CN101674836A - 新颖的剂型 - Google Patents

新颖的剂型 Download PDF

Info

Publication number
CN101674836A
CN101674836A CN200880014474A CN200880014474A CN101674836A CN 101674836 A CN101674836 A CN 101674836A CN 200880014474 A CN200880014474 A CN 200880014474A CN 200880014474 A CN200880014474 A CN 200880014474A CN 101674836 A CN101674836 A CN 101674836A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dosage form
benzo
nicotiamide
tetrahydrochysene
azepine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880014474A
Other languages
English (en)
Inventor
艾伦·J·克拉克
伊恩·P·康恩
西蒙·P·希克斯
李宇
王晓磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39402661&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101674836(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN101674836A publication Critical patent/CN101674836A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及新颖的剂型，制备该剂型的方法和该剂型在治疗神经和精神病症中的用途。

Description

新颖的剂型
本发明涉及新颖的剂型，制备该剂型的方法和该剂型在医药中的用途。
国际专利申请，公开号WO2004/056369公开了一些苯并氮杂衍生物，包括6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400042
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺。
WO2004/056369教导苯并氮杂
Figure A20088001447400043
衍生物可使用标准技术配制。然而，没有明确公开包含6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400044
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的剂型。
在第一方面，本发明提供了剂型，其包含：
a)6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐；
b)稳定剂，与不含所述稳定剂的剂型相比，该稳定剂降低该剂型中6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400046
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的降解；和
c)可药用的赋形剂。
该剂型适合用于通过任何所需给药途径向患者给药。例如，该剂型包括适合用于下述途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液、乳剂、小药囊和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液、混悬液、植入剂和用于重构的粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片；(4)直肠和阴道给药，例如栓剂、阴道栓剂和泡沫剂；(5)吸入和鼻内给药，例如干粉、气雾剂、混悬剂和溶液(喷雾剂和滴剂)；(6)局部给药，例如乳膏、软膏、洗剂、溶液、糊剂、滴剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂；(7)眼用，例如滴剂、软膏、喷雾剂、混悬剂和插入剂；和(8)含服和舌下给药，例如锭剂、贴片、喷雾剂、滴剂、口香糖和片剂。
在本发明的上下文中，术语“可药用的赋形剂”是指除6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400047
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂外，在剂型中存在的其他任何可药用的材料。适合的可药用的赋形剂将根据具体选择的剂型而变化，包括稀释剂、粘合剂、崩解剂和超崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、速率调节剂、防腐剂、表面活性剂。技术人员将理解一些可药用的赋形剂可产生多种功能，且可根据制剂中存在的赋形剂的多少和制剂中存在其它成分产生其他功能。对于选择适合的可药用的赋形剂的指南可得自Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
本发明的剂型可以使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。一些在本领域中常用的方法描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Company)中。
在一个实施方案中，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊，其包含6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400051
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐、稳定剂和稀释剂。适合的稀释剂包括糖类(如乳糖、蔗糖、葡萄糖)，糖醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素)，硫酸钙和磷酸氢钙。该剂型可还包含其它常规赋形剂，例如粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。适合的粘合剂包括淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)，明胶，阿拉伯胶，海藻酸钠，海藻酸，西黄蓍胶，瓜尔胶，聚乙烯吡咯烷酮和纤维素及其衍生物(如乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)。适合的崩解剂包括淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，淀粉羟基乙酸酸钠，交联羧甲纤维素，海藻酸和羧甲基纤维素钠。适合的润滑剂包括硬脂酸，硬脂酸镁和硬脂酸钙。适合的助流剂包括滑石或胶体二氧化硅。该口服固体剂型可还包含可具有装饰或功能特性的外包衣。
在更具体的方面中，本发明提供了用于口服给药的剂型，其包含载体片，该载体片至少部分被膜覆盖，该膜包含：
a)6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400052
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐，和
b)稳定剂，与不含所述稳定剂的剂型相比，该稳定剂降低该剂型中6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400053
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的降解。
在本发明的上下文中，术语“载体片(carrier tablet)”是指基本上不含6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400054
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐的片。虽然载体片中包含一种或多种治疗剂的实施方案包括在本发明中，但是通常该载体片不含任何治疗剂。
载体片的组成不是重要的，只要其是可药用的。然而，该载体片必须有适合的大小和形状以起口服给药片的作用。可以使用任何类型的片，例如描述于Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005(Ed.D.B.Troy)中的那些。在一个实施方案中，载体片通过常规压片技术形成，且包含最多至100％w/w的稀释剂，或稀释剂的混合物。常规的稀释剂包括糖类(如乳糖、蔗糖、葡萄糖)，糖醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)，纤维素及其衍生物(如微晶纤维素)，硫酸钙和磷酸氢钙。该片可还包含最多至100％w/w的粘合剂，或粘合剂的混合物。适合的粘合剂包括淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)，明胶，阿拉伯胶，海藻酸钠，海藻酸，西黄蓍胶，瓜尔胶，聚乙烯吡咯烷酮和纤维素及其衍生物(如乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)。载体片也可含有其它常规赋形剂，例如润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸钙)和助流剂(如滑石或胶体二氧化硅)。在一个实施方案中，润滑剂和助流剂均存在，其各自的量为最多10％w/w，更特别的是最多5％w/w。在另一个实施方案中，由注射成型形成的基质，例如模压片或胶囊壳可以用作载体片。适合于注射成型的热塑性材料包括羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸酯和聚乙酸乙烯酯。
在一个实施方案中，载体片为包含微晶纤维素(如Avicel PH-102)、预胶化淀粉(如Starch 1500)和硬脂酸镁的片。在更特别的实施方案中，载体片具有下述组成：
  赋形剂   ％w/w
  微晶纤维素(如Avicel PH-102)预胶化淀粉(如Starch 1500)硬脂酸镁   9091
在另一个实施方案中，可以将载体基质配制成当口服给药时在口中崩解，因此称为“口腔崩解片”或“ODT”基质。或者，载体基质可以配制成在水中崩解，因此称为“快速溶解片”或“FDT”基质。
载体片提供了膜的基质或支持物。在一个实施方案中，该载体片被包衣以基本上防止6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400071
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐被载体片吸收。然而，6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400072
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐被载体片吸收的实施方案包括在本发明中。
载体片适合的包衣包括水性膜包衣，例如Colorcon出售的那些，例如Opadry
Figure A20088001447400073
包衣(“OPADRY WHITE 00F18484”或“OPADRY WHITEYS-1-7003”)。其它适合的包衣包括Surelease
Figure A20088001447400074
(乙基纤维素)。该剂型也可用胃中不溶而肠溶的聚合物材料的膜进行包衣。适合的聚合物材料包括乙酰酞酸纤维素、乙酰丙酸纤维素、偏苯三酸纤维素，和丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物。可以加入颜料。
在一个实施方案中，载体片被膜包衣，该包衣使重量增加2-6％。
将理解，在基本上防止吸收6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400075
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐的载体片被包衣的实施方案中，所选的膜包衣不必溶于在制备剂型的过程中所用的溶剂中。例如，当使用含水溶剂体系时，水性膜包衣(如Opadry)迅速崩解，不溶于水中的包衣(如Surelease
Figure A20088001447400077
或Eudragit
Figure A20088001447400078
)是适合的。
在一个实施方案中，包含6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐的膜仅部分包覆载体片。在更特别的实施方案中，将载体片成型为含有一个或多个凹槽或凹窝。在这些实施方案中，包含6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200880014474000710
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐的膜可基本上存在于载体片的凹槽内。
剂型和/或至少部分覆盖载体片的膜包含6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200880014474000711
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺(“游离碱”)或其可药用的盐。在本发明的上下文中，当涉及游离碱或可药用的盐时，也包括该游离碱或可药用的盐的溶剂合物和水合物。
6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺可以根据已知方法，例如描述于WO2004/056369的方法制备。将WO2004/056369的公开内容引入本文作为参考。
6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200880014474000713
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的可药用的酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(如2-萘磺酸盐)或己酸盐。这些盐可通过与适合的酸，任选在适合的溶剂，例如有机溶剂中反应而形成，得到能通过例如结晶和过滤分离的盐。
所述剂型和/或膜可包含游离碱、可药用的盐(化学计量的或非化学计量的)，或其任何混合物。在一个实施方案中，所述剂型包含盐酸盐。在一个实施方案中，所述膜包含盐酸盐。
在本发明的一个实施方案中，当以存在的碱量检测时(即排除任何为形成盐而加入的酸的量)，所述剂型和/或膜包含1μg至1mg的6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400081
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺。在更特别的实施方案中，当以存在的游离碱的量检测时，所述剂型和/或膜包含1μg至500μg，更特别的包含2μg至250μg的6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺。
所述剂型和/或膜还包含可药用的稳定剂，与不含稳定剂的剂型相比，其降低了含稳定剂的剂型中6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400083
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺(或其可药用的盐)的降解。所述剂型中6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400084
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺(或其可药用的盐)的降解可通过使用梯度HPLC，使用下述方法检测剂型中总杂质/降解产物的含量进行分析。技术人员将会理解，除存在或不存在稳定剂外，所述剂型应该是可比较的，在相似条件下应该存储相似时间。
在一个实施方案中，从在40℃，75％相对湿度下存储1个月的含稳定剂的剂型的至少3个样品来计算平均总杂质/降解产物含量，该含量比从不含所述稳定剂的相比剂型的至少3个样品(在类似的条件下存储)计算的平均总杂质/降解产物含量至少低50％。
在另一个实施方案中，当含有稳定剂的剂型的至少3个样品在30℃，65％相对湿度下存储3个月后，平均总杂质/降解产物含量应该不超过10％，更特别的不超过5％。
一些可药用的抗氧化剂可作为本发明上下文中的稳定剂。可药用的抗氧化剂包括描述于The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，2000(Ed.A.H.Kibbe)中的那些。在一个实施方案中，所述稳定剂选自柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸及其盐，例如棕榈酸抗坏血酸酯(ascorbyl palmitate)、乳酸、酒石酸、HCl(pH 1-5)、丁羟茴醚和丁羟甲苯。稳定剂的组合也可用于本发明中。
在更特别的实施方案中，所述稳定剂选自柠檬酸、抗坏血酸、HCl(pH1-5)、丁羟茴醚和丁羟甲苯。甚至更特别地，稳定剂为柠檬酸。
所述一种或多种稳定剂必须以足以减少6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400091
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐降解的量存在于所述剂型和/或膜中。在一些包含柠檬酸的实施方案中，柠檬酸与游离碱的摩尔比可通常为0.5∶1至550∶1。
所述膜可还含有成膜剂，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜聚糖(κ、ι或λ)、明胶、聚乙二醇、聚氧化乙烯、支链淀粉(pullulan)或丙烯酸聚合物(如EUDRAGIT RL，RS，E，L，S，FS30D级)或其任何组合。在一个实施方案中，成膜剂为羟丙基纤维素。对于本领域技术人员明显的是，在剂型中包含的任何成膜剂应该溶于制备过程中所用的溶剂。
所述膜还可含有其它赋形剂。例如，已发现一些溶剂体系，例如水性体系，需要加入表面活性剂(如聚山梨酯(20，40，80)，Triton 100，十二烷基硫酸钠或四丁酚醛(tyloxopo1))和/或消泡剂(聚二甲基硅氧烷或二甲硅油)。因此，在另一个实施方案中，该膜还含有一种或多种表面活性剂和/或一种或多种消泡剂。
所述剂型可还被包衣。适合的包衣包括上述适合用于载体片包衣所列的那些。在一个实施方案中，该剂型被包衣至增重2-6％。
所述剂型可任选被包装在低氧环境中。这可以通过在该剂型的包装中包含氧清除剂而实现。适合的氧清除剂包括PharmaKeep
Figure A20088001447400092
KH或KD(商购自Sud Chemie)和StabilOxTM专业氧清除剂(商购自Multisorb Technologies)。或者，该剂型可包装在不渗透氧气的瓶子里。铝-铝泡罩也可用于将该剂型包装在低氧环境中。
在另一个方面，本发明提供了制备本发明剂型的方法。该方法包括使6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400093
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液分布(dispense)到载体片上。可以使用任何溶剂，条件是膜中存在的稳定剂和任何其它赋形剂可溶在该溶剂中。该溶剂通常是挥发性的，且在最终剂型中的(残余)量必须是可药用的。
适合的溶剂包括水、有机溶剂、推进剂、液化气体和挥发性硅酮。在一个实施方案中，6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液使用有机溶剂制备，所述有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸或二氯甲烷。也可使用溶剂的混合物(如水-乙醇)。在一个实施方案中，溶剂为甲醇。
在另一方面，本发明提供了6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂在溶剂体系中的溶液或混悬液。在一个实施方案中，该溶液或混悬液还包含一种或多种成膜剂和/或表面活性剂和/或消泡剂。在另一个实施方案中，所述溶剂为有机溶剂，例如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸或二氯甲烷，更特别地为甲醇。
在稳定剂为柠檬酸的一些实施方案中，柠檬酸在溶液或混悬液中存在的量为0.5-12％w/v。在非常高浓度的柠檬酸下，所得剂型是“粘性的”且可能需要被膜包衣。在稳定剂为柠檬酸的一个更特别的实施方案中，柠檬酸在溶液或混悬液中存在的量为0.5-6％w/v，特别是2-3％w/v，更特别是3％w/v。
在稳定剂为丁羟茴醚的一些实施方案中，丁羟茴醚在溶液或混悬液中存在的量为0.01-0.1％w/v。
在稳定剂为丁羟甲苯的一些实施方案中，丁羟甲苯在溶液或混悬液中存在的量为0.01-0.1％w/v。
在稳定剂为抗坏血酸的一些实施方案中，抗坏血酸在溶液或混悬液中存在的量为0.09％w/v。
在成膜剂为羟丙基纤维素的一些实施方案中，羟丙基纤维素在溶液或混悬液中存在的量为4-6％w/v，特别是5％w/v。
载体片和被分布的溶液/混悬液可被加热(如在强力空气干燥箱中)以蒸发过量的液体并导致在载体片的至少部分表面上形成膜。然后该剂型可任选根据本领域已知的方法被膜包衣。
在制备该剂型的方法中所用的载体片可具有凹槽或凹窝，其提供了6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400103
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液在分布后到达的凹形部分(basin)。通常，使用在片的两面具有凹槽的双面凹的片剂。两个凹槽可用于容纳6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400104
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液。另一方面，其中一个凹槽可用于容纳6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400105
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液，且剩余的凹槽可用于容纳另一种治疗剂的溶液或混悬液以制备含有两种不同治疗剂的剂型。在另一个实施方案中，不同治疗剂的溶液可分层，其中一层在另一层之上。
本发明的剂型可使用WO2005/123569中描述的装置制备，其全部内容在此引入作为参考。更特别地，本发明的剂型可使用包括分布组件(dispensingmodule)的装置制备，所述分布组件用于精确地将预定量的6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400111
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液分布到载体片上。该装置也可具有用于保持载体片的保持组件(holding member)，随着分布组件将溶液/混悬液分布到每个载体片上，该保持组件可沿着该装置连续移动。
该装置也可具有干燥体系，其从置于每个载体片上的溶液/混悬液中干燥或蒸发溶剂。随着干燥体系干燥每个载体片上的药物(dosage)，保持组件可沿着该装置连续移动。该干燥体系可通过使用热空气、红外线或微波加热来干燥该剂型。
该装置也可具有包衣体系，其将包衣施加到该剂型上。该包衣体系可具有移印设备(pad printing device)或喷雾器，其将包衣施加到每个载体基质上。随着该包衣体系将包衣施加到每个载体片，该保持组件可沿着该装置连续移动。该装置也可具有包衣干燥器，其干燥每个载体片上的包衣。
明显的是上述装置可再加工载体片任何次数以加入不同治疗剂的溶液或混悬液。另一方面，该装置可具有按顺序排列的另外的分布体系以将每种溶液/混悬液加到载体片上。
6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400112
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺及其可药用的盐为具有有用治疗性质的H3拮抗剂。更特别地，认为6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400113
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺及其可药用的盐可用于治疗神经疾病，包括阿耳茨海默病、痴呆(包括路易小体痴呆和脉管痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、认知缺陷、癫痫、偏头痛、帕金森病、多发性硬化(包括疲劳)、中风、神经病来源的疼痛(包括神经痛、神经炎和背痛)、炎性痛(包括骨关节炎、类风湿性关节炎、急性炎性痛和背痛)和睡眠病症(包括嗜睡病、白天睡眠过多、发作性睡眠、与帕金森病和疲劳，尤其是多发性硬化中的疲劳相关的睡眠缺乏)；精神疾病，包括精神障碍(例如精神分裂症(尤其是精神分裂症的认知缺陷)和双相性精神障碍)、注意力不集中的过度反应症、抑郁(包括严重抑郁性障碍)、焦虑和成瘾；和其它疾病，包括肥胖和胃肠病症。
因此，在另一方面中，本发明提供了用于治疗的剂型。更特别地，本发明提供了用于治疗或预防上述病症，尤其是神经和精神病症的剂型。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物(包括人)中上述病症的方法，包括向患者给药本发明的剂型。
在另一方面中，本发明提供了6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400121
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐在制备用于治疗上述病症的本发明的剂型中的用途。
6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400122
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐可与其它治疗剂组合使用。当打算将6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400123
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐用于治疗阿耳茨海默病时，其可以与声称用于阿耳茨海默病的疾病缓解或症状治疗的药物组合使用。所述其它治疗剂的适合实例可以为对症药物(symptomatic agents)，例如已知调节胆碱能传递的药物，例如M1毒蕈碱受体激动剂或变构调节剂、M2毒蕈碱拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如四氢氨基吖啶、多奈哌齐盐酸盐和利凡斯的明)、烟碱受体激动剂或变构调节剂(例如α7激动剂或变构调节剂或α4β2激动剂或变构调节剂)、PPAR激动剂(例如PPARγ激动剂)、5-HT4受体部分激动剂、5-HT6受体拮抗剂或5HT1A受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂或调节剂，或疾病调养剂例如β或γ-分泌酶抑制剂。
当打算将6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐用于治疗发作性睡眠时，其可与声称用于治疗发作性睡眠的药物组合使用。所述其它治疗剂的适合的实例包括莫达非尼、armodafinil和单胺吸收阻断剂。
当打算将6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400125
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐用于治疗精神分裂症时，其可以与声称用于治疗精神分裂症的药物组合使用，所述药物包括i)抗精神病药，包括典型的抗精神病药(例如 氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氨砜噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮和洛沙平)、非典型的抗精神病药(例如 氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripirazole)、齐拉西酮、氨磺必利(amisulpride)和阿立哌唑)、甘氨酸转运蛋白1抑制剂和代谢型受体配体；ii)用于锥体束外副作用的药物，例如抗胆碱能药(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)和多巴胺能药(例如金刚烷胺)；iii)抗抑郁药，包括5-羟色胺重吸收抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀、达泊西汀和舍曲林)，5-羟色胺/去甲肾上腺素二重吸收抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑)。去甲肾上腺素重吸收抑制剂(例如瑞波西汀)、三环抗抑郁剂(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明)、单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)、和其它药物(例如丁氨苯丙酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)；iv)抗焦虑剂包括苯并二氮杂
Figure A20088001447400131
类，例如阿普唑仑和劳拉西泮；和v)认知增强剂，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)。
在另一方面，本发明提供了包含载体片的剂型，该载体片至少部分被含有6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400132
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂的膜包覆，该剂型还包含其它治疗剂。
明显的是其它治疗剂可存在于载体片中。或者，如上所述，包含其它治疗剂的膜可置于载体片上。当载体片具有2个凹槽时，1个凹槽可以含有包含6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400133
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂的膜，且第二个凹槽可含有包含其它治疗剂的膜。或者，包含6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400134
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂的膜，和其它治疗剂可分层，其中一层在另一层之上。
当6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400135
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐与第二治疗剂(其有效抵抗相同的疾病状态)组合使用时，6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400136
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐的剂量可以与单独配制6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400137
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐的剂量不同。本领域技术人员容易估计适合的剂量。
下述实施例说明本发明，但无论如何不限制本发明。
实施例
实施例1：6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400141
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺盐酸盐的制备
将6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400142
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺(4.0kg)和甲醇(7.9kg)加入到反应器中，同时于20-25℃搅拌至少30分钟。于0-10℃将乙酰氯(1.0kg)加入到甲醇(7.9kg)中，然后于15-25℃缓慢加入到上述反应溶液中。然后该反应于45-55℃搅拌直到反应混合物变成褐色透明溶液。将反应溶液趁热滤出，然后在不超过50℃下真空浓缩至约1/2体积以得到白色浆状混合物。于45-55℃将乙酸乙酯(18.0kg)缓慢加入到反应溶液中，然后在该温度搅拌至少1小时。将该白色浆状混合物冷却至15-25℃，冷却速度(ramping rate)为10℃/小时，然后在该温度搅拌不少于24小时。过滤该浆状混合物，且滤饼用乙酸乙酯(3.6Kgx2)洗涤2次，得到“湿滤饼”6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺盐酸盐，为白色固体(6.203Kg)。
将该中间级的6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺盐酸盐(6.203Kg)和甲醇(7.2Kg)加入到反应器中，然后加热至45-55℃。于45-55℃缓慢加入乙酸乙酯(17.7Kg)，然后溶液在该温度下搅拌至少1小时。将白色浆状混合物冷却至15-25℃，冷却速度为10℃/小时，然后在该温度搅拌不少于24小时。过滤该浆状混合物，且湿滤饼用乙酸乙酯(3.6Kgx2)洗涤。产物于不超过50℃下真空干燥得到6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺盐酸盐，为白色固体(3.034Kg，77％th)。
实施例2：含0.002mg的6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400146
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的圆片剂的制备
使片芯成分通过标称30目的筛网，然后混合在适合的混合器中，然后在旋转压片机上压制以制备圆形双面凹的片剂，直径为7.94mm。压片后进行除尘和金属检测。然后将片剂转移到包衣锅中，并包衣至增重4％(w/w)。
载体片的组成如下所示：
片芯
  成分   重量(mg)
  微晶纤维素(Avicel PH-102)预胶化淀粉(Starch 1500)硬脂酸镁   158.415.841.76
  总计   176
膜包衣
  成分   重量(mg)
  Opadry White 00F18484纯化水   7.04适量*
  总计(片芯+膜包衣)   183
*加工过程中被除去
将6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400151
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺盐酸盐溶于载体溶液(5％w/v羟丙基纤维素，3％w/v柠檬酸，在甲醇中)中得到终浓度为0.58mg/g(w/w)。
将大约3.9mg药物溶液(dosing solution)分布到一系列载体片的每片上。将这些载体片在强力空气干燥箱中于～50℃干燥。
实施例3：含0.01mg的6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400152
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的圆片剂的制备
含0.01mg的6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400153
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的片根据实施例2中所述的方式制备，除了在药物溶液中6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400154
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺盐酸盐的浓度为2.83mg/g(w/w)，且分布的量为大约4mg外。
实施例4-7：含0.002mg，0.01mg，0.05mg和0.25mg的6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400155
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的圆片剂的制备含0.002mg，0.01mg，0.05mg和0.25mg的6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的片剂根据实施例2中所述的方法制备，除了载体溶液含2％w/v柠檬酸，且在药物溶液中6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400161
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺盐酸盐的浓度和分布的药物溶液(dosing solution)的量如下所述外：
  剂量   浓度w/w(mg/g)   分布的量(mg)
  0.0020.010.050.25   0.452.2510.5559.36   5.045.065.394.78
实施例8-11：含0.002mg，0.01mg，0.05mg和0.25mg的6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400162
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的圆片剂的制备含0.002mg，0.01mg，0.05mg和0.25mg的6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400163
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的片剂根据实施例2中所述的方法制备，除了载体溶液含12％w/v柠檬酸和4％w/v羟丙基纤维素，且药物溶液中6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400164
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺盐酸盐的浓度和所分布的药物溶液的量如下所示外：
  剂量   浓度w/w(mg/g)   分布的量(mg)
  0.0020.010.050.25   0.572.8614.3271.43   3.973.963.973.98
下述实施例(实施例12和实施例13)是根据本发明制备的代表性的实施例片剂。
实施例12：口腔崩解片(ODT)载体基质的制备
a)ODT载体基质的制备
使StarLac和Neotame通过标称20目的筛网。将该混合物和未过筛的薄荷调味剂转移到适合的混合器中，并混合大约10分钟。使硬脂酸镁通过标称30目的筛网，转移到混合器中并使全部混合物混合大约2分钟。所用材料的重量根据表A中给出的重量百分比来计算。在使用适合压片工具的适合的旋转压片机上压制混合物以符合所需的规格(例如圆的，双面凹的片剂，直径范围为～8mm至～9.5mm)。片剂可通过除尘器和金属检测机。
表A
  组分   规格   ％(w/w)   功能
  StarLac*   非药典(non compendial)   98.5％   稀释剂
  薄荷调味剂   非药典   0.9％   调味剂
  Neotame   NF   0.1％   增甜剂
  硬脂酸镁   Ph.Eur/USP-NF/JP   0.5％   润滑剂
*StarLac：85％α-乳糖单水合物(Ph.Eur./USP-NF)和15％玉米淀粉(Ph.Eur./USP-NF)的混合物
b)用于通过移印(Pad-Printing)施加到片上的乙基纤维素包衣的制备
在搅拌下将乙基纤维素溶于甲醇中，并加入柠檬酸三乙酯。所用材料的重量根据表B中给出的重量百分比计算。加入足量的甲醇达到以w/w为基础的目标。将溶液转移至配有适合的图像印版(image cliché)(具有圆形，比实际片剂直径稍小直径的图像)的移印机的油墨杯中。装入适合的聚合物印头(pad)以匹配图像印版。各片以匹配该印版的确定的排列对准移印机。移印机可对于载体片使用2-4次压实以施加提供保护层的包衣，使得在液体分布过程中减少溶剂向未包衣的载体基质的渗透。
表B
  组分   规格   ％(w/w)   功能
  乙基纤维素   NF   30   保护性屏障包衣
  柠檬酸三乙酯   Ph.Eur./USP-NF   1.67   增塑剂
  甲醇   Ph.Eur./USP-NF   适量***至100   载体
***通过蒸发除去甲醇
实施例13：口腔崩解片剂(ODT)载体基质的另一种制备
使甘露糖醇、交聚维酮XL、木糖醇和Neotame通过标称20目的筛网，将该混合物和未过筛的薄荷调味剂转移至适合的混合器中，并混合大约10分钟。使硬脂酸镁和胶体二氧化硅通过标称30目的筛网，转移至混合器中，且使整个混合物混合大约2分钟。所用材料的重量根据表C中给出的重量百分比计算。在使用适合压片工具的适合的旋转压片机上压制混合物以符合所需的规格(例如圆的，双面凹的片剂，直径范围为～8mm to～9.5mm)。片剂通过除尘器和金属检测机。
乙基纤维素包衣可如实施例12所述制备和涂覆。
表C
  组成   规格   ％(w/w)   功能
  甘露糖醇(级别300，直接压制用)   Ph.Eur/USP-NF/JP   73.15％   稀释剂/增甜剂
  交聚维酮XL   Ph.Eur/USP-NF   20.00％   崩解剂
  木糖醇(级别300，直接压制用)   Ph.Eur/USP-NF/JP   5.00％   稀释剂/增甜剂
  薄荷调味剂   非药典   0.90％   调味剂
  Neotame   NF   0.10％   增甜剂
  硬脂酸镁   Ph.Eur/USP-NF/JP   0.75％   润滑剂
  胶体二氧化硅   Ph.Eur/USP-NF/JP   0.10％   润滑剂
性质：片剂中的药物物质的稳定性可如下检测：
将5-10片的片剂溶于稀释剂(0.1M盐酸)中使得活性药物的终浓度为0.025mg/ml，并超声处理大约15分钟，偶尔振摇。以10,000rpm离心样品5分钟(对于低剂量片，推荐2步离心，首先以3,500rpm离心15分钟，然后以10,000rpm离心上清液5分钟)以得到透明溶液，用于注射到HPLC上。使用安慰剂片制备样品用作对照样品。
使用下述仪器条件，用A平衡色谱系统。记录样品和安慰剂的色谱。
柱子：Phenomenex Luna C18(2)，3μm，150x4.6mm.
柱温：40℃
流动相A：水+0.05％(v/v)三氟乙酸
流动相B：乙腈+0.05％(v/v)三氟乙酸
流速：1.0ml/分钟
检测波长：240nm
注射体积：100μl
梯度分布：
  时间(分钟)   ％A   ％B
  0254040.150   100700100100   03010000
比较色谱图以鉴定杂质和降解产物后，在对照组和样品组中的每种杂质/降解产物的百分含量可以通过将杂质/降解产物峰面积除以6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20088001447400191
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺和所有杂质/降解产物的峰的总面积，然后乘以100来计算。
总杂质含量可以通过将每种存在的杂质/降解产物的百分含量加和来计算。通常，只有存在量大于或等于0.05或0.03％的杂质/降解产物才被包括在总杂质/降解产物含量的计算中。

Claims (18)

1.剂型，其包含
a)6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2008800144740002C1
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐；
b)稳定剂，与不含所述稳定剂的剂型相比，该稳定剂降低该剂型中6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的降解；和
c)可药用的赋形剂。
2.根据权利要求1的剂型，其包含载体片，该载体片至少部分被膜覆盖，所述膜包含：
a)6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐，和
b)稳定剂，与不含所述稳定剂的剂型相比，该稳定剂降低该剂型中6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2008800144740002C4
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺的降解。
3.根据权利要求1或权利要求2的剂型，当以存在的游离碱的量检测时，该剂型含有1μg至1mg的6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2008800144740002C5
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺。
4.根据上述权利要求中任一项的剂型，其包含6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2008800144740002C6
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺盐酸盐。
5.根据上述权利要求中任一项的剂型，其中所述稳定剂选自柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸及其盐、丁羟茴醚和丁羟甲苯。
6.根据权利要求2的剂型，其中所述稳定剂为柠檬酸，且其中柠檬酸与游离碱的摩尔比范围为0.5∶1至550∶1。
7.根据上述权利要求中任一项的剂型，其中所述载体片具有至少一个凹槽。
8.根据权利要求7的剂型，其中所述膜存在于所述载体片上的凹槽中。
9.根据上述权利要求中任一项的剂型，其中载体片基本上不吸收6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2008800144740002C7
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐。
10.根据权利要求9的剂型，其中所述载体片被包衣。
11.根据上述权利要求中任一项的剂型，其中所述剂型还被包衣。
12.基本上如实施例中所述的剂型。
13.如实施例2-11中所述的剂型。
14.制备权利要求2中定义的剂型的方法，包括将6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2008800144740003C1
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液分布到载体片上。
15.治疗神经疾病的方法，包括向有此需要的宿主给药权利要求1-13中任一项所定义的剂型。
16.6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2008800144740003C2
-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐在制备用于治疗神经疾病的权利要求1-13中任一项所定义的剂型中的用途。
17.权利要求1-13中任一项所定义的剂型，其用于治疗神经疾病。
18.6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-N-甲基-烟酰胺或其可药用的盐和稳定剂在溶剂体系中的溶液或混悬液。
CN200880014474A 2007-03-01 2008-02-28 新颖的剂型 Pending CN101674836A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89226607P 2007-03-01 2007-03-01
US60/892,266 2007-03-01
PCT/EP2008/052429 WO2008104589A1 (en) 2007-03-01 2008-02-28 Novel dosage form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101674836A true CN101674836A (zh) 2010-03-17

Family

ID=39402661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880014474A Pending CN101674836A (zh) 2007-03-01 2008-02-28 新颖的剂型

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20110020447A1 (zh)
EP (1) EP2131846A1 (zh)
JP (1) JP2010520173A (zh)
KR (1) KR20090130013A (zh)
CN (1) CN101674836A (zh)
AR (1) AR065528A1 (zh)
AU (1) AU2008220794A1 (zh)
BR (1) BRPI0808412A2 (zh)
CA (1) CA2679525A1 (zh)
CL (1) CL2008000597A1 (zh)
EA (1) EA200970816A1 (zh)
MX (1) MX2009009361A (zh)
PE (1) PE20081797A1 (zh)
TW (1) TW200902021A (zh)
WO (1) WO2008104589A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012500823A (ja) * 2008-08-29 2012-01-12 グラクソ グループ リミテッド １−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその塩を含んでなる剤形
EP2359813A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamid
EP2647377A1 (en) 2012-04-06 2013-10-09 Sanofi Use of an h3 receptor antagonist for the treatment of alzheimer's disease
EP3233087B1 (en) 2014-12-16 2019-10-02 Axovant Sciences GmbH Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
AU2016274694A1 (en) 2015-06-10 2018-01-18 Axovant Sciences Gmbh Aminobenzisoxazole compounds as agonists of A7-nicotinic acetylcholine receptors
JP2018523707A (ja) 2015-08-12 2018-08-23 アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0317483A (pt) * 2002-12-20 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzodiazepina para o tratamento de desordens neurológicas
GB0329214D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI428271B (zh) * 2004-06-09 2014-03-01 Smithkline Beecham Corp 生產藥物之裝置及方法
GB0418267D0 (en) * 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008220794A1 (en) 2008-09-04
CL2008000597A1 (es) 2008-09-05
US20110020447A1 (en) 2011-01-27
CA2679525A1 (en) 2008-09-04
WO2008104589A1 (en) 2008-09-04
MX2009009361A (es) 2009-09-14
JP2010520173A (ja) 2010-06-10
TW200902021A (en) 2009-01-16
EP2131846A1 (en) 2009-12-16
PE20081797A1 (es) 2009-01-25
EA200970816A1 (ru) 2009-12-30
AR065528A1 (es) 2009-06-10
BRPI0808412A2 (pt) 2014-07-15
KR20090130013A (ko) 2009-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101674806B (zh) 一种固体口服剂型
TW486370B (en) Rapidly disintegrable pharmaceutical composition
US11279682B2 (en) Vortioxetine pyroglutamate
CN101674836A (zh) 新颖的剂型
WO2019230937A1 (ja) 溶出性に優れた経口固形製剤
BR112019016802A2 (pt) composição farmacêutica em comprimidos, e, comprimido

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20100317