KR20070034796A - 보관 안정성이 증진된 아세틸-엘-카르니틴 제제 - Google Patents

보관 안정성이 증진된 아세틸-엘-카르니틴 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비결정성 당류를 포함하는 아세틸-L-카르니틴 산제 및 과립제에 관한 것이다. 본 발명은 비결정질이 될 수 있는 당류를 에탄올 수용액에 용해시키고 당해 용액을 아세틸-L-카르니틴에 분무시켜 비결정성 당류로 피복 및 과립화시킨 후 60 내지 100℃에서 열처리 건조시켜 아세틸-L-카르니틴 산제 또는 과립제를 제조한다.
본 발명은 아세틸-L-카르니틴 산제 및 과립제가 구강 내에서 신속히 붕해될 뿐만 아니라, 아세틸-L-카르니틴의 강한 흡습성을 차단하여 보관안정성을 증진시키며, 과립의 조밀도를 높일 수 있어 과립의 경도를 향상시켜 마손도가 개선된 아세틸-L-카르니틴 분말상 또는 과립상 제제를 제공한다.
아세틸-L-카르니틴, 산제, 과립제, 비결정성 당류

Description

보관 안정성이 증진된 아세틸-엘-카르니틴 제제{The stable acetyl-L-carnitine pharmaceuticals}
본 발명은 비결정성 당류를 포함하며, 구강 내에서 신속히 붕해될 뿐만 아니라, 보관안정성을 증진시키고 과립의 마손도가 개선된 아세틸-L-카르니틴 산제 및 과립제에 관한 것이다.
아세틸-엘-카르니틴 제제는 1차적 퇴행성 질환 및 뇌혈관 질환 등에 의한 2차적 퇴행성 질환의 치료제로 사용되고 있으며 주로 치매 환자가 처방을 받아 복용하고 있다.
그런데 치매 환자들이 복용하는 제제는 대부분 정제 제형으로 제조되어 있어실행능력 장애 및 행동장애를 보이는 치매환자들은 정제를 삼키기 어렵거나, 삼킨 정제로 인해 위험할 수가 있어 복용이 어려워 복약순응도가 낮은 문제점이 있다. 또한 과립제나 산제는 구강 내에 잔류하여 연하하기 힘들고 복용시에 숨이 막히기 도 하는 등의 이유로 마찬가지로 복용을 꺼리는 경우가 있다.
더구나 본 발명에 따른 활성물질인 아세틸-엘-카르니틴 화합물은 흡습성이 강하여 제제시 과립화 및 산제화가 어려울 뿐만 아니라 보관안정성에도 많은 문제점을 안고 있다. 또한 과립제 또는 산제로 제조되더라도 운반시 부서짐이 심하여 복용에 어려움이 있다.
구강 내에서 신속히 붕해될 수 있는 정제와 관련하여 제안된 특허가 다수 존재하나, 본 발명에 따른 아세틸-엘-카르니틴 산제 및 과립제에는 적용하기에 적합하지 않는다.
예를들면, 일본국 특허공개공보 평5-271054호에는 약효성분, 당분 및 상기 당분의 입자표면이 습윤해질 정도의 수분을 함유하는 혼합물을 타정하고 건조시켜 적당한 강도를 갖고 구강 내에서 신속하게 붕해, 용해되는 다공성 구조를 갖는 구강내 용해형 제제를 기재하고 있으나, 당분의 입자표면이 습윤해질 정도의 수분을 함유해야 하는 것이어서 흡습성이 강한 아세틸-엘-카르니틴 제제에 적용할 경우에는 보관안정성에 많은 문제를 야기시킨다.
일본국 특허공개공보 평5-310558호에는 결합성 및 성형성이 낮은 만니톨 또는 유당에 벌크 미도 60g/100ml 미만의 솔비톨 과립을 배합하는 것에 의해 성형성이 높은 첨가제의 배합량을 줄인 고형 제제 조성물이 공지되어 있으며, 미국특허공 보 제4,698,101호에는 프럭토즈를 말토즈 수용액과 과립화함으로써 직접 타정화가 가능한 프럭토즈를 기초로 하는 제제에 관한 사항이 기재되어 있고, 일본국 특허공개공보 평4-505918호에는 프럭토즈를 솔비톨, 말티톨, 락티톨, 크실리톨, 만니톨, 이소말톨 또는 이의 혼합물의 폴리올 수용액에서 과립화함으로써 직접타정화가 가능한 프럭토즈를 기초로 하는 제제에 관한 사항이 공지되어 있으나, 이러한 특허 등은 과립 형태를 하고 있지만 통상의 정제에 관한 것이고 구강내 용해형 제제에 관한 것은 아니다.
또한 유럽특허 공개공보 제553777호에는 약물, 당류 및 당류가 흡수하는 정도의 수분을 포함하는 혼합물을 저압력으로 타정한 후 건조시켜 이루어진 구강 내에서 급속히 붕해되는 정제가 기재되어 있으나, 흡습된 그대로 타정하는 정제에 관한 것으로서 흡습성이 강한 본 발명의 활성물질에는 적용할 수 없다.
한편, 국제특허공개공보 WO 제95/20380호에는 성형성이 낮은 당류를 성형성이 높은 당류로 과립화 한 후 이 과립을 통상의 타정기로 압축하여 이루어진 구강내에서 급속히 붕해되는 정제가 기재되어 있으며, 국제특허공개공보 WO 제99/47124호에는 약물, 당류 및 비결정성 당류를 포함하고 성형 후 가습 건조시켜 구강내 에서 급속히 붕해되는 정제가 기재되어 있다. 상기 특허는 당의 종류에 따라서 당의 수용액을 분무 건조하거나 당의 수용액을 결합제로 사용하였을 때 사용한 당이 비결정화되며, 이를 가습하여 건조하면 결정 상태로 전이되는 당의 물리적 특성을 이 용하여 정제 경도가 향상되고 구강 내 붕해형의 정제에 관한 것이다.
본 발명자들은 아세틸-L-카르니틴 산제 및 과립제에 관하여 연구하던 중에 상기 당의 물리적 특성을 이용하여 아세틸-L-카르니틴을 과립제 또는 산제 제형으로 제조하더라도 구강 내에서 신속히 붕해될 뿐만 아니라, 아세틸-L-카르니틴의 강한 흡습성을 차단하여 보관안정성을 증진시키며, 과립의 조밀도를 높일 수 있어 과립의 경도를 향상시켜 마손도가 개선된 아세틸-L-카르니틴 분말상 또는 과립상 제제를 제조함으로서 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 수분에 민감한 아세틸-L-카르니틴 함유제제의 흡습성을 개선하여 안정성이 확립된 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 과립의 경도를 향상시켜 과립의 마손도를 개선한 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
아울러 본 발명은 구강 내에서 신속히 붕해되는 아세틸-L-카르니틴 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 아세틸-L-카르니틴과 비결정성 당류를 포함하여 제립 후 열처리 건조시킨 아세틸-L-카르니틴 분말상 또는 과립상 제제 를 제공한다.
본 발명에 사용되는 비결정성 당류로서는 통상 의약적으로 허용되어 비결정 상태 또는 비결정질이 될 수 있는 상태에 있는 당류를 의미한다. 이러한 비결정성 당류는 비결정질이 될 수 있는 결정 상태의 당류를 단독으로 또는 혼합하여 에탄올에 용해시키고 용액을 분무 건조시켜 용매를 제거함으로써 과립화함으로서 비결정화시킬 수 있다. 비결정 성 당류는, 예를 들면 포도당, 락토스, 트레할로스, 말토스, 자일리톨, 솔비톨 등을 들 수 있다.
본 발명의 아세틸-엘-카르니틴은 치매 환자들이 쉽게 복용할 수 있도록 산제 또는 과립제로 제조되더라도 흡습성이 큰 물리적 성질을 가지고 있어 제제의 보관안정성에 문제가 된다.
그러므로 본 발명에서 산제 또는 과립제로 제조되는 아세틸-엘-카르니틴 제제는 이 때 다음의 조건을 만족시킬 수 있어야 한다.
첫째, 흡습성을 차단할 수 있는 제제이어야 한다.
둘째, 과립제 또는 산제가 유지될 수 있는 경도를 가져야한다.
셋째, 구강 내에서 쉽게 붕해되어야 한다.
놀랍게도 본 발명은 아세틸-L-카르니틴이 열에 비교적 강한 물리적 성질을 이용하여 아세틸-L-카르니틴을 비결정성 당류로 피복 및 과립화시킨 후 60 내지 100℃에서 열처리 건조시킴으로써 아세틸-L-카르니틴의 강한 흡습성을 차단하여 보관안정성을 증진시킨 제제를 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 아세틸-L-카르니틴을 비결정성 당류로 피복 및 과립화시킨 후 열처리 건조 과정에서 조밀한 입자를 갖게 되어 과립제 또는 산제가 유지될 수 있다. 더구나, 당은 정제 경도를 향상시킬 수 있는 물리적 특성을 가지고 있어, 본 발명에 의해 제조되는 아세틸-L-카르니틴 제제는 운반시 과립제 또는 산제가 유지될 수 있는 경도를 가질 수 있어 마손도를 크게 낮출 수 있다.
본 발명은 비결정질이 될 수 있는 당류를 에탄올 수용액에 용해시키고 당해 용액을 아세틸-L-카르니틴에 분무시켜 비결정성 당류로 피복 및 과립화시킨 후 60 내지 100℃에서 열처리 건조시킨 아세틸-L-카르니틴 산제 또는 과립제를 제조한다.
일반적으로 비결정화된 당은 임계 습도가 낮아지기 때문에, 비결정화된 당이 흡습하는 정도의 낮은 습도를 제공할 수 있다. 또한 흡습된 수분이 주변의 당 입자 표면의 일부를 용해시켜 당 입자끼리의 재 고착화 한다.
따라서 본 발명은 결정 상태의 당류를 에탄올 수용액에 용해시키고 용매를 분무하여 피복 및 과립화하여 비결정화시키고 열에 강한 아세틸-엘-카르니틴 과립을 열처리 건조시키므로서 과립의 경도를 향상시키며, 입자를 조밀하게 한다. 이러 한 본 발명의 특징은 운반시에도 과립제 또는 산제가 유지될 수 있는 경도를 갖게되어 복용시 편리하다.
또한 본 발명에 따른 아세틸-L-카르니틴은 매우 신 맛을 갖고 있어 적당한 맛의 은폐처리를 시행하는 것이 바람직하며, 다만 본 발명의 범주에는 속하지 않는다.
본 발명은 유효성분인 아세틸-L-카르니틴을 그의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용한다. 본 발명에 적용 가능한 염으로 예를 들면, 염산, 구연산, 푸마르산, 아디프산, 주석산, 인산 또는 말레인산 등의 염을 들 수 있으며, 바람직하게는 염산염을 사용한다.
본 발명은 또한 감미제, 착향제, 색소, 윤활제 등의 통상적인 첨가제를 적어도 1종이상 추가로 포함할 수 있으며 이 들 첨가제의 종류와 함량의 선택은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
감미제로는 자당, 소르비톨, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 수크랄로스 및 사카린에서 1종이상 선택하여 사용될 수 있으며, 착향제로는 사과향, 인공바닐라향 등이 사용될 수 있으나 약학적으로 허용될 수 있는 다른 착향제도 사용 가능하다.
본 발명은 하기와 같은 방법에 의하여 산제 또는 과립제 제형으로 제조할 수 있다.
⑴ 결정 상태의 당류를 에탄올 수용액에 용해시킨다.
⑵ 별도로 아세틸-L-카르니틴 또는 그의 염과 감미제를 포함하는 첨가제를 분말 형태로 혼합한다.
⑶ ⑵의 혼합물에 ⑴을 분무·건조하여 피복 및 과립화 한다.
⑷ 60-100℃에서 열처리 건조시켜 조밀한 분말상 또는 과립을 수득한다.
이하, 본 발명은 실시예에 의거하여 상세히 설명하나, 본 발명은 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 효과를 상세히 설명하기 위해 실시예에서 수득된 산제 및 과립제에 관하여 하기 요령으로 측정한다.
⑴ 경도시험
실험방법은 과립제를 60호체로 사과한 다음 마손도 시험기에 넣고 25rpm에서 5분간 회전시키고, 다시 60호체로 사과하여 체에 남아 있는 양을 가지고 마손도를 산출한다.
⑵ 구강 내에서 물없이 붕해, 용해시험
건강한 성인 남자의 구강 내에서 물없이(수분을 입에 함유하지 않고) 과립제 및 산제가 구강내의 타액으로 완전히 붕해, 용해되기까지 시간을 측정한다.
⑶ 흡습성 시험
대한약전 일반시험법중 칼피셔 수분측정법에 따라 칼피셔수분측정기(모델명 Metrohm 751 GPD Titrino)을 사용하여 제제중 수분함량을 측정한다.
<실시예 1>
락토스 375g을 20% 에탄올 수용액 10L에 용해시킨다. 염산아세틸-L-카르니틴 590g, 염화나트륨 50g, 에리스리톨 200g, 경질무수규산 20g, 디엘-알라닌 250g, 글리신 200g 및 수크랄로스 5g을 혼합하였다. 이 혼합물을 유동층 과립기에 넣고 락토스 20% 에탄올 용액 5 L로 분무압 2.5㎏/㎠로 락토스 혼합물을 피복시키고 이어서 분무압 1㎏/㎠로 과립화 하였다. 이 과립을 80℃에서 20분간 열처리 건조하여 45호(354㎛)체를 통과한 것을 정립하고 아세설팜칼륨 5g과 사과향 및 요구루트 향을 적당량 혼합하여 산제 제형을 제조하였다.
<실시예 2>
실시예 1에서 45호(354㎛)체를 통과하지 못한 것을 과립들 중에서 14호체(1410 ㎛)를 통과한 것을 정립하고 아세설팜칼륨 5g과 사과향 및 요구루트 향을 적당량 혼합하여 과립제 제형을 제조하였다.
<비교예 1>
실시예 1의 락토스 대신에 비결정 상태로 변화하지 않는 만니톨을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 과립 제형을 제조하였다.
<시험예 1> 경도 시험
실시예 2 및 비교예 1 에서 제조된 과립제의 강도를 비교하였다.
실험방법은 실시예 2 및 비교예 1에서 제조된 과립제 10g을 60호체로 사과한 다음 마손도 시험기에 넣고 25rpm에서 4분간 회전시키고, 다시 60호체로 사과하여 체에 남아 있는 양을 가지고 마손도를 산출하였다.
마손도는 [(최초량 - 잔존량)/최초량)]×100(%)로서 계산하였으며 그 결과는 표 1에 나타내었다.
마손도(%)
실시예 2 0.53±0.05
비교예 1 13.75±0.19
(평균±표준편차, n=3)
표 1에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 실시예 2의 과립제는 마손도에 있어 우수한 효과를 나타내었다.
따라서 본 발명의 과립제는 제조된 후 강도가 우수하게 유지되며 제조, 운반, 보관 및 취급 중에도 깨어지지 않고 과립형태를 충분히 유지할 수 있다.
<시험예 2> 구강 내에서 물없이 붕해, 용해시험
실시예 1의 산제, 실시예 2 및 비교예 1 의 과립제에 대하여 입안에서의 붕해속도를 측정하였다. 각각 10명의 패널에게 복용시켜 입안에서 완전히 붕해되는 시간을 측정하였다. 그 결과는 표 2와 같다.
구강 내에서 붕해, 용해시간(초)
실시예 1 6±0.5
실시예 2 8±0.8
비교예 1 33.75±0.4
(평균±표준편차, n=10)
표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 아세틸-L-카르니틴 산제 및 과립제는 입안에서 10초 이내 신속하게 용해되었다. 그런데 비결정 상태로 변화하지 않는 당류인 만니톨이 함유된 비교예 1은 입안에서 용해되는 시간이 길어 본 발명의 목적에는 부합되지 못한 것으로 나타났다.
그러므로 본 발명은 입안에서 타액에 의해 신속하게 용해되는 아세틸-L-카르니틴 함유 제제로 바람직한 것임을 알 수 있다.
<시험예 3> 흡습성 시험
실시예 1의 산제, 실시예 2 및 비교예 1 의 과립제를 25℃, 상대습도 60%에서 24시간 보관한 뒤에 1주, 2주 및 4주일 후에 대한약전 일반시험법중 칼피셔 수분측정법에 따라 시험하였다. 즉 과립을 취해 막자사발에서 유봉을 사용해 곱게 갈고 여기서 약 100mg을 취한 후 칼피셔수분측정기(모델명 Metrohm 751 GPD Titrino)을 사용하여 제제중 수분함량을 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
개시시 1주 2주 4주
실시예 1 성상 변화없음 변화없음 변화없음 변화없음
함량 99.9% 99.6% 99.5% 99.2%
수분함량 1.7% 2.1% 2.3% 2.7%
실시예 2 성상 변화없음 변화없음 변화없음 변화없음
함량 100.1% 99.8% 99.6% 99.4%
수분함량 1.4% 2.0% 2.1% 2.4%
비교예 1 성상 변화없음 + ++ +++
함량 100.1% 99.5% 98.4% 95.1%
수분함량 2.3% 3.8% 5.9% 8.4%
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2는 공기 중에 있는 수분을 충분히 차단하여 흡습성이 강한 아세틸-L-카르니틴 제제의 보관 안정성을 크게 향상시켰으나, 반면에 비교예 1은 정상적인 습도 조건 하에서 성상이 변질되고 부풀어오르며 페이스트화되어 끈적이게 되어 아세틸-L-카르니틴 제제의 흡습성을 방지하지 못하였다.
따라서, 본 발명은 흡습성이 강한 아세틸-L-카르니틴 제제의 보관안정성을 매우 크게 향상시킨 제제임을 알 수 있다.
본 발명은 수분에 민감한 아세틸-L-카르니틴의 강한 흡습성을 차단하여 보관안정성이 증진된 제제를 제공하며, 과립의 조밀도를 높일 수 있어 과립의 경도를 향상시켜 마손도가 개선된 아세틸-L-카르니틴 분말상 또는 과립상 제제를 제공한다.
아울러 본 발명은 아세틸-L-카르니틴 산제 및 과립제가 구강 내에서 신속히 붕해되므로 연하력 장애를 보이는 환자들이 입안에서 직접 녹여먹거나, 물이나 기 타 음료수에 녹이거나 현탁하여 먹을 수 있기 때문에 환자의 복약 순응도가 높아 정제로 복용이 어려운 환자들에게 매우 유용하다.

Claims (6)

  1. 아세틸-L-카르니틴 및 비결정성 당류를 포함하여 피복 및 과립화 후 열처리 건조시킨 아세틸-L-카르니틴 산제 또는 과립제.
  2. 제 1 항에 있어서, 비결정질이 될 수 있는 당류를 에탄올 수용액에 용해시키고 당해 용액을 아세틸-L-카르니틴에 분무시켜 비결정성 당류로 피복 및 과립화시킨 후 60 내지 100℃에서 열처리 건조시킨 아세틸-L-카르니틴 산제 또는 과립제.
  3. 제 2 항에 있어서, 비결정성 당류는 포도당, 락토스, 트레할로스, 말토스, 자일리톨, 솔비톨 중에서 1 이상 선택되는 아세틸-L-카르니틴 산제 또는 과립제.
  4. 비결정질이 될 수 있는 당류를 에탄올 수용액에 용해시키고 당해 용액을 아세틸-L-카르니틴에 분무시켜 비결정성 당류로 피복 및 과립화시킨 후 열처리 건조시켜 제조되는 아세틸-L-카르니틴 산제 또는 과립제의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 비결정질이 될 수 있는 당류는 포도당, 락토스, 트레할로스, 말토스, 자일리톨, 솔비톨 중에서 1 이상 선택되는 아세틸-L-카르니틴 산제 또는 과립제의 제조방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 비결정성 당류로 피복 및 과립화시킨 후 60 내지 100℃에서 열처리 건조시킴을 특징으로 하는 아세틸-L-카르니틴 산제 또는 과립제의 제조방법.
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