CN101496789A - 西他沙星缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种西他沙星缓释微丸，包含有缓释含药微丸，所述缓释含药微丸由西他沙星丸芯和缓释包衣层组成，所述西他沙星丸芯被缓释包衣层所包覆；所述缓释包衣层的重量是西他沙星丸芯重量的2～100％。本发明西他沙星缓释微丸可以按照不同包衣材料、不同的包衣厚度而制备成具有不同释放曲线的微丸，再根据临床需要的不同在最后成型的制剂单位中包含一种或几种不同释放曲线的微丸，以达到最佳临床效果。

Description

西他沙星缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种西他沙星缓释微丸及其制备方法。

背景技术

西他沙星(Sitafloxacin)是一种新型口服类喹诺酮抗生素，日本厚生省批准第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)的广谱抗生素西他沙星水合物50mg片和10％细粒剂(sitafloxacin hydrate，商Gracevit)上市，用于严重和耐药菌引起的细菌感染。对于5000多种临床分离菌株中的大多数革兰氏阴性菌，西他沙星的活性要强于环丙沙星和氧氟沙星；对肺炎链球菌、耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、假单胞菌等的活性强于司帕沙星、氟罗沙星和氧氟沙星；西他沙星是其中对肠内杆菌科活性最强的化合物。对于其他检测的菌株，西他沙星的活性都要强于上述抗生素(包括洛美沙星)。西他沙星对革兰氏阳性菌的活性是环丙沙星或左氧氟沙星的8-16倍，是妥舒沙星和司帕沙星的4-8倍。西他沙星对检测的所有厌氧菌的活性最强，其后依次是克林沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星和环丙沙星。

西他沙星体外抗菌活性的研究表明，其具广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌以及对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也有良好杀菌作用。本品口服吸收好、生物利用度大于70％，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，本品可望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。

西他沙星没有其他4-喹诺酮类药物所常见的中枢神经系统不良反应。

西他沙星普通制剂临床治疗需要每日服用2次以上，为减少服药次数，维持平稳的血药治疗浓度，适宜将西他沙星制剂制备成缓释剂型，现还未见西他沙星缓释制剂报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种西他沙星缓释微丸，缓释微丸是一种分剂量分散型剂型，使药物生物利用度得到提高，同时减少了对胃肠道的刺激。

另一目的是提供了西他沙星缓释微丸的制备方法，整个方法简单易行，适于工业生产。

为达到上述第一目的，本发明所提供的技术方案是：一种西他沙星缓释微丸，包含有缓释含药微丸，所述缓释含药微丸由西他沙星丸芯和缓释包衣层组成，所述西他沙星丸芯被缓释包衣层所包覆；所述缓释包衣层的重量是西他沙星丸芯重量的2～100％。

该缓释微丸还包括有含药颗粒，所述含药颗粒的重量百分含量为0.1％～50％。

所述西他沙星丸芯由重量份数分别为1-80的西他沙星和20-99的辅料组成，其中辅料包含乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、预交化淀粉、羧甲基淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、交联聚维酮、聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、纤维素衍生物、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。

所述西他沙星丸芯为由西他沙星酸盐和辅料组成。

所述缓释包衣层是由丙烯酸树脂、纤维素酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、苏丽丝、聚乙烯醇、聚烯烃、聚酯、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种材质制作而成。

所述缓释包衣层的制作材质为丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种。

所述缓释包衣层还含有增塑剂、致孔剂、抗粘剂、遮光剂中的一种或几种；

所述增塑剂包括聚乙二醇类、蓖麻油类、聚山梨醇、苯甲酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、枸橼酸酯、醋酸甘油酯、琥珀酸酯、椰子油、邻苯二甲酸酯中的一种或几种；

所述致孔剂包含聚乙二醇、乳糖、滑石粉、聚维酮、盐类、羟丙甲纤维素、蔗糖、淀粉、糊精、羟丙基纤维素中的一种或几种；

所述抗粘剂包含滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸类中的一种或几种；

所述遮光剂包含二氧化钛、滑石粉中的一种或两种。

所述增塑剂的重量占包衣膜层重量的1-150％；所述抗粘剂为1-200％；所述遮光剂为5-10％。

所述增塑剂的重量占包衣膜层重量的20-100％；所述抗粘剂为40-150％；所述遮光剂为5-10％。

为达到上述第二目的，本发明所提供的技术方案是：一种西他沙星缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：制备含药丸芯，包制缓释衣层，得含西他沙星的缓释含药微丸；将缓释含药微丸装入胶囊中得西他沙星缓释胶囊，或将缓释含药微丸加入辅料压片得西他沙星缓释片，或将缓释微丸直接装入适宜包装材料得西他沙星缓释颗粒剂。

含药丸芯的制备方法包括：把西他沙星原料直接喷撒在空白丸芯上，或者把西他沙星原料和辅料混合后喷撒在空白丸芯上，或者由西他沙星原料和辅料混合滚圆。其中丸芯或辅料可以选自淀粉、蔗糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、纤维素衍生物、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸树脂、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。如果是由西他沙星和辅料混合后喷撒在空白丸芯上，则西他沙星和辅料混合物的重量优选为空白丸芯重量的10-500％，更优选为100-300％。

本发明具有的优点：缓释微丸是一种分剂量分散型剂型，一个剂量由多个分散的单元组成，通常一个剂量由几十乃至几百个缓释微丸构成，具有：1、微丸服用后可广泛、均匀地分布于肠道中，药物在肠道中分布面积较大，使药物生物利用度得到提高，同时减少了对胃肠道的刺激；2、缓释微丸的释药行为是组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不会对整体释药行为产生严重影响，通过确定剂量可以设计成一天只服用一次。

本发明中控制缓释微丸释放速度的关键在于膜材的选择和包衣膜的厚度。在膜材确定条件下，当包衣膜增重在2％以下时，2小时基本上完全释放，达不到缓释的效果。当包衣膜增重在100％以上时，12小时的释放累计百分率只有不到25％，释放速度太慢，达不到临床使用效果。

另外包衣膜材料中还可以加入一定的着色剂，包括色淀、氧化铁、钛白粉、各色色素等。

附图说明：

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明的内容不限于所举的实施例。

图1为实施例1的溶出曲线；

图2为实施例2的溶出曲线；

图3为实施例3的溶出曲线；

图4为实施例4的溶出曲线；

图5为实施例5的溶出曲线；

图6为实施例6的溶出曲线；

图7为实施例7的溶出曲线；

图8为实施例8的溶出曲线；

图9为实施例9的溶出曲线；

图10为实施例10的溶出曲线。

具体实施方式：

一种西他沙星的缓释微丸，由0％-50％的普通含药颗粒或微丸和50％-100％的缓释含药微丸组成，其中缓释含药微丸由内到外依次是含西他沙星的丸芯、缓释包衣层，其缓释包衣层的重量是含药丸芯重量的2-100％。西他沙星丸芯由重量份数分别为1-80的西他沙星和20-99的辅料组成，其中辅料包含乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、预交化淀粉、羧甲基淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、交联聚维酮、聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、纤维素衍生物、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。

缓释包衣层是由丙烯酸树脂、纤维素酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、苏丽丝、聚乙烯醇、聚烯烃、聚酯、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种材质制作而成。

缓释包衣层还含有增塑剂、致孔剂、抗粘剂、遮光剂中的一种或几种；所述增塑剂包括聚乙二醇类、蓖麻油类、聚山梨醇、苯甲酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、枸橼酸酯、醋酸甘油酯、琥珀酸酯、椰子油、邻苯二甲酸酯中的一种或几种；所述致孔剂包含聚乙二醇、乳糖、滑石粉、聚维酮、盐类、羟丙甲纤维素、蔗糖、淀粉、糊精、羟丙基纤维素中的一种或几种；所述抗粘剂包含滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸类中的一种或几种；所述遮光剂包含二氧化钛、滑石粉中的一种或两种。其中，增塑剂的重量占包衣膜层重量的0-150％，优选为20-100％。抗粘剂为0-200％，优选为40-150％。遮光剂为5-10％。另外包衣膜材料中还可以加入一定的着色剂，包括色淀、氧化铁、钛白粉、各色色素等。

西他沙星缓释微丸制备方法：将空白丸芯置于流化床内，将配制好的西他沙星或者西他沙星和辅料的混合粉的水溶液喷于空白丸芯之上，同时进行干燥直至形成的微丸增至到需求重量即得西他沙星微丸，将上述含西他沙星微丸置于包衣机内喷入配制好的含有膜材、增塑剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂等材料的包衣溶液并同时进行干燥成膜，待达到衣膜所需重量后即得缓释西他沙星微丸。或者，将西他沙星和辅料置于滚丸机内滚制成西他沙星微丸，再按上述方法包制薄膜衣即得西他沙星缓释微丸。

本发明西他沙星缓释微丸可以按照不同包衣材料、不同的包衣厚度而制备成具有不同释放曲线的微丸，再根据临床需要的不同在最后成型的制剂单位中包含一种或几种不同释放曲线的微丸，以达到最佳临床效果。本发明所述的西他沙星缓释微丸的用途包括：1、根据需要选取单一释放曲线或多种释放曲线的西他沙星缓释微丸、适宜药用辅料通过片剂制备技术制备成西他沙星缓释片；2、根据需要选取单一释放曲线或多种释放曲线的西他沙星缓释微丸、适宜药用辅料通过胶囊制备技术制备成西他沙星缓释胶囊；3、根据需要选取单一释放曲线或多种释放曲线的西他沙星缓释微丸、用适宜药辅料通过颗粒剂制备技术制备成西他沙星缓释颗粒剂。

利用本发明所制备的西他沙星缓释微丸制剂，其体外释放曲线显示，在0.5-2小时的释放度为10％-30％，2-12小时的释放度为30％-60％，12-24小时为>80％。药物释放速率平缓，达到了24小时缓释的效果。

释放度测定方法：按照中国药典2005版附录XC第一法的装置，取西他沙星缓释微丸，以1000ml蒸馏水为溶剂，转速为每分钟100转，分别于一定时间取溶液5ml，立即过滤测定释放度。同时补加相同温度、相同体积的蒸馏水。

实施例1  西他沙星缓释微丸的制备

原料：西他沙星、淀粉、糊精、乙基纤维素水溶液、聚维酮、邻苯二甲酸二乙酯、钛白粉和乙醇；

制备工艺：将淀粉、糊精按照3：1的重量比混合均匀，用50％乙醇做润湿剂制软材，将软材置于包衣锅内滚制丸芯，取20-40目间的丸芯备用。

将备用空白丸芯置于流化床内，喷洒西他沙星水溶液，干燥，待丸芯增重至100％后，再在微丸表面包制乙基纤维素薄膜衣，至增重5％，即得西他沙星缓释微丸，将微丸装入胶囊，即得西他沙星缓释微丸胶囊。

实施例2

原料：西他沙星、微晶纤维素、糊精、丙烯酸树脂、50％乙醇溶液、聚乙二醇6000、蓖麻油、聚山梨醇和钛白粉；

制备工艺：取西他沙星、微晶纤维素、糊精，按照7：2：1的重量比混合均匀，用50％乙醇液制软材，通过挤压制粒，将制出的颗粒放入滚丸机中制成微丸，选取20-30目之间的微丸，用含有丙烯酸树脂的包衣液包制薄膜衣，使药丸增重5％，得到西他沙星缓释微丸，将上述微丸装入胶囊即得西他沙星缓释微丸胶囊。

实施例3

原料：西他沙星、乳糖、糊精、50％乙醇溶液和10％苏丽丝溶液；

取西他沙星、乳糖、糊精，按照4：2：1的重量比混合均匀后，用50％乙醇溶液制软材，软材经挤出机筛板挤出制备颗粒，将颗粒用滚圆机滚圆，筛选出14-20目间微丸备用，再用10％苏丽丝包衣液包制薄膜衣，使微丸增重7％即得西他沙星缓释微丸。取缓释微丸灌装于胶囊中，即得西他沙星缓释微丸胶囊。

实施例4

原料：西他沙星酸盐、淀粉、糊精、乙基纤维素水溶液、聚维酮、邻苯二甲酸二乙酯、钛白粉和50％乙醇；

将淀粉、糊精按找3：1的重量比混合均匀，用50％乙醇做润湿剂制软材，将软材置于包衣锅内滚制丸芯，取20-40目间的丸芯备用。

将备用空白丸芯置于流化床内，喷洒西他沙星水溶液，干燥，待丸芯增重至100％后，再在微丸表面包制乙基纤维素薄膜衣，至增重5％，即得西他沙星缓释微丸，将西他沙星缓释微丸装入塑料或者铝塑、纸塑材料的包装袋内即得西他沙星缓释颗粒剂。

实施例5

原料：西他沙星、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、乙醇溶液、吐温-80、聚乙二醇6000和蓖麻油；

将西他沙星、糊精、微晶纤维素按1：4：1的重量比混合均匀，用70％乙醇溶液制软材，用挤丸机制颗粒后再经滚丸机制备成微丸，筛选14-24目微丸备用

将上述微丸分别用5％羟丙甲纤维素乙醇溶液和3％丙烯酸2号树脂乙醇溶液包制薄膜衣，分别增重2％和5％，再将上述两种不通薄膜衣的微丸按1:9的比例装入胶囊，得西他沙星缓释胶囊。

实施例6

如实施例5的西他沙星微丸和西他沙星缓释微丸制备方法，分别制备西他沙星微丸和西他沙星缓释微丸备用。取西他沙星微丸和西他沙星缓释微丸按3：7的重量比混合均匀填充入胶囊壳，得西他沙星缓释胶囊。

实施例7

将淀粉、糊精按照4：1的重量比混合均匀，用50％乙醇做润湿剂制软材，将软材置于包衣锅内滚制丸芯，取30-40目间的丸芯备用。

将备用空白丸芯置于流化床内，喷洒西他沙星水溶液，干燥，待丸芯增重至100％后，再在微丸表面包制丙烯酸树脂薄膜衣，至增重10％，即得西他沙星缓释微丸，将微丸装入胶囊，即得西他沙星缓释微丸胶囊。

实施例8

按照实例7制备空白丸芯，取20-40目空白丸芯于流化床中，喷洒西他沙星水溶液并干燥，使增重100％，得西他沙星微丸。用4％羟丙甲纤维素、6％丙烯酸树脂(重量比为1：1)混合溶液包制薄膜衣，使增重3％，得西他沙星缓释微丸。将50％西他沙星原料和50％上述缓释微丸装入胶囊得西他沙星缓释微丸。

实施例9

原料：西他沙星、微晶纤维素、糊精、丙烯酸树脂、50％乙醇溶液、聚乙二醇6000、蓖麻油、聚山梨醇和钛白粉；

取西他沙星、微晶纤维素、糊精，按照6：3：1的重量比混合均匀，用50％乙醇液制软材，通过挤压制粒，将制出的颗粒放入滚丸机中制成微丸，选取20-30目之间的微丸，得西他沙星微丸；取部分西他沙星微丸用含有丙烯酸树脂的包衣液包制薄膜衣，使药丸增重5％，得到西他沙星缓释微丸。将西他沙星微丸和西他沙星缓释微丸按1：1的重量比装入密封的袋状容器中，得西他沙星缓释颗粒剂。

实施例10

将淀粉、微晶纤维素按照5：1的重量比混合均匀，用50％乙醇做润湿剂制软材，将软材置于包衣锅内滚制丸芯，取40-60目间的丸芯备用。

将备用空白丸芯置于流化床内，喷洒西他沙星水溶液，干燥，待丸芯增重至100％后，再在微丸表面包制丙烯酸树脂薄膜衣，至增重10％，即得西他沙星缓释微丸.。将上述缓释微丸、球形乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀后用适宜的压片机，在适宜的压力下压制成片剂，在药片上用3％羟丙甲纤维素乙醇液包制薄膜衣，得西他沙星缓释片。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (10)

1、一种西他沙星缓释微丸，其特征在于：包含有缓释含药微丸，所述缓释含药微丸由西他沙星丸芯和缓释包衣层组成，所述西他沙星丸芯被缓释包衣层所包覆；所述缓释包衣层的重量是西他沙星丸芯重量的2～100％。

2、根据权利要求1所述的西他沙星缓释微丸，其特征在于：该缓释微丸还包括有含药颗粒，所述含药颗粒的重量百分含量为0.1％～50％。

3、根据权利要求1所述的西他沙星缓释微丸，其特征在于：所述西他沙星丸芯由重量份数分别为1-80的西他沙星和20-99的辅料组成，其中辅料包含乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、预交化淀粉、羧甲基淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、交联聚维酮、聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、纤维素衍生物、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。

4、根据权利要求3所述的西他沙星缓释微丸，其特征在于：所述西他沙星丸芯为由西他沙星酸盐和辅料组成。

5、根据权利要求1所述的西他沙星缓释微丸，其特征在于：所述缓释包衣层是由丙烯酸树脂、纤维素酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、苏丽丝、聚乙烯醇、聚烯烃、聚酯、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种材质制作而成。

6、根据权利要求5所述的西他沙星缓释微丸，其特征在于：所述缓释包衣层的制作材质为丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种。

7、根据权利要求5或6所述的西他沙星缓释微丸，其特征在于：所述缓释包衣层还含有增塑剂、致孔剂、抗粘剂、遮光剂中的一种或几种；

所述增塑剂包括聚乙二醇类、蓖麻油类、聚山梨醇、苯甲酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、枸橼酸酯、醋酸甘油酯、琥珀酸酯、椰子油、邻苯二甲酸酯中的一种或几种；

所述致孔剂包含聚乙二醇、乳糖、滑石粉、聚维酮、盐类、羟丙甲纤维素、蔗糖、淀粉、糊精、羟丙基纤维素中的一种或几种；

所述抗粘剂包含滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸类中的一种或几种；

所述遮光剂包含二氧化钛、滑石粉中的一种或两种。

8、根据权利要求7所述的西他沙星缓释微丸，其特征在于：所述增塑剂的重量占包衣膜层重量的1-150％；所述抗粘剂为1-200％；所述遮光剂为5-10％。

9、根据权利要求8所述的西他沙星缓释微丸，其特征在于：所述增塑剂的重量占包衣膜层重量的20-100％；所述抗粘剂为40-150％；所述遮光剂为5-10％。

10、一种如权利要求1所述西他沙星缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：制备含药丸芯，包制缓释衣层，得含西他沙星的缓释含药微丸；将缓释含药微丸装入胶囊中得西他沙星缓释胶囊，或将缓释含药微丸加入辅料压片得西他沙星缓释片，或将缓释微丸直接装入适宜包装材料得西他沙星缓释颗粒剂。

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