CN117357492A - 一种乌帕替尼缓释片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种乌帕替尼缓释片剂及其制备方法。本发明所述乌帕替尼缓释片剂的原料组成如下：乌帕替尼1～10％、释放阻滞剂5～50％、填充剂20％～70％、致孔剂10～50％和润滑剂0.1～5％，以质量百分数计。本发明所得乌帕替尼缓释片剂的药物释放速度平稳，可减少患者服药次数，提高患者的服药顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是指一种乌帕替尼缓释片剂及其制备方法。
背景技术
2018年初，由美国艾伯维(Abbvie)研发的每日一次用于治疗成人中重度特应性皮炎口服JAK选择性抑制剂乌帕替尼(Upadacitinib,ABT-494)获得了FDA突破性疗法认定，特性应皮炎又叫过敏性皮肤炎或过敏性湿疹，常见症状包括发痒、红肿，以及皮肤龟裂。发炎区域常有清澈液体流出，液体会随着发炎时间越久而越浓，初次发作多见于婴幼儿时期，约有20％气喘病儿童会同时患有此病症，特应性皮炎症状可持续数年到十数年不等，目前发病机制仍然未解。目前特应性皮炎患者的治疗选择是极其有限的，解决这些患者的需求对医学界和制药界都是至关重要的。
在现有技术中，一般已知延迟制剂可用于许多不同活性成分。延迟的常规形式包括包衣延迟和基质延迟。在包衣延迟的情况中，给包含活性成分的药物组合物的核提供一种或多种亲水性和/或疏水性聚合物所组成并可以减缓活性成分的释放的包衣；在基质延迟的情况中，活性成分被包含在由一种或多种赋形剂所形成并可以控制活性成分的释放的基质中。其中，基质延迟又包括亲水性凝胶骨架延迟和疏水性骨架延迟，二者控制药物释放的机理不同。
CN102525985B公开了一种头孢克洛缓释片及其制备方法，该发明通过使用壳聚糖、卡波姆、黄原胶、羟丙甲纤维素、海藻酸钠等亲水聚合物做载体从而达到缓释目的，其药物释放机理是通过亲水聚合物遇水后水化形成凝胶层而阻滞了药物的扩散。但是，该药物组合物中亲水聚合物的用量必须在一定含量以上才能达到控制药物释放的目的，当用量较低时或主药占比较大时，片剂形成的凝胶层不连续，同时主药的释放在骨架内部留下了“空洞”，使得药物迅速释放，达不到控制药物释放的目的。但亲水聚合物占比较大，为制粒带来困难，制粒时颗粒易聚集成大颗粒，且大颗粒在干燥后变硬，难易粉碎，为后续工艺的制备带来困难。
CN116270646A公开了一种通过缓释骨架系统实现持续的血浆峰浓度的药物组合物，该药物组合物包含主药、亲水聚合物和pH调节剂，亲水聚合物遇水后水化形成凝胶层，该凝胶层提供了药物溶解的环境，pH调节剂使得药物在不同pH环境内以稳定速率释放。但该发明工艺复杂、对生产设备要求较高、成品储存成本较高：(1)工艺复杂：该药物组合物中亲水性聚合物用量较大，制粒时必须分两步进行，先将部分亲水性聚合物与主药进行制粒，然后与剩余亲水聚合物进行混合，以达到缓释的目的；(2)对制粒设备要求较高：亲水性物料较多，在制粒时因为亲水性和疏水性物料对水的吸附性不同，导致所制颗粒不均一，大小颗粒两极分化，且大颗粒较硬，为后续整粒、压片均带来困难；(3)亲水性聚合物，锁水现象严重，颗粒干燥需要较长时间，样品杂质稍高；(4)处方中亲水性物料占比较大，片剂易吸水，对包材的密封性要求较高，增加了成本。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种乌帕替尼缓释片剂及其制备方法。本发明所得乌帕替尼缓释片剂的药物释放速度平稳，可减少患者服药次数，提高患者的服药顺应性。
本发明第一个目的在于提供一种乌帕替尼缓释片剂，所述乌帕替尼缓释片剂的原料组成如下：乌帕替尼1～10％、释放阻滞剂5～50％、填充剂20％～70％、致孔剂10～50％和润滑剂0.1～5％，以质量百分数计。
在本发明的一个实施例中，所述乌帕替尼为半水合物或无水物，所述乌帕替尼的粒径≤100微米。
在本发明的一个实施例中，所述释放阻滞剂包括亲水性聚合物和疏水性聚合物。
在本发明的一个实施例中，所述亲水性聚合物选自纤维素醚、纤维素酯、乙烯聚合物、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述亲水性聚合物在20℃条件下，在2％重量的水溶液中粘度≤4000mPa·s；
所述亲水性聚合物占释放阻滞剂重量的1～80％；进一步地，优选为10～70％。
在本发明的一个实施例中，所述疏水性聚合物选自乙基纤维素、蜂蜡、巴西棕榈蜡、山榆酸甘油酯中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、芽糖精、环糊精、硅化纤维素、葡萄糖和磷酸氢钙中的一种或多种；进一步地，优选自乳糖、微晶纤维素和甘露醇中。
在本发明的一个实施例中，所述致孔剂选自聚乙二醇4000、枸橼酸、酒石酸中的一种或多种；进一步地，优选为酒石酸。
在本发明的一个实施例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、单双硬脂酸甘油酯、滑石粉、胶态二氧化硅等的一种或多种。
本发明第二个目的在于提供所述的乌帕替尼缓释片剂的制备方法，包括以下步骤：
将乌帕替尼、释放阻滞剂、稀释剂进行流化床制粒并干燥，得到颗粒；
将所得颗粒与致孔剂、润滑剂混合均匀，得到混合物；
进一步的，所述流化床的制粒参数：进风温度为60～75℃，干燥温度为60～75℃。
将所得的混合物进行压片得到所述乌帕替尼缓释片剂，对所述缓释片剂进行包衣。
进一步地，压片时控制压片压力为10～30KN；
将所得的乌帕替尼缓释片剂使用包衣粉混悬液进行包衣，得到产品，所述包衣粉混悬液中包衣粉的重量百分比为10-50％。
进一步地，所得包衣过后的乌帕替尼缓释片剂是一种包衣片剂，包衣增重为0.5～4％，基于片重计。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
(1)本发明合用疏水性和亲水性聚合物作为释放阻滞剂，其中，疏水性聚合物因不能使水分迅速侵入片芯溶解和释放药物，但可被胃肠液溶蚀，并逐渐分散为小颗粒，亲水性聚合物因吸水而形成一个个小的凝胶层，提供了药物溶解的微小扩散环境，从而获得与原研具有相同缓释效果，以满足仿制药质量和疗效一致的目的；(2)本发明加入部分疏水性聚合物，减少了亲水性聚合物在制粒时易成球变硬的风险，可以通过流化床一步制粒制得颗粒，减少了工艺步骤，且减短了干燥时间，降低了杂质风险；(3)因为处方中疏水性物料的增加，降低了片剂的吸湿性，从而降低了对包材密封性的要求。本发明工艺简单、生产成本低，有利于工艺化生产。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1是本发明实施例以及对比例所得片剂的片剂释放度测定结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
在本发明中，除非另有说明，乌帕替尼缓释片中各组分的配比范围和替换方案可以相互组合形成新的配制方案。
在本发明中，除非另有说明，乌帕替尼缓释片的操作方法均为本领域常规的方法，比如流化床制粒、物料混合、压片、包衣等，均为本领域的常规的方法。
实施例
本实施例提供了乌帕替尼缓释片剂的详细制备工艺，具体如下所示：
表1：实施例1～3处方
(1)称量：按照表1处方列表称量各物料；
(2)制粒：将上述内加物料加入流化床内，设置进风温度为65℃，进风风量30Hz，喷入100g纯化水进行颗粒制备，并保持进风温度为65℃，干燥至水分≤3.0％；然后将所得颗粒整粒过24目筛，得到颗粒均匀的内加颗粒，并测定所得颗粒的粒度分布；
(3)混合：将步骤(2)所得颗粒于外加酒石酸、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
(4)压片、包衣：将步骤(3)混合均匀的颗粒压片、包衣。
对比例1
表2：对比例1处方
(1)称量：按照表2处方列表称量各物料；
(2)制粒：将上述内加物料加入流化床内，设置进风温度为65℃，进风风量30Hz，喷入100g纯化水进行颗粒制备，并保持进风温度为65℃，干燥至水分≤3.0％；然后将所得颗粒整粒过24目筛，得到颗粒均匀的内加颗粒，并测定所得颗粒的粒度分布；
(3)混合：将步骤(2)所得颗粒于外加酒石酸、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
(4)压片、包衣：将步骤(3)混合均匀的颗粒压片、包衣。
对比例2
表3：对比例2处方
(1)称量：按照表3处方列表称量各物料；
(2)制粒：将上述内加物料加入流化床内，设置进风温度为65℃，进风风量30Hz,喷入100g纯化水进行颗粒制备，并保持进风温度为65℃，干燥至水分≤3.0％；然后将所得颗粒整粒过24目筛，得到颗粒均匀的内加颗粒，并测定所得颗粒的粒度分布；
(3)混合：将步骤(2)所得颗粒于外加酒石酸、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
(4)压片、包衣：将步骤(3)混合均匀的颗粒压片、包衣。
对比例3
表4：对比例3处方
(1)称量：按照表4处方列表称量各物料；
(2)制粒：将上述内加物料加入流化床内，设置进风温度为65℃，进风风量30Hz,喷入100g纯化水进行颗粒制备，并保持进风温度为65℃，干燥至水分≤3.0％；然后将所得颗粒整粒过24目筛，得到颗粒均匀的内加颗粒，并测定所得颗粒的粒度分布
(3)混合：将步骤(2)所得颗粒于外加酒石酸、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
(4)压片、包衣：将步骤(3)混合均匀的颗粒压片、包衣。
性能测试
1、对实施例和对比例所得缓释片进行性能测试，结果见表5；
表5：实施例与对比例制粒现象与颗粒粒度分布
由表5可知，对比例1因为制粒时处方中羟丙甲纤维素占比较大，制粒过程物料吸水性太强，物料无法及时干燥，制粒时发生塌床现象，所以制粒失败，无法测定颗粒粒度分布。
2、片剂释放度测定结果
(1)、测定实施例1～3和对比例2～3片剂释放度曲线：以0.05mol/L的磷酸二氢钠缓冲液(取磷酸二氢钠一水合物6.9g与氢氧化钠0.96g,加水溶解并稀释至1000ml，用1mol/L磷酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8±0.05)900ml为溶出介质，转篮法，100rpm，依法操作，于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、15h、18h和24h取10ml样品，并测定不同时间内释放度，结果见表6和图1：
表6：实施例1～3和对比例2～3在pH6.8介质中的释放曲线
| 时间/h | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例2 | 对比例3 | 参比制剂 |
| 0.5 | 25 | 22 | 21 | 30 | 10 | 23 |
| 1 | 33 | 31 | 28 | 35 | 24 | 30 |
| 2 | 44 | 40 | 36 | 46 | 30 | 39 |
| 4 | 63 | 61 | 55 | 63 | 37 | 59 |
| 6 | 72 | 69 | 65 | 71 | 42 | 68 |
| 8 | 77 | 75 | 71 | 76 | 48 | 74 |
| 10 | 83 | 83 | 77 | 83 | 56 | 80 |
| 12 | 86 | 85 | 80 | 86 | 65 | 83 |
| 15 | 88 | 89 | 84 | 89 | 69 | 86 |
| 18 | 95 | 91 | 87 | 92 | 75 | 89 |
| 24 | 97 | 96 | 96 | 99 | 83 | 95 |
由表6和图1可知，实施例1～3释放度曲线与参比制剂几乎一致，对比例3释放度较参比制剂偏慢，对比例2释放度与参比制剂一致，但制粒后所得干颗粒均匀性较差，大颗粒和小颗粒占比均较大。
(2)、稳定性结果，见表7。
表7：实施例1～3和对比例2～3稳定性结果
备注：稳定性放置过程中，实施例与对比例包装形式相同，均是采用铝箔袋密封。
由表7可知，实施例1～3和对比例3较对比例2水分增加均较小，有关物质增加较小，说明处方中疏水性物料增加，确实可以改善片剂的吸湿性，增加其稳定性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种乌帕替尼缓释片剂，其特征在于，所述乌帕替尼缓释片剂的原料组成如下：乌帕替尼1～10％、释放阻滞剂5～50％、填充剂20％～70％、致孔剂10～50％和润滑剂0.1～5％，以质量百分数计。
2.根据权利要求1所述的乌帕替尼缓释片剂，其特征在于，所述乌帕替尼为半水合物或无水物，所述乌帕替尼的粒径≤100微米。
3.根据权利要求1所述的乌帕替尼缓释片剂，其特征在于，所述释放阻滞剂包括亲水性聚合物和疏水性聚合物。
4.根据权利要求3所述的乌帕替尼缓释片剂，其特征在于，所述亲水性聚合物选自纤维素醚、纤维素酯、乙烯聚合物、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的乌帕替尼缓释片剂，其特征在于，所述亲水性聚合物在20℃条件下，在2％重量的水溶液中粘度≤4000mPa·s；
所述亲水性聚合物占释放阻滞剂重量的1～80％。
6.根据权利要求3所述的乌帕替尼缓释片剂，其特征在于，所述疏水性聚合物选自乙基纤维素、蜂蜡、巴西棕榈蜡、山榆酸甘油酯中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的乌帕替尼缓释片剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、芽糖精、环糊精、硅化纤维素、葡萄糖和磷酸氢钙中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的乌帕替尼缓释片剂，其特征在于，所述致孔剂选自聚乙二醇4000、枸橼酸、酒石酸中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的乌帕替尼缓释片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、单双硬脂酸甘油酯、滑石粉、胶态二氧化硅等的一种或多种。
10.一种如权利要求1-9中任一项所述的乌帕替尼缓释片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将乌帕替尼、释放阻滞剂、稀释剂进行流化床制粒并干燥，得到颗粒；
将所得颗粒与致孔剂、润滑剂混合均匀，得到混合物；
将所得的混合物进行压片得到所述乌帕替尼缓释片剂。
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Cited By (1)
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| CN118370734A (zh) * | 2024-06-26 | 2024-07-23 | 山东则正医药技术有限公司 | 一种乌帕替尼缓释片及其制备方法 |
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