CN112741808B - 一种提高含盐酸苄丝肼口服固体组合物稳定性的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及到一种提高含盐酸苄丝肼的口服固体组合物稳定性的方法。盐酸苄丝肼是外周脱羧酶抑制剂，盐酸苄丝肼多与左旋多巴制成复方制剂，联合使用，主要用于治疗帕金森氏症(原发性震颤麻痹)，脑炎后或合并有脑动脉硬化的症状性帕金森氏综合征(非药源性震颤麻痹综合症)。盐酸苄丝肼其性质极不稳定，对PH、光线、温度及湿度的变化极为敏感，本发明采用湿法制粒，真空干燥的方式，能提高含盐酸苄丝肼的口服固体制剂中盐酸苄丝肼的稳定性。

Description

一种提高含盐酸苄丝肼口服固体组合物稳定性的方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及到一种稳定的盐酸苄丝肼的口服固体组合物及其制备工艺。

背景技术

帕金森综合征，又称震颤麻痹，是一种发病率极高的病症，其使中枢神经系统椎体外系功能障碍，帕金森病人基底神经中缺少多巴胺，而左旋多巴可穿过血脑屏障进入中枢，替代多巴胺，但是左旋多巴在外周迅速脱羧转变成多巴胺，只有少量进入脑内，会导致不良反应发生，而盐酸苄丝肼是外周脱羧酶抑制剂，和左旋多巴合用，可有效治疗帕金森综合症，以及脑炎后或合并有脑动脉硬化的症状性帕金森氏综合征。

复方左旋多巴/盐酸苄丝肼制剂，是所有帕金森病药物治疗中最有效的药物，尤其针对帕金森病引起的运动迟缓和强直症状。不仅没有神经毒性作用，反而有神经保护作用，可以延缓和控制帕金森病后期的运动并发症。

盐酸苄丝肼收载于中国药典、欧洲药典以及日本药典其结构式如上。盐酸苄丝肼为白色或类白色结晶粉末，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮，其结构式决定了该物质，对空气、光照、温度、湿度等极为敏感，不仅颜色会有所变化，有关物质也会明显增加，盐酸苄丝肼和左旋多巴直接接触，还会发生相互作用，稳定性是药物的基本属性之一，因此，采用合适的途径保证药物的稳定性，非常重要。

湿法制粒广泛应用于制药生产，几乎所有的固体制剂都离不开制粒过程，制粒的目的一是为了改善物料的流动性，飞散性、黏附性，保护生产环境，二是为了改善流动性以及压缩成型性，有利于剂量准确。制粒方法有很多种，不同方法制得的颗粒性质也有区别。在医药生产中广泛应用的制粒方法分为三类：湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒。其中湿法制粒制成的颗粒质量好，具有耐磨性较强，压缩成型性好的有点，在医药工业中应用最为广泛。

产品中主药遇湿或热不稳定的可采用干法制粒，但需要物料本身具有良好的粘性和流动性者，方可采用干法制粒。但盐酸苄丝肼和左旋多巴原料粘性差，且流动性也差，干法制粒制得的颗粒强度差，轻微震动既成了粉末，不利于生产。

喷雾制粒是将用于制粒的原辅料与黏合剂混合成50％～60％的均匀混悬液或者溶液，由液体直接得到固体粉末颗粒，再用泵将此混悬液通过高压泵嘴或甩盘输入到特殊的雾化器中雾化形成细微液滴，使在热空气流中干燥得到近似球形的细小颗粒的方法；其用水量比湿法制粒多，且干燥温度一般为80～90度，与氧气接触，在湿度大，高温以及氧的共同作用下，盐酸苄丝肼有关物质增长的风险非常大。专利CN101623278B公开了一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的药物组合物，其中将盐酸苄丝肼置于一定的载体中，经喷雾干燥后，压片。该方法势必会增加工艺的复杂程度，加大制备成本。

湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂，使粉粒产生黏着力，然后使液体架桥与外加机械力的作用下，使粉末依靠黏合剂的桥架或者黏结作用聚集在一起制备出颗粒，干燥时黏合剂的溶剂蒸发除去，残留的黏合剂最终以固体桥的形式固结，形成有一定强度的颗粒，耐磨性能强，压缩成型性好，利于生产。因盐酸苄丝肼对空气、光照、温度、湿度很敏感，属于稳定性差的原料药，采用常规湿法制粒工艺盐酸苄丝肼已经发生变质降解，导致制备出来的固体制剂存在杂质检测超标、加速长期试验研究达不到标准，生物利用度不如市售原研产品等等问题。从设备设施投入、工艺难度、制粒性质等方面，湿法制粒较其他制粒方法存在很多优势，值得应用于盐酸苄丝肼及其复方制剂的生产制造中。这就需要对于常规湿法制粒工艺进行优化，解决盐酸苄丝肼在处置过程中被破坏等问题，比喷雾干燥的工艺盐酸苄丝肼稳定性更好。

发明内容

为了解决上述问题，通过实验探索发现采用的湿法制粒、真空干燥的方式能够改善产品质量。

本发明的第一个目的，提供一种含有盐酸苄丝肼的组合物，包括盐酸苄丝肼、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，在25℃±1℃、80％RH的环境中吸湿率低于2％。

所述的含有盐酸苄丝肼的组合物，在介质水中15分钟累计溶出度大于85％。

所述填充剂选自淀粉、糊精、甘露醇、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉中的一种或几种。

进一步地，所述崩解剂为交联聚维酮。

进一步地，所述助流剂为微粉硅胶。

进一步地，所述粘合剂为聚维酮。

进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁。

本发明的第二个目的，提供一种增加湿法制粒制备含有盐酸苄丝肼的组合物稳定性的方法。

上述组合物的制备方法，将盐酸苄丝肼、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂混粉制湿法颗粒，将湿颗粒在真空条件下干燥。

进一步地，所述真空条件的真空度为-1-0bar。

进一步地，所述真空条件的温度为5-40℃。

进一步地，干燥时间为0.5-5小时。

本发明的第三个目的，提供一种口服固体制剂的组合物，所述口服固体制剂，其为片剂、胶囊剂或颗粒。

所述口服固体制剂组合物可以为盐酸苄丝肼与附加活性物质组成的复方制剂。

进一步地，所述附加活性物质为左旋多巴。

所述口服固体制剂，其中所述片剂或胶囊剂的苄丝肼的剂量为25-50mg。

有益效果：

1、真空干燥有效保障盐酸苄丝肼的稳定

本发明采用真空干燥，将含有盐酸苄丝肼的物料置于负压条件下，使水的沸点降低，可使物料在5℃～40℃下，将水分蒸发。物料内水分在负压状态下沸点随着真空度的提高而降低，并在物料周围形成负压状态，物料的内外层之间及表面与周围介质之间形成较大的湿度梯度，使得物料内水等溶液获得足够的动能脱离物料表面，加快了汽化速度，并且使蒸发和沸腾同时进行加快汽化速度，水分子在物料表面获得足够的动能，在克服分子间的相互吸引力后，逃逸到真空室的低压空间，从而被真空泵抽走，达到快速干燥的目的。

在真空干燥过程中，干燥室内的压力始终低于大气压力，气体分子数少，密度低，含氧量低由于处于隔绝空气使得部分在干燥过程中容易氧化的盐酸苄丝肼更稳定性。干燥后产品呈海绵状，并且使苄丝肼分子包裹在辅料中，减少与氧、湿、热的直接接触，稳定性更好。从影响因素试验研究得出，真空干燥比喷雾干燥、对流烘箱干燥杂质增长少，具有更好稳定性。

2、真空干燥的组合物吸湿率明显低于其他干燥方式

含有盐酸苄丝肼的口服固体制剂组合物本身具有吸湿性，存储使用时都要特别注意，给生产制造带来诸多不便。吸湿后的盐酸苄丝肼与水接触加速其变质降解。本发明研究探索中发现，通过真空干燥的组合物相比于其他干燥方式能够显著降低吸湿性，能够极大改方便生产制造，同时产品质量得以提升，超出工艺研究本身预期。通过对比真空干燥、对流烘箱干燥、喷雾干燥不同干燥方式干燥所得的盐酸苄丝肼组合物的吸湿增重曲线，对流烘箱干燥、喷雾干燥后的组合物都比真空干燥的组合物吸湿快，24小时的喷雾干燥的产品吸湿率为真空干燥的2.65倍，对流烘箱干燥的产品吸湿率为真空干燥的2.26倍。真空干燥后的组合物吸湿率明显小于其他干燥方式，这对于后续固体制剂产品生产都有极大利好作用，所生产出的片剂、胶囊吸湿性会明显降低，药品稳定得到有效保障。

3、真空干燥的颗粒完整，流动性好

真空干燥是静态干燥，干燥过程中一直保持较高的真空度，减少了物料与气流的对撞与摩擦，因而对物料具有较好的保护效果；真空干燥时热质传递快，物料受热时间大大缩短，对物料的结构破坏较少。真空干燥制得的颗粒更完整，颗粒率更高，真空干燥物料具有较好的流动性。

4、真空干燥的组合物溶出更多

本发明的组合物，在水介质中溶出情况，真空干燥的比对流烘箱干燥和喷雾干燥的溶出偏快，且总溶出量多，因为真空干燥所得的颗粒比对流烘箱干燥的颗粒疏松，在疏松的颗粒中盐酸苄丝肼的盐酸游离出，形成的偏酸性的微环境pH，使苄丝肼的稳定性更高，降解的更慢，溶出量更多。

附图说明

图1经真空干燥、喷雾干燥、对流烘箱干燥处理的组合物的引湿性

图2实施例3真空干燥的盐酸苄丝肼组合物电镜扫描图

图3对比例1喷雾干燥的盐酸苄丝肼组合物电镜扫描图

图4对比例2对流烘箱干燥的盐酸苄丝肼组合物电镜扫描图

图5盐酸苄丝肼在水介质中溶出曲线

具体实施方式

实施例1-4.

经过湿法制粒、真空干燥的方法制备盐酸苄丝肼左旋多巴复方片剂。

处方组成	处方质量比例(％)
		左旋多巴	36.4
盐酸苄丝肼	10.2
		微晶纤维素	30.8
甘露醇	1.8
		无水磷酸氢钙	1.8
预胶化淀粉	5
		交联聚维酮	5
聚维酮	7
		微粉硅胶	1
硬脂酸镁	1

制备方法：

1)称取处方量的左旋多巴，微晶纤维素，2/3处方量交联聚维酮混合，用5％聚维酮乙醇溶液制软材，24目筛制粒，对流烘箱干燥约2小时。

2)称取处方量盐酸苄丝肼，甘露醇，无水磷酸氢钙，预胶化淀粉，1/3处方量交联聚维酮混合，用5％聚维酮乙醇溶液制软材，24目筛制粒，采用实施例1～4不同的参数进行真空干燥。

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					真空度(bar)	-0.9	-0.9	-0.9	-0.9
温度(℃)	5	15	25	40
					干燥时间	5小时	1.5小时	1小时	30分钟

3)干燥后颗粒，均用24目筛整粒，加入处方量微粉硅胶和硬脂酸镁，进行总混后，压片。

对比例1

经过喷雾干燥制粒的方法制备盐酸苄丝肼左旋多巴复方片剂。

制备方法：

1)称取处方量的左旋多巴，置于聚维酮的乙醇溶液中，经喷雾干燥后与2/3处方量交联聚维酮，微晶纤维素，混匀。

2)称取处方量盐酸苄丝肼，置于聚维酮的乙醇溶液中，经喷雾干燥后与甘露醇，无水磷酸氢钙，预胶化淀粉，1/3处方量交联聚维酮混合。

3)加入处方量微粉硅胶和硬脂酸镁，进行总混后，压片。

对比例2

经过湿法制粒烘箱干的方法制备盐酸苄丝肼左旋多巴复方片剂。

处方组成	处方质量比例(％)
		左旋多巴	36.4
盐酸苄丝肼	10.2
		微晶纤维素	30.8
甘露醇	1.8
		无水磷酸氢钙	1.8
预胶化淀粉	5
		交联聚维酮	5
聚维酮	7
		微粉硅胶	1
硬脂酸镁	1

制备方法：

1)称取处方量的左旋多巴，微晶纤维素，2/3处方量交联聚维酮混合，用5％聚维酮溶液制软材，24目筛制粒，对流烘箱干燥2小时

2)称取处方量盐酸苄丝肼，甘露醇，无水磷酸氢钙，预胶化淀粉，1/3处方量交联聚维酮混合，用5％聚维酮溶液制软材，24目筛制粒，对流烘箱干燥25度，干燥1小时。

3)干燥后颗粒，用24目筛整粒，加入处方量微粉硅胶和硬脂酸镁，进行总混后，压片。

1、影响因素试验

将以下实施例1～4以及对比例1～2所得片剂以及市售盐酸苄丝肼/左旋多巴的复方制剂多巴丝肼片(商品名：美多芭)，裸放置在光照(4500±500lx)、高温40℃、60℃、高湿75％RH条件下10天，进行初步稳定性试验。稳定性试验的目的是考察制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据。盐酸苄丝肼复方制剂有关物质杂质总量结果如下表1：

表1：影响因素试验有关物质总杂检测结果

列表数据显示，实施例1-4杂质水平明显低于对比例1、2、以及市售美多芭片，实施例1-4的湿法制粒后真空干燥的方式能有效的控制含盐酸苄丝肼的口服固体制剂的杂质水平，提高制剂的稳定性。

从影响因素试验数据上看，真空干燥比喷雾干燥、对流烘箱干燥杂质增长少，稳定性更好。原因为：1)真空下，将盐酸苄丝肼与空气隔离，能避免氧化；2)在不断的抽真空状态下，以最快的速度将盐酸苄丝肼湿颗粒中的水分降低使颗粒干燥；3)干燥的温度低，无过热现象，5～40度即可将湿颗粒干燥。本法避免了盐酸苄丝肼与在高湿下与氧气接触，并减少盐酸苄丝肼与湿、热、氧接触的时间，本发明的方法显著降低的盐酸苄丝肼的有关物质水平。而其他干燥方式(对流烘箱、喷雾干燥)采用较高的温度，盐酸苄丝肼在高温，湿，空气的共同作用下，稳定性变差。

2、引湿性检测

取干燥的玻璃称量瓶(外径为50mm，髙为15mm)，于试验前一天置于25±1℃、80％RH(饱硫酸铵溶液)恒温干燥器中至恒重；分别取真空干燥、喷雾干燥、对流烘箱干燥三种不同干燥方式的组合物颗粒各2g，平铺在表面皿中。将称量瓶敞口置于25±1℃、80％RH(饱硫酸铵溶液)恒温干燥器中24小时，取出称重，计算增重百分率，吸湿增重小于2％，一般认为吸湿较少。

如图1所述为不同干燥方式干燥所得的盐酸苄丝肼颗粒的引湿性，真空干燥吸湿增重最低，喷雾干燥的颗粒吸湿增重最高。盐酸苄丝肼对水敏感，吸湿较多时，稳定性更差。

3、盐酸苄丝肼组合物电镜扫描情况

用美国FEI公司的Quanta-200型扫描电镜，对三种干燥方式下所得的盐酸苄丝肼组合物颗粒，在500倍的放大倍数下进行扫描观察。

实施例3真空干燥的颗粒的电镜扫描图如图2所示，对比例1喷雾干燥的颗粒的电镜扫描图如图3所示，对比例2对流烘箱干燥的颗粒电镜扫描图如图4所示。可以看出，不同干燥方式的颗粒的分散程度和破碎情况不相同。由图可知，真空干燥的粉体颗粒真空干燥产物颗粒较大，大小较为均匀，颗粒形状也较为完整；说明真空干燥对于粉体颗粒的均一性和完整性有较好的效果。喷雾干燥的颗粒表面光滑，圆整性较好，但颗粒之间有一定的粘连，分散性不如对流烘箱与真空干燥。对流烘箱干燥条件下颗粒破损较为严重，因为热风对流下，导致颗粒破损。

真空干燥是静态干燥，干燥过程中一直保持较高的真空度，减少了物料与气流的对撞与摩擦，因而对物料具有较好的保护效果；其次真空干燥时热质传递快，物料受热时间大大缩短，对物料的结构破坏较少，干燥后产品呈海绵状，并且使苄丝肼分子包裹在辅料中，减少与氧、湿、热的直接接触，稳定性更好；粒径大小是粉体最基本的性质,可决定粉体的其他性质。一般情况下,粒径大小与粉体流动性成正相关,颗粒粒径越大流动性越好。真空干燥制得的颗粒更完整，颗粒率更高，真空干燥物料具有较好的流动性。

喷雾干燥的颗粒表面光滑,圆整性较好，但颗粒之间有一定的粘连，分散性不如真空干燥；喷雾干燥的粒径小，压缩指数大，提示流动性差。

4、盐酸苄丝肼颗粒粉体学性质测定

将粉体从漏斗上方慢慢加入，从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角即为休止角，可以根据粉体层的高度和圆盘半径计算而得，即tanθ＝高度/半径。

下表2为不同干燥干燥方式所得颗粒的粉体学性质，流动性一般以休止角来表示，一般认为θ≤30°时流动性好，θ≤40°时可以满足生产过程中的流动性需求，真空干燥的颗粒流动性最好，对流烘箱干燥的颗粒流动性适中，喷雾干燥的盐酸苄丝肼颗粒流动性最差，不能满足大生产的需求。

表2盐酸苄丝肼组合物颗粒的粉体学性质检测结果

5、溶出测定

按照中国药典2015版第4部溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，转速50转/分、水介质900ml，温度：37度。考察盐酸苄丝肼组合物颗粒的溶出情况，因盐酸苄丝肼稳定性差，尤其是遇水后，降解很快，保证苄丝肼的溶出量显得尤为重要。

如图5所示，不同干燥工艺制得的颗粒，压片后，在水介质中溶出情况，真空干燥的比对流烘箱和喷雾干燥的溶出较多，可能原因为真空干燥所得的颗粒比对流烘箱干燥的颗粒疏松，在疏松的颗粒中盐酸苄丝肼的盐酸游离出，形成的偏酸性的微环境pH，使得苄丝肼分子在偏酸性的微环境中，稳定性更高，降解的更慢，保证体内吸收的更多。

Claims (3)

1.一种盐酸苄丝肼左旋多巴复方片剂的制备方法，其特征在于：其处方由以下质量比例成分组成：左旋多巴36.4%、盐酸苄丝肼10.2%、微晶纤维素30.8%、甘露醇1.8%、无水碳酸氢钙1.8%、预胶化淀粉5%、交联聚维酮5%、聚维酮7%、微粉硅胶1%和硬脂酸镁1%；

1）称取处方量的左旋多巴，微晶纤维素，2/3处方量交联聚维酮混合，用5%聚维酮乙醇溶液制软材，24目筛制粒，对流烘箱干燥约2小时；

2）称取处方量盐酸苄丝肼，甘露醇，无水磷酸氢钙，预胶化淀粉，1/3处方量交联聚维酮混合，用5%聚维酮乙醇溶液制软材，24目筛制粒，在真空度-0.9bar，温度5-40℃条件下进行真空干燥；

3）干燥后颗粒，均用24目筛整粒，加入处方量微粉硅胶和硬脂酸镁，进行总混后，压片。

2.权利要求1方法制备得到的盐酸苄丝肼左旋多巴复方片剂，其特征在于，所述复方片剂在25℃±1℃、80％RH的环境中吸湿率低于2%。

3.权利要求1方法制备得到的盐酸苄丝肼左旋多巴复方片剂，其特征在于，所述复方片剂在介质水中15分钟累计溶出度大于85%。