KR20070034797A - 흡습성이 개선된 아세틸-엘-카르니틴 산제 및 과립제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수용성 고분자 또는 수불용성 고분자 화합물의 다공성을 갖는 물리적 특성을 이용하여 흡습성을 개선한 아세틸-L-카르니틴 산제 및 과립제에 관한 것이다.

아세틸-L-카르니틴, 산제, 과립제, 수용성 고분자, 수불용성 고분자

Description

흡습성이 개선된 아세틸-엘-카르니틴 산제 및 과립제{Acetyl-L-carnitine Composition of pulveres or granula improved Thygroscopic property}

본 발명은 수용성 고분자 또는 수불용성 고분자 화합물의 다공성을 이용하여 흡습성을 개선한 아세틸-L-카르니틴 산제 및 과립제에 관한 것이다.

아세틸-엘-카르니틴(Acetyl-L-carnitine)은 뇌를 포함한 여러기관에 존재하는 생리적인 물질로서 미토콘드리아에서 카르니틴의 아세틸화에 의해 합성되며, 혈액뇌관문(blood brain barrier)을 쉽게 통과하여 뇌신경세포에 영양분을 공급하여 줄 뿐만 아니라 신경전달물질인 아세틸콜린의 생성을 촉진시켜 신경전달작용을 원활하게 하고, 신경세포 기능을 개선시키는 작용을 한다. 또한 활성화된 아세틸그룹을 갖고 있어 신경성장인자(nerve growth factor) 수용체를 활성화시켜 신경세포의 영양을 높여줌으로써 퇴행성 질환이나 뇌혈관질환과 같이 중추신경계의 손상으로 인한 치매 증상을 개선시키는 것으로 잘 알려져 있다.

그런데 아세틸-엘-카르니틴은 큰 흡습성 때문에 제품 제조에서부터 출하까지의 과정에서 수분 함유량이 증가하여 규격외 제품으로 변화하기 쉽고, 그 때문에 제품의 보존에는 많은 주의가 필요하며, 또 각종 부형제와 함께 과립화 또는 정제화 했을 경우에도 사용되는 부형제의 종류에 따라 갈변현상을 일으키거나 보존시의 과립의 유동성의 저하, 정제에 있어서의 용해성이 저하된다.

또한 아세틸-엘-카르니틴 제제를 정제 제형으로 제조하면 실행능력 장애 및 행동장애를 보이는 치매환자들은 삼키기 어렵거나, 삼킨 정제로 인해 위험할 수가 있어 복용이 어려워 복약순응도가 낮은 문제점이 있다. 또한 과립제나 산제는 구강 내에 잔류하여 연하하기 힘들고 복용시에 숨이 막히기도 하는 등의 이유로 마찬가지로 복용을 꺼리는 경우가 있다.

흡습성을 개선하는 방법에 관한 문헌이 다수 존재한다.

예를들면, 미국특허공보 제3,918,986호 및 미국특허공보 제3,915,736호에는 항-클럼핑(anti-clumping) 물질을 첨가하거나 폴리올 또는 지방물질로 봉입에 의해 말티톨 분말의 흡습성을 감소시키는 방법이 공지되어 있다.

대한민국 특허공보 제1995-7228호에는 염의 종류에 따른 비흡습성 염을 개시하고 있으며, 대한민국 특허공보 제1996-3615호에서는 흡습성을 갖지 않는 수용성 염에 관하여 기술하고 있다.

본 발명자들은 아세틸-L-카르니틴의 흡습성 개선을 연구하던 중에 수용성 고분자 또는 수불용성 고분자 화합물의 다공성을 이용하여 제조되는 아세틸-L-카르니틴을 과립제 또는 산제 제형은 강한 흡습성을 차단하여 보관안정성을 증진시킬 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 수분에 민감한 아세틸-L-카르니틴 함유제제의 흡습성을 개선하여 안정성이 확립된 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 수용성 고분자 또는 수불용성 고분자 화합물의 다공성을 이용하여 아세틸-L-카르니틴을 흡착시킨 아세틸-L-카르니틴 분말상 또는 과립상 제제를 제공한다.

아세틸-엘-카르니틴은 치매 환자들이 쉽게 복용할 수 있도록 산제 또는 과립제로 제조되더라도 흡습성이 큰 물리적 성질을 가지고 있어 제제의 보관안정성에 문제가 된다.

그러므로 본 발명에서 산제 또는 과립제로 제조되는 아세틸-엘-카르니틴 제제는 흡습성을 차단할 수 있는 제제이어야 한다.

놀랍게도 본 발명은 수용성 고분자 또는 수불용성 고분자 화합물의 다공성을 이용하여 아세틸-L-카르니틴을 흡착시킨 결과 아세틸-L-카르니틴의 강한 흡습성을 차단한다.

본 발명은 아세틸-L-카르니틴과 수용성 고분자를 에탄올 수용액에 용해시킨 후 용매를 제거하여 수용성 고분자의 다공질 내부에 아세틸-L-카르니틴이 흡착된 결정성 입자를 얻을 수 있다.

또한 본 발명은 아세틸-L-카르니틴을 에탄올 수용액에 용해시킨 후 수불용성 고분자를 혼합하고 초음파를 통하여 수불용성 고분자의 다공질 내부에 아세틸-L-카르니틴을 흡착시킬 수 있다.

이러한 본 발명의 특징은 아세틸-L-카르니틴의 강한 흡습성을 차단하여 보관안정성을 증진시킨 제제를 제조하는 것이다.

본 발명은 유효성분인 아세틸-L-카르니틴을 그의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용한다. 본 발명에 적용 가능한 염으로 예를 들면, 염산, 구연산, 푸마르산, 아디프산, 주석산, 인산 또는 말레인산 등의 염을 들 수 있으며, 바람직하게는 염산염을 사용한다.

본 발명에 사용되는 수용성 고분자는 메칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오 스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 이들 카르복시메칠에칠셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드 또는 폴리알켄글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌으로 구성된 군으로부터 1 이상 선택되는 수용성 고분자를 사용할 수 있다.

또한 본 발명은 수불용성 고분자로서 에칠셀룰로오스, 메타크릴산의 고분자 및 이의 에스텔류, 폴리에틸렌폴리아미드, 폴리에틸렌-비닐아세테이트, 셀룰로오스 니트레이트 또는 실리콘 중에서 1종 또는 2종 이상 선택되는 것을 사용할 수 있다.

사용가능한 부형제로는 염화나트륨, 침강탄산칼슘, 경질무수규산, 무수규산, 탄산수소나트륨, 구연산칼슘, 디엘-알라닌, 글리신, 포도당, 디-만니톨, 알긴산, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등 약제학적으로 허용 가능한 부형제 중에서 1종 이상 선택하여 사용가능하며 이들 첨가제의 종류와 함량의 선택은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

또한, 본 발명은 위와 같은 조성을 가지며 감미제, 착향제, 색소, 윤활제 등의 통상적인 첨가제를 적어도 1종이상 추가로 포함할 수 있으며 이 들 첨가제의 종류와 함량의 선택은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

감미제로는 자당, 소르비톨, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 수크랄로스 및 사카린에서 1종이상 선택하여 사용될 수 있으며, 착향제로는 사과향, 인공바닐라향 등이 사용될 수 있으나 약학적으로 허용될 수 있는 다른 착향제도 사용 가능하다.

본 발명은 하기와 같은 일반적인 방법에 의하여 수용성 고분자에 흡착시킨 산제 또는 과립제 제형으로 제조할 수 있다.

⑴ 수용성 고분자 및 아세틸-L-카르니틴 또는 그의 염을 에탄올 수용액에 용해시킨 후 용매를 증발시켜 결정성 분말을 얻는다.

⑵ ⑴의 결정성 분말과 부형제를 분말 형태로 혼합한다.

⑶ ⑵의 혼합물을 제립 및 정립을 한다.

⑷ 얻어진 분말상 또는 과립상을 14호체(1410 ㎛), 35호체(500 ㎛), 45호체(354 ㎛) 및 50호체(297 ㎛)를 이용하여 분말상과 과립상을 분류하고 나머지 첨가제와 착향제를 혼합한다.

⑸ ⑷의 혼합물을 포장 한다.

또한 본 발명은 하기와 같은 일반적인 방법에 의하여 수불용성 고분자에 흡착시킨 산제 또는 과립제 제형으로 제조할 수 있다.

⑴ 아세틸-L-카르니틴 또는 그의 염을 에탄올 수용액에 용해시킨 용액을 제조한다.

⑵ ⑴의 에탄올 수용액에 수불용성 고분자를 투입하고 가열 및 초음파로 아세틸-L- 카르니틴 또는 그의 염을 흡착시킨다.

⑶ 에탄올 수용액을 제거하고 부형제를 분말 형태로 혼합한다.

⑷ ⑶의 혼합물을 제립 및 정립을 한다.

⑸ 얻어진 분말상 또는 과립상을 14호체(1410 ㎛), 35호체(500 ㎛), 45호체(354 ㎛) 및 50호체(297 ㎛)를 이용하여 분말상과 과립상을 분류하고 나머지 첨가제와 착향제를 혼합한다.

⑹ ⑸의 혼합물을 포장 한다.

이하, 본 발명은 실시예에 의거하여 상세히 설명하나, 본 발명은 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

히드록시프록시메칠셀룰로오스 400g과 염산아세틸-L-카르니틴 590g을 에탄올 수용액 10 L에 용해시킨다. 40℃로 감압 건조시켜 결정성 분말을 수득하였다. 염화나트륨 50g, 에리스리톨 200g, 경질무수규산 20g, 디엘-알라닌 250g, 글리신 200g 및 수크랄로스 5g을 혼합하여 유동층 과립기에 넣고 히드록시프록시메칠셀룰로오스 150g을 투입하여 과립화 하였다. 이 과립을 45호(354㎛)체를 통과한 것을 정립하고 아세설팜칼륨 5g과 사과향 및 요구루트 향을 적당량 혼합하여 산제 제형을 제조하였다.

<실시예 2>

실시예 1에서 45호(354㎛)체를 통과하지 못한 것을 과립들 중에서 14호체(1410 ㎛)를 통과한 것을 정립하고 아세설팜칼륨 5g과 사과향 및 요구루트 향을 적당량 혼합하여 과립제 제형을 제조하였다.

<실시예 3>

염산아세틸-L-카르니틴 590g을 에탄올 수용액 10 L에 용해시키고 에칠셀룰로오스 1000g을 투입하여 교반하면서 10시간동안 초음파를 적용시켜 다공성 에칠셀룰로오스에 염산아세틸-L-카르니틴을 흡착시켰다. 40℃로 감압 건조시켜 수분을 제거한 후 염화나트륨 50g, 에리스리톨 200g, 경질무수규산 20g, 디엘-알라닌 250g, 글리신 200g 및 수크랄로스 5g을 혼합하여 유동층 과립기에 넣고 에칠셀룰로오스 100g을 투입하여 과립화 하였다. 이 과립을 45호(354㎛)체를 통과한 것을 정립하고 아세설팜칼륨 5g과 사과향 및 요구루트 향을 적당량 혼합하여 산제 제형을 제조하였다.

<실시예 4>

실시예 3에서 45호(354㎛)체를 통과하지 못한 것을 과립들 중에서 14호체(1410 ㎛)를 통과한 것을 정립하고 아세설팜칼륨 5g과 사과향 및 요구루트 향을 적당량 혼합하여 과립제 제형을 제조하였다.

<시험예 1> 흡습성 시험

실시예 1 내지 실시예 4를 25℃, 상대습도 60%에서 24시간 보관 한 뒤에 1주, 2주 및 4주일 후에 대한약전 일반시험법중 칼피셔 수분측정법에 따라 시험하였다. 즉 과립을 취해 막자사발에서 유봉을 사용해 곱게 갈고 여기서 약 100mg을 취한후 칼피셔수분측정기(모델명 Metrohm 751 GPD Titrino)을 사용하여 제제중 수분함량을 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.

		개시시	1주	2주	4주
실시예 1	성상	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음
	함량	100.1%	99.8%	99.5%	99.2%
	수분함량	1.6%	1.8%	2.0%	2.2%
실시예 2	성상	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음
	함량	100.1%	99.8%	99.6%	99.4%
	수분함량	1.4%	1.7%	1.8%	2.0%
실시예 3	성상	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음
	함량	99.9%	99.6%	99.5%	99.2%
	수분함량	1.7%	2.1%	2.3%	2.7%
실시예 4	성상	변화없음	변화없음	변화없음	변화없음
	함량	99.8%	99.8%	99.6%	99.4%
	수분함량	1.3%	2.0%	2.1%	2.4%

상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 실시예 4는 공기 중에 있는 수분을 충분히 차단하여 흡습성이 강한 아세틸-L-카르니틴 제제의 보관 안정성을 크게 향상시켰다.

따라서, 본 발명은 흡습성이 강한 아세틸-L-카르니틴 제제의 보관안정성을 매우 크게 향상시킨 제제임을 알 수 있다.

본 발명은 수분에 민감한 아세틸-L-카르니틴의 강한 흡습성을 차단하여 보관안정성이 증진된 제제를 제공한다.

Claims (5)

1. 아세틸-L-카르니틴을 수용성 고분자 또는 수불용성 고분자 화합물에 흡착시킨 아세틸-L-카르니틴 산제 또는 과립제.
2. 제 1 항에 있어서, 수용성 고분자 화합물은 메칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 이들 카르복시메칠에칠셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드 또는 폴리알켄글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌으로 구성된 군으로부터 1 이상 선택되는 수용성 고분자 화합물임을 특징으로 하는 아세틸-L-카르니틴 산제 또는 과립제.
3. 제1 항에 있어서, 수불용성 고분자 화합물은 에칠셀룰로오스, 메타크릴산의 고분자 및 이의 에스텔류, 폴리에틸렌폴리아미드, 폴리에틸렌-비닐아세테이트, 셀룰로오스 니트레이트 또는 실리콘 중에서 1종 또는 2종 이상 선택됨을 특징으로 하는 아세틸-L-카르니틴 산제 또는 과립제.
4. 수용성 고분자 및 아세틸-L-카르니틴 또는 그의 염을 함께 에탄올 수용액에 용해시킨 후 에탄올을 증발 건조시켜 아세틸-L-카르니틴 또는 그의 염이 수용성 고분자에 흡착됨을 특징으로 하는 수용성 고분자에 아세틸-L-카르니틴 또는 그의 염을 흡착시키는 방법.
5. 아세틸-L-카르니틴 또는 그의 염을 에탄올 수용액에 용해시킨 후 상기 용액에 수불용성 고분자를 혼합하여 초음파 처리하므로써 아세틸-L-카르니틴 또는 그의 염이 수용성 고분자에 흡착됨을 특징으로 하는 아세틸-L-카르니틴 또는 그의 염을 흡착시키는 방법.