、レボドパの薬物動態およびその後のパーキンソン病の兆候および症状の治療は、有意に改善することができるということである。

実施例２
本試験の第１の目的は、種々のエンタカポン投与量レベルの同時投与と共に、および中程度に強力なＣＯＭＴ阻害剤トルカポンと共に、レボドパの薬物動態（ＰＫｓ）に対する種々のカルビドパ投与量レベルの影響を評価することである。

本試験の被験者は、各治療期間、全部で１２種類の用量の組み合わせにおいて、カルビドパの用量の増加と調和して、エンタカポンの増加する投与量またはトルカポンの標準投与量のいずれかを投与した。エンタカポンは、レボドパ１００ｍｇおよびカルビドパ２５ｍｇと同時に、３．５時間の時間間隔で１日に４回投与し、トルカポンは、１日に３回投与した。加えて、本試験の被験者は、増加するカルビドパ用量レベルを投与された。

３つの群があり、１人の被験者が４つの期間を共有するように、クロスオーバー計画で、１つは各カルビドパ用量レベルに対するものであり、各群において４つの治療期間があり、１つは各エンタカポン用量レベルまたはトルカポンに対するものであり、そして、１つは同じ被験者に対するものである。本試験計画では、エンタカポンとトルカポンのカルビドパ用量に対する影響が拡大し、レボドパのＰＫに続いて、ヒトの反復投与設定において評価された。

１日の各レボドパ服用の後、レボドパの血漿プロファイルを評価した。増加させたカルビドパ用量での、エンタカポン用量の上昇、およびトルカポンの標準用量の服用後のレボドパの血漿濃度を図３に示す。

結果により、反復投与計画において、またＣＯＭＴ阻害剤服用量を増加させること、またはより強力なＣＯＭＴ−阻害剤を使用することのいずれかによるＣＯＭＴ阻害の増加で、カルビドパ服用量の増加がヒトの被験者におけるレボドパの薬物動態を顕著に改善することが証明された。つまり、三剤併用（すなわち同時に）または連続投与される薬物の割合を変えることにより、レボドパの薬物動態およびその後のパーキンソン病の兆候および症状の治療は、有意に改善することができるということである。

実施例３
好適なエンタカポン／レボドパ／カルビドパ錠剤製剤の例を表１および２に記載する（製剤１〜４）。錠剤は、カルビドパを顆粒として製剤に別途加えることにより製造した。したがって、エンタカポンおよびレボドパは、トウモロコシデンプン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドンと共に高せん断ミキサーにおいて造粒した。カルビドパは別途、トウモロコシデンプン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドンと共に高せん断ミキサーにおいて湿式造粒した。乾燥エンタカポン／レボドパ顆粒、乾燥カルビドパ顆粒、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール（および製剤３〜４ではヒマシ油、硬化）、およびステアリン酸マグネシウムを一緒に混合し、得られた塊を錠剤に圧縮し、着色顔料を含むＨＰＭＣ−コーティングで被覆した。

Claims (39)

1. レボドパ、カルビドパおよびエンタカポンを含むパーキンソン病の治療用医薬であって、
   （ｉ）７５ｍｇ〜１７５ｍｇのレボドパ、
   （ii）６５ｍｇ〜１０５ｍｇのカルビドパ、および
   （iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、カルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．９５：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
   が同時にまたは連続的に経口投与されることを特徴とする医薬。
2. 前記治療が経口用固形製剤を経口的に投与することを含む請求項１記載の医薬。
3. カルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で１．９：１．０〜３．０８：１．０の範囲である請求項１または２記載の医薬。
4. エンタカポンが、１００ｍｇまたは２００ｍｇの量で存在する請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
5. エンタカポンが２００ｍｇの量で存在する請求項４記載の医薬。
6. カルビドパが６５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇまたは１０５ｍｇの量で存在する請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
7. カルビドパが６５ｍｇの量で存在する請求項６記載の医薬。
8. カルビドパが８５ｍｇの量で存在する請求項６記載の医薬。
9. カルビドパが１０５ｍｇの量で存在する請求項６記載の医薬。
10. カルビドパに対するエンタカポンの割合が、重量で０．９５：１．０、１．１８：１．０、１．３３：１．０、１．５４：１．０、１．６：１．０、１．９：１．０、２．３５：１．０、２．５：１．０または３．０８：１．０である請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬。
11. エンタカポンとカルビドパとの割合は、１００ｍｇ：１０５ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ、１００ｍｇ：８０ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ、２００ｍｇ：１０５ｍｇ、２００ｍｇ：８５ｍｇ、２００ｍｇ：８０ｍｇまたは２００ｍｇ：６５ｍｇである請求項１または２記載の医薬。
12. レボドパが７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇまたは１５０ｍｇの量で存在する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
13. カルビドパに対するレボドパの割合は、重量で０．７１：１．０〜２．３１：１．０の範囲である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
14. レボドパとカルビドパとの割合は、７５ｍｇ：６５ｍｇ、７５ｍｇ：８０ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ、７５ｍｇ：１０５ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ、１００ｍｇ：８０ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ、１２５ｍｇ：８０ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ、１５０ｍｇ：８０ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇ、または１５０ｍｇ：１０５ｍｇである請求項１または１２記載の医薬。
15. レボドパ、カルビドパおよびエンタカポンの割合は、７５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、または１５０ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇである請求項１または２記載の医薬。
16. レボドパ、カルビドパおよびエンタカポンの割合は、７５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇまたは１５０ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇである請求項１または２記載の医薬。
17. パーキンソン病の治療が、エンド・オブ・ドーズ・ウェアリングオフ症状のあるパーキンソン病の成人患者におけるものである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬。
18. １日の総投与回数が、３〜１０の範囲である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬。
19. １日の総投与回数が、３〜７の範囲である請求項１８記載の医薬。
20. （ｉ）７５ｍｇ〜１７５ｍｇのレボドパ、
    （ii）６５ｍｇ〜１０５ｍｇのカルビドパ、および
    （iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．９５：１．０〜３．０８：１．０であるエンタカポン
    を含む製剤。
21. 製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が、重量で１．６：１．０〜１．９：１．０の範囲である請求項２０記載の製剤。
22. エンタカポンが２００ｍｇまたは１００ｍｇの量で存在する請求項２０または２１記載の製剤。
23. エンタカポンが、２００ｍｇの量で存在する請求項２２記載の製剤。
24. カルビドパが、６５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇまたは１０５ｍｇの量で存在する請求項２０または２１記載の製剤。
25. カルビドパが、６５ｍｇの量で存在する請求項２４記載の製剤。
26. カルビドパが、８５ｍｇの量で存在する請求項２４記載の製剤。
27. カルビドパが、１０５ｍｇの量で存在する請求項２４記載の製剤。
28. 製剤中のカルビドパに対するエンタカポンの割合が、重量で１．３：１．０、１．６：１．０、１．９：１．０、２．４：１．０または２．５：１．０である請求項２０記載の製剤。
29. 製剤中のエンタカポンおよびカルビドパの割合が、１００ｍｇ：１０５ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ、１００ｍｇ：８０ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ、２００ｍｇ：１０５ｍｇ、２００ｍｇ：８５ｍｇ、２００ｍｇ：８０ｍｇまたは２００ｍｇ：６５ｍｇである請求項２０記載の製剤。
30. レボドパが、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇまたは１５０ｍｇの量で存在する請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の製剤。
31. 製剤中のカルビドパに対するレボドパの割合が、重量で１．４：１．０〜２．３：１．０の範囲である請求項２０〜３０のいずれか１項に記載の製剤。
32. 製剤中のレボドパとカルビドパとの割合が、７５ｍｇ：６５ｍｇ、７５ｍｇ：８０ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ、７５ｍｇ：１０５ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ、１００ｍｇ：８０ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ、１２５ｍｇ：８０ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ、１５０ｍｇ：８０ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇまたは１５０ｍｇ：１０５ｍｇである請求項２０記載の製剤。
33. 製剤中のレボドパ、カルビドパおよびエンタカポンの割合が、７５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：８０ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇまたは１５０ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇである請求項２０記載の製剤。
34. 製剤中のレボドパ、カルビドパおよびエンタカポンの割合が、７５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、７５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇ、１２５ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：６５ｍｇ：２００ｍｇ、１５０ｍｇ：８５ｍｇ：２００ｍｇまたは１５０ｍｇ：１０５ｍｇ：２００ｍｇである請求項２０記載の製剤。
35. 即放性製剤の形態である請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬。
36. 即放性製剤の形態である請求項２０〜３４のいずれか１項に記載の製剤。
37. （ｉ）７５ｍｇ〜１７５ｍｇのレボドパ；
    （ii）６５ｍｇ〜１０５ｍｇのカルビドパ；および
    （iii）１００ｍｇ〜２００ｍｇのエンタカポンであって、カルビドパに対するエンタカポンの割合が重量で０．９５：１．０〜３．０８：１．０の範囲であるエンタカポン
    を含むパーキンソン病の治療のためのキット。
38. １日の総投与回数が、１〜１０の範囲である請求項３７記載のキット。
39. 少なくともレボドパおよびカルビドパの投与が反復法で行われる請求項１〜１９および３５のいずれか１項に記載の医薬。

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