ES2256485T3 - Granulos recubiertos de un inhibidor de la enzima de conversion de la angiotensina. - Google Patents
Granulos recubiertos de un inhibidor de la enzima de conversion de la angiotensina.Info
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Abstract
Gránulos a base de inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, de sus isómeros o de sus sales farmacéuticamente aceptables (IEC), caracterizados porque son dotados de recubrimiento y contienen: - microcristales de IEC, - uno o varios agentes ligantes escogidos en el grupo que comprenden, en especial, polímeros celulósicos, en particular etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polímeros acrílicos, povidonas, polivinilalcoholes y sus mezclas, - eventualmente un agente diluyente escogido en el grupo que comprende, en especial, derivados celulósicos, almidones, lactosa, polioles, en particular manitol, y un agente antiestático escogido en el grupo que comprende en especial sílice codoidal, sílice precipitado y talco micronizado o no.
Description
Gránulos recubiertos de un inhibidor de la enzima
de conversión de la angiotensina.
La presente invención se refiere a gránulos
dotados de recubrimiento a base de un inhibidor de la enzima de
conversión de la angiotensina (IEC), así como a su procedimiento de
preparación y a los comprimidos dispersables por vía bucal que
comprenden dichos gránulos dotados de recubrimiento.
En el sentido de la presente invención, se
comprende por comprimidos dispersables por vía bucal un comprimido
capaz de disgregarse en la boca en menos de 60 segundos,
preferentemente en menos de 40 segundos en contacto con la saliva,
formando una suspensión fácil de tragar.
Los inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina (IEC) son utilizados en el campo terapéutico para el
tratamiento de la hipertensión arterial esencial, así como después
de infarto de miocardio en los pacientes estabilizados que presentan
signos de disfunciones del ventrículo izquierdo.
Las IEC más conocidas son las siguientes:
Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril,
Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril,
Moveltopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril
y Tandolapril.
El documento WO 00/51593 prevé la posibilidad de
preparar compuestos orales que se disuelven en la boca en menos de
60 segundos, conteniendo un material esponjoso sólido formado a
partir de proteínas, utilizando el enalapril como sustancia
activa.
Estas diferentes IEC se encuentran a disposición
en forma de comprimidos o bolitas de gel.
Por ejemplo, el Ramipril se encuentra a
disposición, según los países, en forma de un comprimido o de
bolitas de gel, comercializados ambos por Aventis, marca
Altace®.
Estas formas, por su simplicidad de utilización,
están perfectamente adaptadas al tratamiento ambulatorio. No
obstante, algunos pacientes y en especial las personas de edad,
tienen dificultades de deglución tales que les resulta difícil y,
por consiguiente, desagradable, ingerir comprimidos o bolitas de
gel, incluso con una toma asociada de líquido.
Se estima que el 50% de la población tiene
dificultades para tragar comprimidos o bolitas de gel. Este problema
tiene como consecuencia que no se toma el medicamento prescrito y,
por lo tanto, tiene una fuerte incidencia sobre la eficacia del
tratamiento (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50,
375-382).
Si bien la forma de bolita de gel permite abrir
la envolvente externa (envolvente de gelatina) y administrar el
contenido en una bebida o un alimento, el sabor muy desagradable de
estas IEC no permite prever esta forma de administración de manera
satisfactoria para los pacientes.
En la actualidad, no existe compuesto
farmacéutico de IEC que permite una administración fácil para los
pacientes que tienen problemas de deglución o para las personas que
desean tomar el tratamiento sin ingerir simultáneamente un
líquido.
Se han descrito anteriormente por la sociedad
solicitante comprimidos de partículas múltiples con disgregación
rápida en las Patentes FR 99 02516, FR 97 09233, FR 98 14034, FR 92
08642 y FR 91 09245, pero ninguna de estas Patentes describe
comprimidos dispersables por vía bucal que contengan un IEC.
Resulta, por lo tanto, deseable solucionar esta
situación y desarrollar un comprimido dispersable en boca que
contiene un IEC, y cuyo sabor y efecto al paladar sean aceptables
por completo, de manera que la administración de este comprimido no
resulte desagradable.
La sociedad solicitante ha descubierto que estas
características se obtenían con un comprimido a base de IEC en forma
de gránulos dotados de un recubrimiento y de una mezcla de
excipientes, comprendiendo como mínimo un agente de desintegración,
un agente soluble y un agente lubrificante, y eventualmente un
agente de hinchado, un agente permeabilizante, edulcorantes y
aromas.
Además, un comprimido de este tipo permite
obtener parámetros farmacocinéticos equivalentes a los que se pueden
obtener con los comprimidos o bolitas de gel ya existentes.
Los comprimidos según la invención presentan, de
forma sorprendente, un sabor agradable, a pesar de la disgregación
del comprimido en la boca y una liberación del principio activo
equivalente a la de las formas existentes.
Los comprimidos de acuerdo con la invención
comprenden gránulos dotados de una envolvente a base de un inhibidor
de la enzima de conversión de la angiotensina, isómeros o sales
farmacéuticamente aceptables de dicho inhibidor.
La presente invención tiene igualmente como
objeto estos gránulos dotados de recubrimiento.
Según una forma de realización ventajosa de los
gránulos según la invención, el inhibidor de la enzima de conversión
de la angiotensina se escoge dentro del grupo que comprende, en
especial, el Benazepril, Captopril, Cilazapril, Enalapril,
Sosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril,
Trandolapril, sus isómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El enmascarado de sabor de las IEC se obtiene por
recubrimiento, mediante uno o varios polímeros, de los
microcristales granulados de IEC. El reparto granulométrico y las
características mecánicas de estos gránulos permiten su utilización
en la fabricación de comprimidos de partículas múltiples con
desleído rápido.
Los gránulos según la invención, a base de
microcristales de IEC, de sus isómeros y de sus sales
farmacéuticamente aceptables, se caracterizan por estar dotados de
recubrimiento y por contener:
- -
- microcristales de IEC,
- -
- uno o varios agentes ligantes,
- -
- eventualmente un agente diluyente y un agente antiestático.
La mayor parte de las IEC se encuentran a
disposición en forma de microcristales de dimensiones pequeñas. Por
ejemplo, el Ramipril se encuentra a disposición, a escala comercial,
en forma de microcristales cuya medida media es inferior a 100
\mum. El inconveniente de esta granulometría consiste en el hecho
de que es difícil y largo el recubrimiento por los métodos que
consisten en pulverizar una solución o una suspensión de
recubrimiento sobre dichos microcristales en un aparato con lecho de
aire fluidizado.
Para solucionar este inconveniente, de acuerdo
con la invención, los mismos cristales de IEC son granulados y
dotados de recubrimiento, de manera que ello conduzca a partículas
que presentan una granulometría tal que por lo menos 80% de las
partículas tienen una dimensión comprendida entre 100 y 500 \mum,
y menos de 15% de las partículas tienen una medida inferior a 100
\mum.
En los gránulos dotados de recubrimiento, según
la invención, la IEC conserva su integridad fisicoquímica, sin
modificar la granulación y el recubrimiento ningún aspecto de las
características intrínsecas del principio activo.
Según la presente invención, los gránulos
comprenden un agente ligante que permite aglomerar los
microcristales de IEC y los otros componentes eventuales, con la
finalidad de conseguir gránulos cuya medida hará más fácil la
operación de recubrimiento.
Este agente ligante puede ser escogido dentro del
grupo que comprende, en especial, polímeros celulósicos, povidonas,
polivinialcoholes y polímeros acrílicos.
Entre los polímeros celulósicos, se escogerá
ventajosamente la etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) y la
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), solos o en mezcla.
Entre los polímeros acrílicos, se escogerá
ventajosamente el copolímero de amonio-metacrilato
(Eudragit® RL y RS), el poliacrilato (Eudragit® NE) y el
polimetacrilato (Eudragit® E), siendo el Eudragit® una marca
registrada. Estos polímeros son utilizados solos o en forma de
mezcla.
El agente ligante se encuentra presente en
proporciones que pueden llegar a 15% en peso, preferentemente hasta
10% con respecto al peso de los gránulos sin recubrimiento.
De manera ventajosa, con la finalidad de
favorecer la granulación de las IEC, se utiliza un agente diluyente.
Este agente diluyente permite igualmente aumentar la proporción de
gránulos dotados de recubrimiento en los comprimidos, y limitar de
esta manera el riesgo de heterogeneidad relacionada con las
dosificaciones reducidas de las IEC.
Este agente diluyente puede ser escogido dentro
del grupo que comprende, en especial, los derivados celulósicos y
preferentemente la celulosa microcristalina, almidones, lactosa,
polioles y preferentemente manitol.
Este agente diluyente se encuentra presente en
proporciones que pueden llegar hasta 85% en peso, preferentemente
50% en peso con respecto al peso de los gránulos sin
recubrimiento.
De manera ventajosa, con la finalidad de
facilitar la fluidización de la materia en la utilización de un
lecho de aire fluidizado para la granulación, se puede utilizar un
agente que tenga características antiestáticas.
Este agente antiestático puede ser escogido
dentro del grupo que comprende, en especial, sílice coloidal, en
especial el comercializado con la marca Aerosil®, y preferentemente
sílice precipitado, en especial el comercializado con la marca
Syloïd® FP244, talco micronizado o no, y sus mezclas.
Este agente antiestático se encuentra presente en
proporciones que pueden llegar hasta 10% en peso, preferentemente
hasta 3% en peso con respecto al peso de los gránulos sin
recubrimiento.
Los gránulos obtenidos después de la granulación
son dotados de recubrimiento por pulverización de un compuesto de
recubrimiento, en especial en forma de solución o de suspensión de
polímero, lo que permitirá obtener el enmascarado del sabor de las
IEC.
El compuesto de recubrimiento se escoge en
función de las características fisicoquímicas de las IEC, y está
constituido como mínimo por un polímero de recubrimiento y
eventualmente un agente antiestático, plastificantes y agentes
solubles, en especial polioles.
El polímero de recubrimiento se escoge, de manera
ventajosa, del grupo que comprende los polímeros celulósicos,
polímeros acrílicos y sus mezclas.
Entre los polímeros celulósicos, se escogerá
ventajosamente la etilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa (HPC) y la
hidropropilmetilcelulosa (HPMC), solos o en forma de mezcla.
Entre los polímeros acrílicos, se escogerá
ventajosamente el copolímero amonio-metacrilato
(Eudragit® RL y RS), el poliacrilato (Eudragit® NE) y el
polimetacrilato (Eudragit® E), siendo Eudragit® una marca registrada
de RÖHM.
El polímero de recubrimiento se encuentra
presente en proporciones que pueden llegar hasta 30% en peso,
preferentemente hasta 15% en peso con respecto al peso de los
gránulos dotados de recubrimiento.
El agente antiestático puede ser escogido entre
el grupo que comprende, en especial, sílice coloidal, en especial el
comercializado con la marca Aerosil®, y preferentemente sílice
precipitado, en especial el comercializado por la marca Syloïd®
FP244, talco micronizado o no, y sus mezclas.
Este agente se encuentra presente en proporciones
que pueden llegar hasta 10% en peso, preferentemente hasta 5% en
peso con respecto al polímero de recubrimiento.
Según una forma de realización ventajosa de la
invención, un mismo polímero constituye el agente ligante de los
gránulos y el polímero de recubrimiento.
De acuerdo con una forma de realización
ventajosa, los gránulos dotados de recubrimiento de la presente
invención comprenden:
- -
- de 10 a 95% de microcristales de IEC,
- -
- de 0 a 85% de un agente diluyente,
- -
- de 0 a 10% de un agente antiestático,
- -
- de 5 a 50% de un polímero de recubrimiento,
estando expresados los porcentajes
en peso con respecto al peso de los gránulos dotados de
recubrimiento.
Las concentraciones de agente diluyente
superiores a 85% no son ventajosas desde el punto de vista de
facilitar la granulación y comportan una dilución importante de las
IEC, y por esta razón conducen a la obtención de comprimidos de
dimensiones grandes.
Para una concentración de polímero de
recubrimiento inferior a 5%, el recubrimiento no es suficiente para
permitir un buen enmascarado del sabor. Para una concentración
superior a 50%, la liberación de las IEC se hace demasiado
lenta.
Las concentraciones de agente antiestático
superiores a 10% no comportan mejora suplementaria de la
fluidización de las partículas.
Según otra forma de realización ventajosa, los
gránulos dotados de recubrimiento de la invención comprenden:
- -
- de 10 a 95% de microcristales de IEC,
- -
- de 0 a 85% de manitol,
- -
- de 0 a 10% de sílice coloidal, y
- -
- de 5 a 50% de etilcelulosa,
habiéndose expresado los
porcentajes en peso con respecto al peso del gránulo dotado de
recubrimiento.
La invención se refiere igualmente a un
procedimiento para la preparación de los gránulos dotados de
recubrimiento de IEC.
El procedimiento, de acuerdo con la presente
invención, comprende sucesivamente las siguientes etapas:
- -
- mezcla en seco de los microcristales de IEC con el agente diluyente y eventualmente un agente antiestático,
- -
- granulación de la mezcla obtenida en la etapa precedente por pulverización de una solución o suspensión del agente aglomerante,
- -
- recubrimiento de los gránulos obtenidos, de este modo, por pulverización de una suspensión del compuesto de recubrimiento,
- -
- secado de los gránulos dotados de recubrimiento obtenidos de este modo.
Según este procedimiento, las etapas de mezcla,
granulación y recubrimiento se pueden realizar en el seno de
aparatos distintos o del mismo aparato y, en presencia, para cada
etapa, de una mezcla de excipientes de naturaleza idéntica o
distinta.
En una primera forma de realización del
procedimiento de granulación según la invención, las etapas de
mezcla en seco inicial, granulación, recubrimiento y secado se
efectúan con lecho de aire fluidizado.
En este caso, la mezcla inicial de polvo de
principio activo, de agente diluyente y, eventualmente, de agente
antiestático es fluidizada de forma inicial, antes de ser granulada
por pulverización sobre dicho material en polvo de una solución o
suspensión de excipientes, que comprenden como mínimo un agente
ligante, siendo dotados de recubrimiento de manera inmediata los
gránulos obtenidos por pulverización de la suspensión del compuesto
de recubrimiento, de manera que los gránulos dotados de
recubrimiento son secados, y el conjunto de estas etapas se efectúa
en un lecho fluidizado.
Según un forma de realización ventajosa, la
mezcla de excipientes utilizada en la etapa de granulación y la
suspensión de recubrimiento utilizada en la etapa de recubrimiento
forman una sola mezcla. En este caso, la etapa de granulación se
distingue de la etapa de recubrimiento haciendo variar diferentes
parámetros, tales como el caudal de pulverización de la mezcla de
excipientes y la presión de atomización de dicha mezcla. De este
modo, una parte solamente de excipientes es utilizada en la etapa de
granulación, mientras que la otra parte es utilizada en la etapa de
recubrimiento.
El caudal de pulverización de la suspensión de
excipientes es más elevado en la etapa de granulación que en la
etapa de recubrimiento, mientras que la presión de atomización de la
suspensión de excipientes es menos elevada en la etapa de
granulación que en la etapa de recubrimiento.
En la práctica, a escala de laboratorio, en el
seno de un aparato con lecho de aire fluidizado, por ejemplo, del
tipo GLATT GPCG3, en la etapa de granulación, el caudal de
pulverización de la mezcla de excipientes está comprendido entre 15
y 30 g/min, y la presión de atomización está comprendida entre 1 y
2,5 bars.
En la etapa de recubrimiento, el caudal de
pulverización de la suspensión de recubrimiento está comprendido
entre 10 y 25 gramos/minuto, mientras que la presión de atomización
está comprendida entre 1,5 y 3 bars.
Según una forma de realización ventajosa, de 10 a
30% de la mezcla de excipientes son pulverizados durante la etapa de
granulación, siendo pulverizado el complemento hasta el 100% durante
la etapa de recubrimiento.
Según este procedimiento ventajoso, después de
haber mezclado en seco el principio activo, el agente diluyente y
ventajosamente el agente antiestático, se pulveriza sobre el lecho
fluidizado una suspensión de excipientes que comprende el polímero o
polímeros de recubrimiento, haciendo variar el agente antiestático
el caudal de pulverización y la presión de atomización de dicha
suspensión, de manera que se obtienen de inmediato una granulación y
después un recubrimiento de los granos formados.
Los gránulos con recubrimiento a base de IEC
preparados de esta manera son destinados especialmente a entrar en
la constitución de comprimidos de desleído rápido que son igualmente
objeto de la invención.
Los comprimidos según la invención están
destinados a su disgregación en la boca en el contacto con la saliva
en menos de 60 segundos, preferentemente en menos de 40 segundos,
formando una suspensión fácil de tragar, y están realizados a base
de gránulos con recubrimiento de IEC y una mezcla de excipientes que
comprende por lo menos un agente de desintegración, un agente
diluyente soluble, un agente lubrificante y eventualmente un agente
de hinchamiento, un agente de permeabilización, edulcorantes y
aromas.
El tiempo de disgregación corresponde a una
duración que separa, por una parte, el momento de colocación del
comprimido en la boca en contacto con la saliva, y por otra parte,
el momento de la deglución de la suspensión resultante de la
disgregación sin masticación del comprimido en contacto con la
saliva.
Según una forma de realización ventajosa, los
comprimidos de acuerdo con la presente invención están realizados a
base de gránulos con recubrimiento de IEC, presentando dichos
gránulos las características de compresión intrínsecas y de una
mezcla de excipientes, siendo la proporción de mezcla de
excipientes, con respecto a los gránulos con recubrimiento, de 0,4 a
10, preferentemente de 1 a 10, y más preferentemente todavía de 1 a
4 partes en peso, comprendiendo la mezcla de excipientes:
- -
- un agente de desintegración,
- -
- un agente soluble diluyente con características ligantes,
- -
- un lubrificante,
- -
- un agente permeabilizante, y
- -
- eventualmente edulcorantes, aromas y colorantes.
El agente de desintegración es escogido dentro
del grupo de comprende especialmente la carboximetilcelulosa sódica
reticulada, designada dentro de este sector por el término
croscarmellosa, la crospovidona y sus mezclas.
El agente soluble diluyente en propiedades
ligantes, estando constituido por un poliol de menos de 13 átomos de
carbono, que se presenta en forma de un producto directamente
compresible cuyo diámetro medio de partículas es de 100 a 500
\mum, bien sea en forma de un material en polvo cuyo diámetro
medio de partículas es inferior a 100 \mum, escogiéndose
preferentemente este poliol dentro del grupo que comprende el
manitol, xilitol, sorbitol y maltitol, debiendo comprenderse que el
sorbitol no puede ser utilizado solo y que, en el caso en el que el
agente soluble diluyente que tiene propiedades ligantes será único,
se utiliza en forma del producto directamente comprensible mientras
que, en el caso en el que hubiera como mínimo dos agentes solubles
diluyentes con propiedades ligantes, estando presente uno de ellos
en forma directamente compresible y el otro en forma de material en
polvo, pudiendo ser el mismo el poliol, las proporciones de poliol
directamente compresible y de poliol en polvo son de 99/1 a 20/80,
preferentemente de 80/20 a 20/80.
Las proporciones respectivas de agente de
desintegración y de agente soluble retenidas para la constitución
del excipiente son, con respecto a la masa del comprimido, de 1 a
15%, preferentemente de 2 a 7% en peso para el primero y de 30 a
90%, preferentemente de 40 a 70% en peso para el segundo.
El lubrificante se escoge dentro del grupo que
comprende en especial estearato magnésico, ácido esteárico,
estearilfumarato sódico, polioxietilenglicol micronizado (Macrogol
6000 micronizado), leucina, benzoato sódico y sus mezclas.
La cantidad de agente lubrificante es del orden
de 0,2 a 20 por mil (peso del agente lubrificante/peso total del
comprimido), preferentemente de 5 a 10 por mil.
El agente lubrificante puede ser repartido en el
seno del excipiente o según una forma de realización ventajosa, la
totalidad del agente lubrificante puede ser repartida sobre la
superficie del comprimido.
Como agente de permeabilización, se utiliza un
compuesto escogido dentro del grupo que comprende, en especial,
silicios con una gran afinidad por los disolventes acuosos, tales
como silicio precipitado más conocido con el nombre de marca
Syloid®, las maltodextrinas, las
\beta-ciclodextrinas y sus mezclas.
El agente permeabilizante permite la creación de
una red hidrófila que facilita la penetración de la saliva y
contribuye así a una mejor disgregación del comprimido.
La relación del agente permeabilizante con
respecto a la masa del comprimido es de 0,5% a 5% en peso.
El edulcorante puede ser escogido dentro del
grupo que comprende, en especial, el aspartame, acesulfame potásico,
sacarinato sódico, neoesperidina dihidrochalcona, sucralosa,
glicirrizinato monoamónico, y sus mezclas.
Los aromas y colorantes son los utilizados
habitualmente en farmacia para la preparación de comprimidos.
La invención se comprenderá mejor por medio del
complemento de descripción siguiente, que se refiere a ejemplos
ventajosos de realización de comprimidos de IEC con desleído rápido
según la invención. Es evidente, no obstante, que estos ejemplos se
facilitan únicamente a título ilustrativo y formas de realización
ventajosas de la invención, y que no constituyen en modo alguno
limitación.
\newpage
Los gránulos son fabricados ventajosamente
utilizando un granulador de lecho fluidizado con aire, según el
procedimiento siguiente.
Se prepara de inmediato una solución de polímero
solubilizando 109 g de etilcelulosa en 2050 g de alcohol
isopropílico.
Se fluidiza, a continuación, una mezcla homogénea
de polvos constituida por 500 gramos de Ramipril, 500 gramos de
manitol y 53 gramos de sílice en un lecho fluidizado mediante
aire.
La granulometría de los diferentes materiales en
polvo es inferior a 100 \mum.
Se realiza la granulación por pulverización,
sobre un lecho fluidizado de la mezcla homogénea de materiales en
polvo, de una primera fracción aproximadamente de 15 a 25% de la
totalidad de la solución de polímero durante unos 20 minutos con un
caudal de pulverización de 20 a 25 gramos/minuto y bajo una presión
de atomización de la solución de 2 bars.
Se obtiene de esta manera un lecho fluidizado de
gránulos, cuya granulometría está principalmente comprendida entre
100 y 500 \mum.
Se procede a continuación al recubrimiento de los
gránulos que pulverizan, sobre este lecho fluidizado de gránulos, la
fracción restante de la solución de polímero, siendo la duración de
la pulverización aproximadamente de 2 horas, y el caudal de
pulverización aproximadamente de 15 a 20 gramos/minuto y la presión
de atomización de la solución de 2,5 bars.
Se obtiene de esta manera una mezcla homogénea de
gránulos con recubrimiento.
La mezcla homogénea de gránulos con recubrimiento
tiene una composición estadísticamente constante.
Por lo tanto, es posible determinar el contenido
de principio activo de una masa determinada de esta mezcla homogénea
de gránulos con recubrimiento, e, inversamente, es posible para una
cantidad deseada de principio activo, determinar la cantidad
correspondiente de mezcla homogénea de gránulos con
recubrimiento.
Por ejemplo, para tener 10 mg de Ramipril, será
necesario tomar 24,62 mg de la mezcla homogénea de gránulos con
recubrimiento. La composición de estos 24,62 mg se indica en la
siguiente tabla I:
\vskip1.000000\baselineskip
| Principio activo | Ramipril | 10,00 mg | |
| Agente diluyente | Manitol | 10,00 mg | |
| Agente ligante/agente de recubrimiento | Etilcelulosa | 3,12 mg | |
| Agente antiestático | Sílice precipitado | 1,50 mg | |
| Total | 24,62 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan comprimidos que contienen 10 mg de
Ramipril cuya composición resulta de la tabla II anteriormente
indicada.
Cantidades de cada uno de los excipientes
indicados en la tabla II que se indica a continuación, tomados en
las proporciones respectivas que corresponden con las proporciones
resultantes de dicha tabla, son tamizados en masa sobre un tamiz que
presenta una abertura de malla aproximada de 800 \mum.
A continuación, en un mezclador en seco, se
mezcla de manera homogénea una cantidad de gránulos con
recubrimiento que corresponde a la proporción de gránulos que
resulta de la tabla II con la mezcla tamizada de excipientes.
| Composición de un comprimido que contiene 10 mg de Ramipril | ||
| Principio activo | Gránulos con recubrimiento | 24,62 mg equivalentes a |
| del ejemplo 1 | 10 mg de Ramipril | |
| Agente de compresión | Manitol | 159 mg |
| Agente desintegrante | Crospovidona | 22 mg |
| Agente permeabilizante | Sílice precipitado | 2,2 mg |
| Agente edulcorante | Aspartame | 4,4 mg |
| Aromatizante | Aroma de naranja | 2,2 mg |
| Agente lubrificante | Estearato magnésico | 2,2 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla obtenida es repartida a continuación y
puesta en forma en una máquina de compresión relativa dotada de
matrices y punzones con un diámetro de 8 mm.
La dureza de los comprimidos obtenida es de 30 N
aproximadamente.
El tiempo de disgregación en boca de los
comprimidos obtenidos de este modo es inferior a 20 segundos.
La abrasión constituye una propiedad importante
de los comprimidos según la invención. Ésta se mide según el
procedimiento descrito en la farmacopea francesa (Edición X,
"V.5.1-friabilidad de los comprimidos", enero
1993) con ayuda de un aparato de aletas, y se ha encontrado inferior
a 1%.
El sabor desagradable del Ramipril no se ha
detectado durante el tiempo de permanencia del comprimido en la
boca, es decir, entre el momento de su administración y el momento
de la deglución.
La cinética de disolución es determinada según la
Farmacopea Europea 3ª edición, en un aparato del tipo II equipado de
palas rotativas.
Para ello, se introduce en dicho aparato, un
comprimido con un volumen de disolución de 500 ml en medio HCl 0,1
N, y se agita a una velocidad de 75 revoluciones por minuto. Se mide
a intervalos regulares la concentración de Ramipril disuelta en el
medio.
Los resultados obtenidos se indican en la figura
1 en forma de una curva -C_{1}- que muestra la disolución de la
sustancia activa en función del tiempo.
Tal como muestra esta curva -C_{1}-, los
comprimidos de partículas múltiples con desleído rápido de Ramipril
permiten obtener una liberación no retardada del Ramipril.
Se preparan comprimidos que contienen 7,5 mg de
Ramipril, cuya composición resulta de la siguiente tabla III:
\vskip1.000000\baselineskip
| Composición de un comprimido que contiene 7,5 mg de Ramipril | ||
| Principio activo | Gránulos con recubrimiento | 18,53 mg equivalentes a |
| del ejemplo 1 | 7,5 mg de Ramipril | |
| Agente de compresión | Manitol | 119 mg |
| Agente desintegrante | Crospovidona | 16,2 mg |
| Agente permeabilizante | Sílice precipitado | 1,6 mg |
| Agente edulcorante | Aspartame | 3,2 mg |
| Aromatizante | Aroma de menta | 1,6 mg |
| Agente lubrificante | Estearato magnésico | 1,6 mg |
Para la preparación de estos comprimidos se
procede como en el ejemplo 2, utilizando los excipientes y el
principio activo en las proporciones relativas que resultan de la
anterior tabla III.
El peso de los comprimidos es de 162 mg.
La dureza de los comprimidos obtenidos es
aproximadamente 30 N.
El tiempo de disgregación en la boca de los
comprimidos obtenidos de este modo es inferior a 20 segundos.
La abrasión, medida igual que en el ejemplo 2, ha
resultado inferior a 1%.
El sabor desagradable del Ramipril no ha sido
detectado en el tiempo de permanencia del comprimido en boca, es
decir, entre el momento de la administración del comprimido y el
momento de la deglución.
Los gránulos son fabricados según el
procedimiento siguiente.
Se prepara de inmediato una solución de polímero
solubilizando Eudragit® E100 en alcohol isopropílico.
Se fluidiza a continuación una mezcla homogénea
de materiales en polvo, constituida por 500 g de Ramipril, 750 g de
manitol y 53 g de silicio precipitado en un lecho fluidizado de
aire.
La granulometría de los diferentes materiales en
polvo es inferior a 100 \mum.
Ventajosamente, la granulación de la mezcla de
materiales en polvo se realiza en un granulador con lecho de aire
fluidizado.
Se realiza la granulación por pulverización sobre
el lecho fluidizado de la mezcla homogénea de materiales en polvo,
de una primera fracción aproximada de 15 a 25% de la solución de
polímero durante unos 30 minutos con un caudal de pulverización
aproximado de 20 a 25 gramos/minuto y una presión de atomización de
la solución de 1,5 bars.
Se obtiene de esta manera un lecho fluidizado de
gránulos cuya granulometría está principalmente comprendida entre
100 y 500 \mum. Se procede, a continuación, al recubrimiento de
los gránulos, pulverizando la fracción restante de la solución de
polímero sobre el lecho fluidizado de gránulos, con una duración de
pulverización aproximada de 2 horas, siendo el caudal de
pulverización aproximado de 15 a 20 gramos/minuto, y la presión de
atomización de la solución de 2 bars.
Se obtiene entonces una mezcla de gránulos con
recubrimiento.
La mezcla homogénea de gránulos con recubrimiento
tiene una composición estadísticamente constante.
Por lo tanto, es posible determinar el contenido
del principio activo de una masa determinada de esta mezcla
homogénea de gránulos con recubrimiento, e, inversamente, es posible
por una cantidad deseada de principio activo determinar la cantidad
correspondiente de una mezcla homogénea de gránulos con
recubrimiento.
Por ejemplo, para tener 10 mg de Ramipril, será
necesario tomar 31,5 mg de mezcla homogénea de gránulos con
recubrimiento. La composición de estos 31,5 mg se indica en la
siguiente tabla IV.
\vskip1.000000\baselineskip
| Principio activo | Ramipril | 10,0 mg | |
| Agente diluyente | Manitol | 15,0 mg | |
| Agente ligante/agente de recubrimiento | Eudragit® E 100 | 5,0 mg | |
| Agente antiestático | Sílice precipitado | 1,5 mg | |
| Total | 31,5 mg |
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se preparan comprimidos que contienen 10 mg de
Ramipril, cuya composición resulta de la siguiente tabla V:
| Composición de un comprimido que contiene 10 mg de Ramipril | ||
| Principio activo | Gránulos con recubrimiento | 31,5 mg equivalentes a |
| del ejemplo 4 | 10 mg de Ramipril | |
| Agente de compresión | Manitol | 231 mg |
| Agente desintegrante | Crospovidona | 25 mg |
| Agente permeabilizante | Sílice precipitado | 1,5 mg |
| Agente edulcorante | Aspartame | 5 mg |
| Aromatizante | Aroma de limón | 3 mg |
| Agente lubrificante | Estearato magnésico | 3 mg |
Para la preparación de estos comprimidos se
procede tal como se ha indicado en el ejemplo 2, utilizando los
excipientes y el principio activo en las proporciones relativas que
resultan de la anterior tabla V.
El peso de los comprimidos es de 300 mg.
La dureza de los comprimidos obtenidos es de 35 N
aproximadamente.
El tiempo de disgregación en boca de los
comprimidos obtenidos de este modo es inferior a 25 segundos.
La abrasión, medida igual que en el ejemplo 2, ha
resultado inferior a 1%.
El sabor desagradable del Ramipril no ha sido
detectado durante un tiempo de permanencia del comprimido en boca,
es decir, entre el momento de su administración y la deglución.
La cinética de disolución es realizada según la
Farmacopea Europea 3ª edición, en un aparato de tipo II equipado de
palas rotativas.
Para ello, se introduce dentro de dicho aparato
un comprimido con un volumen de disolución de 500 ml en medio HCl
0,1 N, y se agita a una velocidad de 75 revoluciones por minuto. Se
mide a intervalos regulares la concentración en Ramipril disuelta en
el medio.
Los resultados obtenidos son indicados en la
figura 2 en forma de una curva -C_{2}-, que muestra la disolución
de la sustancia activa en función del tiempo.
Tal como muestra dicha curva -C_{2}-, los
comprimidos de partículas múltiples con desleído rápido de Ramipril
permiten obtener una liberación retardada del Ramipril.
Los gránulos de Ramipril que se han descrito en
el ejemplo 4 han sido formulados en comprimidos de partículas
múltiples con desleído rápido, que contienen 5 mg de Ramipril, cuya
composición viene determinada por la siguiente tabla VI:
| Composición de un comprimido que contiene 5 mg de Ramipril | ||
| Principio activo | Gránulos con recubrimiento | 15,75 mg equivalentes a |
| del ejemplo 4 | 5 mg de Ramipril | |
| Agente de compresión | Manitol | 115 mg |
| Agente desintegrante | Crospovidona | 12 mg |
| Agente permeabilizante | Sílice precipitado | 0,7 mg |
| Agente edulcorante | Aspartame | 3 mg |
| Aromatizante | Aroma de menta | 1,5 mg |
| Agente lubrificante | Estearato magnésico | 1 mg |
\global\parskip0.990000\baselineskip
Se fabrican comprimidos según el procedimiento
del ejemplo 2, utilizando los diferentes excipientes y el principio
activo en las proporciones indicadas en la tabla VI.
El peso de los comprimidos es de 150 mg.
La dureza de los comprimidos obtenidos es
aproximadamente de 35 N.
El tiempo de disgregación en boca de los
comprimidos obtenidos de este modo es inferior a 20 segundos.
La abrasión, medida igual que en el ejemplo 2, ha
resultado inferior a 1%.
El sabor del Ramipril no ha sido detectado
durante el tiempo de permanencia del comprimido en boca, es decir,
entre el momento de su administración y el momento de la
deglución.
Los gránulos son fabricados según el
procedimiento siguiente.
Se prepara de inmediato una solución de polímero,
solubilizando Eudragit® E100 en alcohol isopropílico.
Se fluidiza a continuación una mezcla homogénea
de materiales en polvo, constituida por 750 g de Captopril, 250 g de
manitol y 53 g de silicio precipitado en un lecho fluidizado por
aire.
Se realiza la granulación por pulverización sobre
el lecho fluidizado de la mezcla homogénea de materiales en polvo,
de una primera fracción de aproximadamente 15 a 21% de la solución
de polímero durante unos 30 minutos con un caudal de pulverización
aproximado de 20 a 25 gramos/minuto y una presión de atomización de
la solución de 1,5 bars.
Se obtiene de esta manera un lecho fluidizado de
gránulos cuya granulometría está comprendida principalmente entre
100 y 500 \mum.
Se procede a continuación al recubrimiento de los
gránulos pulverizando la fracción restante de la solución de
polímero sobre un lecho fluidizado de gránulos, siendo la duración
de la pulverización aproximadamente de 2 horas, el caudal de
pulverización aproximado de 15 a 20 gramos/minuto y la presión de
atomización de la solución de
2 bars.
2 bars.
Se obtiene de esta manera una mezcla de gránulos
con recubrimiento.
La mezcla homogénea de gránulos con recubrimiento
tiene una composición estadísticamente constante.
Por lo tanto, es posible determinar el contenido
de principio activo de una masa determinada de esta mezcla homogénea
de gránulos con recubrimiento, e, inversamente, es posible para una
cantidad de principio activo deseada determinar la cantidad
correspondiente de mezcla homogénea de gránulos con
recubrimiento.
Por ejemplo, para tener 50 mg de Captopril, será
necesario tomar 76,9 mg de la mezcla homogénea de gránulos con
recubrimiento. La composición de estos 76,9 mg ha sido indicada en
la siguiente tabla VII.
\vskip1.000000\baselineskip
| Principio activo | Captopril | 50,0 mg | |
| Agente diluyente | Manitol | 16,7 mg | |
| Agente ligante/agente de recubrimiento | Eudragit® E100 | 6,7 mg | |
| Agente antiestático | Sílice precipitado | 3,5 mg | |
| Total | 76,9 mg |
\newpage
Se preparan comprimidos que contienen 50 mg de
Captopril, cuya composición resulta de la siguiente tabla VIII:
| Composición de un comprimido que contiene 50 mg de Captopril | ||
| Principio activo | Gránulos con recubrimiento | 76,9 mg equivalentes a |
| del ejemplo 7 | 50 mg de Captopril | |
| Agente de compresión | Manitol | 112 mg |
| Agente desintegrante | Crospovidona | 22 mg |
| Agente permeabilizante | Sílice precipitado | 4 mg |
| Agente edulcorante | Aspartame | 5 mg |
| Aromatizante | Aroma de limón | 2 mg |
| Agente lubrificante | Estearato magnésico | 2 mg |
Para la preparación de estos comprimidos, se
procede como en el ejemplo 2, utilizando los excipientes y principio
activo en las proporciones relativas que resultan de la anterior
tabla VIII.
El peso de los comprimidos es de 224 mg.
La duración de los comprimidos obtenidos es de
aproximadamente de 40 N.
El tiempo de disgregación en boca de los
comprimidos, obtenidos de esta manera, es inferior a 30
segundos.
La abrasión, medida igual que en el ejemplo 2, ha
resultado inferior a 1%.
El sabor desagradable del Captopril no ha sido
detectado durante el tiempo de permanencia del comprimido en boca,
es decir, entre el momento de su administración y la deglución.
Los gránulos son fabricados de acuerdo con el
procedimiento siguiente.
Se prepara de inmediato una solución de polímero
solubilizando etilcelulosa en alcohol isopropílico.
Se fluidiza a continuación una mezcla homogénea
de materiales en polvo constituida por 500 g de Enalapril, 500 g de
manitol y 50 g de sílice precipitado en un lecho fluidizado por
aire.
Se realiza la granulación por pulverización sobre
el lecho fluidizado de la mezcla homogénea de materiales en polvo,
de una primera fracción aproximadamente de 15 a 25% de la solución
de polímero durante unos 30 minutos, con un caudal de pulverización
aproximado de 20 a 25 gramos/minuto y una presión de atomización de
la solución de 2 bars.
De esta manera, se obtiene un lecho fluidizado de
gránulos cuya granulometría está principalmente comprendida entre
100 y 500 \mum.
Se procede a continuación al recubrimiento de los
gránulos pulverizando las fracciones restantes de la solución de
polímeros sobre el lecho fluidizado de gránulos, siendo la duración
de pulverización aproximada de 2 horas, siendo el caudal de
pulverización aproximado de 15 a 20 gramos/minuto y la presión de
atomización de la solución de 2,5 bars.
Se obtiene de esta manera una mezcla de gránulos
con recubrimiento.
La mezcla homogénea de los gránulos con
recubrimiento tiene una composición estadísticamente constante.
De esta manera, es posible determinar el
contenido del principio activo de una masa determinada de esta
mezcla homogénea de gránulos con recubrimiento, e, inversamente, es
posible para una cantidad de principio activo deseada determinar la
cantidad correspondiente de mezcla homogénea de gránulos con
recubrimiento.
Por ejemplo, para tener 10 mg de Enalapril, será
necesario tomar 23 mg de la mezcla homogénea de gránulos con
recubrimiento. La composición de estas 23 mg se ha indicado en la
siguiente tabla IX.
\vskip1.000000\baselineskip
| Principio activo | Enalapril | 10 mg | |
| Agente diluyente | Manitol | 10 mg | |
| Agente ligante/agente de recubrimiento | Etilcelulosa | 2 mg | |
| Agente antiestático | Sílice precipitado | 1 mg | |
| Total | 23 mg |
Se preparan comprimidos que contienen 10 mg de
Enalapril cuya composición resulta de la siguiente tabla X:
\vskip1.000000\baselineskip
| Composición de un comprimido que contiene 10 mg de Enalapril | ||
| Principio activo | Gránulos con recubrimiento | 23 mg equivalentes a |
| del ejemplo 9 | 10 mg de Enalapril | |
| Agente de compresión | Manitol | 120 mg |
| Agente desintegrante | Crospovidona | 10 mg |
| Agente permeabilizante | Sílice precipitado | 1,5 mg |
| Agente edulcorante | Aspartame | 3 mg |
| Aromatizante | Aroma de menta | 2 mg |
| Agente lubrificante | Estearato magnésico | 1,5 mg |
Para la preparación de estos comprimidos, se
procede como en el ejemplo 2, utilizando los excipientes y el
principio activo en las proporciones relativas que resultan la
siguiente tabla X.
El peso de los comprimidos es de 161 mg.
La dureza de los comprimidos obtenidos es de 30 N
aproximadamente.
El tiempo de disgregación en boca de los
comprimidos obtenidos de esta manera es inferior a 25 segundos.
La abrasión, medida como en el ejemplo 2, ha
resultado inferior a 1%.
El sabor desagradable del Enalapril no se ha
detectado durante el tiempo de permanencia del comprimido en boca,
es decir, entre el momento de su administración y la deglución.
Los gránulos son fabricados según el
procedimiento siguiente.
Se prepara de inmediato una solución de polímeros
solubilizando Eudragit® E100 en alcohol isopropílico.
Se fluidiza a continuación una mezcla homogénea
de materiales en polvo, constituida por 500 g de Lisinoopril, 500 g
de manitol y 50 g de sílice precipitado en un lecho fluidizado por
aire.
Se realiza la granulación por pulverización sobre
el lecho fluidizado de la mezcla homogénea de materiales en polvo,
de una primera fracción aproximada de 15 a 25% de la solución de
polímero durante unos 30 minutos con un caudal de pulverización
aproximadamente de 20 a 25 gramos/minuto y una presión de
atomización de la solución de 1,5 bars.
Se obtiene, de esta manera, un lecho fluidizado
de gránulos cuya granulometria está principalmente comprendida entre
100 y 500 \mum.
Se procede a continuación al recubrimiento de los
gránulos pulverizando la fracción restante de polímeros sobre el
lecho fluidizado de gránulos, siendo la duración de pulverización de
unas 2 horas, siendo el caudal de pulverización aproximado de 15 a
20 gramos/minuto y la presión de automización de la solución de 2
bars.
Se obtiene, de esta manera, una mezcla de
gránulos con recubrimiento.
La mezcla homogénea de gránulos con recubrimiento
tiene una composición estadísticamente constante.
Por lo tanto, es posible determinar el contenido
del principio activo de una masa determinada de esta mezcla
homogénea de gránulos con recubrimiento, e, inversamente, es posible
para una cantidad de principio activo deseada determinar la cantidad
correspondiente de mezcla homogénea de gránulos con
recubrimiento.
Por ejemplo, para tener 20 mg de Lisinopril, será
necesario tomar 49 mg de la mezcla homogénea de gránulos con
recubrimiento. La composición de estos 47,2 mg se indica en la
siguiente tabla XI.
\vskip1.000000\baselineskip
| Principio activo | Lisinopril | 20,0 mg | |
| Agente diluyente | Manitol | 20,0 mg | |
| Agente ligante/agente de recubrimiento | Eudragit® E100 | 5,2 mg | |
| Agente antiestático | Sílice precipitado | 2,0 mg | |
| Total | 47,2 mg |
Se preparan comprimidos que contienen 20 mg de
Lisinopril cuya composición resulta de la siguiente tabla XII:
\vskip1.000000\baselineskip
| Composición de un comprimido que contiene 20 mg de Lisinopril | ||
| Principio activo | Gránulos con recubrimiento | 47,2 mg equivalentes a |
| del ejemplo 11 | 20 mg de Lisinopril | |
| Agente de compresión | Manitol | 120 mg |
| Agente desintegrante | Crospovidona | 12 mg |
| Agente permeabilizante | Sílice precipitado | 2 mg |
| Agente edulcorante | Aspartame | 3 mg |
| Aromatizante | Aroma de menta | 2 mg |
| Agente lubrificante | Estearato magnésico | 1,8 mg |
Para la preparación de estos comprimidos, se
procede como en el ejemplo 2, utilizando los excipientes y el
principio activo en las proporciones relativas que resultan de la
anteriormente tabla XII.
El peso de los comprimidos es de 188 mg.
La dureza de los comprimidos obtenidos es de 35 N
aproximadamente.
El tiempo de disgregación en boca de los
comprimidos obtenidos de este modo es inferior a 25 segundos.
La abrasión, medida igual que en el ejemplo 2, ha
resultado inferior a 1%.
El sabor desagradable del Lisinopril no ha sido
detectado en el tiempo de permanencia del comprimido en boca, es
decir, entre el momento de la administración y la deglución.
Los gránulos son fabricados según el
procedimiento siguiente.
Se prepara de inmediato una solución de polímeros
solubilizando Eudragit® E100 en alcohol isopropílico.
Se fluidiza a continuación una mezcla homogénea
de materiales en polvo constituida por 250 g de Trandolapril, 750 g
de manitol y 50 g de sílice precipitado en un lecho fluidizado por
aire.
Se realiza la granulación por pulverización sobre
un lecho fluidizado de una mezcla homogénea de materiales en polvo,
de una primera fracción de aproximadamente 15 a 25% de la solución
de polímero durante unos 30 minutos con un caudal de pulverización
aproximado de 20 a 25 gramos/minuto y una presión de atomización de
la solución de 1,5 bars.
Se obtiene, de esta manera, un lecho fluidizado
de gránulos cuya granulometría está comprendida mayoritariamente
entre 100 y 500 \mum.
Se procede a continuación al recubrimiento de los
gránulos pulverizando la fracción restante de la solución de
polímero sobre el lecho fluidizado de gránulos, con una duración de
pulverización de unas 2 horas, y un caudal de pulverización
aproximado de 15 a 20 gramos/minuto y presión de atomización de la
solución de 2 bars.
Se obtiene entonces una mezcla de gránulos con
recubrimiento.
La mezcla homogénea de gránulos con recubrimiento
tiene una composición estadísticamente constante.
Por lo tanto, es posible determinar el contenido
de principio activo de una masa determinada de esta mezcla homogénea
de gránulos con recubrimiento, e, inversamente, es posible para una
cantidad de principio activo deseada determinar la cantidad
correspondiente de mezcla homogénea de gránulos con
recubrimiento.
Por ejemplo, para tener 4 mg de Trandolapril,
será necesario tomar 18,4 mg de la mezcla homogénea de gránulos con
recubrimiento. La composición de estos 18,4 mg se indica en la
siguiente tabla XIII.
\vskip1.000000\baselineskip
| Principio activo | Trandolapril | 4,0 mg | |
| Agente diluyente | Manitol | 12,0 mg | |
| Agente ligante/agente de recubrimiento | Eudragit® E100 | 1,6 mg | |
| Agente antiestático | Sílice precipitado | 0,8 mg | |
| Total | 18,4 mg |
Se preparan comprimidos conteniendo 4 mg de
Trandolapril cuya composición resulta de la siguiente tabla XIV.
\vskip1.000000\baselineskip
| Composición de un comprimido que contiene 4 mg de Trandolapril | ||
| Principio activo | Gránulos con recubrimiento | 18,4 mg equivalentes a |
| del ejemplo 13 | 4 mg de Trandolapril | |
| Agente de compresión | Manitol | 117,6 mg |
| Agente desintegrante | Crospovidona | 16 mg |
| Agente permeabilizante | Sílice precipitado | 1,5 mg |
| Agente edulcorante | Aspartame | 3 mg |
| Aromatizante | Aroma de menta | 2 mg |
| Agente lubrificante | Estearato magnésico | 1,5 mg |
Para la preparación de estos comprimidos, se
procede como en el ejemplo 2, utilizando los excipientes y el
principio activo cuyas proporciones relativas resultan de la
anterior tabla XIV.
El peso de los comprimidos es de 160 mg.
La dureza de los comprimidos obtenidos es de 35 N
aproximadamente.
El tiempo de disgregación en boca de los
comprimidos obtenidos de este modo es inferior a 15 segundos.
La abrasión, medida como en el ejemplo 2, ha
resultado inferior a 1%.
El sabor desagradable del Trandolapril no se ha
detectado durante el tiempo de permanencia del comprimido en boca,
es decir, desde la administración a la deglución.
Claims (20)
1. Gránulos a base de inhibidor de la enzima de
conversión de la angiotensina, de sus isómeros o de sus sales
farmacéuticamente aceptables (IEC), caracterizados porque son
dotados de recubrimiento y contienen:
- -
- microcristales de IEC,
- -
- uno o varios agentes ligantes escogidos en el grupo que comprenden, en especial, polímeros celulósicos, en particular etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polímeros acrílicos, povidonas, polivinilalcoholes y sus mezclas,
- -
- eventualmente un agente diluyente escogido en el grupo que comprende, en especial, derivados celulósicos, almidones, lactosa, polioles, en particular manitol, y un agente antiestático escogido en el grupo que comprende en especial sílice codoidal, sílice precipitado y talco micronizado o no.
2. Gránulos, según la reivindicación 1,
caracterizados por el hecho de que el IEC se escoge en el
grupo que comprende en especial Benazapril, Captopril, Cilazapril,
Enalapril, Sosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril,
Trandolapril, sus isómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Gránulos, según la reivindicación 2,
caracterizados porque el IEC es escogido en el grupo que
comprende Ramipril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Trandolapril,
sus isómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Gránulos, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque presentan una
granulometría tal que, por lo menos, 80% de los gránulos tienen
dimensiones comprendidas entre 100 y 500 \mum, y menos de 15% de
gránulos tienen una dimensión inferior a 100 \mum.
5. Gránulos, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
- -
- la cantidad de agente ligante es como máximo 15% en peso, preferentemente, máximo 10% en peso con respecto al peso de los gránulos sin recubrimiento,
- -
- la cantidad de agente diluyente es como máximo 85% en peso, preferentemente como máximo 50% en peso con respecto al peso de los gránulos no dotados de recubrimiento,
- -
- la cantidad de agente antiestático es como máximo 10% en peso, preferentemente como máximo 3% en peso con respecto al peso de los gránulos sin recubrimiento.
6. Gránulos, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque están
recubiertos por un compuesto de recubrimiento que comprende un
polímero de recubrimiento escogido entre el grupo que comprende los
polímeros celulósicos, en particular etilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros
acrílicos y sus mezclas, y eventualmente un agente antiestático,
plastificantes y agentes solubles, en especial
polioles.
polioles.
7. Gránulos, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque un mismo
polímero constituye el agente ligante del gránulo sin recubrimiento
y el polímero de recubrimiento.
8. Gránulos, según la reivindicación 7,
caracterizados porque comprenden:
- -
- de 10 a 95% de microcristales de IEC,
- -
- de 0 a 85% de un agente diluyente, preferentemente manitol,
- -
- de 0 a 10% de un agente antiestático, preferentemente sílice codoidal,
- -
- de 5 a 10% de polímero de recubrimiento o agente ligante, preferentemente etilcelulosa,
expresándose los porcentajes en peso con respecto
al peso del gránulo dotado de recubrimiento.
9. Procedimiento de preparación de gránulos con
recubrimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizado por comprender sucesivamente las etapas:
- -
- mezcla en seco de los microcristales de IEC con el agente diluyente y eventualmente un agente antiestático,
- -
- granulación de la mezcla obtenida en una etapa anterior por pulverización de una solución o suspensión del agente ligante,
\newpage
- -
- recubrimiento de los gránulos obtenidos de este modo por pulverización de una suspensión del compuesto de recubrimiento,
- -
- secado de los gránulos con recubrimiento obtenidos de este modo.
10. Procedimiento, según la reivindicación 9,
caracterizado porque las diferentes etapas son efectuadas en
un dispositivo pulverizado por aire.
11. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque el caudal de
pulverización de la solución o suspensión del agente ligante en la
etapa de granulación es más elevado que el caudal de pulverización
de la suspensión del compuesto de recubrimiento en la etapa de
recubrimiento, y la presión de atomización es menos elevada en la
etapa de granulación que en la etapa de recubrimiento.
12. Comprimido con desleído rápido, del tipo de
los destinados a disgregarse en boca con el contacto con la saliva,
en menos de 60 segundos, preferentemente en menos de 40 segundos,
formando una suspensión fácil de tragar, caracterizado porque
el comprimido a base de gránulos con recubrimiento según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, o tales como los preparados según el
procedimiento de las reivindicaciones 9 a 11, y una mezcla de
excipientes que comprenden como mínimo un agente de desintegración,
un agente soluble diluyente, un agente lubrificante y eventualmente
un agente hinchante, un agente permeabilizante, edulcorantes y
aromas.
13. Comprimido, según la reivindicación 12,
caracterizado porque el agente de desintegración es escogido
en el grupo que comprende en especial croscarmellosa, crospovidona y
sus mezclas.
14. Comprimido, según una de las reivindicaciones
12 ó 13, caracterizado porque el agente soluble tiene
características ligantes y se ha constituido por un poliol de menos
de 13 átomos de carbono, que adopta la forma de producto
directamente comprensible, cuyo diámetro medio de las partículas es
de 100 a 500 \mum, en forma de un material en polvo cuyo diámetro
medio de las partículas es inferior a 100 \mum, cuyo poliol es
preferentemente escogido en el grupo que comprende manitol, xilitol,
sorbitol y maltitol, debiéndose comprender que el sorbitol no puede
ser utilizado solo y que, en el caso en el que el agente soluble
diluyente con propiedades ligantes es único, se utiliza en forma de
producto directamente compresible, mientras que, en el caso en el
que existen por lo menos dos agentes solubles diluyentes con
características ligantes, uno de ellos se encuentra presente en
forma directamente compresible y el otro en forma de material en
polvo, pudiendo entonces el poliol ser el mismo, y siendo las
proporciones de poliol directamente compresibles y de poliol en
polvo de 99/1 a 20/80, preferentemente de 80/20 a 20/80, y más
preferentemente todavía de 80/20 a 50/50.
15. Comprimido, según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque la proporción
de mezcla de excipientes con respecto a los gránulos con
recubrimiento de IEC es de 0,4 a 10, preferentemente de 1 a 10, y
más preferentemente todavía de 1 a 4 partes en peso.
16. Comprimido, según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque la proporción
de agente de desintegración con respecto a la masa del comprimido es
de 1 a 15%, y preferentemente de 2 a 7% en peso, y la proporción de
agente soluble con respecto a la masa del comprimido es de 30 a 90%
y preferentemente de 40 a 70% en peso.
17. Comprimido, según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 16, caracterizado porque el agente
permeabilizante es escogido en el grupo que comprende, en especial,
sílices que presentan una gran afinidad para los disolventes
acuosos, tales como sílice precipitado, maltodextrinas,
\beta-ciclodextrinas y sus mezclas.
18. Comprimido, según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 17, caracterizado porque el
lubrificante es escogido en el grupo que comprende, en especial,
estereato magnésico, esterilfumarato sódico, ácido esteárico,
polioxietilenglicol micronizado y sus mezclas.
19. Comprimido, según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18, caracterizado porque el edulcorante
es escogido en el grupo que comprende en especial aspartame,
acelsufame potásico, sacarinato potásico, neoesperidina
dihidrochalcona, sucralosa, glicirricinato monoamónico y sus
mezclas.
20. Comprimido, según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 19, caracterizado porque el agente
lubricante adopta forma de material en polvo y se encuentra
repartido por lo menos en su mayor parte en la superficie del
comprimido.
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