JP2004534024A - アンギオテンシン変換酵素阻害剤に基づく被覆顆粒剤 - Google Patents
アンギオテンシン変換酵素阻害剤に基づく被覆顆粒剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004534024A JP2004534024A JP2002586912A JP2002586912A JP2004534024A JP 2004534024 A JP2004534024 A JP 2004534024A JP 2002586912 A JP2002586912 A JP 2002586912A JP 2002586912 A JP2002586912 A JP 2002586912A JP 2004534024 A JP2004534024 A JP 2004534024A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- granules
- tablet
- granule
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
Description
【0001】
本発明は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(CEI)に基づく被覆顆粒剤、およびまたその調製方法、および前記被覆顆粒剤を含む口腔内分散錠に関する。
【背景技術】
【0002】
本発明において「口腔内分散錠」という表現は、唾液と接触して60秒未満で、好ましくは40秒未満で口中で分解して、嚥下しやすい懸濁液を生成し得る錠剤を意味する。
【0003】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤(CEI)は、左心室機能障害の兆候を示している安定化した患者における本態性動脈性高血圧とその後の心筋梗塞の治療にも治療上使用されている。
【0004】
最もよく知られているCEIは以下のものである。すなわち、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、タンドラプリルである。
【0005】
これらの様々なCEIは、錠剤またはゲルカプセル剤の形で入手可能である。
【0006】
たとえば、ラミプリルは、国によっては、錠剤またはゲルカプセル剤の形で入手可能であり、どちらもAventis社からAltace(登録商標)という商品名で販売されている。
【0007】
これらの形態は、その使用が簡単なので、外来治療に申し分なく適している。しかし、ある種の患者、特に年配者は、嚥下することに困難を覚える、すなわち、嚥下するのが難しく、したがって、液体を一緒に摂取しても、錠剤またはゲルカプセル剤を摂取するのは彼等にとって不愉快である。
【0008】
人口の50%が、錠剤またはゲルカプセル剤を飲み込むのに苦労していると推定されている。この問題の結果、処方された医薬品が服用されず、したがって、治療の有効性が著しく影響を受ける(H.Seager、1998年、J.Pharm.Pharmacol.50、375〜382頁)。
【0009】
ゲルカプセル剤の形態では、外部ケーシング(ゼラチンドーム)を開けてその内容物を飲料や食物に投与することが可能になるが、これらのCEIの味は極めて不愉快なため、この投与方法は患者にとって満足する見込みがもてない。
【0010】
これまで、嚥下に問題がある患者または液体を同時摂取しないで治療薬を服用したい人々のために、投与を容易にする薬剤CEI組成物は存在していない。
【0011】
急速分解または速崩壊する多粒子錠は、すでに本出願人によって、フランス特許第99 02516号、第97 09233号、第98 14034号、第92 08642号、および第91 09245号に記載されているが、これらの特許のどれもCEIを含有する口腔内分散錠について記載していない。
【非特許文献1】
H.Seager、1998年、J.Pharm.Pharmacol.50、375〜382頁
【特許文献1】
フランス特許第99 02516号
【特許文献2】
フランス特許第97 09233号
【特許文献3】
フランス特許第98 14034号
【特許文献4】
フランス特許第92 08642号
【特許文献5】
フランス特許第91 09245号
【非特許文献2】
フランス薬局方(第10版、「V.5.1-friability des comprimes」、[tablet friability]、1993年1月)
【非特許文献3】
欧州薬局方、第3版
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
したがって、この錠剤の投与が不愉快ではないように、この状況を改善し、またCEIを含み、味と口当たりが完全に許容できる口腔内分散錠を開発することが望ましいと思われる。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本出願人は、これらの特徴が、被覆顆粒剤の形のCEIならびに少なくとも1種の崩壊剤、溶解剤、滑剤、および任意選択で膨張剤、浸透剤、甘味料、矯味剤を含む賦形剤の混合物に基づく錠剤によって得られることを発見した。
【0014】
さらに、このような錠剤では、既存の錠剤やゲルカプセル剤で得られるのと同等の薬物動態学的パラメータを得ることが可能になる。
【0015】
本発明による錠剤は、驚くべきことに、口中で錠剤が分解し既存の形態のものと同等の活性成分を放出するにもかかわらず、好ましい味を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【0016】
本発明による錠剤は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、前記阻害剤の異性体または薬剤として許容される塩に基づく被覆顆粒剤を含む。
【0017】
同様に、本発明はこれらの被覆顆粒剤を提供する。
【0018】
本発明による顆粒剤の有利な一実施形態によれば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤は、特にベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ソシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリル、それらの異性体ならびにそれらの薬剤として許容される塩からなる群から選択される。
【0019】
CEIの味のマスキングは、造粒したCEIの微結晶を1種または複数のポリマーでコーティングすることによって達成される。これらの顆粒剤の粒度分布および機械的性質により、急速分解多粒子錠の製造におけるその使用が可能になる。
【0020】
CEI微結晶、その異性体およびその薬剤として許容される塩に基づく本発明による顆粒剤は、コーティングされていること、ならびに
- CEI微結晶、
- 1種または複数の結合剤、
- 任意選択で希釈剤および帯電防止剤
を含むことを特徴とする。
【0021】
CEIの大半は、小サイズの微結晶の形で入手可能である。たとえば、ラミプリルは、平均サイズが100μm未満の微結晶の形で市販されている。このような粒度分布の欠点は、流動空気層装置内でこれらの微結晶にコーティング液または懸濁液を噴霧することからなる方法によるコーティングが困難であり長期に渡ることにある。
【0022】
本発明によれば、この欠点を改善するために、CEI微結晶を造粒し、少なくとも粒子の80%が100〜500μmのサイズであり、粒子の15%未満が100μm未満のサイズであるような粒度分布を有する粒子をもたらすようにコーティングする。
【0023】
本発明による被覆顆粒剤では、造粒およびコーティングによって活性成分の固有特性が決して改変されず、CEIはその物理化学的完全性を保持する。
【0024】
本発明によれば、コーティング操作を容易にすることができるサイズの顆粒剤が得られるように、顆粒剤には、CEI微結晶とその他の任意選択の成分を結合させる結合剤が含まれる。
【0025】
前記結合剤は、特にセルロース系ポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、およびアクリルポリマーからなる群から選択することができる。
【0026】
セルロース系ポリマーとしては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を単独または混合物で選択すると有利である。
【0027】
アクリルポリマーとしては、アンモニオ-メタクリレートコポリマー(オイドラギット(登録商標)RLおよびRS)、ポリアクリレート(オイドラギット(登録商標)NE)、およびポリメタクレート(オイドラギット(登録商標)E)を選択すると有利である。オイドラギット(登録商標)は登録商標である。これらのポリマーは、単独または混合物で使用する。
【0028】
結合剤は、コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、15重量%以下、好ましくは10重量%以下の範囲であり得る比率で存在する。
【0029】
CEIの造粒を促進するために、希釈剤を使用すると有利である。この希釈剤を使用すると、錠剤中の被覆顆粒剤の比率を増大させることも、低用量のCEIに関連する不均質性のリスクを限定することも可能になる。
【0030】
前記希釈剤は、特にセルロース誘導体、好ましくは微結晶セルロース、デンプン、ラクトース、ポリオール、好ましくはマンニトールからなる群から選択することができる。
【0031】
前記希釈剤は、コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、85重量%以下、好ましくは50重量%以下の範囲であり得る比率で存在する。
【0032】
有利には、流動空気層を用いて造粒する場合に原料の流動化を容易にするために、帯電防止特性を有する薬剤を用いることが可能である。
【0033】
前記帯電防止剤は、とりわけ、特にAerosil(登録商標)の商品名で販売されているコロイドシリカ、好ましくは、特にSyloid(登録商標)FP244の名前で販売されている沈降シリカ、超微粉タルクまたは超微粉砕していないタルク、およびその混合物からなる群から選択することができる。
【0034】
前記帯電防止剤は、コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、10重量%以下、好ましくは3重量%以下の範囲であり得る比率で存在する。
【0035】
造粒後に得られた顆粒剤に、特にポリマー溶液または懸濁液の形のコーティング組成物を噴霧することによってコーティングし、それによってCEIの味をマスクすることが可能になる。
【0036】
コーティング組成物は、CEIの物理化学的特性に応じて選択され、少なくとも1種のコーティングポリマー、ならびに任意選択で帯電防止剤、可塑剤、および溶解剤、特にポリオールからなる。
【0037】
コーティングポリマーは、有利にはセルロース系ポリマー、アクリルポリマー、およびその混合物を含む群から選択される。
【0038】
セルロース系ポリマーとしては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を単独または混合物で選択すると有利である。
【0039】
アクリルポリマーとしては、アンモニオ-メタクリレートコポリマー(オイドラギット(登録商標)RLおよびRS)、ポリアクリレート(オイドラギット(登録商標)NE)、およびポリメタクレート(オイドラギット(登録商標)E)を選択すると有利である。オイドラギット(登録商標)は、ROHMによって登録された商標である。
【0040】
コーティングポリマーは、コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、30重量%以下、好ましくは15重量%以下の範囲であり得る比率で存在する。
【0041】
帯電防止剤は、とりわけ、特にAerosil(登録商標)の商品名で販売されているコロイドシリカ、好ましくは、特にSyloid(登録商標)FP244の商品名で販売されている沈降シリカ、超微粉タルクまたは超微粉砕していないタルク、およびその混合物を含む群から選択することができる。
【0042】
この薬剤は、コーティングポリマーに対して、10重量%以下、好ましくは5重量%以下の範囲であり得る比率で存在する。
【0043】
本発明の有利な一実施形態によれば、顆粒剤およびコーティングポリマーの結合剤を構成しているポリマーは同じである。
【0044】
有利な一実施形態によれば、本発明の被覆顆粒剤は、
- CEI微結晶10〜95%、
- 希釈剤0〜85%、
- 帯電防止剤0〜10%、
- コーティングポリマー5〜50%
を含み、このパーセント値は被覆顆粒剤の重量に対する重量で表されている。
【0045】
希釈剤の濃度が85%より高いと、造粒を容易にするという点から有利ではなく、CEIの大量希釈をもたらし、したがって大きなサイズの錠剤が生成する。
【0046】
コーティングポリマー濃度が5%未満の場合、味の有効なマスキングを可能にするにはコーティングが不十分である。50%より高い濃度の場合、CEIの放出は過剰に抑制される。
【0047】
帯電防止剤の濃度が10%より高いと、粒子の流動化におけるどんな追加の改善も生じない。
【0048】
別の有利な実施形態によれば、本発明の被覆顆粒剤は、
- CEI微結晶10〜95%、
- マンニトール0〜85%、
- コロイドシリカ0〜10%、および
- エチルセルロース5〜50%
を含み、このパーセント値は被覆顆粒剤の重量に対する重量で表されている。
【0049】
本発明は同様に、被覆CEI顆粒剤の調製方法に関するものである。
【0050】
本発明によるプロセスは、
- CEI微結晶を、希釈剤、および任意選択で帯電防止剤と乾式混合するステップと、
- 結合剤の溶液または懸濁液を噴霧することにより、前のステップで得られた混合物を造粒するステップと、
- コーティング組成物の懸濁液を噴霧することにより、このようにして得られた顆粒剤をコーティングするステップと、
- このようにして得られた被覆顆粒剤を乾燥するステップ
とを連続して含む。
【0051】
このプロセスによれば、混合、造粒、およびコーティングのステップは、異なる装置または同じ装置で実施することができ、また各ステップにおいて、同一または異なる賦形剤の混合物の存在下で実施することができる。
【0052】
本発明による造粒プロセスの第1の実施形態では、最初の乾式混合、造粒、コーティング、および乾燥のステップは流動空気層中で行われる。
【0053】
この場合、活性成分、希釈剤、および任意選択の帯電防止剤の粉末の最初の混合物をまず流動化させてから、少なくとも1種の結合剤を含む賦形剤の溶液または懸濁液を前記粉末上に噴霧することによって造粒し、続いて得られた粒子にコーティング組成物の懸濁液を噴霧することによりコーティングし、生成した被覆顆粒剤を乾燥する。これら全てのステップは流動層中で行う。
【0054】
有利な一実施形態によれば、造粒ステップで使用する賦形剤の混合物およびコーティングステップで使用するコーティング懸濁液は、単一混合物を形成する。この場合、賦形剤の混合物の噴霧速度および前記混合物の噴霧圧力など様々に異なるパラメータによって、造粒ステップをコーティングステップと区別する。したがって、賦形剤の混合物の一部だけを造粒ステップで使用し、その残りをコーティングステップで使用する。
【0055】
賦形剤の懸濁液の噴霧速度は、コーティングステップよりも造粒ステップで速いが、賦形剤の懸濁液の噴霧圧力は、コーティングステップよりも造粒ステップで低い。
【0056】
実際、実験室規模における流動空気層装置、たとえば、GLATT GPCG3型では、造粒ステップにおいて、賦形剤の混合物の噴霧速度は15〜30グラム/分であり、噴霧圧力は1〜2.5バールである。
【0057】
コーティングステップでは、コーティング懸濁液の噴霧速度は10〜25グラム/分であり、噴霧圧力は1.5〜3バールである。
【0058】
有利な一実施形態によれば、賦形剤の混合物の10%〜30%を造粒ステップ中に噴霧し、その残りないし100%をコーティングステップ中に噴霧する。
【0059】
この有利なプロセスによれば、活性成分、希釈剤、および有利には帯電防止剤を乾式混合した後、流動層にコーティングポリマーまたはポリマーおよび帯電防止剤を含む賦形剤の懸濁液を噴霧する。前記懸濁液の噴霧速度および噴霧圧力は、まず造粒、続いて形成した粒子のコーティングを達成できるように様々である。
【0060】
このように調製したCEIに基づく被覆顆粒剤は、特に、本発明でさらに提供する急速分解錠の構成の一部を形成するものである。
【0061】
本発明による錠剤は、唾液と接触して60秒未満で、好ましくは40秒未満で口中で分解して、嚥下しやすい懸濁液を生成するものであり、またCEIの被覆顆粒剤ならびに少なくとも1種の崩壊剤、希釈用溶解剤、滑剤、および任意選択で膨張剤、浸透剤、甘味料、矯味剤を含む賦形剤の混合物に基づくものである。
【0062】
この分解時間は、錠剤を唾液と接触するように口中に入れた瞬間と、唾液と接触した錠剤が咀嚼されることなく分解して生じる懸濁液を飲み込む瞬間の間に経過する時間に相当する。
【0063】
有利な一実施形態によれば、本発明による錠剤は、固有製錠特性を有する被覆CEI顆粒剤および賦形剤の混合物に基づくものである。この被覆顆粒剤に対する賦形剤の混合物の比率は、0.4〜10、好ましくは1〜10、さらにより好ましくは1〜4重量部であり、この賦形剤の混合物は、
- 崩壊剤、
- 結合特性を有する希釈用溶解剤、
- 滑剤、
- 浸透剤、ならびに
- 任意選択で甘味料、矯味剤、および着色剤
を含む。
【0064】
崩壊剤は、特に、当技術分野でクロスカルメロースという名称で呼ばれている架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、およびその混合物からなる群から選択される。
【0065】
結合特性を有する希釈用溶解剤は、平均粒径が100〜500μmの直接製錠可能な生成物の形または平均粒径が100μm未満の粉末の形で存在する、炭素原子が13個未満のポリオールから構成される。前記ポリオールは、好ましくはマンニトール、キシリトール、ソルビトール、およびマルチトールからなる群から選択され、ただしソルビトールは単独で使用できず、また結合特性を有する希釈用溶解剤が単独の場合、直接製錠可能な生成物の形で使用されるが、結合特性を有する希釈用溶解剤が少なくとも2種ある場合、すなわち一方が直接製錠可能な形態で、もう一方が粉末形態で存在する場合、ポリオールが同一であることが可能であり、直接製錠可能なポリオールと粉末ポリオールの比率は99/1〜20/80、好ましくは80/20〜20/80である。
【0066】
賦形剤の構成に使用する崩壊剤と溶解剤のそれぞれの比率は、錠剤の質量に対して、前者は1〜15%、好ましくは2〜7重量%であり、後者は30〜90%、好ましくは40〜70重量%である。
【0067】
滑剤は、特にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、超微粉ポリエチレングリコール(超微粉マクロゴール6000)、ロイシン、安息香酸ナトリウム、およびその混合物からなる群から選択される。
【0068】
滑剤の量は、0.2〜20ppth(parts per thousand)(滑剤の重量/錠剤の全重量)、好ましくは5〜10ppthである。
【0069】
滑剤は賦形剤内に分布していてよく、または有利な一実施形態によれば、滑剤全体が錠剤の表面に分布していてもよい。
【0070】
浸透剤としては、特にSyloid(登録商標)の商品名でよりよく知られている沈降シリカなど水性溶媒に対する親和性が高いシリカ、マルトデキストリン、β-シクロデキストリン、およびその混合物を含む群から選択される化合物を使用する。この浸透剤を使用すると、唾液の浸透を容易にし、したがって錠剤のよりよい分解の一因となる、親水性網状組織の形成が可能になる。
【0071】
錠剤の質量に対する浸透剤の比率は、0.5%〜5重量%である。
【0072】
甘味料は、特にアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン酸ナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、グリチルリチン酸モノアンモニウム、およびその混合物を含む群から選択することができる。
【0073】
矯味剤および着色剤は、製薬で錠剤の調製に一般に用いるものである。
【0074】
本発明は、本発明による急速分解CEI錠の有利な例示的な実施形態を参照する、以下の説明によってよりよく理解されよう。しかし、これらの実施例は、単に例示として、また本発明の有利な実施形態として示したものにすぎず、それに対して何ら限定を加えるものではないことを理解されたい。
【実施例1】
【0075】
ラミプリルに基づく被覆顆粒剤の調製
以下のプロセスによって、流動空気層造粒機を用いて顆粒剤を製造すると有利である。
【0076】
まず、エチルセルロース109gをイソプロピルアルコール2050gに溶解してポリマー溶液を調製した。
【0077】
続いて、ラミプリル500グラム、マンニトール500グラム、およびシリカ53グラムからなる均質な粉末混合物を流動空気層中で流動化させた。
【0078】
様々な粉末の粒度分布は100μm未満であった。
【0079】
この均質粉末混合物の流動層に、ポリマー溶液全体の約15〜25%の最初の部分を、溶液の噴霧圧力2バール下で噴霧速度約20〜25グラム/分で約20分間噴霧することによって造粒を実施した。
【0080】
これにより、粒度分布が主に100〜500μmの顆粒剤の流動層が得られた。
【0081】
次いで、顆粒剤の流動層にポリマー溶液の残りの部分を噴霧することによって、この顆粒剤をコーティングした。噴霧時間は約2時間、噴霧速度は約15〜20グラム/分、および溶液の噴霧圧力は2.5バールであった。
【0082】
これにより、被覆顆粒剤の均質混合物が得られた。
【0083】
この被覆顆粒剤の均質混合物は、統計的に一定の組成を有していた。
【0084】
したがって、所与の質量のこの被覆顆粒剤の均質混合物中に存在する活性成分の量を決定することが可能であり、反対に、活性成分の所望量によって、それに対応する被覆顆粒剤の均質混合物の量が決まる。
【0085】
たとえば、ラミプリル10mgを得るためには、被覆顆粒剤の均質混合物24.62mgを使用する必要がある。均質混合物24.62mgの組成を以下の表Iに示す。
【0086】
【表1】
【実施例2】
【0087】
ラミプリル10mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
ラミプリル10mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表IIから明らかである。
【0088】
前記表から得られた比率に対応するそれぞれの比率を考慮して、以下の表IIに示した量のそれぞれの賦形剤を、まとめてメッシュ口径が約800μmの篩にかけた。
【0089】
続いて、乾式混合機中で、表IIから得られた顆粒剤の比率に対応する量の被覆顆粒剤を、篩い分けした賦形剤の混合物と均質に混合した。
【0090】
【表2】
【0091】
続いて、得られた混合物を分配し、成形型および直径8mmのパンチを備えたロータリー式製錠機で成形した。
【0092】
得られた錠剤の硬度は、約30Nであった。
【0093】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、20秒未満であった。
【0094】
摩耗性は、本発明による錠剤の重要な特性である。これは、ブレードを有する装置を用いてフランス薬局方(第10版、「V.5.1-friability des comprimes」、[tablet friability]、1993年1月)に記載されている方法によって測定し、1%未満であることが判明した。
【0095】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、ラミプリルの不愉快な味は認められなかった。
【0096】
回転ブレードを備えたII型装置で、欧州薬局方、第3版に基づいて溶解速度を決定した。
【0097】
この目的のために、1錠をこの装置に0.1N HCl媒体中溶解体積500mlになるように導入し、75rpm(毎分回転数)の速度で攪拌を実施した。媒体中に溶解したラミプリルの濃度を一定間隔で測定した。
【0098】
得られた結果を、活性成分の溶解を時間の関数として示す曲線C1の形で図1に報告した。
【0099】
前記曲線C1によって示されるように、ラミプリルの急速分解多粒子錠では、ラミプリルの遅れのない放出を得ることが可能になる。
【実施例3】
【0100】
ラミプリル7.5mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
ラミプリル7.5mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表IIIから明らかである。
【0101】
【表3】
【0102】
これらの錠剤を調製するための手順は実施例2の通りであり、上記の表IIIから得られる相対的な比率で賦形剤および活性成分を使用した。
【0103】
錠剤の重量は162mgであった。
【0104】
得られた錠剤の硬度は、約30Nであった。
【0105】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、20秒未満であった。
【0106】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【0107】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、ラミプリルの不愉快な味は認められなかった。
【実施例4】
【0108】
ラミプリルの被覆顆粒剤の調製
以下のプロセスによって、顆粒剤を製造した。
【0109】
まず、オイドラギット(登録商標)E100をイソプロピルアルコールに溶解してポリマー溶液を調製した。
【0110】
続いて、ラミプリル500g、マンニトール750g、および沈降シリカ53gからなる均質な粉末混合物を流動空気層中で流動化させた。
【0111】
様々な粉末の粒度分布は100μm未満であった。
【0112】
この粉末混合物は、流動空気層造粒機中で造粒すると有利である。
【0113】
この均質粉末混合物の流動層に、ポリマー溶液の約15〜25%の最初の部分を、溶液の噴霧圧力1.5バール下で噴霧速度約20〜25グラム/分で約30分間噴霧することによって造粒を実施した。
【0114】
これにより、粒度分布が主に100〜500μmの顆粒剤の流動層が得られた。次いで、顆粒剤の流動層にポリマー溶液の残りの部分を噴霧することによって、この顆粒剤をコーティングした。噴霧時間は約2時間、噴霧速度は約15〜20グラム/分、および溶液の噴霧圧力は2バールであった。
【0115】
これにより、被覆顆粒剤の混合物が得られた。
【0116】
この被覆顆粒剤の均質混合物は、統計的に一定の組成を有していた。
【0117】
したがって、所与の質量のこの被覆顆粒剤の均質混合物中に存在する活性成分の量を決定することが可能であり、反対に、活性成分の所望量によって、それに対応する被覆顆粒剤の均質混合物の量が決まる。
【0118】
たとえば、ラミプリル10mgを得るためには、被覆顆粒剤の均質混合物31.5mgを使用する必要がある。均質混合物31.5mgの組成を以下の表IVに示す。
【0119】
【表4】
【実施例5】
【0120】
ラミプリル10mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
ラミプリル10mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表Vから明らかである。
【0121】
【表5】
【0122】
これらの錠剤を調製するための手順は実施例2の通りであり、上記の表Vから得られる相対的な比率で賦形剤および活性成分を使用した。
【0123】
錠剤の重量は300mgであった。
【0124】
得られた錠剤の硬度は、約35Nであった。
【0125】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、25秒未満であった。
【0126】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【0127】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、ラミプリルの不愉快な味は認められなかった。
【0128】
回転ブレードを備えたII型装置で、欧州薬局方、第3版に基づいて溶解速度を決定した。
【0129】
この目的のために、1錠をこの装置に0.1N HCl媒体中溶解体積500mlになるように導入し、75rpm(毎分回転数)の速度で攪拌を実施した。媒体中に溶解したラミプリルの濃度を一定間隔で測定した。
【0130】
得られた結果を、活性成分の溶解を時間の関数として示す曲線C2の形で図2に報告した。
【0131】
前記曲線C2によって示されるように、ラミプリルの急速分解多粒子錠では、ラミプリルの遅れのない放出を得ることが可能になる。
【実施例6】
【0132】
ラミプリル5mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
実施例4に記載したラミプリル顆粒剤を用いて、ラミプリル5mgを含有する急速分解多粒子錠を調製した。その組成は以下の表VIから明らかである。
【0133】
【表6】
【0134】
表VIに示した比率で様々な賦形剤および活性成分を用いて、実施例2の方法によって錠剤を製造した。
【0135】
錠剤の重量は150mgであった。
【0136】
得られた錠剤の硬度は、約35Nであった。
【0137】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、20秒未満であった。
【0138】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【0139】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、ラミプリルの味は認められなかった。
【実施例7】
【0140】
カプトプリルの被覆顆粒剤の調製
以下のプロセスによって、顆粒剤を製造した。
【0141】
まず、オイドラギット(登録商標)E100をイソプロピルアルコールに溶解してポリマー溶液を調製した。
【0142】
続いて、カプトプリル750g、マンニトール250g、および沈降シリカ53gからなる均質な粉末混合物を流動空気層中で流動化させた。
【0143】
この均質粉末混合物の流動層に、ポリマー溶液の約15〜25%の最初の部分を、溶液の噴霧圧力1.5バール下で噴霧速度約20〜25グラム/分で約30分間噴霧することによって造粒を実施した。
【0144】
これにより、粒度分布が主に100〜500μmの顆粒剤の流動層が得られた。次いで、顆粒剤の流動層にポリマー溶液の残りの部分を噴霧することによって、この顆粒剤をコーティングした。噴霧時間は約2時間、噴霧速度は約15〜20グラム/分、および溶液の噴霧圧力は2バールであった。
【0145】
これにより、被覆顆粒剤の混合物が得られた。
【0146】
この被覆顆粒剤の均質混合物は、統計的に一定の組成を有していた。
【0147】
したがって、所与の質量のこの被覆顆粒剤の均質混合物中に存在する活性成分の量を決定することが可能であり、反対に、活性成分の所望量によって、それに対応する被覆顆粒剤の均質混合物の量が決まる。
【0148】
たとえば、カプトプリル50mgを得るためには、被覆顆粒剤の均質混合物76.9mgを使用する必要がある。均質混合物76.9mgの組成を以下の表VIIに示す。
【0149】
【表7】
【実施例8】
【0150】
カプトプリル50mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
カプトプリル50mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表VIIIから明らかである。
【0151】
【表8】
【0152】
これらの錠剤を調製するための手順は実施例2の通りであり、上記の表VIIIから得られる相対的な比率で賦形剤および活性成分を使用した。
【0153】
錠剤の重量は224mgであった。
【0154】
得られた錠剤の硬度は、約40Nであった。
【0155】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、30秒未満であった。
【0156】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【0157】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、カプトプリルの不愉快な味は認められなかった。
【実施例9】
【0158】
エナラプリルの被覆顆粒剤の調製
以下のプロセスによって、顆粒剤を製造した。
【0159】
まず、エチルセルロースをイソプロピルアルコールに溶解してポリマー溶液を調製した。
【0160】
続いて、エナラプリル500g、マンニトール500g、および沈降シリカ50gからなる均質な粉末混合物を流動空気層中で流動化させた。
【0161】
この均質粉末混合物の流動層に、ポリマー溶液の約15〜25%の最初の部分を、溶液の噴霧圧力2バール下で噴霧速度約20〜25グラム/分で約30分間噴霧することによって造粒を実施した。
【0162】
これにより、粒度分布が主に100〜500μmの顆粒剤の流動層が得られた。次いで、顆粒剤の流動層にポリマー溶液の残りの部分を噴霧することによって、この顆粒剤をコーティングした。噴霧時間は約2時間、噴霧速度は約15〜20グラム/分、および溶液の噴霧圧力は2.5バールであった。
【0163】
これにより、被覆顆粒剤の混合物が得られた。
【0164】
この被覆顆粒剤の均質混合物は、統計的に一定の組成を有していた。
【0165】
したがって、所与の質量のこの被覆顆粒剤の均質混合物中に存在する活性成分の量を決定することが可能であり、反対に、活性成分の所望量によって、それに対応する被覆顆粒剤の均質混合物の量が決まる。
【0166】
たとえば、エナラプリル10mgを得るためには、被覆顆粒剤の均質混合物23mgを使用する必要がある。均質混合物23mgの組成を以下の表IXに示す。
【0167】
【表9】
【実施例10】
【0168】
エナラプリル10mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
エナラプリル10mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表Xから明らかである。
【0169】
【表10】
【0170】
これらの錠剤を調製するための手順は実施例2の通りであり、上記の表Xから得られる相対的な比率で賦形剤および活性成分を使用した。
【0171】
錠剤の重量は161mgであった。
【0172】
得られた錠剤の硬度は、約30Nであった。
【0173】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、25秒未満であった。
【0174】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【0175】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、エナラプリルの不愉快な味は認められなかった。
【実施例11】
【0176】
リシノプリルの被覆顆粒剤の調製
以下のプロセスによって、顆粒剤を製造した。
【0177】
まず、オイドラギット(登録商標)E100をイソプロピルアルコールに溶解してポリマー溶液を調製した。
【0178】
続いて、リシノプリル500g、マンニトール500g、および沈降シリカ50gからなる均質な粉末混合物を流動空気層中で流動化させた。
【0179】
この均質粉末混合物の流動層に、ポリマー溶液の約15〜25%の最初の部分を、溶液の噴霧圧力1.5バール下で噴霧速度約20〜25グラム/分で約30分間噴霧することによって造粒を実施した。
【0180】
これにより、粒度分布が主に100〜500μmの顆粒剤の流動層が得られた。次いで、顆粒剤の流動層にポリマー溶液の残りの部分を噴霧することによって、この顆粒剤をコーティングした。噴霧時間は約2時間、噴霧速度は約15〜20グラム/分、および溶液の噴霧圧力は2バールであった。
【0181】
これにより、被覆顆粒剤の混合物が得られた。
【0182】
この被覆顆粒剤の均質混合物は、統計的に一定の組成を有していた。
【0183】
したがって、所与の質量のこの被覆顆粒剤の均質混合物中に存在する活性成分の量を決定することが可能であり、反対に、活性成分の所望量によって、それに対応する被覆顆粒剤の均質混合物の量が決まる。
【0184】
たとえば、リシノプリル20mgを得るためには、被覆顆粒剤の均質混合物49mgを使用する必要がある。均質混合物47.2mgの組成を以下の表XIに示す。
【0185】
【表11】
【実施例12】
【0186】
リシノプリル20mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
リシノプリル20mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表XIIから明らかである。
【0187】
【表12】
【0188】
これらの錠剤を調製するための手順は実施例2の通りであり、上記の表XIIから得られる相対的な比率で賦形剤および活性成分を使用した。
【0189】
錠剤の重量は188mgであった。
【0190】
得られた錠剤の硬度は、約35Nであった。
【0191】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、25秒未満であった。
【0192】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【0193】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、リシノプリルの不愉快な味は認められなかった。
【実施例13】
【0194】
トランドラプリルの被覆顆粒剤の調製
以下のプロセスによって、顆粒剤を製造した。
【0195】
まず、オイドラギット(登録商標)E100をイソプロピルアルコールに溶解してポリマー溶液を調製した。
【0196】
続いて、トランドラプリル250g、マンニトール750g、および沈降シリカ50gからなる均質な粉末混合物を流動空気層中で流動化させた。
【0197】
この均質粉末混合物の流動層に、ポリマー溶液の約15〜25%の最初の部分を、溶液の噴霧圧力1.5バール下で噴霧速度約20〜25グラム/分で約30分間噴霧することによって造粒を実施した。
【0198】
これにより、粒度分布が主に100〜500μmの顆粒剤の流動層が得られた。次いで、顆粒剤の流動層にポリマー溶液の残りの部分を噴霧することによって、この顆粒剤をコーティングした。噴霧時間は約2時間、噴霧速度は約15〜20グラム/分、および溶液の噴霧圧力は2バールであった。
【0199】
これにより、被覆顆粒剤の混合物が得られた。
【0200】
この被覆顆粒剤の均質混合物は、統計的に一定の組成を有していた。
【0201】
したがって、所与の質量のこの被覆顆粒剤の均質混合物中に存在する活性成分の量を決定することが可能であり、反対に、活性成分の所望量によって、それに対応する被覆顆粒剤の均質混合物の量が決まる。
【0202】
たとえば、トランドラプリル4mgを得るためには、被覆顆粒剤の均質混合物18.4mgを使用する必要がある。均質混合物18.4mgの組成を以下の表XIIIに示す。
【0203】
【表13】
【実施例14】
【0204】
トランドラプリル4mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
トランドラプリル4mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表XIVから明らかである。
【0205】
【表14】
【0206】
これらの錠剤を調製するための手順は実施例2の通りであり、上記の表XIVから得られる相対的な比率で賦形剤および活性成分を使用した。
【0207】
錠剤の重量は160mgであった。
【0208】
得られた錠剤の硬度は、約35Nであった。
【0209】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、15秒未満であった。
【0210】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【0211】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、トランドラプリルの不愉快な味は認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【0212】
【図1】ラミプリルの溶解を時間の関数として示した図である。
【図2】ラミプリルの溶解を時間の関数として示した図である。
Claims (20)
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤、その異性体またはその薬剤として許容される塩(CEI)に基づく顆粒剤であって、
コーティングされていること、ならびに
CEI微結晶、
特にセルロース系ポリマー、とりわけエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、ならびにその混合物を含む群から選択される1種または複数の結合剤、
任意選択で、特にセルロース誘導体、デンプン、ラクトース、ポリオール、とりわけマンニトールを含む群から選択される希釈剤、ならびに特にコロイドシリカ、沈降シリカ、および超微粉タルクまたは超微粉砕していないタルクを含む群から選択される帯電防止剤を含むことを特徴とする顆粒剤。 - CEIが、特にベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ソシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリル、その異性体ならびにその薬剤として許容される塩を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の顆粒剤。
- CEIが、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、およびトランドラプリル、その異性体またはその薬剤として許容される塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の顆粒剤。
- 少なくとも顆粒剤の80%が100〜500μmのサイズであり、顆粒剤の15%未満が100μm未満のサイズであるような粒度分布を有することを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の顆粒剤。
- コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、結合剤の量が15重量%以下、好ましくは10重量%以下であり、
コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、希釈剤の量が85重量%以下、好ましくは50重量%以下であり、
コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、帯電防止剤の量が10重量%以下、好ましくは3重量%以下であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の顆粒剤。 - セルロース系ポリマー、特にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルポリマー、およびその混合物を含む群から選択されるコーティングポリマー、ならびに任意選択で帯電防止剤、可塑剤、および溶解剤、特にポリオールを含むコーティング組成物でコーティングされていることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の顆粒剤。
- コーティングしていない顆粒剤の結合剤を構成しているポリマーおよびコーティングポリマーが同じであることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の顆粒剤。
- CEI微結晶10〜95%、
希釈剤、好ましくはマンニトール0〜85%、
帯電防止剤、好ましくはコロイドシリカ0〜10%、
コーティングポリマーまたは結合剤、好ましくはエチルセルロース5〜10%
を含む(パーセント値は被覆顆粒剤の重量に対する重量で表されている)ことを特徴とする、請求項7に記載の顆粒剤。 - CEI微結晶を、希釈剤、および任意選択で帯電防止剤と乾式混合するステップと、
結合剤の溶液または懸濁液を噴霧することにより、前のステップで得られた混合物を造粒するステップと、
コーティング組成物の懸濁液を噴霧することにより、このようにして得られた顆粒剤をコーティングするステップと、
このようにして得られた被覆顆粒剤を乾燥するステップとを連続して含むことを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の被覆顆粒剤の調製方法。 - 様々なステップが流動空気装置中で行われることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 造粒ステップにおける結合剤の溶液または懸濁液の噴霧速度が、コーティングステップにおけるコーティング組成物の懸濁液の噴霧速度よりも速く、噴霧圧力がコーティングステップよりも造粒ステップで低いことを特徴とする、請求項9および10のどちらかに記載の方法。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の被覆顆粒剤、または請求項9から11の方法によって調製される被覆顆粒剤、ならびに少なくとも1種の崩壊剤、希釈用溶解剤、滑剤、および任意選択で膨張剤、浸透剤、甘味料、矯味剤を含む賦形剤の混合物に基づくことを特徴とする、唾液と接触して60秒未満で、好ましくは40秒未満で口中で分解して、嚥下しやすい懸濁液を生成するタイプの急速分解または速崩壊する錠剤。
- 崩壊剤が、特にクロスカルメロース、クロスポビドン、およびその混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の錠剤。
- 溶解剤が、結合特性を有し、かつ平均粒径が100〜500μmの直接製錠可能な生成物の形または平均粒径が100μm未満の粉末の形で存在する、炭素原子が13個未満のポリオールからなり、前記ポリオールが、好ましくはマンニトール、キシリトール、ソルビトール、およびマルチトールからなる群から選択され、ただしソルビトールは単独で使用できず、また結合特性を有する希釈用溶解剤が単独の場合、直接製錠可能な生成物の形で使用されるが、結合剤特性を有する希釈用溶解剤が少なくとも2種ある場合、すなわち一方が直接製錠可能な形態で、もう一方が粉末形態で存在する場合、ポリオールが同一であることが可能であり、直接製錠可能なポリオールと粉末ポリオールの比率が99/1〜20/80、好ましくは80/20〜20/80、さらにより好ましくは80/20〜50/50であることを特徴とする、請求項12および13のどちらかに記載の錠剤。
- 被覆CEI顆粒剤に対する賦形剤の混合物の比率が、0.4〜10、好ましくは1〜10、さらにより好ましくは1〜4重量部であることを特徴とする、請求項12から14のいずれか一項に記載の錠剤。
- 錠剤の質量に対する崩壊剤の比率が1〜15%、好ましくは2〜7重量%であり、錠剤の質量に対する溶解剤の比率が30〜90%、好ましくは40〜70重量%であることを特徴とする、請求項12から15のいずれか一項に記載の錠剤。
- 浸透剤が、特に沈降シリカなど水性溶媒に対して高い親和性を示すシリカ、マルトデキストリン、β-シクロデキストリン、およびその混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項12から16のいずれか一項に記載の錠剤。
- 滑剤が、特にステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、超微粉ポリエチレングリコール、およびその混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項12から17のいずれか一項に記載の錠剤。
- 甘味料が、特にアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン酸カリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、グリチルリチン酸モノアンモニウム、およびその混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項12から18のいずれか一項に記載の錠剤。
- 滑剤が粉末形態であり、少なくともその大部分が錠剤の表面に分布していることを特徴とする、請求項12から19のいずれか一項に記載の錠剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0106120A FR2824477B1 (fr) | 2001-05-09 | 2001-05-09 | Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes |
PCT/FR2002/001535 WO2002089775A1 (fr) | 2001-05-09 | 2002-05-03 | Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004534024A true JP2004534024A (ja) | 2004-11-11 |
Family
ID=8863079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002586912A Withdrawn JP2004534024A (ja) | 2001-05-09 | 2002-05-03 | アンギオテンシン変換酵素阻害剤に基づく被覆顆粒剤 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040171669A1 (ja) |
EP (1) | EP1385489B1 (ja) |
JP (1) | JP2004534024A (ja) |
CN (1) | CN1327827C (ja) |
AT (1) | ATE315385T1 (ja) |
CA (1) | CA2446781C (ja) |
DE (1) | DE60208673T2 (ja) |
DK (1) | DK1385489T3 (ja) |
ES (1) | ES2256485T3 (ja) |
FR (1) | FR2824477B1 (ja) |
HK (1) | HK1062642A1 (ja) |
MX (1) | MXPA03009908A (ja) |
PT (1) | PT1385489E (ja) |
WO (1) | WO2002089775A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006070845A1 (ja) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 速崩壊性錠剤及びその製造方法 |
JP2010526811A (ja) * | 2007-05-08 | 2010-08-05 | ハーキュリーズ・インコーポレーテッド | 堅牢な迅速崩壊錠剤の処方 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2857658B1 (fr) * | 2003-07-16 | 2006-09-22 | Rhodia Chimie Sa | Nouveaux granules de phosphates de calcium de type hydroxyapatite, leur procede de preparation et leurs applications |
EP1734931A2 (en) * | 2004-03-24 | 2006-12-27 | Actavis Group | Formulations of ramipril |
JP2008519062A (ja) * | 2004-11-05 | 2008-06-05 | キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド | 個々に被覆された安定化ラミプリル粒子、組成物及び方法 |
EP1681049A1 (fr) * | 2005-01-12 | 2006-07-19 | Physica Pharma | Composition pharmaceutique et forme galénique correspondante à délitement rapide en bouche, et procédé de fabrication de cette composition |
GB0518129D0 (en) * | 2005-09-06 | 2005-10-12 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulation |
GB2431579A (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulations |
US20070098782A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Selamine Limited | Ramipril Formulation |
BRPI0620578A2 (pt) * | 2005-12-27 | 2011-12-06 | Jubilant Organosys Ltd | composição farmacêutica que dissolve na boca e processo para o preparo da mesma |
GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
KR20080076382A (ko) * | 2007-02-15 | 2008-08-20 | (주)아모레퍼시픽 | 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법 |
PL382311A1 (pl) * | 2007-04-27 | 2008-11-10 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Kompozycja farmaceutyczna o polepszonej stabilności zawierająca inhibitor acetylocholinoesterazy lub farmaceutycznie dopuszczalną jego sól oraz sposób jej wytwarzania |
WO2010030735A2 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Aethos Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized coating for pharmaceutical formulations |
US9861577B2 (en) | 2010-08-31 | 2018-01-09 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Orally disintegrating tablet |
CN107049997A (zh) * | 2011-12-21 | 2017-08-18 | 明治制果药业株式会社 | 局部给药型的吞咽障碍改善用药物 |
CN104254321A (zh) * | 2012-02-17 | 2014-12-31 | 埃吉斯药物私人有限公司 | 稳定性提高的药物制剂 |
WO2013135853A1 (en) * | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical packaging product for the veterinary medical sector |
CN102697749B (zh) * | 2012-07-11 | 2018-01-16 | 上海上药新亚药业有限公司 | 盐酸贝那普利片的制备方法 |
US8568747B1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-29 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril compositions |
US9974768B2 (en) | 2013-06-13 | 2018-05-22 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical for improving dysphagia |
US9463183B1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-11 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Lisinopril formulations |
US9669008B1 (en) | 2016-03-18 | 2017-06-06 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril formulations |
CN110623932A (zh) * | 2019-10-29 | 2019-12-31 | 仁和堂药业有限公司 | 一种卡托普利片及其应用 |
CN110917181B (zh) * | 2019-11-16 | 2021-01-26 | 浙江大学 | 一种甘草查尔酮b的分离方法及应用 |
JP2023544420A (ja) | 2020-10-05 | 2023-10-23 | エックスダブリューファーマ リミテッド | ガンマ-ヒドロキシ酪酸誘導体の調節放出組成物 |
JP2024511991A (ja) | 2021-03-19 | 2024-03-18 | エックスダブリューファーマ リミテッド | ガンマ-ヒドロキシ酪酸誘導体の組み合わされた放出製剤の薬物動態 |
CN115068434B (zh) * | 2022-08-03 | 2023-05-09 | 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 | 一种雷米普利片的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63284123A (ja) * | 1987-04-28 | 1988-11-21 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド | 小ビーズ状の新規医薬組成物および小ビーズの製造法 |
JPH1135450A (ja) * | 1997-07-21 | 1999-02-09 | Lab Prographarm | 迅速に分解する改良多粒子錠剤 |
WO2000027357A1 (fr) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm Sa | Comprime a delitement rapide perfectionne |
WO2000051568A1 (fr) * | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Ethypharm | Comprime orodispersible presentant une faible friabilite et son procede de preparation |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
US5464632C1 (en) * | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
GB9324931D0 (en) * | 1993-12-04 | 1994-01-26 | Pfizer Ltd | Glutaramide derivatives |
IL115445A (en) * | 1994-10-17 | 1999-08-17 | Akzo Nobel Nv | Solid pharmaceutical compositions comprising low dosage active ingredient oil and excipient capable of binding water and their preparation |
US5683720A (en) * | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
US6086920A (en) * | 1998-08-12 | 2000-07-11 | Fuisz Technologies Ltd. | Disintegratable microspheres |
FR2785539B1 (fr) * | 1998-11-06 | 2004-04-09 | Prographarm Laboratoires | Particules enrobees d'ibuprofene cristallin granule |
GB9904629D0 (en) * | 1999-03-02 | 1999-04-21 | Danbiosyst Uk | Oral drug delivery system |
WO2001019348A1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilization of enalapril maleate with maleic acid |
US6340471B1 (en) * | 1999-12-30 | 2002-01-22 | Alvin Kershman | Method for preparing solid delivery system for encapsulated and non-encapsulated pharmaceuticals |
US6541025B1 (en) * | 1999-12-30 | 2003-04-01 | Shear/Kershman Laboratories, Inc. | Method for preparing solid delivery system for encapsulated and non-encapsulated pharmaceuticals |
-
2001
- 2001-05-09 FR FR0106120A patent/FR2824477B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-03 US US10/477,284 patent/US20040171669A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-03 CA CA2446781A patent/CA2446781C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-03 WO PCT/FR2002/001535 patent/WO2002089775A1/fr active IP Right Grant
- 2002-05-03 PT PT02735534T patent/PT1385489E/pt unknown
- 2002-05-03 AT AT02735534T patent/ATE315385T1/de active
- 2002-05-03 CN CNB028095847A patent/CN1327827C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-03 DK DK02735534T patent/DK1385489T3/da active
- 2002-05-03 DE DE60208673T patent/DE60208673T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-03 EP EP02735534A patent/EP1385489B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-03 MX MXPA03009908A patent/MXPA03009908A/es active IP Right Grant
- 2002-05-03 JP JP2002586912A patent/JP2004534024A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-03 ES ES02735534T patent/ES2256485T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-07-27 HK HK04105529A patent/HK1062642A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63284123A (ja) * | 1987-04-28 | 1988-11-21 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド | 小ビーズ状の新規医薬組成物および小ビーズの製造法 |
JPH1135450A (ja) * | 1997-07-21 | 1999-02-09 | Lab Prographarm | 迅速に分解する改良多粒子錠剤 |
WO2000027357A1 (fr) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm Sa | Comprime a delitement rapide perfectionne |
WO2000051568A1 (fr) * | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Ethypharm | Comprime orodispersible presentant une faible friabilite et son procede de preparation |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006070845A1 (ja) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 速崩壊性錠剤及びその製造方法 |
JP2010526811A (ja) * | 2007-05-08 | 2010-08-05 | ハーキュリーズ・インコーポレーテッド | 堅牢な迅速崩壊錠剤の処方 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2824477B1 (fr) | 2005-09-09 |
DK1385489T3 (da) | 2006-05-22 |
CA2446781C (fr) | 2012-10-16 |
EP1385489B1 (fr) | 2006-01-11 |
DE60208673T2 (de) | 2006-09-07 |
FR2824477A1 (fr) | 2002-11-15 |
CA2446781A1 (fr) | 2002-11-14 |
PT1385489E (pt) | 2006-05-31 |
ES2256485T3 (es) | 2006-07-16 |
DE60208673D1 (de) | 2006-04-06 |
WO2002089775A1 (fr) | 2002-11-14 |
ATE315385T1 (de) | 2006-02-15 |
MXPA03009908A (es) | 2005-03-07 |
CN1327827C (zh) | 2007-07-25 |
HK1062642A1 (en) | 2004-11-19 |
CN1507347A (zh) | 2004-06-23 |
EP1385489A1 (fr) | 2004-02-04 |
US20040171669A1 (en) | 2004-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2004534024A (ja) | アンギオテンシン変換酵素阻害剤に基づく被覆顆粒剤 | |
JP5572616B2 (ja) | 口腔内分散性多層錠剤 | |
CA2466580C (en) | Orodispersible tablets containing fexofenadine | |
KR101965002B1 (ko) | 급속 분산성 과립, 구강 붕해성 정제 및 방법 | |
US6660382B2 (en) | Process for manufacturing coated granules with masked taste and immediate release of the active principle | |
EP0717986B1 (en) | Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally, dextromethorphan | |
US20110081389A1 (en) | Composition comprising a mixture of active principles, and method of preparation | |
AU2004246837B2 (en) | Orally-dispersible multilayer tablet | |
CA2585363A1 (en) | Taste-masked multiparticulate pharmaceutical compositions comprising a drug-containing core particle and a solvent-coacervated membrane | |
US20060153925A1 (en) | Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride | |
CA2514570C (en) | Taste-masking coated particles, process for the preparation thereof and orodispersible tablets containing said coated particles | |
JP4995099B2 (ja) | 非可塑性薬の矯味システム | |
WO2019098327A1 (ja) | 速溶性薬物の苦味が抑制された口腔内崩壊錠 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081007 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081222 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090203 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090707 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091106 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20091208 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20100604 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111025 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111031 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20120220 |