WO2008050847A1 - Préparation granulaire non agglutinante - Google Patents

Préparation granulaire non agglutinante Download PDF

Info

Publication number
WO2008050847A1
WO2008050847A1 PCT/JP2007/070854 JP2007070854W WO2008050847A1 WO 2008050847 A1 WO2008050847 A1 WO 2008050847A1 JP 2007070854 W JP2007070854 W JP 2007070854W WO 2008050847 A1 WO2008050847 A1 WO 2008050847A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pullulan
sugar
granular preparation
organic acid
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/070854
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuhiro Matsui
Yuki Ikeda
Yasushi Ochiai
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. filed Critical Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Priority to JP2008541029A priority Critical patent/JP5315056B2/ja
Priority to CN2007800443366A priority patent/CN101541311B/zh
Priority to EP07830588A priority patent/EP2095812A4/en
Priority to US12/446,783 priority patent/US20100093875A1/en
Publication of WO2008050847A1 publication Critical patent/WO2008050847A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules

Definitions

  • the present invention relates to a granular preparation which contains an active ingredient other than a biguanide-based drug, a sugar or sugar alcohol, an organic acid and a specific water-soluble polysaccharide and hardly causes caking during storage. .
  • the present invention also relates to a method for inhibiting caking of a granular preparation by adding a specific water-soluble polysaccharide to a composition containing an active ingredient other than a biguanide drug, a sugar or sugar alcohol, and an organic acid. It relates to a set inhibitor.
  • a granular preparation is a dosage form that is easily used and adjusted in dosage, and is often used in the medical field because it is solid and has good chemical stability.
  • granular preparations satisfy certain qualities immediately after production, they may cause solidification during storage due to the properties of medicinal ingredients and additives during storage. Under such circumstances, it may become a problem in terms of ingestion and handling as a pharmaceutical product.
  • Patent Document 1 does not disclose the problem found by the inventors of the present application that caking is caused by the addition of a sugar alcohol and an organic acid in the preparation, and of course, means for solving them.
  • Patent Document 2 describes the prevention of caking caused by sucrose, but does not describe the caking prevention effect caused by the addition of an organic acid to a certain force S, sugar or sugar alcohol. Also contains pullulan and / or dextrin which is a characteristic component of the present invention.
  • Patent Document 1 JP-A-9 316006
  • Patent Document 2 JP-A-8-12582
  • the present inventors incorporated sugar or sugar alcohol and an organic acid in order to improve the solubility in the oral cavity and obtain an excellent feeling of administration.
  • the problem was found that the formulation may cause consolidation. In such a state, it was predicted that the ingestion and handling would be impaired (with difficulty when taking). In particular, the caking phenomenon was more noticeable as the amount of organic acid added in the granular preparation was higher.
  • the present inventors have conducted intensive research to suppress the solidification of a granular preparation containing sugar or sugar alcohol and an organic acid, and as a result, at least one selected from the group consisting of pullulan and dextrin. As a result, it was found that by adding the water-soluble polysaccharide to the formulation, a formulation in which caking during storage was suppressed was obtained unexpectedly, and the present invention was completed.
  • the organic acid is at least one selected from the group consisting of citrate, malic acid, ascorbic acid, tartaric acid, succinic acid and hydrates thereof, according to any one of [1] to [3] The granular preparation described.
  • the organic acid is at least one selected from the group consisting of citrate, malic acid and their hydrates, [;! ] To [3], the granular preparation according to item 1.
  • a granular preparation comprising a step of adding a water-soluble polysaccharide which is at least one selected from the group consisting of pullulan and dextrin to a preparation containing an active ingredient other than a biguanide drug, sugar or sugar alcohol and an organic acid Consolidation suppression method.
  • Consolidation including a step of adding at least one water-soluble polysaccharide selected from the group consisting of pullulan and dextrin to active ingredients other than biguanide drugs, sugar or sugar alcohol and organic acid was suppressed.
  • a method for producing a granular preparation A method for producing a granular preparation.
  • the granular preparation of the present invention has an effect that it is difficult to take a set during storage and has good dosage. It is useful as a pharmaceutical preparation.
  • the active ingredient in the present invention may be any active ingredient other than the biguanide drug.
  • the biguanide-based drug represents a drug having a biguanide skeleton, and includes pharmaceutically acceptable salt forms such as hydrochloride.
  • pharmaceutically acceptable salt forms such as hydrochloride.
  • methonoremine, buformin, phenformin, and the like and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the active ingredient may be any of those derived from animals and plants, or those obtained by chemical synthesis or fermentation. These salts are also included in the active ingredient of the present invention.
  • the property of the active ingredient in the present invention may be any of solid, liquid and oily. When the medicinal component in the present invention is a solid, it may be either crystalline or amorphous.
  • the active ingredient in the present invention includes, for example, nourishing tonic health drug; antipyretic anti-inflammatory drug; antipsychotic drug; hypnotic sedative drug; antispasmodic drug; central nervous system drug; cerebral metabolism improving drug; Antiepileptic agent; Sympathomimetic agent; Healthy stomach digestive agent; Anti-ulcer agent; Gastrointestinal motor function improving agent; Antacid; Antitussive expectorant agent; Intestinal motility inhibitor; Antiemetic agent; Respiratory agent; Bronchodilator; Antihistamines; Cardiotonic agents; Arrhythmic agents; Diuretics; ACE inhibitors; Ca antagonists; Ca antagonists; Vasoconstrictors; Coronary vasodilators; Vasodilators; Peripheral vasodilators; Agents; Bile Agents; Cefm Antibiotics; Oral Antibacterial Agents; Chemotherapeutic Agents; Sulfonylurea Drugs; Alpha Glucosidase Inhibitors; Insulin
  • the active ingredients in the present invention include nourishing tonic health drugs such as vitamins, minerals, amino acids, crude drugs, lactic acid bacteria; aspirin, acetaminophen, ethenzamid, ibuprofen, caffeine, indomethacin Antipyretic analgesics such as blonanserin, lurasidone (or lurasidone hydrochloride), tandospirone citrate, perospirone hydrochloride, reserpine, diazepam, fluzazepam, haloperidol, alripiprazole, nortriptyline hydrochloride; nitrazepam, Jazepam, Triazolam, Brotizolam, Zonole Hypnotic sedatives such as pidem and dimethazepam; antispasmodic drugs such as scopolamine hydrobromide; zonisamide, droxidopa, citicoline, piperidene hydro
  • Cerebral circulation improving drugs zonisamide, phenytoin, clonazepam, primidone, sodium valproate, carbamazepine, diazepam, eightoin, acetylphenetride and other antiepileptic drugs; sympathomimetic drugs such as isoproterenol hydrochloride; diastase, funnel Healthy gastrointestinals such as extracts and pancreatin; cimetidine, lansoprazole, famotidine, sulpiride Anti-ulcer agents such as geuarnate; Gastrointestinal motility improving agents such as mosapride quenate; Antacids such as magnesium aluminate metasilicate; Intestinal motility inhibitors such as peramide; Antiemetics such as difenidol hydrochloride; Respiratory agents such as levalorphan tartrate; Bronchodilators such as theophylline; Ebastine, N- ⁇ 2
  • the antipsychotic drugs, central nervous system drugs, gastrointestinal motor function improvers, allergy drugs, sulfonylurea drugs, drugs for treating diabetic complications and the like exemplified above can be mentioned as active ingredients in the present invention.
  • the active ingredients listed above may be in a salt or free form other than those described above as long as they are pharmaceutically acceptable. Further, it may be in the form of a solvate such as alcohol hydrate, or a hydrate. Furthermore, the active ingredients listed above may be used alone or in combination of two or more. You can also use a masked unpleasant taste such as the bitter taste of the active ingredient!
  • the content of the active ingredient in the present invention varies depending on the ingredient, but it is a water-soluble polysaccharide.
  • 0.001% by weight or more preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.05% by weight or more, and usually 30% by weight or less, preferably with respect to the amount of the granular preparation excluding (pullulan and / or dextrin) Is 20% by weight or less, more preferably 10% by weight or less. More specifically, for example, 0.001 to 30% by weight, preferably 0.01 to 20% by weight, and more preferably 0.05 to 10% by weight.
  • the sugar or sugar alcohol in the present invention may be any of those derived from animals and plants, or those obtained by chemical synthesis or fermentation.
  • examples of the sugar include glucose, fructose, trehalose, palatinose and the like, and trehalose is more preferable among glucose, trehalose and palatinose.
  • sugar alcohols include erythritol, mannitol, xylitol, sonorebitore, maltitol and the like. Among them, erythritol, mannitol, xiritornole, sonorebitonore, and malitol are preferred. These sugars or sugar alcohols may be used alone or in combination of two or more depending on the desired preparation.
  • Examples of the organic acid in the present invention include citrate, malic acid, ascorbic acid, tartaric acid, succinic acid, adipic acid, fumaric acid, maleic acid, darconic acid, glucuronic acid and hydrates thereof. Is mentioned. Of these, citrate, malic acid, ascorbic acid, tartaric acid, succinic acid and their hydrates are preferred, and citrate, malic acid and their hydrates are more preferred. These organic acids may be used alone or in combination of two or more, depending on the desired formulation.
  • pullulan and dextrin are the most preferable as the caking inhibitor in the present invention because of the highest caking-inhibiting effect.
  • Pullulan and dextrin Depending on the desired formulation, it may be used alone or in combination of two. In particular, pullulan is preferable.
  • the pullulan in the present invention is usually obtained by culturing Aureo basidium pullulans, which is a kind of black yeast using starch as a raw material. Natural polysaccharides. Preferably, those not modified such as introduction of substituents by chemical reaction are included. Pullulan is not particularly limited as long as it is acceptable for use as a pharmaceutical product, but preferably has an average molecular weight of 1 to 1 million, more preferably 500 to 500,000, and even more preferably 100,000 to 300,000. .
  • the dextrin in the present invention is a general term for intermediate products that are usually obtained by heat-treating dry starch and lead to maltose, and is represented by a general formula (C ⁇ 0) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 0. With sugar
  • Dextrin is not particularly limited as long as it is acceptable for use as a pharmaceutical product, but preferably ⁇ (average molecular weight power 1000-20000, more preferably ⁇ (2000-; 10000, more preferably ⁇ 3000-6000). It is.
  • caking suppressing from the viewpoint of taking ability, sugar or sugar al Konore (or, in SeiHitoshi U, 20-99. 8 weight 0/0, preferably (or 20 to 99 weight 0/0, more preferably (or 50 to 99 wt%, more preferably contains 75 to 98 wt% further, the organic acid, in the formulation, 0.1;.! ⁇ 30 wt%, preferably 0.5 10% by weight, more preferably 1 to 10% by weight Water-soluble polysaccharides (pullulan and / or dextrin) in the formulation are 0.;! To 20% by weight, preferably 0.5 to; 15% by weight, more preferably 1 to 10% by weight.
  • the granular preparation of the present invention has a weight ratio of water-soluble polysaccharides (pullulan and / or dextrin) to organic acids (water-soluble).
  • (Polysaccharide addition amount / organic acid addition amount) is usually 0.01 or more, preferably 0.02 or more, more preferably 0.1 or more, and particularly preferably 0.65 or more.
  • the upper limit is not particularly defined, but is usually 100 or less, preferably 50 or less, more preferably 25 or less, and particularly preferably 15 or less.
  • the granular preparation of the present invention is preferably formed as granules having a particle size of 1700 m or less.
  • the particle diameter in this specification means a 90% diameter, which is the particle diameter at the point where the horizontal axis of the distribution curve force 0% of the cumulative percentage (volume basis) of the particle intersects unless otherwise specified.
  • the particle size can be measured, for example, by a laser diffraction particle size distribution analyzer (SALD-3000 manufactured by Shimadzu Corporation). Measured by dry method (jet type).
  • the particle size (90% size) of the granular preparation in the present invention is usually 1700 m or less, preferably 850 m or less, more preferably 500 from the viewpoint of obtaining a good feeling of dosing. m or less, particularly preferably 350 or less. Also, from the viewpoint of obtaining a good feeling of dosing, the 10% diameter (particle distribution% (volume basis) distribution curve force S particle diameter at the point intersecting the horizontal axis of 10%) is 75,1 m or more I prefer to be! /
  • the orally disintegrating preparation in the present invention refers to a preparation in which the total amount taken orally dissolves or disintegrates to 200 m or less within 30 seconds. If the entire dose is dissolved or disintegrated to 75 11 m or less within 15 seconds, it is more preferable and a feeling of taking can be obtained.
  • the granules of the present invention obtained by blending the active ingredient with sugar or sugar alcohol, organic acid, and at least one water-soluble polysaccharide selected from the group consisting of pullulan and dextrin.
  • the preparation is easy to handle due to its reduced caking during storage, improved solubility in the oral cavity compared to sugar or sugar alcohol alone by addition of organic acid, and added sourness. It becomes a useful formulation in terms of feeling
  • Consolidation in the present invention means that the granular preparation is strongly agglomerated and cannot be easily restored to its original state by a weak physical stimulus. It means that it can be easily restored to its original state by mechanical stimulation or there is no aggregation.
  • the respective weight percentages of good, agglomerated (weak), agglomerated (medium), and agglomerated (strong) in the granular preparation were obtained, and The degree of consolidation can be evaluated using the sum of) as “weight% of condylar grains consolidated”.
  • the suppression of caking is determined by a decrease in the “% by weight of the consolidated granule” after storage under specific storage conditions compared to a preparation without the addition of a caking inhibitor. it can.
  • the size does not matter, but for example, the solidification based on the ⁇ weight% of the solidified granules '' after storage of the formulation without a solidification inhibitor at 40 ° C for 4 days.
  • the “weight% of the consolidated granules” after storage of the inhibitor-added preparation under the same conditions is preferably 0.9 times or less, more preferably 0.7 times or less, and more preferably 0.5 times or less. Or less, more preferably 0.25 or less.
  • the caking inhibitor in the present invention is an active ingredient other than a biguanide drug, sugar or A water-soluble polysaccharide that is added to suppress the solidification of a granular preparation containing sugar alcohol and organic acid during storage, and is at least one selected from the group consisting of pullulan and dextrin It is an agent containing.
  • Preferred active ingredients, sugars or sugar alcohols, organic acids, water-soluble polysaccharides (pullulan and / or dextrin) and their added calories are as described above.
  • pullulan and dextrin dissolve particularly quickly in the oral cavity, and have excellent effects when the dosing is good without affecting the taste.
  • the granular preparation of the present invention can be produced by a granulation method known per se.
  • a sugar or sugar alcohol and an organic acid are mixed with an active ingredient as described above by a blending method generally used in pharmaceutical preparations, and then granulated and dried, followed by water-soluble polysaccharides (pullulan and / or dextrin).
  • the granulation method include an extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method, a rolling granulation method, and a mixed stirring granulation method. From the viewpoint of manufacturability, an extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method, a mixed stirring granulation method, and a fluidized bed granulation method are more preferable.
  • a tablet containing the active ingredient can be produced by using a known pressure molding means.
  • a non-toxic and inert additive usually used in the pharmaceutical field can be added.
  • These additives include those that do not substantially affect the effects of the present invention and are generally used in oral preparations.
  • gum arabic for example, gum arabic, gelatin, methylcellulose, polypyrrolidone, hydroxy Cypropylcellulose (hereinafter sometimes abbreviated as HPC), hydroxypropylmethylcellulose, corn starch and other binders, dipotassium glycyrrhizinate, saccharine, sodium saccharin, stevia, thaumatin, neotame, aspartame, acesulfame potassium or High-intensity sweeteners such as sucralose, coloring agents, flavoring agents, and flavoring agents may be added.
  • a flavoring agent such as lemon, lemon lime, grape, ume or yogurt can be blended, and in that case, a more preferable feeling can be obtained.
  • the unpleasant tastes of the active ingredients can be used after being masked.
  • Masking of unpleasant taste can be performed by a coating method known per se, and as a coating agent, a commonly used coating agent (for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polybutylpyrrolidone, etc.) can be used.
  • a coating aid polyethylene glycol 6000, polysorbate (for example, Tween 80), talc, titanium oxide, pigment, and the like can be used.
  • the granular preparation of the present invention can be safely used as a pharmaceutical or food (including functional foods) for mammals (eg, humans, dogs, rabbits, rats, mice, etc.). .
  • the caking suppression method in the present invention refers to a water solution that is at least one selected from the group consisting of pullulan and dextrin in a preparation containing an active ingredient other than a biguanide drug, a sugar or a sugar alcohol and an organic acid. This is a method for suppressing the caking of the granular preparation by adding a functional polysaccharide.
  • a method of blending a water-soluble polysaccharide (pullulan and / or dextrin) into a granular preparation containing the active ingredient, sugar or sugar alcohol and an organic acid; using a solution in which the water-soluble polysaccharide is dissolved, the active ingredient, sugar Alternatively, a method of spraying a granular preparation containing a sugar alcohol and an organic acid by a known production method; a method of spraying and granulating a solution in which a water-soluble polysaccharide is dissolved onto the active ingredient, sugar or sugar alcohol and / or organic acid Or a method of suppressing caking by mixing the active ingredient, sugar or sugar alcohol, organic acid and water-soluble polysaccharide and granulating by a known method.
  • a method of blending a water-soluble polysaccharide (pullulan and / or dextrin) with a granular preparation containing the above active ingredient, sugar or sugar alcohol and organic acid specifically, blending the water-soluble polysaccharide in powder form.
  • Preferred active ingredients, sugars or sugar alcohols, organic acids, water-soluble polysaccharides (pullulan and / or dextrin) and their addition amounts are as described above.
  • the method for producing a granular preparation in which caking is suppressed in the present invention is at least one selected from the group consisting of active ingredients other than biguanide drugs, sugars or sugar alcohols and organic acids, and pullulan and dextrin.
  • This is a production method characterized by producing a granular preparation in which consolidation is suppressed by adding a water-soluble polysaccharide.
  • Examples include a process for preparing a granular preparation containing the active ingredient, sugar or sugar alcohol and an organic acid, and a production method comprising a step of adding a water-soluble polysaccharide (pullulan and / or dextrin); A production method of preparing a granular preparation by a known method after blending sugar or sugar alcohol, organic acid and water-soluble polysaccharide (pullulan and / or dextrin) by a blending method generally used in the preparation; Alternatively, a production method comprising a step of preparing a granular preparation containing a sugar alcohol and an organic acid and a step of spraying a liquid in which a water-soluble polysaccharide (pullulan and / or dextrin) is dissolved; A liquid in which water-soluble polysaccharides (pullulan and / or dextrin) are dissolved in alcohol and organic acids And manufacturing how to prepare the granular formulation and the like in.
  • Particularly preferable production methods include a production method including a step of preparing a granular preparation containing the above active ingredient, sugar or sugar alcohol and an organic acid, and a step of adding a water-soluble polysaccharide (pullulan and / or dextrin). It is done.
  • Preferred active ingredients, sugars or sugar alcohols, organic acids, water-soluble polysaccharides (pullulan and / or dextrin) and the amount added thereof are as described above.
  • Another embodiment of the present invention includes a sugar or sugar alcohol, an organic acid, and a water-soluble polysaccharide that is at least one selected from the group consisting of pullulan and dextrin, and does not include a biguanide drug. And granular preparations characterized in that caking is suppressed. The granular preparation can be used for pharmaceuticals or pharmaceutical additives.
  • Preferred sugars or sugar alcohols, organic acids, water-soluble polysaccharides (pullulan and / or dextrin) and the amount added are as described above.
  • Erythritol (fine powder), mannitol or xylitol (fine powder) 22.5 g and organic acid 2.5 g were weighed and mixed in a mortar (organic acid addition amount 10%).
  • organic acid citrate anhydride (ground product) or malic acid was used. This was kneaded in a mortar for about 5 minutes while gradually adding 0.4 g of water, and further kneaded for about 5 minutes in a mortar while gradually adding 0.4 g of water. The kneaded product was dried at 40 ° C for about 15 minutes and sieved with a sieve having an opening of 500 m. This was dried at 40 ° C for about 1 to 2 hours, and sieved with a sieve having an opening of 500 m.
  • a preparation without organic acid was obtained in the same manner except for the addition of organic acid.
  • 4 g of the obtained preparation was sealed in a white glass bottle (size: No. 2, manufactured by Osaka Glass) and stored at 40 ° C. for 7 days.
  • a white glass bottle size: No. 2, manufactured by Osaka Glass
  • 4 g of the formulation of the example was sealed in the white glass bottle and stored at 40 ° C or 35 ° C for a predetermined period.
  • the degree of consolidation was evaluated based on the “weight% of the consolidated granules” defined above.
  • erythritol fine powder
  • citrate anhydride pulverized product
  • organic acid addition amount 11.1% a polyethylene bag
  • the sieved material is 1% corn starch solution (corn starch 5g) under the conditions of air supply temperature 70 ° C, air volume 70m 3 / hr, spray pressure 0.15MPa.
  • the sample was dissolved in 450 g of purified water, heated to 95 ° C, cooled to room temperature, and then added with purified water so that the total weight would be 500 g.
  • Granulation was carried out by spraying 20% corn starch solution) at a rate of 6 g / min for 20 minutes and at a rate of 10 g / min for 38 minutes. After granulation, it was dried for about 20 minutes under the conditions of an air supply temperature of 70 ° C and an air volume of 70 m 3 / hr.
  • a erythritol-only preparation (added erythritol was 900 g) without addition of citrate anhydride was also obtained in the same manner.
  • Xylitonore fine powder
  • Sonorbitonore Maltitol (powder Mabitt (R) 100M, Hayashibara Shoji)
  • fructose trehalose
  • sucrose or palatinose and organic acid were weighed as shown in Table 4 and Table 5, and mixed in a mortar (organic acid 10% added).
  • This was kneaded in a mortar for about 5 minutes while gradually adding 0.4 g of water, and further kneaded for about 5 minutes in a mortar while gradually adding 0.4 g of water.
  • the kneaded product was dried at 40 ° C for about 15 minutes and sieved with a sieve having an opening of 500 ⁇ . Further, after drying at 40 ° C for about 1 to 2 hours, the mixture was sieved with a sieve having an opening of 850 or 500 m.
  • Gnolecose or lactose and organic acid were weighed as shown in Table 6 and mixed in a mortar (organic acid addition amount 30%). To this, gradually add 0.64 g of water and knead for about 5 minutes in a mortar.
  • the mixture was kneaded for about 5 minutes in a mortar while gradually adding 64 g.
  • the kneaded product was dried at 40 ° C for about 15 minutes, and sieved with a sieve having an opening of 500 m. After drying for about 1 to 2 hours at 40 ° C, the mesh size is 850
  • the particles were sieved with an 11 m sieve.
  • the sieved material is 6 g /% of 1% corn starch solution under the conditions of an air supply temperature of 70 ° C, an air volume of 70 m 3 / hr, and a spray pressure of 0.12 MPa.
  • Granulation was carried out by spraying at a rate of min for 20 minutes and at a rate of 10 g / min for 38 minutes. After granulation, it was dried for about 20 minutes under conditions of an air supply temperature of 70 ° C and an air volume of 70 m 3 / hr.
  • Sorbitol Cuenic acid 10 40 X3 ⁇ 25 0
  • Kishiritonore fines
  • Sonorebitonore maltitol
  • mofetil mofetil
  • trehalose 22 .5G anhydride Kuen acid ground product
  • malic acid 2 .5G weighed as shown in Table 10, Mix in a mortar (10% organic acid addition).
  • Erythritol fine powder or mannitol (22.5 g) and citrate anhydride or malic acid (2.5 g) were weighed and mixed in a mortar (10% organic acid added). This was kneaded for about 5 minutes in a mortar while gradually adding 0.4 g of water, and further kneaded for about 5 minutes in a mortar while gradually adding 0.4 g of water. The kneaded product was dried at 40 ° C for about 15 minutes, and sieved with a sieve having an opening of 500 m. This was dried at 40 ° C for about 1 to 2 hours, and sieved with a sieve having an opening of 500 m.
  • Water-soluble polymer PVA (Bolibutal alcohol: Gohsenol EG_05, Nippon Synthetic Chemical Industry),
  • PVP Polybulol pyrrolidone: Kollidon CL, BASF
  • CMC-Na Carboxymethylcellulose sodium: Nacalai Testa
  • CVP Carboxybule polymer: CARBOPOL 934P NF, BF Goodrich
  • the degree of consolidation was evaluated according to the storage method and evaluation method described above.
  • the degree of consolidation was evaluated according to the storage method and evaluation method described above.
  • Organic acid citrate anhydride (ground product) or malic acid
  • Bronanserin 0.2 g (fixed), sugar alcohol and organic acid (pulverized product) were weighed as shown in Table 14, and the formulation was prepared according to the extrusion granulation method described above.
  • the organic acid wrinkle is expressed as the value multiplied by 100, divided by the total weight excluding the solidifying agent.
  • the amount of pullulan shown in Table 15 was added to 4 g of the above preparation of Comparative Example, and mixed in a PE bag for about 5 minutes.
  • Tartonic acid wrinkles were expressed as the value multiplied by 100, divided by the total weight excluding the solid stimulant.
  • the numbers in the column indicate the amount of pullulan ( g ) in the formulation.
  • oxalic acid is calculated by dividing the total weight of the oxalic acid excluding the HSM formulation by loo.
  • shelf acid wisteria is divided by the total weight excluding the solid lew agent and multiplied by 100.
  • the weight of pullulan is divided by the total of the preparations excluding the caking inhibitor, and is expressed as a value multiplied by 100.
  • the mechanical acid cocoon is expressed as the value multiplied by 100 divided by the total weight excluding the fixing agent.
  • the weight of pullulan is expressed as the value multiplied by 100, divided by the total fi * of ⁇ j excluding the fixative.
  • ⁇ S of rycolic acid was divided by the total weight of IJ excluding the solid formulation and expressed by a value multiplied by 100.
  • the weight of pullulan is expressed by the value multiplied by 100, divided by the total weight of ⁇ except for 3 ⁇ 4ffl ⁇ f
  • Active ingredient shown in Table 20.
  • Organic acid citrate anhydride (ground product) or malic acid
  • blonanserin l. Lg, mannitol or erythritol (fine powder) 125.0 g, and 13.9 g of citrate anhydride (pulverized product) or malic acid are taken and mixed by hand in a PE bag.
  • Sieving with a sieve of ⁇ Using a fluidized bed granulator (FL-Labo manufactured by Freund Corporation), the sieving material is fed at a rate of lg / min at a supply air temperature of 50 ° C, an air volume of 0.4 m 3 / min, and a spray flow rate of 25 NL / min.
  • Granulation was carried out by spraying for 21 minutes. After granulation, it was dried for about 3 minutes under conditions of an air supply temperature of 50 ° C and an air volume of 0.4 m 3 / min. This was sieved with a sieve having an opening of 710 m.
  • Example 8 (with addition of pullulan) 0.5 g of pullulan was added to 4 g of the preparation of Comparative Example 7 and mixed for about 5 minutes in a PE bag.
  • the particle size (90% size) of the preparation after addition of pullulan was 285 m.
  • the active ingredient, erythritol (fine powder) and organic acid were weighed as shown in Table 23 and Table 25, and a preparation was produced according to the method described in the extrusion granulation method described above.
  • Mosapridoni citrate hydrate 0.13 g, mannitol 22.4 g and malic acid 2.49 g were weighed, and a preparation was prepared according to the method described in the extrusion granulation method described above (addition amount of organic acid 10%). To 4 g of this preparation, 0.5 g of pullulan was added and mixed for about 5 minutes in a PE bag. After storing at 40 ° C for 4 days, the evaluation method described above was used.
  • Mosapridoni citrate hydrate 0.13 g, erythritol (fine powder) 22.4 g, and 2.5 g of citrate anhydride were weighed, and a preparation was produced according to the method described in the extrusion granulation method described above (addition amount of organic acid 10%). To 4 g of this preparation, 0.5 g of pullulan was added and mixed in a PE bag for about 5 minutes. After storage at 40 ° C for 4 days, the evaluation method described above was used for evaluation.
  • Acetoaminophene-containing particles were coated by coating so that the coating amount was 10%.
  • the coating components used were Aquacoat (Asahi Kasei Chemicals), Triacetin, and Mannitol 100: 25: 50 wt%.
  • Comparative Example 9 and Example 14 were stored at 40 ° C. for 4 days, and then evaluated by the evaluation method described above.
  • Mosapridoni citrate hydrate 0.13 g, mannitol 22.4 g and malic acid 2.49 g were weighed, and a preparation was prepared according to the method described in the extrusion granulation method described above. To 4 g of this preparation, 0.5 g of pullulan was added and mixed for about 5 minutes in a PE bag.
  • Zonisamide (2.5 g), erythritol (20.3 g), and citrate anhydride (2.25 g) were weighed, and a preparation was prepared according to the method described in the extrusion granulation method described above. To 4 g of this preparation, 0.5 g of pullulan was added and mixed in a PE bag for about 5 minutes.
  • Bronanserin 0.2 g, mannitol 22.3 g, malic acid 2.5 g were weighed and extruded as described above.
  • the formulation was made according to the method described in the granulation method. To 4 g of this preparation, 0.5 g of pullulan was added and mixed in a PE bag for about 5 minutes.
  • blonanserin 0.2 g of blonanserin, 22.3 g of mannitol, and 2.5 g of citrate anhydride were weighed, and a preparation was prepared according to the method described in the extrusion granulation method described above. 0.5 g of pullulan was added to 4 g of this preparation and mixed for about 5 minutes in a PE bag.
  • blonanserin 0.2 g of blonanserin, 22.3 g of erythritol, and 2.5 g of malic acid were weighed, and a preparation was prepared according to the method described in the extrusion granulation method described above. To 4 g of this preparation, 0.5 g of pullulan was added and mixed in a PE bag for about 5 minutes.
  • Blonanserin l. Lg, erythritol 125.0 g, and cuenic anhydride 13.9 g were weighed, and a preparation was prepared according to the method described in the fluidized bed granulation method described in Comparative Example 7. To 4 g of this preparation, 0.5 g of pullulan was added and mixed for about 5 minutes in a PE bag.
  • Blonanserin l.lg, mannitol 125.0 g, and malic acid 13.9 g were weighed, and a preparation was prepared according to the method described in the fluidized bed granulation method described in Comparative Example 7. To 4 g of this preparation, 0.5 g of pullulan was added and mixed with a PE bag for about 5 minutes.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

明 細 書
固結抑制粒状製剤
技術分野
[0001] 本発明は、ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸 および特定の水溶性多糖類を含有することを特徴とする、保存時に固結を生じにく い粒状製剤に関する。また本発明は、ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしく は糖アルコール、および有機酸を含有する組成物に特定の水溶性多糖類を添加す ることによる粒状製剤の固結抑制方法および固結抑制剤に関する。
背景技術
[0002] 医薬品には薬効成分自体の有効性や安全性が重要であるば力、りでなぐ製剤中に おける薬効成分の安定性や製剤学的特性も極めて重要である。例えば、粒状製剤 は服用及び用量の調節が容易で、かつ、固形であるため化学的安定性が良好であ るため医療現場でよく使用される剤型である。しかしながら、粒状製剤は製造直後は 一定の品質を満たしていても、保存中に薬効成分や添加物の特性により、固結を生 じる場合がある。かかる状況では、医薬品として服用性および取扱性の面で問題とな りうる。
[0003] 例えば、エリスリトールに酸味を呈する固体有機酸を併用することにより、口腔内で 容易に溶解して水なしで服用ができ、冷涼感とさわやかさに優れる口腔内溶解性固 形製剤 (特許文献 1)が開示されている。しかしながら特許文献 1には、上記製剤中に おいて糖アルコールと有機酸の添加により固結が生じるという本願発明者らが見出し た課題も、むろんそれらを解決する手段も開示されていない。
[0004] 粉末製剤の固結を抑制する方法としては、例えば、白糖とポピドンョード、並びにあ る種の水溶性高分子担体を配合すると、長期間保存しても固結することがない損傷 皮膚修復用粉末製剤が得られることが知られている（特許文献 2)。し力もながら、特 許文献 2には、白糖により生じる固結の防止に関する記載はある力 S、糖もしくは糖ァ ルコールに有機酸を添加した場合に生じる固結の防止効果については記載がない。 また、本発明の特徴的な構成要素であるプルランおよび/またはデキストリンを含有 する、固結が抑制された製剤に関する具体的な開示はない。
特許文献 1 :特開平 9 316006号公報
特許文献 2：特開平 8— 12582号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明者らは、粒状製剤中において、口腔内での溶解性を向上し、かつ、優れた 服用感を得るために、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を配合すると、保存中に 粒状製剤が固結を起こす場合があるという問題を見出した。かかる状態では、服用性 や取扱性を損なう（服用時に困難を伴う）ことが予測された。とりわけ、固結現象は、 粒状製剤中の有機酸添加量が高くなるほど顕著であった。
課題を解決するための手段
[0006] そこで、本発明者らは糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を配合した粒状製剤の 固結を抑制するために、鋭意研究を行った結果、プルランおよびデキストリンからなる 群より選ばれる少なくとも 1つである水溶性多糖類を製剤中に添加することにより、予 想外にも保存中の固結が抑制された製剤が得られることを見出し、本発明を完成す るに至った。
すなわち、本発明は、
「[1]ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸、ならび に、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである水溶性多 糖類を含む固結が抑制されたことを特徴とする粒状製剤。
[2]糖もしくは糖アルコールがエリスリトール、マンニトール、キシリトーノレ、ソノレビトール 、マルチトールおよびトレハロースからなる群より選ばれる少なくとも 1つである、 [1]記 載の粒状製剤。
[3]糖もしくは糖アルコールがエリスリトールおよびマンニトールからなる群より選ばれ る少なくとも 1つである、 [1]記載の粒状製剤。
[4]有機酸がクェン酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、酒石酸、コハク酸およびそれらの水 和物からなる群より選ばれる少なくとも 1つである、 [1]〜[3]のいずれか 1項に記載の 粒状製剤。 [5]有機酸がクェン酸、リンゴ酸およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なく とも 1つである、 [；！]〜 [3]のいずれ力、 1項に記載の粒状製剤。
[6]水溶性多糖類がプルランである、 [；！]〜 [5]のいずれ力、 1項に記載の粒状製剤。
[7]糖もしくは糖アルコールの割合が全体の 20〜99. 8重量0 /0である、 [1]〜[6]のい ずれか 1項に記載の粒状製剤。
[8]有機酸の割合が全体の 0· ；!〜 30重量％である、 [1]〜[7]のいずれ力、 1項に記載 の粒状製剤。
[9]水溶性多糖類の割合が全体の 0. ；!〜 20重量％である、 [1]〜[8]のいずれか 1項 に記載の粒状製剤。
[10]水溶性多糖類の添加量と有機酸の添加量の重量比が 0. 01〜； 100である、 [1] 〜[9]のいずれ力、 1項に記載の粒状製剤。
[11]90%径が 1700 01以下である、 [1]〜[； 10]のいずれか 1項に記載の粒状製剤。
[12]剤型が口腔内崩壊型製剤である、 [1]〜[； 11]のいずれ力、 1項に記載の粒状製剤
〇
[13]ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を 含む製剤に、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである 水溶性多糖類を添加する工程を含む粒状製剤の固結抑制方法。
[14]ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸に、 プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである水溶性多糖類 を添加する工程を含む固結が抑制された粒状製剤の製造方法。
[15]ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を 含む粒状製剤のための、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくと も 1つである水溶性多糖類を含む固結抑制剤。
[16]糖もしくは糖アルコール、有機酸、ならびに、プルランおよびデキストリンからなる 群より選ばれる少なくとも 1つである水溶性多糖類を含み、ビグアナイド系薬物を含ま ない、固結が抑制されたことを特徴とする粒状製剤。」である。
発明の効果
本発明の粒状製剤は、保存時に固結を生じにくぐ服用性が良好であるという効果 を有し、医薬品などの製剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明における活性成分としては、ビグアナイド系薬物以外であれば如何なる活性 成分であってもよい。ここで、ビグアナイド系薬物とは、ビグアナイド骨格を有する薬 物を表し、塩酸塩などの薬学上許容される塩の形のものも含まれる。例えば、メトホノレ ミン、ブホルミン、フェンホルミンなど、およびこれらの薬学上許容される塩が挙げられ る。また活性成分は動物や植物に由来する天然のもの、あるいは化学合成法や発酵 法によって得られるもののいずれであってもよい。またそれらの塩も本発明の活性成 分に含まれる。本発明における活性成分の性状は、固体状、液状、油状などの何れ であってもよい。本発明における薬効成分が固体である場合、結晶または無晶系の 何れであってもよい。
[0009] 本発明における活性成分としては、例えば、滋養強壮保健薬;解熱消炎鎮痛薬;抗 精神病薬;催眠鎮静薬；鎮痙薬；中枢神経作用薬;脳代謝改善薬;脳循環改善薬； 抗てんかん薬；交感神経興奮剤；健胃消化剤；抗潰瘍剤；消化管運動機能改善剤； 制酸剤；鎮咳去痰剤；腸運動抑制薬；鎮吐剤；呼吸促進剤；気管支拡張剤；アレルギ 一用薬;抗ヒスタミン剤；強心剤；不整脈用剤;利尿剤; ACE阻害剤； Ca拮抗剤; ΑΠ拮 抗薬；血管収縮剤；冠血管拡張剤；血管拡張薬；末梢血管拡張薬；高脂血症用剤； 利胆剤；セフエム系抗生物質；経口抗菌薬；化学治療剤；スルフォニル尿素薬； αグ ルコシダーゼ阻害薬；インスリン抵抗性改善薬；速効性インスリン分泌促進剤； DPPIV 阻害薬；糖尿病合併症治療薬；骨粗しょう症剤；抗リウマチ剤；骨格筋弛緩剤；鎮うん 剤（鎮暈剤）；アル力ロイド系麻薬；サルファ剤；痛風治療剤；血液凝固阻止剤；抗悪 性腫瘍剤などが挙げられる。
[0010] 具体的には、本発明における活性成分としては、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸、 生薬、乳酸菌などの滋養強壮保健薬；アスピリン、ァセトァミノフェン、ェテンザミド、ィ ブプロフェン、カフェイン、インドメタシンなどの解熱消炎鎮痛薬；ブロナンセリン、ルラ シドン（またはルラシドン塩酸塩）、クェン酸タンドスピロン、塩酸ぺロスピロン、レセル ピン、ジァゼパム、フルジァゼパム、ハロペリドール、ァリピプラゾール、塩酸ノルトリプ チリンなどの抗精神病薬；ニトラゼパム、ジァゼパム、トリァゾラム、ブロチゾラム、ゾノレ ピデム、二メタゼパムなどの催眠鎮静薬；臭化水素酸スコポラミンなどの鎮痙薬；ゾニ サミド、ドロキシドパ、シチコリン、塩酸ピペリデン、塩酸ドネぺジル、 5—（3—メトキシ フエニル）ー3—（5—メチルー 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 1 , 6—ナフ チリジン 2 (1H)—オンなどの中枢神経作用薬;塩酸メクロフヱニキレートなどの脳 代謝改善薬;ビンポセチンなどの脳循環改善薬;ゾニサミド、フエニトイン、クロナゼパ ム、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、ジァゼパム、エイトトイン、ァセ チルフエネトライドなどの抗てんかん薬;塩酸イソプロテレノールなどの交感神経興奮 剤；ジアスターゼ、ロートエキス、パンクレアチンなどの健胃消化剤；シメチジン、ランソ プラゾール、ファモチジン、スルピリド、ゲフアルナートなどの抗潰瘍剤；クェン酸モサ プリドなどの消化管運動機能改善剤;メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの制酸剤 ；塩酸クロペラスチン、塩酸エフェドリン、クェン酸ペントキシベリンなどの鎮咳去痰剤 ；塩酸口ペラミドなどの腸運動抑制薬;塩酸ジフエ二ドールなどの鎮吐剤;酒石酸レバ ロルフアンなどの呼吸促進剤；テオフィリンなどの気管支拡張剤；ェバスチン、 N- { 2
[2— [ (3 フルオロフェニノレ）ィミノ] -4- (4 モルホリンー4ーィルフエニル） 1 , 3 チアゾールー 3 (2H)—ィノレ]ェチル }—Ν'—メチルゥレアなどのアレルギー 用薬;塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤；カフェイン、ジゴキシンなどの強心 剤；塩酸プロ力インアミド、塩酸ァロチノロールなどの不整脈用剤；イソソルピドなどの 利尿剤；塩酸デラプリル、カプトプリル、ァラセプリルなどの ACE阻害剤；二フエジピン 、塩酸ジルチアゼム、塩酸マニジピン、ベシル酸アムロジピンなどの Ca拮抗剤；カン デサルタン、ィルベサルタン、オルメサルタン、バルサルタンなどの All拮抗薬；塩酸フ ェニレフリンなどの血管収縮剤；塩酸カルボクロメンなどの冠血管拡張剤；リマプロスト アルファデクスなどの血管拡張薬;シンナリジンなどの末梢血管拡張薬;シンバスタチ ン、プラバスタチンナトリウムなどの高脂血症用剤；デヒドロコール酸などの利胆剤；セ フエレキシン、セファクロルなどのセフエム系抗生物質；ガチフロキサシン、スパルフロ キサシンなどの経口抗菌薬；スルファメチゾール、ピぺミド酸三水和物などの化学治 療剤；ダリクラジド、ダリベンクラミド、グリメピリドなどのスルフォニル尿素薬；ァカルボ ース、ボグリボース、ミグリトールなどの αダルコシダーゼ阻害薬；塩酸ピオグリタゾン 、ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬；ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム 水和物、レパグリニドなどの速効性インスリン分泌促進剤；シタグリブチンなどの DPPI V阻害薬；ラニレスタツト、ェパレルスタツトなどの糖尿病合併症治療薬；ェチドロン酸 ニナトリウムなどの骨粗しょう症剤；メトトレキセートなどの抗リウマチ剤；メトカルバモー ルなどの骨格筋弛緩剤;塩酸メタリジンなどの鎮うん剤（鎮暈剤）；塩酸モルヒネ、了へ ンなどのアルカロイド系麻薬；スルフイソミジンなどのサルファ剤；ァロプリノールなどの 痛風治療剤；ジクマロールなどの血液凝固阻止剤； 5-フルォロウラシル、マイトマイシ ンなどの抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。
より具体的には、上記例示した抗精神病薬、中枢神経作用薬、消化管運動機能改 善剤、アレルギー用薬、スルフォニル尿素薬、糖尿病合併症治療薬などが挙げられ 本発明における活性成分として、インドメタシン、ブロナンセリン、ルラシドン (または ルラシドン塩酸塩）、クェン酸タンドスピロン、塩酸ぺロスピロン、フルジァゼパム、ハロ ペリドール、塩酸ノノレトリプチリン、二メタゼバム、ゾニサミド、 5— (3—メトキシフエニル ) 3—（5 メチルー 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル） 1 , 6 ナフチリジン - 2 (1H) オン、 N—{ 2—[2—[ (3 フルォロフェニノレ）ィミノ]ー4 （4 モルホリ ンー4ーィルフエニル） 1 , 3—チアゾールー 3 (2H)—ィノレ]ェチル } N，ーメチノレ ゥレア、ドロキシドパ、塩酸ピペリデン、フエニトイン、クロナゼパム、プリミドン、バルブ 口酸ナトリウム、エイトトイン、ァセチルフエネトライド、ノ ンクレアチン、シメチジン、スル ピリド、ゲファルナート、クェン酸モサプリド、塩酸エフェドリン、クェン酸ペントキシベリ ン、塩酸ァロチノロール、ァラセプリル、ベシル酸アムロジピン、ガチフロキサシン、ス ノ ルフロキサシン、ピぺミド酸三水和物、ダリクラジド、ミグリトール、レパグリニド、ラニ レスタツト、ェチドロン酸ニナトリウム、ァロプリノールなどから選んでもよい。
より具体的には、ブロナンセリン、 5—（3—メトキシフエニル） 3—（5—メチルー 1 , 2, 4 ォキサジァゾール一 3 ィル） 1 , 6 ナフチリジン一 2 (1H)—オン、 N— { 2
[2— [ (3 フルオロフェニノレ）ィミノ] -4- (4 モルホリンー4ーィルフエニル） 1 , 3 チアゾールー 3 (2H)—ィノレ]ェチル } N，ーメチルゥレア、塩酸ぺロスピロン 、ルラシドンほたはルラシドン塩酸塩）、ゾニサミド、クェン酸モサプリド、ダリクラジド、 ラニレスタツトなどが挙げられる。 [0012] 以上に挙げた活性成分は、薬学上許容される限り、上記に記載した以外の塩また はフリー体の形であってもよい。また、アルコール水和物などの溶媒和物、または水 和物などの形であってもよい。さらに、以上に挙げた活性成分は、単独で用いても、 または二種以上を組み合わせて用いてもよい。また、活性成分の苦味などの不快な 味をマスキング処理したものを用いてもよ!/、。
[0013] 本発明における活性成分の含有量は、その成分によって異なるが、水溶性多糖類
(プルランおよび/またはデキストリン）を除く粒状製剤の量に対して、通常 0.001重量 %以上、好ましくは 0.01重量％以上、更に好ましくは 0.05重量％以上であり、また、通常 3 0重量 %以下、好ましくは 20重量 %以下、更に好ましくは 10重量 %以下である。より具体 的には、例えば 0.001〜30重量％、好ましくは 0.01〜20重量％、更に好ましくは 0.05〜1 0重量％が挙げられる。
[0014] 本発明における糖もしくは糖アルコールとしては、動物や植物に由来する天然のも の、あるいは化学合成法や発酵法によって得られるもののいずれであってもよい。こ こで、糖の例としては、グルコース、フルクトース、トレハロース、パラチノースなどが挙 げられ、グルコース、トレハロース、パラチノースが好ましぐなかでもトレハロースがよ り好ましい。糖アルコールの例としては、エリスリトーノレ、マンニトール、キシリトーノレ、 ソノレビトーノレ、マルチトールなどが挙げられ、なかでもエリスリトーノレ、マンニトール、キ シリトーノレ、ソノレビトーノレ、マルチトールが好ましぐエリスリトーノレ、マンニトールがより 好ましい。これらの糖もしくは糖アルコールは、所望の製剤に応じて、単独で用いても または二種以上を併用してもよい。
[0015] 本発明における有機酸としては、たとえば、クェン酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、酒 石酸、コハク酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、ダルコン酸、グルクロン酸および それらの水和物などが挙げられる。なかでもクェン酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、酒 石酸、コハク酸およびそれらの水和物が好ましぐなかでもクェン酸、リンゴ酸および それらの水和物がより好ましい。これらの有機酸は、所望の製剤に応じて、単独で用 V、てもまたは二種以上を併用してもよレ、。
[0016] 本発明における固結抑制剤としては、水溶性高分子及び水溶性多糖類のなかでも プルラン、デキストリンが最も固結抑制効果が高く好ましい。プルラン、デキストリンは 、所望の製剤に応じて、単独で用いてもまたは二種を併用してもよい。特に、プルラ ンが好ましい。
[0017] 本発明におけるプルランとは、通常、デンプンを原料とし黒酵母の一種である Aureo basidium pullulansを培養して得られた、マノレトトリオース力 S規貝 IJ正しく α -1 , 6結合し た天然多糖類である。好ましくは、化学反応による置換基の導入などの修飾を加えて いないものが挙げられる。プルランは医薬品としての使用上許容されるものであれば 特に制限はないが、好ましくは平均分子量が 1〜； 100万、より好ましくは 5〜50万、さ らに好ましくは 10〜30万である。
[0018] 本発明におけるデキストリンとは、通常、乾燥デンプンを加熱処理して得られた、マ ルトースに至る中間生成物の総称で一般式（C Η 0 ) η · χ Η 0で表される多糖類で
6 10 5 2
ある。デキストリンは医薬品として使用上許容されるものであれば特に制限はないが、 好まし < (ま平均分子量力 1000〜20000、より好まし < (ま 2000〜； 10000、さらに好ま し <は 3000〜6000である。
[0019] 本発明の粒状製剤において、固結抑制、服用性などの観点から、糖もしくは糖アル コーノレ (ま、製斉 U中、 20-99. 8重量0 /0、好ましく (ま 20〜99重量0 /0、より好ましく (ま 50 〜99重量％、さらに好ましくは 75〜98重量％含有される。また、有機酸は、製剤中、 0. ；!〜 30重量％、好ましくは 0. 5〜20重量％、さらに好ましくは 1〜； 10重量％含有 される。水溶性多糖類 (プルランおよび/またはデキストリン）は、製剤中、 0. ；!〜 20 重量％、好ましくは 0. 5〜； 15重量％、さらに好ましくは 1〜； 10重量％含有される。
[0020] 本発明の粒状製剤にお!/、ては、固結抑制の観点から、水溶性多糖類 (プルランお よび/またはデキストリン）の添加量と有機酸の添加量の重量比（水溶性多糖類添加 量/有機酸添加量）は、通常 0. 01以上、好ましくは 0. 02以上、さらに好ましくは、 0 . 1以上、特に好ましくは 0. 65以上である。上限は特に規定されないが、通常 100以 下、好ましくは 50以下、さらに好ましくは 25以下、特に好ましくは 15以下である。
[0021] 本発明における粒状製剤は、粒子径が 1700 m以下の顆粒として形成されてなる ことが好ましい。本明細書中における粒子径とは、特に断りがない限り、粒子の積算％ (体積基準）の分布曲線力 0%の横軸と交差するポイントの粒子径である 90%径を意味 する。該粒子径は、例えば、レーザ回折式粒度分布測定装置（SALD-3000 島津製 作所)を用いて、乾式 (噴射式）により測定される。
[0022] 本発明における粒状製剤の粒子径 (90%径）につ!/、ては、良好な服用感が得られる という観点で、通常 1700 m以下、好ましくは 850 m以下、更に好ましくは 500 m以 下、特に好ましくは 350 以下である。また、良好な服用感が得られるという観点で 、 10%径 (粒子の積算％(体積基準）の分布曲線力 S 10%の横軸と交差するポイントの粒 子径）が 75 ,1 m以上であることが好まし!/、。
[0023] 本発明における口腔内崩壊型製剤は、口腔内で服用した全量が 30秒以内に溶解 又は 200 m以下まで崩壊する製剤をいう。服用した全量が 15秒以内に溶解又は 75 11 m以下まで崩壊する場合はより好ましレ、服用感が得られる。
[0024] このように、活性成分に糖もしくは糖アルコール、有機酸、ならびに、プルランおよ びデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである水溶性多糖類を配合して 得られる本発明の粒状製剤は、保存時に固結が抑制され取扱性に優れるとともに、 有機酸の配合により糖もしくは糖アルコール単独の場合よりも口腔内での溶解性を 向上し、かつ、酸味が加わることにより優れた服用感を有する点で有用な製剤となる
〇
[0025] 本発明における固結とは、粒状製剤が強く凝集し、弱い物理的刺激により容易に 元の状態に復元しなレ、ことを意味し、固結しにくいとは弱!/、物理的刺激により容易に 元の状態に復元するか、または、凝集が全くない状態を意味する。
例えば、本明細書の実施例記載の評価方法を用い、粒状製剤中の良好、凝集（弱 )、凝集（中）、凝集 (強)の各重量％を求め、凝集（中）と凝集 (強)の和を「固結した顆 粒の重量％」として、固結の程度を評価することができる。本発明において固結が抑 制されたとは、特定の保存条件で保存したあとの「固結した顆粒の重量％」が、固結 抑制剤無添加の製剤と比較して、減少することで判定できる。減少してレ、ればその大 小は問わないが、例えば、固結抑制剤無添加製剤を 40°Cで 4日間保存した後の「固 結した顆粒の重量％」を基準として、固結抑制剤添加製剤を同条件で保存した後の 「固結した顆粒の重量％」が、 0. 9倍以下であればよぐ好ましくは 0. 7倍以下であり 、より好ましくは 0. 5倍以下であり、さらに好ましくは 0. 25倍以下である。
[0026] 本発明における固結抑制剤とは、ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは 糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤が保存中に固結をするのを抑制するた めに添加するものであって、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なく とも 1つである水溶性多糖類を含む剤である。好ましい活性成分、糖もしくは糖アルコ ール、有機酸、水溶性多糖類 (プルランおよび/またはデキストリン）およびその添カロ 量などは上記に述べたとおりである。固結抑制剤として上記プルランおよびデキストリ ンを用いた時、特に、口腔内で速やかに溶解し、味に影響を及ぼさず服用性が良好 になるとレ、う優れた効果を有する。
[0027] 本発明の粒状製剤は、 自体公知の造粒方法により製造できる。例えば、上記したよ うな活性成分に糖もしくは糖アルコール、および有機酸を一般に製剤において用い られる配合方法により配合した後、造粒、乾燥し、これに水溶性多糖類 (プルランおよ び/またはデキストリン)を配合することにより製造できる。造粒方法としては、例えば 、押し出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、混合攪拌造粒法などが挙げられる 。製造性の観点から、好ましくは押し出し造粒法、流動層造粒法、混合攪拌造粒法、 より好ましくは流動層造粒法が挙げられる。
[0028] また、上記したような活性成分に糖もしくは糖アルコール、有機酸および水溶性多 糖類 (プルランおよび/またはデキストリン）を一般に製剤において用いられる配合方 法により配合した後、公知の造粒、乾燥し粒状製剤を得る方法;水溶性多糖類 (プル ランおよび/またはデキストリン)を溶解した溶液を活性成分、糖もしくは糖アルコー ルおよび有機酸を含む粒状製剤に公知の製造方法により噴霧する方法;水溶性多 糖類 (プルランおよび/またはデキストリン)を溶解した溶液を活性成分、糖もしくは 糖アルコールおよび有機酸に噴霧して造粒することにより粒状製剤を得る方法など 力 sある。
本発明により得られた粒状製剤を用い、公知の加圧成型手段を用いることにより上 記活性成分を含有する錠剤を製造することができる。
[0029] 本発明における粒状製剤には、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不 活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、実質的に本発明の 効果に影響を与えず、一般に経口製剤に使用されるものが挙げられる。
たとえば、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリビュルピロリドン、ヒドロキ シプロピルセルロース (以下、 HPCと略称することがある。）、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、トウモロコシデンプンなどの結合剤、グリチルリチン酸ジカリウム、サッカリ ン、サッカリンナトリウム、ステビア、タウマチン、ネオテーム、アスパルテーム、アセス ルファムカリウムまたはスクラロースなどの高甘味度甘味剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤 などを添加してもよい。レモン、レモンライム、グレープ、ウメまたはヨーグルトなどの着 香剤 '香料などを配合することもでき、その場合は、より好ましい服用感が得られる。
[0030] さらに、本発明の粒状製剤に用いる活性成分には苦味などの不快な味を有する薬 物もあるため、活性成分の不快な味をマスキング処理して用いることもできる。不快な 味のマスキングは自体公知のコーティング方法で行うことができ、コーティング剤とし ては通常用いられるコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビュルピロリドンなど）を用いるこ とができ、また、コーティング助剤としては、ポリエチレングリコール 6000、ポリソルべ ート（例えば、ツイーン 80など）、タルク、酸化チタン、色素などを用いることができる。
[0031] 本発明の粒状製剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、ィヌ、ゥサギ、ラット、マウスなど）の 医薬または食品（機能性食品などを含む）として安全に禾 IJ用すること力 Sできる。
[0032] 本発明における固結抑制方法とは、ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしく は糖アルコールおよび有機酸を含む製剤に、プルランおよびデキストリンからなる群 より選ばれる少なくとも 1つである水溶性多糖類を添加することにより粒状製剤の固結 を抑制する方法である。例えば上記活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機 酸を含む粒状製剤に水溶性多糖類 (プルランおよび/またはデキストリン)を配合す る方法;水溶性多糖類を溶解した溶液を用い、上記活性成分、糖もしくは糖アルコー ルおよび有機酸を含む粒状製剤に公知の製造方法により噴霧する方法;水溶性多 糖類を溶解した溶液を上記活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび/または有機 酸に噴霧、造粒する方法；または、上記活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸 および水溶性多糖類を混合し公知の方法により造粒することにより固結を抑制する 方法が挙げられる。好ましい方法としては、上記活性成分、糖もしくは糖アルコール および有機酸を含む粒状製剤に水溶性多糖類 (プルランおよび/またはデキストリン )を配合する方法はり具体的には、水溶性多糖類を粉末で配合する方法）が挙げら れる。なお、好ましい活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸、水溶性多糖類 (プ ルランおよび/またはデキストリン）およびその添加量などは上記に述べたとおりであ
[0033] 本発明における固結が抑制された粒状製剤の製造方法とは、ビグアナイド系薬物 以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸に、プルランおよびデキスト リンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである水溶性多糖類を添加することにより固 結が抑制された粒状製剤を製造することを特徴とする製造方法である。例としては、 上記活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤を調製するェ 程および水溶性多糖類 (プルランおよび/またはデキストリン)を添加する工程を含 む製造方法；上記活性成分に糖もしくは糖アルコール、有機酸および水溶性多糖類 (プルランおよび/またはデキストリン）を一般に製剤において用いられる配合方法に より配合した後、公知の方法により粒状製剤を調製する製造方法；上記活性成分、糖 もしくは糖アルコール、有機酸を含む粒状製剤を調製する工程および水溶性多糖類 (プルランおよび/またはデキストリン）を溶解した液を粒状製剤に噴霧する工程を含 む製造方法；上記活性成分、糖もしくは糖アルコール、および有機酸に水溶性多糖 類 (プルランおよび/またはデキストリン)を溶解した液を噴霧して粒状製剤を調製す る製造方法などが挙げられる。なかでも好ましい製造方法としては、上記活性成分、 糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤を調製する工程および水溶性 多糖類 (プルランおよび/またはデキストリン）を添加する工程を含む製造方法が挙 げられる。なお、好ましい活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸、水溶性多糖 類 (プルランおよび/またはデキストリン）およびその添加量などは上記に述べたとお りである。
[0034] 本発明の別の態様として、糖もしくは糖アルコール、有機酸、ならびに、プルランお よびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである水溶性多糖類を含み、ビ グアナイド系薬物を含まない、固結が抑制されたことを特徴とする粒状製剤が挙げら れる。当該粒状製剤は、医薬または医薬品添加物などに使用することができる。好ま しい糖もしくは糖アルコール、有機酸、水溶性多糖類 (プルランおよび/またはデキ ストリン）およびその添加量などは上記に述べたとおりである。 実施例
[0035] 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定す るものではない。
[0036] 特に明記した場合を除き、以下の実施例、比較例および試験例にお!/、て、次の化 合物または試薬を使用した。
プルラン： PI-20微粉末、林原商事
デキストリン:パインデックス #2、松谷化学工業
化合物（I) : (3R)— 2，一（4ーブロモー 2 フルォロベンジル）スピロ〔ピロリジン 3, 4 ' (1 ' ^1)ーピロロ〔1 , 2 &〕ピラジン〕ー1 ' , 2, 3' , 5 (2' H)—テトラオン（ラニレスタ ット；例えば、 日本特許第 2516147号などに記載の方法に従って合成できる。 ) 化合物（II)： N— { 2— [2— [ (3 フルオロフヱニル）ィミノ] 4一（4 モノレホリンー 4 —ィルフエ二ル）一 1 , 3—チアゾール 3 (2H)—ィノレ]ェチル }— N，一メチルゥレア (例えば、 WO2006/118268などに記載の方法に従って合成できる。 ) 化合物（III) : 5— (3 メトキシフエニル） 3—（5 メチルー 1 , 2, 4 ォキサジァゾ 一ルー 3 ィル）ー1 , 6 ナフチリジン 2 (1H)—オン（例えば、 WO99/03857な どに記載の方法に従って合成できる。 )
[0037] 1.有機酸の固結増強効果
(1)押出造粒法
エリスリトール (微粉）、マンニトールまたはキシリトール (微粉） 22.5gと有機酸 2.5gを 秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%)。有機酸としては無水クェン酸 (粉砕物 )またはリンゴ酸を用いた。これに水 0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約 5分間練合し 、更に水 0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約 5分間練合した。練合品を 40°Cで約 15 分乾燥し、 目開き 500 mの篩で篩過整粒した。これを 40°Cで約 1〜2時間乾燥し、 目 開き 500 mの篩で篩過整粒した。有機酸の添加以外は同様にして有機酸なしの製 剤を得た。
[0038] (2)保存方法
得られた製剤のうち 4gを白色のガラス瓶 (サイズ: 2号、製造:大阪硝子）に密封して 、 40°Cで 7日間保存した。なお以下の実施例などでは、実施例の製剤 4.5g又は比較 例の製剤 4gを上記白色のガラス瓶に密封して、 40°Cまたは 35°Cで所定の期間保存し た。
[0039] (3)評価方法
1)ふるレ、 (目開き 2000 m)の重量 (A)と受皿の重量 (B)を測定する。
2)保存容器の蓋を開けて、ふるい上で静かに反転し、受皿の重量 (D)を測定する
3)保存容器内に残留した製剤がある場合、容器の蓋を閉め反転して、高さ 2cmから 3回自由落下させ、落下衝撃を与える。
4)容器の蓋を開けて、ふる!/、上で静かに反転する。
5)ふるいを高さ 2cmから 3回自由落下させて、落下衝撃を与え、ふるいの重量 (E)と 受皿の重量 (F)を測定する。
6)保存容器内に残留した製剤がある場合、残留した製剤とともに保存容器の重量 ( G)を測定する。
7)保存容器中から残留した製剤を除去し、保存容器自体の重量 (H)を測定する。
8)保存容器から排出された製剤の全重量を求める（T= (D -B) + (F-D) + (Ε-Α) + (G— Η) )。
9)以下の式から、良好、凝集 (弱）、凝集（中）、凝集（強）の重量 %を求め、凝集（中 )と凝集（強）の和を「固結した顆粒の重量％」とした。
(計算式）
良好 = (D— Β) /Τ Χ 100
凝集 (弱） = (F— D) /T X 100
凝集（中） = (E— A) /T X 100
凝集（強） = (G— H) /T X 100
以下の実施例、試験例などでは、上記で定義した「固結した顆粒の重量％」により、 固結の程度を評価した。
[0040] 結果は表 1に示した。有機酸を添加することにより固結が増強されることが示された
[0041] [表 1] 固結した顆粒の重 4%
有機酸なし クェン酸添 J口 リンゴ 飾 マンニトール 1 94 13
ルコ-ル ェ ス!！ト-ル 1 15 48
キシ D Hレ 13 100 100
[0042] (4)流動層造粒法
エリスリトール (微粉） 800gと無水クェン酸（粉砕物）を 100gとり（有機酸添加量 11.1% )、ポリエチレン (以下、 PE)袋で手混合し、これを目開き 500 πιの篩で篩過した。篩 過物を流動層造粒機 (バウレック社マルチプレックス MP-01)を用い、給気温度 70°C、 風量 70m3/hr、スプレー圧 0.15MPaの条件で 1%トウモロコシデンプン溶液（トウモロコシ デンプン 5gを精製水 450gに溶解したものを 95°Cまで加熱し、常温まで冷却したのち 総重量が 500gになるように精製水を追加して調製した。以下の実施例などでも同様 にして調製した 1%トウモロコシデンプン溶液を用いた）を 6g/minの速度で 20分間、 10g /minの速度で 38分間噴霧して造粒を行った。造粒後、給気温度 70°C、風量 70m3/hr の条件で約 20分間乾燥した。無水クェン酸を添加しないエリスリトールのみの製剤（ エリスリトールの仕込量は 900gとした)も同様にして得た。
[0043] 保存は 40°Cで 7日行った。結果は表 2に示した。クェン酸を添加することにより固結 が増強されることが示された。
[0044] [表 2]
Figure imgf000016_0001
2.水溶性多糖類（プルランおよび/またはデキストリン）の固結抑制効果
(1)押出造粒法 エリスリトール (微粉）またはマンニトールと有機酸を表 3に示すとおり秤量し、乳鉢 で混合した（有機酸添加量 10%)。これに水 0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約 5分 間練合し、更に水 0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約 5分間練合した。練合品を 40 °Cで約 15分乾燥し、 目開き 500 mの篩で篩過整粒した。これを 40°Cで約 1〜2時間 乾燥し、 目開き 500 a mの篩で篩過整粒した。
[表 3]
Figure imgf000017_0001
[0047] 実施例 1 (プルラン添加あり)
上記の比較例 1に示す方法で製した製剤 4gにプルランを 0.5g添加し、 PE袋で約 5分 間混合した。
[0048] 実施例 2 (デキストリン添加あり)
上記の比較例 1に示す方法で製した製剤 4gにデキストリンを 0.5g添加し、 PE袋で約 5分間混合した。
[0049] 比較例 2 (プルラン添加なし)
キシリトーノレ（微粉）、ソノレビトーノレ、マルチトール（粉末マビット (R) 100M、林原商事 )、フルクトース、トレハロース、スクロースまたはパラチノースと有機酸を表 4および表 5に示すとおり秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%)。これに水 0.4gを徐々に 添加しながら乳鉢で約 5分間練合し、更に水 0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約 5分 間練合した。練合品を 40°Cで約 15分乾燥し、 目開き 500 πιの篩で篩過整粒した。更 に 40°Cで約 1〜2時間乾燥した後、 目開き 850または 500 mの篩で篩過整粒した。
[0050] [表 4] 成分 添細 （g)
キシ J]ト-ル 22.5 22.5 ― 一 ―
カレビトー 一 ― 22.5 22.5
マ/ i トル 一 ― ― 22.5 22.5 ― ― ― フルクトス ― ― 一 ― 22.5 22.5 ― 一 トレハ口—ス ― ― ― ― -— 22.5 22.5 無水ク 酸 （粉難） 2.5 ― 2.5 2.5 ― 2.5 ― 2.5 ― リン 酸 ― 2.5 ― 2.5 ― 2.5 2.5 ― 2.5
[0051] [表 5]
Figure imgf000018_0001
[0052] 実施例 3 (プルラン添加あり)
上記の比較例 2に示す方法で製した製剤 4gにプルランを 0.5g添加し、 PE袋で約 5分 間混合した。
[0053] 比較例 3 (プルラン添加なし)
グノレコースまたは乳糖と有機酸を表 6に示すとおり秤量し、乳鉢で混合した（有機酸 添加量 30%)。これに水 0.64gを徐々に添加しながら乳鉢で約 5分間練合し、更に水 0.
64gを徐々に添加しながら乳鉢で約 5分間練合した。練合品を 40°Cで約 15分乾燥し、 目開き 500 mの篩で篩過整粒した。更に 40°Cで約 1〜2時間乾燥した後、 目開き 850
11 mの篩で篩過整粒した。
[0054] [表 6] 添滅（g)
ク、、ルコ ス 14 14 ― ―
？ Lit ― ― 14 14
無水ク 酸（粉画 6 6 ―
ϋンコ、、酸 ― 6 一 6
[0055] 実施例 4 (プルラン添加あり)
上記の比較例 3に示す方法で製した製剤 4gにプルランを 0.5g添加し、 PE袋で約 5分 間混合した。
[0056] 試験例 1
比較例 1〜3および実施例 1〜4の製剤について、上記記載の保存方法および評 価方法に従い、固結の程度を評価した。
結果は表 7および 8に示した。糖もしくは糖アルコールと有機酸を混合すると固結を 生じ、それに対して水溶性多糖類であるプルランが固結を抑制する効果を有すること が示された。同様に水溶性多糖類であるデキストリンでも固結抑制効果が認められた
[0057] [表 7-1]
固結し； til粒の a»% 糖もしく BSrルコ-ル 棚酸 保練牛 比較例 戴例
(%)
フ' ^ンなし フ' ^ン觀 エリスリ トール クェン酸 10 40°CX6曰 15 0 リン 10 40ΐ:χ6曰 48 6 ァスコルビン酸 10 40°C 6曰 100 0 酒石酸 10 40°C 6曰 100 1 コハク酸 10 0°C 6曰 32 0 キシリ トール クェン酸 10 40°CX6曰 100 100 リン 10 40°CX6日 100 100 マンニトール クェン酸 10 40°CX6日 94 0 リン 10 40°CX6曰 13 0 ァスコ,レビン酸 10 40°CX6日 100 2 酒確 10 4CCX6日 14 0 コハク酸 10 40ΐ:Χ6曰 100 18 ソルビト一ル クェン酸 10 4tfCX6曰 100 100 リン d被 10 40°CX6曰 100 100 Λ^· I ^一ル クェン酸 10 40°CX6曰 21 16 リン: ¾ 10 40°CX6曰 5 16 クェン酸 10 35°CX4曰 28 8 リン 10 35 X4日 18 3 -2]
赚 クェン酸 30 40¾Χ4 Ρ 100 100 リン 30 40°CX40 0 0 スクロース クェン酸 10 40°CX6曰 100 3 リンゴ 10 40°C 6日 11 0 グルコース クェン酸 30 40°CX40 17 0 リンゴ谮 30 40X X4日 100 0 フルクトース クェン酸 10 0°CX6曰 100 100 リンゴ ¾ 10 40°CX6曰 100 100 卜レハロース クェン酸 10 40°CX6曰 29 100 リンゴ 10 40°C 6曰 33 13 クェン酸 10 40 :x4曰 9 0 リンゴ被 10 40°CX4曰 5 0 ハ°ラチノース クェン酸 10 40"CX6曰 12 0 リン 10 40°CX60 33 6
[0059] [表 8]
Figure imgf000021_0001
[0060] (2)流動層造粒法 比較例 4 (プルラン添加なし）
エリスリトール (微粉） 800gと無水クェン酸（粉砕物） 100gをとり（有機酸添加量 11. 1 %)、 PE袋で手混合し、これを目開き 500 mの篩で篩過した。篩過物を流動層造粒機 (パゥレック社マルチプレックス MP-01)を用い、給気温度 70°C、風量 70m3/hr、スプレ 一圧 0.12MPaの条件で 1%トウモロコシデンプン溶液を 6g/minの速度で 20分間、 10g/ minの速度で 38分間噴霧して造粒を行った。造粒後、給気温度 70°C、風量 70m3/hrの 条件で約 20分間乾燥した。
キシリトール（微粉）、ソルビトールまたはマルチトール（粉末マビット (R) 100M、林原 商事） 126gと、無水クェン酸（粉砕物）またはリンゴ酸 14gをとり（有機酸添加量 10%)、 PE袋中で手混合し、これを目開き 710 πιの篩で篩過した。篩過物を流動層造粒機（ フロイント産業製 FL-Labo)を用い、給気温度 50°C、風量 0.4m3/min、スプレー流量 25 NL/min1)の条件で水を lg/minの速度で 21分間噴霧し造粒を行った。造粒後、給気 温度 50°C、風量 0.4m3/minの条件で約 3分間乾燥した。これを目開き 710 mの篩で 篩過した。
" INL/min =基準状態（圧力 0.1013MPa、温度 0°C、湿度 0%)の空気が毎分 1リツタ 一流れるという意味である。
[0061] 実施例 5 (プルラン添加あり)
上記の比較例 4の製剤 4gにプルランを 0.5g添加し、 PE袋で約 5分間混合した。
[0062] 試験例 2
比較例 4および実施例 5の製剤につ!/、て、上記記載の保存方法および評価方法に 従い、固結の程度を評価した。
結果は表 9に示した。流動層造粒法においても、エリスリトール、キシリトール、カレ ビトールおよびマルチトールと有機酸を混合することによる固結に対して、水溶性多 糖類であるプルランが固結を抑制する効果を有することが示された。
[0063] [表 9] 固結し 粒の重 /0 極酸
糖もしくぱ ^ΪΤルコル 有機酸 保観牛 比糊 4 難例 5
(%)
ア^ンなし フ。/ ン漏口 エリスリ トール クェン酸 11.1 °C 7曰 15 0
キシリ トール クェン酸 10 40°CX3曰 94 0
リン: ¾ 10 40¾Χ3曰 100 4
マゾ トール クェン酸 10 40¾Χ3曰 37 7
リン: ¾ 10 40 X3曰 21 2
ソルビトール クェン酸 10 40 :X3曰 25 0
リン ¾ 10 40^X3曰 9 0
[0064] (3)粉末混合法
比較例 5 (プルランなし）
キシリトーノレ（微粉）、ソノレビトーノレ、マルチトール（粉末マビット (R) 100Μ、林原商事 )、フルクトースまたはトレハロース22.5gと無水クェン酸（粉砕物）又はリンゴ酸2.5gを 表 10に示すとおり秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%)。
[0065] 実施例 6 (プルランあり)
上記の比較例 5に示す方法で製した製剤 4gにプルランを 0.5g添加し、 PE袋で約 5分 間混合した。
[0066] [表 10]
Figure imgf000023_0001
[0067] 試験例 3
比較例 5および実施例 6の製剤につ!/、て、上記記載の保存方法および評価方法に 従い、固結の程度を評価した。 結果は表 11に示した。糖もしくは糖アルコ一ルと有機酸を混合すると固結を生じ、 それに対して水溶性多糖類であるプルランが固結を抑制する効果を有することが示 された。
[表 11]
Figure imgf000024_0001
保存条件： 40°CX 3曰 3.水溶性高分子とプルランの固結抑制効果の比較
エリスリトール（微粉）またはマンニトール 22.5gと無水クェン酸またはリンゴ酸 2.5gを 秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%)。これに水 0.4gを徐々に添加しながら 乳鉢で約 5分間練合し、更に水 0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約 5分間練合した。 練合品を 40°Cで約 15分乾燥し、 目開き 500 mの篩で篩過整粒した。これを 40°Cで 約 1〜2時間乾燥し、 目開き 500 mの篩で篩過整粒した。
これらの製剤 4gに下記の水溶性高分子またはプルラン 0.5gを添加し、 PE袋で約 5分 間混合した。
水溶性高分子： PVA (ボリビュルアルコール：ゴーセノール EG_05、 日本合成化学ェ 業)、
PVP (ポリビュルピロリドン：コリドン CL、 BASF)、
CMC-Na (カルボキシメチルセルロースナトリウム：ナカライテスタ）、 CVP (カルボキシビュルポリマー： CARBOPOL 934P NF、 BF Goodrich)
[0070] 試験例 4
上記で製した製剤を用い、上記記載の保存方法および評価方法に従い、固結の 程度を評価した。
結果は表 12に示した。上記高分子とプルランの固結抑制効果を比較すると、プノレ ランの固結抑制効果がはるかに高いことが示された。
[0071] [表 12]
Figure imgf000025_0001
保存条件 40°C X4 日
[0072] 4.プルランおよび/またはデキストリンとそれ以外の水溶性多糖類の固結抑制効果 の比較
エリスリトール (微粉）またはマンニトール 22.5gと無水クェン酸 (粉砕物）またはリンゴ 酸 2.5gを秤量し、乳鉢で混合した。これに水 0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約 5分 間練合し、更に水 0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約 5分間練合した。練合品を 40 °Cで約 15分乾燥し、 目開き 500 mの篩で篩過整粒した。これを 40°Cで約 1〜2時間 乾燥し、 目開き 500 a mの篩で篩過整粒した。
これらの製剤 4gに、プルラン、デキストリンまたは表 13に示す水溶性多糖類 0.5gを 添カロし、 PE袋で約 5分間混合した。
[0073] 試験例 5
上記で製した製剤を用い、上記記載の保存方法および評価方法に従い、固結の 程度を評価した。
結果は表 13に示した。他の水溶性多糖類に比べて、プルランおよびデキストリンの 固結抑制効果がはるかに高ぐプルランおよびデキストリンは極めて優れた固結抑制 剤であることが示された。
[0074] [表 13]
Figure imgf000026_0001
保存条件 40°CX B
[0075] 5.有機酸と水溶性多糖類の配合比の検討 (活性成分:ブロナンセリン）
(1)量比の検討
活性成分:ブロナンセリン
糖アルコール：エリスリトール（微粉）またはマンニトール
有機酸：無水クェン酸 (粉砕物）またはリンゴ酸
水溶性多糖類：プルラン
[0076] 比較例 6 (プルラン添加なし)
ブロナンセリン 0.2g (固定）、糖アルコールおよび有機酸（粉砕物）を表 14のとおり 秤量し、以下、上記記載の押出造粒法に従って製剤を製した。
[0077] [表 14] 棚酸添滅 1)
0.2 % 5 % 10 % 30 %
0 % 24.8/0.05 23.6/1.2 22.3/2.5 17.4/7.4
0.1 % 24.8/0.05 23.6/1.2 ― 一
フ' ン 1 % 24.80.05 23.6/1.2 22.3/2.5 ― 励口量 3 % 一 23.6/1.2 22.3/2.5
2 ) 5 % ― 一 17.4/7.4
10 % ― 23.6/1.2 22.3/2.5 ―
20 % ― ― ― 17.4/7.4
1 )有機酸の霞を固麵制剤を除く翻の総重量でわり、 100を掛けた値で表した。
2 ) プルランの重量を固麟制剤を除く翻の総 M*でわり、 100を掛けた値で表した。
カラム中の はその処方における 「糖アルコール/有機酸」 の添 量 （g) を示す。
[0078] 実施例 7 (プルラン添加あり)
上記の比較例の製剤 4gに表 15に示す量のプルランをそれぞれ添加し、 PE袋で約 5 分間混合した。
[0079] [表 15]
Figure imgf000027_0001
1 )棚酸の霞を固励制剤を除く翻の総重量でわり、 100を掛けた値で表した。
2 ) プルランの重量を固繊翻を除く翻の総 II»でわり、 100を掛けた値で した。
カラム中の数字はその処方におけるプルランの添加量 （g) を示す。
[0080] 試験例 6
比較例 6および実施例 7の製剤について、 40°Cで、 4日間保存した後に、上記記載 の評価方法にて評価した。 (2)試験結果
1)ブロナンセリン、マンニトール、クェン酸処方
結果は表 16に示した。マンニトールの場合、プルランを添加しない場合に比べて、 クェン酸 0.2%および 5%に対してプルランは 0.1%で固結を抑制することができた。クェン 酸 10%および 30%に対してプルランはそれぞれ 10%および 20%で固結を抑制することが できた。
[表 16]
Figure imgf000028_0001
1 ) 德酸の を H SM制剤を除く翻の総重量でわり、 looを掛けた値で し
2) プルランの重量を固 制剤を除く製剤の総重量でわり、 100を掛けた値で表した。
[0082] 2)ブロナンセリン、マンニトーノレ、リンゴ酸処方
結果は表 17に示した。マンニトールの場合、プルランを添加しない場合に比べて、 リンゴ酸 0.2%に対してプルランは 0.1%で固結を抑制することができた。リンゴ酸 5%に対 しては、プルランは用量依存的に固結を抑制することができ、クェン酸 10%および 30% に対してプルランはそれぞれ 1%および 5%で固結を抑制することができた。
[0083] [表 17] 量 1 )
固結した顆粒の重 4%
0.2 % 5 % 10 % 30 % 比糊 0 % 100 100 100 91 難例 0.1 % 47 88 ― ―
麵例 1 % 0 87 40 ―
プルラン
難例 3 % 58 23 ―
¾¾¾量 2)
難 5 % ― 19 難例 10 % ― 0 0
難例 20 % —― 0
1 ) 棚酸の藤を固 lew制剤を除く翻の総重量でわり、 100を掛けた値で表した。
2 ) プルランの重量を固結抑制剤を除く製剤の総 でわり、 100を掛けた値で表した。
[0084] 3)ブロナンセリン、エリスリトーノレ、クェン酸処方
結果は表 18に示した。エリスリトールの場合、有機酸 0.2%では固結を生じなかった。 プルランを添加しない場合に比べて、クェン酸 5%に対してプルランは用量依存的に 固結を抑制することができ、プルランは 10%でほぼ完全に固結を抑制することができ た。クェン酸 10%および 30%に対してプルランはそれぞれ 1%および 5%で固結を抑制す ること力 Sでさた。
[0085] [表 18]
Figure imgf000029_0001
1 ) 機酸の纖を固 制剤を除く翻の総重量でわり、 100を掛けた値で表し fc„
2) プルランの重量を固 制剤を除く勵 jの総 fi*でわり、 100を掛けた値で表した。
[0086] 4)ブロナンセリン、エリスリトーノレ、リンゴ酸処方
結果は表 19に示した。エリスリトールの場合、プルランを添加しない場合に比べて、 リンゴ酸 0.2%に対してプルランは 0.1%で固結を抑制することができた。リンゴ酸 5%およ び 10%に対しては、プルランは用量依存的に固結を抑制することができ、リンゴ酸 30% に対してプルランは 5%で固結を抑制することができた。
[表 19]
Figure imgf000030_0001
1 ) 柳酸の ¾Sを固¾»制剤を除く歸 IJの総重量でわり、 100を掛けた値で表した。
2 ) プルランの重量を固 ¾ffl〗f|0¾を除く■の総重量でわり、 100を掛けた値で表した。
[0088] 6.種々の活性成分での検討結果
活性成分:表 20に示す。
糖アルコール：エリスリトール（微粉）またはマンニトール
有機酸：無水クェン酸 (粉砕物）またはリンゴ酸
[0089] 比較例 7 (プルランおよびデキストリンの添加なし)
各種活性成分、糖アルコールおよび有機酸を表 20のとおり秤量し、上記記載の押 出造粒法または粉末混合法に記載の方法に従って製剤を製した。
流動層造粒法の場合、ブロナンセリン l. lg、マンニトールまたはエリスリトール (微粉 ) 125.0g、および無水クェン酸 (粉砕物）またはリンゴ酸 13.9gをとり、 PE袋で手混合し 、これを目開き 710 πιの篩で篩過した。篩過物を流動層造粒機 (フロイント産業製 FL -Labo)を用い、給気温度 50°C、風量 0.4m3/min、スプレー流量 25NL/minの条件で水 を lg/minの速度で 21分間噴霧して造粒を行った。造粒後、給気温度 50°C、風量 0.4m 3/minの条件で約 3分間乾燥した。これを目開き 710 mの篩で篩過した。
[0090] 実施例 8 (プルランの添加あり) 上記の比較例 7の製剤 4gにプルランを 0.5g添加し、 PE袋で約 5分間混合した。プル ラン添加後の製剤の粒子径（90%径）は、 285 mであった。
[0091] 実施例 9 (デキストリンの添加あり)
上記の比較例 7の製剤 4gにデキストリンを 0.5g添加し、 PE袋で約 5分間混合した。
[0092] 試験例 7
比較例 7、実施例 8および実施例 9の製剤について、 40°Cで、 4日間保存した後に、 上記記載の評価方法にて評価した。
[0093] [表 20]
Figure imgf000031_0001
[0094] プルラン添加の結果を表 21に、デキストリン添加の結果を表 22に示した。すべての 活性成分でプルランおよびデキストリンにより固結抑制効果が認められた。
[0095] [表 21]
Figure imgf000031_0002
保存条件 押出、粉末混合 40°C X4日、流動層 40 Χ 3日 [0096] [表 22]
Figure imgf000032_0001
保存条件 粉雄合 40°C X 4 日、 流動層 4(mx 3日
[0097] 活性成分：表 23に示す。
糖アルコール：エリスリトール (微粉）
有機酸：無水クェン酸（粉砕物）、リンゴ酸
[0098] 比較例 8 (プルランおよびデキストリンの添加なし)
活性成分、エリスリトール (微粉）および有機酸を表 23および表 25のとおり秤量し、 上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。
[0099] 実施例 10 (プルランの添加あり)
上記の比較例 8の製剤 4 gにプルランをそれぞれ 0.5g添加し、 PE袋で約 5分間混合 した。
[0100] 実施例 11 (デキストリンの添加あり)
上記の比較例 8の製剤 4gにデキストリンを 0.5g添加し、 PE袋で約 5分間混合した。
[0101] 試験例 8
比較例 8、実施例 10および実施例 11の製剤について、 40°Cで、 4日間保存した後 に、上記記載の評価方法にて評価した。
[0102] [表 23]
活性成分 糖アルコ-ル 水溶性多糖類
有機酸 造 ¾1
添加量 添加量
成分名 添加量（g) 方法 比較例 実施例
(g) (g)
塩酸へ' α ί'卩ン Iリスリト-ル 無水ク Iン酸
0.43 押出 なし ルラン 水和物 22.1 2.5
Iリスリト -ル 無水ク Iン酸
ク'リクラシ'ド 1.0 押出 なし 1°ルラン
21.5 2.5
Iリスリト-ル 無水ク Iン酸
ルラシドン塩酸塩 2.0 押出 なし フ°ルラン
20.7 2.30
Iリスリト-ル リン]'酸
化合物 （I) 0.5 押出 なし 1°ルラン
22.1 2.45
Iリスリト-ル 無水ク Iン酸
化合物 (I) 0.5 押出 なし ルラン
22.1 2.45
エリスリトル 無水ク Iン酸
化合物 （Π) 1.3 押出 なし Ύルラン
22.5 1.25
エリスリトル 無水ク Iン酸
化合物 （m) 0.3 押出 なし 7°ルラン
22.3 2.5
[0103] 結果を表 24に示した。すべての活性成分においてプルランによる固結抑制効果が 認められた。
[0104] [表 24]
Figure imgf000033_0001
保存条件 40°C X 4曰
[0105] [表 25]
Figure imgf000033_0002
[0106] 結果を表 26に示した。化合物（I)において、デキストリンによる固結抑制効果が認 められた。
[0107] [表 26]
Figure imgf000034_0001
保存条件 40°C x 4曰
[0108] 実施例 12
クェン酸モサプリドニ水和物 0.13g、マンニトール 22.4g、リンゴ酸 2.49gを秤量し、上 記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した（有機酸添加量 10%)。こ の製剤 4gにプルランを 0.5g添加し、 PE袋で約 5分間混合した。 40°Cで、 4日間保存し た後に、上記記載の評価方法にて評価した。
[0109] その結果、固結した顆粒の重量％は 0%であった。
[oiio]
クェン酸モサプリドニ水和物 0.13g、エリスリトール（微粉） 22.4g、無水クェン酸 2.5g を秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した（有機酸添加 量 10%)。この製剤 4 gにプルランを 0.5g添加し、 PE袋で約 5分間混合した。 40°Cで、 4 日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
[0111] その結果、固結した顆粒の重量％は 0%であった。
[0112] 活性成分含有粒子の作製
ァセトァミノフェンに被膜量 10%となるように、コーティングを施し、ァセトァミノフェン 含有粒子とした。被膜成分は、アクアコート（旭化成ケミカルズ）、トリァセチン、及びマ ンニトールが 100： 25： 50重量％のものを使用した。
[0113] ァセトァミノフェン含有粒子を用いた検討 エリスリトール (微粉） 22.2gおよび無水クェン酸 (粉砕品） 2.5gを秤量し、上記記載の 押出造粒法に記載の方法に従って造粒物を製した。得られた造粒物 3.95gに対し、 ァセトァミノフェン含有粒子 0.0528gの割合で混合し、製剤を製した (表 27)。 [0114] 実施例 14 (プルランの添加あり)
上記の比較例 9の製剤 4 gにプルランを 0.5g添加し、 PE袋で約 5分間混合した。
[0115] 試験例 9
比較例 9および実施例 14の製剤について、 40°Cで、 4日間保存した後に、上記記 載の評価方法にて評価した。
[0116] [表 27]
Figure imgf000035_0001
[0117] その結果を表 28に示した。ァセトァミノフェン含有粒子のように、活性成分をコーテ イング剤により被覆した粒子においても、プルランによる固結抑制効果が認められた
[0118] [表 28]
Figure imgf000035_0002
40°C X 4曰
[0119] 室温長期の保存安定性
ill 5
クェン酸モサプリドニ水和物 0.13g、マンニトール 22.4g、リンゴ酸 2.49gを秤量し、上 記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤 4 gにプルラン を 0.5g添加し、 PE袋で約 5分間混合した。
ゾニサミド 2.5g、エリスリトール 20.3g、無水クェン酸 2.25gを秤量し、上記記載の押出 造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤 4 gにプルランを 0.5g添加し、 P E袋で約 5分間混合した。
ブロナンセリン 0.2g、マンニトール 22.3g、リンゴ酸 2.5gを秤量し、上記記載の押出造 粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤 4 gにプルランを 0.5g添加し、 PE 袋で約 5分間混合した。
ブロナンセリン 0.2g、マンニトール 22.3g、無水クェン酸 2.5gを秤量し、上記記載の押 出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤 4 gにプルランを 0.5g添加し 、 PE袋で約 5分間混合した。
ブロナンセリン 0.2g、エリスリトール 22.3g、リンゴ酸 2.5gを秤量し、上記記載の押出造 粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤 4 gにプルランを 0.5g添加し、 PE 袋で約 5分間混合した。
ブロナンセリン 0.2g、エリスリトール 22.3g、無水クェン酸 2.5gを秤量し、上記記載の 押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤 4 gにプルランを 0.5g添カロ し、 PE袋で約 5分間混合した。
[0120] 上記で得られた顆粒を、室温 (20〜30°C)にて 7ヶ月保存した後に、上記記載の評価 方法にて評価した。その結果、いずれの条件の場合も、固結した顆粒の重量％は 0 %であった。
[0121] 室温長期の保存安定性
比 例 10
ブロナンセリン l. lg、エリスリトール 125.0g、無水クェン酸 13.9gを秤量し、比較例 7に 記載の流動層造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤 4 gにプルラン を 0.5g添加し、 PE袋で約 5分間混合した。
ブロナンセリン l. lg、マンニトール 125.0g、リンゴ酸 13.9gを秤量し、比較例 7に記載 の流動層造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤 4 gにプルランを 0.5g 添カロし、 PE袋で約 5分間混合した。
[0122] 実施例 16
上記の比較例 10の製剤 4gにプルランをそれぞれ 0.5g添加し、 PE袋で約 5分間混合 した。
[0123] 比較例 10および実施例 16の製剤について、室温 (20〜30°C)にて 7ヶ月保存した後 に、上記記載の評価方法にて評価した。その結果を表 29に示した。どちらの組合せ の場合も、室温保存において、プルランによる固結抑制効果が認められた。 [0124] [表 29]
Figure imgf000037_0001
保存条件： 室温 X 7 ヶ月
[0125] 以上、本発明の具体的な態様のいくつ力、を詳細に説明した力 S、当業者であれば示 された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な 修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後 記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
[0126] 本出願は日本で出願された特願 2006— 290561を基礎としており、その内容は本 明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
[I] ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸、ならびに、 プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである水溶性多糖類 を含む固結が抑制されたことを特徴とする粒状製剤。
[2] 糖もしくは糖アルコールがエリスリトール、マンニトール、キシリトーノレ、ソノレビトール、 マルチトールおよびトレハロースからなる群より選ばれる少なくとも 1つである、請求項 1記載の粒状製剤。
[3] 糖もしくは糖アルコールがエリスリトールおよびマンニトールからなる群より選ばれる少 なくとも 1つである、請求項 1記載の粒状製剤。
[4] 有機酸がクェン酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、酒石酸、コハク酸およびそれらの水和 物からなる群より選ばれる少なくとも 1つである、請求項 1〜3のいずれ力、 1項に記載 の粒状製剤。
[5] 有機酸がクェン酸、リンゴ酸およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも
1つである、請求項;!〜 3のいずれか 1項に記載の粒状製剤。
[6] 水溶性多糖類がプルランである、請求項;!〜 5のいずれか 1項に記載の粒状製剤。
[7] 糖もしくは糖アルコールの割合が全体の 20〜99. 8重量％である、請求項 1〜6のい ずれか 1項に記載の粒状製剤。
[8] 有機酸の割合が全体の 0. ；!〜 30重量％である、請求項 1〜7のいずれ力、 1項に記載 の粒状製剤。
[9] 水溶性多糖類の割合が全体の 0. ；!〜 20重量％である、請求項 1〜8のいずれか 1 項に記載の粒状製剤。
[10] 水溶性多糖類の添加量と有機酸の添加量の重量比が 0. 01〜； 100である、請求項 1 〜9のいずれか 1項に記載の粒状製剤。
[I I] 90%径が 1700 m以下である、請求項 1〜； 10のいずれか 1項に記載の粒状製剤。
[12] 剤型が口腔内崩壊型製剤である、請求項 1〜； 11のいずれ力、 1項に記載の粒状製剤
〇
[13] ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む 製剤に、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである水溶 性多糖類を添加する工程を含む粒状製剤の固結抑制方法。
[14] ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸に、プル ランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである水溶性多糖類を添 加する工程を含む固結が抑制された粒状製剤の製造方法。
[15] ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む 粒状製剤のための、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも 1つ である水溶性多糖類を含む固結抑制剤。
[16] 糖もしくは糖アルコール、有機酸、ならびに、プルランおよびデキストリンからなる群よ り選ばれる少なくとも 1つである水溶性多糖類を含み、ビグアナイド系薬物を含まない
、固結が抑制されたことを特徴とする粒状製剤。
PCT/JP2007/070854 2006-10-25 2007-10-25 Préparation granulaire non agglutinante WO2008050847A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008541029A JP5315056B2 (ja) 2006-10-25 2007-10-25 固結抑制粒状製剤
CN2007800443366A CN101541311B (zh) 2006-10-25 2007-10-25 不易结块的颗粒制剂
EP07830588A EP2095812A4 (en) 2006-10-25 2007-10-25 NON-AGGLUTINANT GRANULAR PREPARATION
US12/446,783 US20100093875A1 (en) 2006-10-25 2007-10-25 Granular preparation prevented from caking

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-290561 2006-10-25
JP2006290561 2006-10-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008050847A1 true WO2008050847A1 (fr) 2008-05-02

Family

ID=39324631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/070854 WO2008050847A1 (fr) 2006-10-25 2007-10-25 Préparation granulaire non agglutinante

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20100093875A1 (ja)
EP (1) EP2095812A4 (ja)
JP (1) JP5315056B2 (ja)
KR (1) KR20090081407A (ja)
CN (1) CN101541311B (ja)
WO (1) WO2008050847A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011147359A (ja) * 2010-01-19 2011-08-04 Hamaotome Co Ltd 酢顆粒の製造方法及び酢顆粒、酢顆粒付き海苔
JP2012167080A (ja) * 2011-01-26 2012-09-06 Nissan Chem Ind Ltd 安定化される農薬固型製剤
JP2012201597A (ja) * 2011-03-23 2012-10-22 Nihon Generic Co Ltd モサプリドを含有する固形製剤
CN102240270B (zh) * 2010-05-13 2013-01-02 丽珠医药集团股份有限公司 布南色林片剂及其制备方法
JP2013075864A (ja) * 2011-09-30 2013-04-25 House Foods Corp 顆粒
JP2014513553A (ja) * 2011-05-19 2014-06-05 シージェイ チェルジェダン コーポレイション 固化防止された甘味素材組成物及びその製造方法
JP2016220660A (ja) * 2015-06-04 2016-12-28 ユニテックフーズ株式会社 咀嚼・嚥下困難者に適したゼリープレミックス

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012063246A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of lurasidone hydrochloride
JP5860480B2 (ja) 2011-01-11 2016-02-16 キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ プルランを含む新しい硬カプセル
WO2013014665A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
CN103130794B (zh) * 2011-12-02 2016-06-22 苏州二叶制药有限公司 卢拉西酮盐酸盐的晶体a的制备方法
WO2013132511A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Hetero Research Foundation Novel polymorph of lurasidone hydrochloride
AR091349A1 (es) * 2012-04-30 2015-01-28 Otsuka Pharma Co Ltd Formulacion oral
CN102688210A (zh) * 2012-06-21 2012-09-26 李兴惠 鲁拉西酮的药物组合物和制备方法
CN104968335A (zh) * 2013-01-07 2015-10-07 三亚制药(株) 具有改善的溶解度的新型快速溶解颗粒制剂
CN103420887B (zh) * 2013-08-30 2014-12-10 孙威 一种左舒必利化合物及其制备方法
WO2016057517A1 (en) * 2014-10-07 2016-04-14 Therakine Micronized delivery material, method for manufacturing thereof and methods for application
EP3206671A4 (en) * 2014-10-16 2018-06-13 Cargill, Incorporated Process for preparing a directly compressible erythritol&uses thereof
CN108210465A (zh) * 2016-12-14 2018-06-29 河南后羿实业集团有限公司 防结块复方卡巴匹林钙粉剂及其制备方法
US11576870B2 (en) 2017-04-14 2023-02-14 Capsugel Belgium Nv Pullulan capsules
EP3610028A1 (en) 2017-04-14 2020-02-19 Capsugel Belgium NV Process for making pullulan
CN110477377A (zh) * 2019-08-02 2019-11-22 大连医诺生物股份有限公司 含非脂溶性成分的口溶型直饮粉及其制备方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07157431A (ja) * 1993-12-06 1995-06-20 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 安定なプロスタグランジンｅ製剤
JPH0812582A (ja) 1994-06-27 1996-01-16 Kowa Co 損傷皮膚修復用粉末製剤
JP2516147B2 (ja) 1991-06-26 1996-07-10 大日本製薬株式会社 テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン誘導体及びそれを有効成分とする糖尿病性合併症治療薬
JPH09316006A (ja) 1996-05-29 1997-12-09 Yatsuken:Kk 口腔内溶解性固形製剤
WO1999003857A1 (fr) 1997-07-15 1999-01-28 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 5-substitue-3-oxadiazolyl-1,6-naphtyridin-2(1h)-one
JPH11116464A (ja) * 1997-10-09 1999-04-27 Ss Pharmaceut Co Ltd 迅速溶解性固形製剤およびその製造法
JP2002524535A (ja) * 1998-09-14 2002-08-06 インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド 乾燥粉末活性薬剤肺性送達
JP2005314413A (ja) * 2004-04-02 2005-11-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 経口投与用医薬組成物
JP2006290561A (ja) 2005-04-12 2006-10-26 Shin Caterpillar Mitsubishi Ltd クレーン作業制御装置
WO2006118137A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ビグアナイド系薬物を含有する粒状製剤
WO2006118268A1 (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 慢性閉塞性肺疾患治療剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57189672A (en) * 1981-05-18 1982-11-22 Meiji Milk Prod Co Ltd Preparation of low caking powder drink
JPS58164683A (ja) * 1982-03-25 1983-09-29 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された固体組成物
DE69102900T3 (de) * 1990-02-14 1998-04-09 Takeda Chemical Industries Ltd Brausemischung, deren Herstellung sowie Verwendung.
JP3199072B2 (ja) * 1990-02-14 2001-08-13 武田シェリング・プラウアニマルヘルス株式会社 発泡組成物
TW527195B (en) * 1997-10-09 2003-04-11 Ssp Co Ltd Fast-soluble solid pharmaceutical combinations
JP2004244353A (ja) * 2003-02-13 2004-09-02 Sankyo Agro Kk 固結性が改善された農薬粒状組成物
JP4505707B2 (ja) * 2003-02-13 2010-07-21 株式会社白子 血管拡張による肩凝り又は冷え症治療用の医薬組成物

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2516147B2 (ja) 1991-06-26 1996-07-10 大日本製薬株式会社 テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン誘導体及びそれを有効成分とする糖尿病性合併症治療薬
JPH07157431A (ja) * 1993-12-06 1995-06-20 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 安定なプロスタグランジンｅ製剤
JPH0812582A (ja) 1994-06-27 1996-01-16 Kowa Co 損傷皮膚修復用粉末製剤
JPH09316006A (ja) 1996-05-29 1997-12-09 Yatsuken:Kk 口腔内溶解性固形製剤
WO1999003857A1 (fr) 1997-07-15 1999-01-28 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 5-substitue-3-oxadiazolyl-1,6-naphtyridin-2(1h)-one
JPH11116464A (ja) * 1997-10-09 1999-04-27 Ss Pharmaceut Co Ltd 迅速溶解性固形製剤およびその製造法
JP2002524535A (ja) * 1998-09-14 2002-08-06 インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド 乾燥粉末活性薬剤肺性送達
JP2005314413A (ja) * 2004-04-02 2005-11-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 経口投与用医薬組成物
JP2006290561A (ja) 2005-04-12 2006-10-26 Shin Caterpillar Mitsubishi Ltd クレーン作業制御装置
WO2006118137A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ビグアナイド系薬物を含有する粒状製剤
WO2006118268A1 (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 慢性閉塞性肺疾患治療剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2095812A4

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011147359A (ja) * 2010-01-19 2011-08-04 Hamaotome Co Ltd 酢顆粒の製造方法及び酢顆粒、酢顆粒付き海苔
CN102240270B (zh) * 2010-05-13 2013-01-02 丽珠医药集团股份有限公司 布南色林片剂及其制备方法
JP2012167080A (ja) * 2011-01-26 2012-09-06 Nissan Chem Ind Ltd 安定化される農薬固型製剤
JP2012201597A (ja) * 2011-03-23 2012-10-22 Nihon Generic Co Ltd モサプリドを含有する固形製剤
JP2014513553A (ja) * 2011-05-19 2014-06-05 シージェイ チェルジェダン コーポレイション 固化防止された甘味素材組成物及びその製造方法
JP2013075864A (ja) * 2011-09-30 2013-04-25 House Foods Corp 顆粒
JP2016220660A (ja) * 2015-06-04 2016-12-28 ユニテックフーズ株式会社 咀嚼・嚥下困難者に適したゼリープレミックス

Also Published As

Publication number Publication date
CN101541311A (zh) 2009-09-23
JP5315056B2 (ja) 2013-10-16
JPWO2008050847A1 (ja) 2010-02-25
KR20090081407A (ko) 2009-07-28
US20100093875A1 (en) 2010-04-15
EP2095812A4 (en) 2011-07-13
EP2095812A1 (en) 2009-09-02
CN101541311B (zh) 2013-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008050847A1 (fr) Préparation granulaire non agglutinante
JP5053865B2 (ja) 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
JP5409382B2 (ja) 口腔内崩壊錠
KR101590115B1 (ko) 약학 조성물
CN104023712B (zh) 高硬度快速崩解片及其制备方法
EP2560613B1 (en) Fexofenadine-based composition and preparation process therefor
JP4748627B2 (ja) 賦形剤
JP5637624B2 (ja) 崩壊性粒子組成物及びそれを用いた速崩壊性圧縮成型物
JP2009263298A (ja) 不快な味を隠ぺいした経口組成物
WO2006029787A1 (en) Disintegrating buccal tablets
ES2343432T3 (es) Preparado granular que contiene un compuesto de biguanida.
RU2500388C2 (ru) Маннит, распадающийся в полости рта
JP5201819B2 (ja) 固形組成物
WO2007011018A1 (ja) 口腔内速崩壊性錠
WO2007043538A1 (ja) 経口用組成物
CN107072968A (zh) 环苯扎林盐酸盐的低共熔混合物配制剂
CZ170296A3 (en) Organoleptic acceptable pharmaceutical preparation for peroral administration
CN109996542A (zh) 包含二胺衍生物的口腔崩解片
CN103610680A (zh) 一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法
KR20060134144A (ko) 나테글리니드 함유 제제
US11135217B2 (en) Manufacturing process of formulation having improved content uniformity
KR20070081903A (ko) 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물
EP2939661B1 (en) Novel microgranular formulation
JPH09309822A (ja) 口腔内溶解型速溶錠
Kumar et al. Mouth Dissolving Tablets: A Modern Approach to Delivery of Drug

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780044336.6

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07830588

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008541029

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007830588

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020097010551

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12446783

Country of ref document: US