BRPI0808412A2 - Forma de dosagem - Google Patents

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BRPI0808412A2
BRPI0808412A2 BRPI0808412-2A BRPI0808412A BRPI0808412A2 BR PI0808412 A2 BRPI0808412 A2 BR PI0808412A2 BR PI0808412 A BRPI0808412 A BR PI0808412A BR PI0808412 A2 BRPI0808412 A2 BR PI0808412A2
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azepin
cyclobutyl
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BRPI0808412-2A
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Allan James Clarke
Ian Paul Conn
Simon Richard Hicks
Yu Li
Xiaolei Wang
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Glaxo Group Ltd
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Description

“FORMA DE DOSAGEM” A presente invenção refere-se a uma nova forma de dosagem, a um processo para preparar a forma de dosagem e ao uso da forma de dosagem na medicina.
O Pedido de Patente Internacional, Número de Publicação W02004/056369 descreve certos derivado de benzazefina incluindo 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida.
O W02004/056369 ensina que as derivações de benzazepina podem ser formuladas utilizando técnicas padrão. No entanto, nenhuma forma de dosagem contendo 6-(3- ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida é explicitamente descrita.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção provê uma forma de dosagem compreendendo:
a) 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c/]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável;
b) um estabilizador, que reduz a degradação de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-methyl-nicotinamida na forma de dosagem quando comparado a uma forma de dosagem desprovida do estabilizador; e
c) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A forma de dosagem pode ser adaptada para administração ao paciente por qualquer via desejada de administração. Por exemplo, formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral tal como comprimidos, cápsulas, drágeas, pílulas, pastilhas, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês, e hóstia; (2) administração parenteral tais como soluções estéreis, suspensões, implantes e pós para reconstituição; (3) administração transdérmica tal como emplastros transdérmicos; (4) administração retal e vaginal tais como supositórios, pessários e mouses; (5) administração por inalação e intranasal tal como pós secos, aerossóis, suspensões, e soluções (pulverizador e colírio); (6) administração tópica tais como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, colírios, pulverizadores, mouses e géis; (7) ocular tais como, colírio, pomadas, pulverizadores, suspensões e inserções; e (8) administração sublingual e bucal tais como pastilhas, emplastros, pulverizadores, colírios, gomas de mascar e comprimidos.
No contexto desta invenção, o termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” se refere a qualquer material farmaceuticamente aceitável presente na outra forma de dosagem que não 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o estabilizador. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados irão variar dependendo da forma de dosagem específica escolhida e inclui diluentes, ligandos, desintegrantes e superdesintegrantes, lubrificantes, glidantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, cosolventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes de coloração, agentes antiaglomerantes, umidificadores, agentes quelantes, plastificantes, agentes de elevação de viscosidade, agentes modificadores de taxa, conservantes, tensoativos. O versado na técnica irá apreciar que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir mais de uma função e podem servir funções alternativas dependendo da quanto do excipiente está presente na formulação e quais outros ingredientes estão presentes na formulação. A direção na seleção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis está disponível a partir de Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mac Publishing Company).
As formas de dosagem da invenção podem ser preparadas utilizando técnicas e métodos conhecidos àqueles versados na técnica. Alguns dos métodos comumente utilizados na técnica são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mac Publishing Company).
Em uma modalidade, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem oral sólida tal como um comprimido ou cápsula compreendendo 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um estabilizador e um diluente. Diluentes apropriados incluem sacarídeos (por exemplo, lactose, sucrose, dextrose), alcoóis de açúcar (por exemplo, manitol, sorbitol), amido (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem pode ainda compreender outros excipientes convencionais tais como ligantes, desintegrantes, lubrificantes e glidantes. Ligantes apropriados incluem amidos (por exemplo, amido de milho, amida de batata e amido pregelatinizada), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido agínico, tragacanto, goma guar, polivinilpirrolidona, e celulose e seus derivados (por exemplo, etilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose). Desintegrantes apropriados incluem amidos, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, glicolato de amido de sódio, croscarmelose, ácido algínico e sódio carboximetil celulose. Lubrificantes apropriados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio e estearato de cálcio. Glidantes apropriados incluem talco ou dióxido de silício coloidal. A forma de dosagem sólida oral pode ainda compreender um revestimento externo que pode possuir propriedades funcionais ou cosméticas.
Em um ou mais aspectos, a presente invenção provê uma forma de dosagem para administração oral compreendendo um comprimido veículo, comprimido veículo no qual é pelo menos parcialmente revestido por uma película compreendendo:
a) 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e
b) um estabilizador que reduz a degradação de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida na forma de dosagem, quando comparado a uma forma de dosagem desprovida do estabilizador.
No contexto deste pedido, o termo “comprimido veículo” se refere a um comprimido que é substancialmente livre de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)N-metil-nicotinamida ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Tipicamente, o 5 comprimido não contém qualquer agente terapêutico, embora as modalidades nas quais o comprimido veículo que contém um ou mais agentes terapêuticos sejam englobados pela invenção.
A composição do comprimido veículo não é fornecida de forma importante que seja farmaceuticamente aceitável. O comprimido veículo deve, no entanto, ser de um tamanho e forma apropriados para funcionar como um comprimido para administração oral. Qualquer tipo de comprimido pode ser utilizado, por exemplo, aqueles descritos em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2005 (Ed. D. B. Troy). Em uma modalidade, o comprimido veículo é formado por tecnologia de compressão convencional e compreende até 100 % peso/peso de diluentes, ou uma mistura de diluentes. Diluentes convencionais incluem sacarídeos (por exemplo, lactose, sucrose, dextrose), alcoóis de açúcar (por exemplo, manitol, sorbitol), amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata, e amido pregelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. O comprimido pode ainda compreender até 100 % em peso/peso de ligante, ou uma mistura de ligantes. Ligantes apropriados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pregelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, polivinilpirrolidona, e celulose e seus derivados (por exemplo, etilcelulose, metílcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose). Veículos comprimidos podem também conter outros excipientes convencionais tais como lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, estearato de magnésio e estearato de cálcio) e glidantes (por exemplo, talco ou dióxido de silício). Em uma modalidade, lubrificantes e glidantes estão cada um presentes em uma quantidade até 10% peso/peso, mais particularmente até 5% peso/peso. Em outra modalidade, substratos formados por modelagem de injeção tais como comprimidos moldados ou cavidades de cápsulas podem ser utilizados como veículos comprimidos. Materiais termoplásticos apropriados para modelagem de injeção incluem hidroxipropilcelulose, etilcelulose, metacrilatos e polivinil acetato.
Em uma modalidade, o comprimido veículo é um comprimido compreendendo celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH-102), amido pregelatinizado (por exemplo, Amido 1500) e estearato de magnésio. Em uma modalidade mais particular, o comprimido veículo possui a seguinte composição:
Excipiente peso/peso Celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH-102) 90 Amido pregelatinizado (por exemplo, Amido 1500) 9 Estearato de Magnésio 1 Em uma modalidade alternativa, o veículo substrato pode ser formulado tal que ele se desintegre na boca quando administrado oralmente, um assim chamado substrato “comprimido desintegrando oralmente” ou “ODT”. Alternativamente, o veículo substrato pode ser formulado para que se desintegre em água, um assim chamado substrato “comprimido dis5 solvido rapidamente” ou “FDT”. O comprimido veículo provê um substrato ou suporte para a película. Em uma modalidade, os veículos comprimidos são revestidos para evitar substancialmente absorção de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metilnicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pelos veículos comprimidos. No entanto, modalidades nas quais existe absorção de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H10 benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pelos veículos comprimidos são englobados pela invenção.
Revestimentos apropriados para comprimidos veículo incluem películas aquosas revestidas tais como aquelas comercialmente disponíveis de Colorcon, por exemplo, os revestimentos Opadry® ("OPADRY WHITE 00F18484" ou OPADRY WHITE YS-1-7003"). Ou15 tros revestimentos apropriados incluem Surelease® (etilcelulose). A forma de dosagem pode ser alternativamente revestida com uma película de material polimérico gastroresistente e solúvel internamente. Materiais poliméricos apropriados incluem celulose acetoftalato, celulose acetoproprionato, celulosetrimelitato e copolímeros metacrílicos e acrílicos. Colorantes podem ser adicionados.
Em uma modalidade, o comprimido veículo é revestido com um revestimento de pe
lícula para um ganho de 2 a 6 % em peso.
Será apreciado que, em modalidades onde o comprimido veículo for revestido para substancialmente evitar absorção de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7- iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o revestimento 25 de película selecionado não deve ser solúvel no solvente utilizado durante o processo de fabricação da forma de dosagem. Por exemplo, onde um sistema de solvente aquoso for utilizado, um revestimento de película aquosa (como um Opadry®) irá imediatamente desintegrar e um revestimento não solúvel em água (por exemplo, Surelease® ou Eudragit®) é apropriado.
Em uma modalidade, o revestimento de película 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro
1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo reveste apenas parcialmente o comprimido veículo. Em uma modalidade mais específica, os comprimidos veículos são moldados para conter um ou mais recessos ou depressões. Em tais modalidades, o revestimento de película 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar substancialmente presente dentro do recesso do comprimido veículo. A forma de dosagem e/ou a película que cobre pelo menos parcialmente o comprimido veículo compreende 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-Nmetil-nicotinamida (a “base livre”) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. No contexto desta invenção, referência à base livre ou ao sal farmaceuticamente aceitável do mesmo engloba solvatos e hidratos da base livre ou o sal farmaceuticamente aceitável. 6-(3- ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos, tais como aqueles descritos no W02004/056369. A descrição do W02004/056369 está incorporada aqui por referência.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida incluem bromidrato, cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartarato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenossulfonato, benzenosulfato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por exemplo, 2- naftalenosulfonato) ou sais hexanoatos. Tais sais podem ser formados por reação com o ácido apropriado, opcionalmente em um solvente apropriado tal como um solvente orgânico, para dar o sal que pode ser isolado, por exemplo, por cristalização e filtração.
A forma de dosagem e/ou a película podem conter a base livre, um sal farmaceuticamente aceitável (estequiométrico ou não-estequiométrico), ou qualquer mistura destes. Em uma modalidade, a forma de dosagem contém o sal cloridrato. Em uma modalidade, a película contém o sal cloridrato.
Em uma modalidade da invenção, a forma de dosagem e/ou a película contêm entre 1pg e 1 mg de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metilnicotinamida quando medidos com a quantidade de base presente (isto é, excluindo qualquer quantidade de ácido adicionado para formarem sais). Em uma modalidade mais específica, a forma de dosagem e/ou a película contêm entre 1 pg e 500 pg, mais particularmente entre 2 pg e 250 pg de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metilnicotinamida, quando medidos como a quantidade de base livre presente.
A forma de dosagem e/ou a película adicionalmente contêm um estabilizador farmaceuticamente aceitável que reduz a degradação de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na forma de dosagem contendo o estabilizador quando comparado a uma forma de dosagem desprovida do estabilizador. A degradação de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na forma de dosagem pode ser analisada medindo o conteúdo de produto de degradação / impureza total da forma de dosagem utilizando gradiente HPLC, utilizando o método descrito abaixo. O leitor versado na técnica irá apreciar que, com a exceção da presença ou ausência de estabilizador, as formas de dosagens deveriam ser de outro modo comparáveis, e deveriam ter sido armazenadas sob condições similares para períodos de tempo similares. Em uma modalidade, o meio de conteúdo de produto de degradação / impureza total calculado a partir de pelo menos 3 amostras da forma de dosagem contendo o estabili5 zador armazenado para 1 mês a 40° C, 75 % de unidade relativa é pelo menos 50% menor que o meio de conteúdo de produto de degradação / impureza total calculado a partir de pelo menos 3 amostras de uma forma de dosagem comparável desprovida do estabilizador que foi armazenado sob condições comparáveis.
Em uma modalidade, o meio de conteúdo de produto de degradação / impureza total de pelo menos 3 amostras da forma de dosagem contendo o estabilizador quando armazenado a 30° C, 65% de umidade relativa para um período de 3 meses não deveria exceder 10%, mais particularmente 5%.
Certos antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis podem agir como estabilizadores no contexto da presente invenção. Antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem 15 aqueles descritos em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, 2000 (Ed. A.H. Kibbe). Em uma modalidade, o estabilizador é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico e seus sais como ascorbil palmitato, ácido lático, ácido tartárico, HCI (pH 1 a 5), butilato hidroxianisol e butilato hidroxitolueno. Combinações de estabilizadores podem ser utilizadas na presente invenção.
Em uma modalidade mais específica, o estabilizador é selecionado a partir de ácido
cítrico, ácido ascórbico, HCI (pH 1 a 5), butilato hidroxianisol e butilato hidroxitolueno. Ainda mais particularmente, o estabilizador é um ácido cítrico.
O estabilizador ou estabilizadores devem estar presentes na forma de dosagem e/ou a película em uma quantidade suficiente para reduzir a degradação de 6-(3-ciclobutil2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades compreendendo ácido cítrico, a razão molar de ácido cítrico para base livre pode ser tipicamente na faixa de 0,5:1 a 550:1.
A película pode adicionalmente conter um formador de película, tal como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietilcelulose, carboximetil celulose, polivinil álcool, polivinil pirrolidona, carrageenan (kappa iota ou lambda), gelatina, polietileno glicol, polietileno óxido, pululan ou polímero acrílico (por exemplo, EUDRAGIT níveis RL, RS, E, L,
S, FS30D) ou quaisquer combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o formador de película é hidroxipropilcelulose. Será aparente ao versado na técnica, que qualquer formador de película incluído na forma de dosagem deve ser solúvel no solvente utilizado durante sua produção.
A película pode adicionalmente conter outros excipientes. Por exemplo, tem sido descoberto que certos sistemas de solventes, tais como sistemas aquosos, requerem adição de tensoativos (por exemplo, polisorbatos (20, 40, 80). Triton 100, sódio Iauril sulfato ou tiloxopol) e/ou agentes antiespumantes (polidimetilsiloxano ou dimeticona). Por conseguinte, em uma modalidade adicional, a película contém adicionalmente um ou mais tensoativos e/ou um ou mais agentes antiespumantes.
A forma de dosagem pode ser revertida adicionalmente. Revestimentos apropriados
incluem aqueles listados acima como apropriados para revestimento do comprimido veículo. Em uma modalidade, a forma de dosagem é revestida para ganho de 2 a 6 % em peso.
A forma de dosagem pode opcionalmente ser empacotada em um ambiente de oxigênio baixo. Isto pode ser alcançado pela inclusão de um varredor (scavenger) de oxigênio 10 no empacotamento da forma de dosagem. Varredores de oxigênio incluem PharmaKeep® KH ou KD (comercialmente disponível de Sud Chemie) e StabilOx™ varredor de oxigênio de especialidade (comercialmente disponível de Multisorb Technologies). Alternativamente, as formas de dosagem podem ser empacotadas em garrafas que são impermeáveis a oxigênio. Ampolas de alumínio - alumínio podem ser também utilizadas para empacotar as formas de 15 dosagem em um ambiente de oxigênio baixo.
Em outro aspecto, a invenção provê um método para preparar a forma de dosagem da invenção. O método compreende dispensar uma solução ou suspensão de 6-(3-ciclobutil
2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um estabilizador em um comprimido veículo. Qualquer solven
te pode ser utilizado de modo que o estabilizador e quaisquer outros excipientes presentes na película sejam solúveis no solvente. O solvente é tipicamente volátil, e deve ser farmaceuticamente aceitável nas quantidades (residuais) em que o solvente aparece na forma de dosagem finalizada.
Solventes apropriados incluem água, solventes orgânicos, propelentes, gases Iiquefeitos e silicones voláteis. Em uma modalidade, a solução ou suspensão de 6-(3-ciclobutil
2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de um estabilizador é preparada utilizando um solvente orgânico, tal como metanol, etanol, acetona, ácido acético ou cloreto metileno. Misturas de solventes (por exemplo, água - etanol) podem ser também utilizadas. Em uma modalidade,
o solvente é metanol.
Em um aspecto adicional, a invenção provê uma solução ou suspensão de 6-(3- ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de um estabilizador em um sistema de solvente. Em uma modalidade, a solução ou suspensão compreende ainda um ou mais formadores 35 de película e/ou agentes antiespumantes. Em outra modalidade, o solvente é um solvente orgânico, tal como metanol, etanol, acetona, ácido acético ou cloreto metileno, mais particularmente metanol. Em certas modalidades, em que o estabilizador é ácido cítrico, o mesmo está presente na solução ou suspensão em uma quantidade entre 0,5 a 12 % em peso / volume. Em concentrações muito altas de ácido cítrico, as formas de dosagem resultantes são “adesivas” e podem necessitar serem revestidos de película. Em uma modalidade específica em que o estabilizador é ácido 5cítrico, o mesmo está presente na solução ou suspensão em uma quantidade entre 0,5 a 6% em peso / volume, particularmente 2 a 3% em peso / volume, mais particularmente 3 % em peso / volume.
Em certas modalidades em que o estabilizador é butilato hidroxianisol, o mesmo está presente na solução ou suspensão em uma quantidade entre 0,01 a 0,1% em peso / volume.
Em certas modalidades em que o estabilizador é butilato hidroxitolueno, o mesmo está presente na solução ou suspensão em uma quantidade entre 0,01 a 0,1% em peso / volume.
Em certas modalidades em que o estabilizador é ácido ascórbico, o mesmo está presente na solução ou suspensão a 0,09% em peso / volume.
Em certas modalidades em que o formador de película é hidroxipropilcelulose, o mesmo está presente na solução ou suspensão em uma quantidade entre 4 a 6% em peso / volume, particularmente 5% em peso / volume.
O comprimido veículo e solução / suspensão dispensadas podem ser aquecidas (por exemplo, em uma estufa de ar forçada) para evaporar líquido excessivo e resultar na formação de uma película sobre pelo menos uma parte da superfície do comprimido veículo. A forma de dosagem pode então opcionalmente ser revestida de película de acordo com métodos conhecidos na técnica.
O comprimido veículo utilizado no método para preparar a forma de dosagem pode possuir um recesso ou depressão que provê uma bacia para a solução ou suspensão de 6- (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de um estabilizador pousar após ser dispensada. Tipicamente, comprimidos bicôncavos possuindo recessos nas duas faces do comprimido são empregados. Os dois recessos podem ser utilizados para receber a solução ou suspensão de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de um estabilizador. Alternativamente, um dos recessos podem ser utilizados para receber uma solução ou suspensão de 6-(3- ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de um estabilizador, e o recesso restante pode ser utilizado para receber uma solução ou suspensão de outro agente terapêutico para produzir uma forma de dosagem contendo dois agentes terapêuticos diferentes. Em uma modalidade adicional, soluções de diferentes agentes terapêuticos podem estar em camadas uma acima da outra. A forma de dosagem da presente invenção pode ser produzida utilizando o equipamento descrito no W02005/123569 cuja publicação está aqui incorporada em sua totalidade. Mais particularmente, a forma de dosagem da presente invenção pode ser produzida através de um equipamento contendo um módulo de distribuição para dispensar precisa5 mente uma quantidade predeterminada da solução ou suspensão de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de um estabilizador sobre os comprimidos veículos. O equipamento pode também possuir um membro de detenção para deter os comprimidos veículos, que podem se mover continuamente ao longo do equipamento como o módulo de distribuição 10 dispensa a solução /suspensão sobre cada um dos comprimidos veículos.
O equipamento pode também possuir um sistema de secagem que seca ou evapora o solvente da solução / suspensão depositada em cada um dos comprimidos veículos. O membro de detenção pode se mover continuamente ao longo do equipamento como o sistema de secagem seca a dosagem em cada um dos comprimidos veículos. O sistema de 15 secagem pode secar a dosagem através do uso de ar aquecido, aquecimento de microondas ou infravermelho.
O equipamento pode também possuir um sistema de revestimento que aplica um revestimento sobre a forma de dosagem. O sistema de revestimento pode possuir um dispositivo de impressão em bloco ou um pulverizador que aplica o revestimento a cada um 20 dos substratos veículos. O membro de detenção pode se mover continuamente ao longo do equipamento como o sistema de revestimento aplica o revestimento a cada um dos comprimidos veículos. O equipamento pode também possuir um secador de revestimento que seca o revestimento em cada um dos comprimidos veículos.
Será aparente que o equipamento descrito acima poderia re-processar os comprimidos veículos qualquer número de vezes a fim de adicionar soluções ou suspensões de diferentes agentes terapêuticos. Alternativamente, o equipamento poderia possuir sistemas de distribuição adicionais em séries para adicionar cada uma das soluções / suspensões aos comprimidos veículos.
6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida e 30 seus sais farmaceuticamente aceitáveis são antagonistas H3 possuindo propriedades terapêuticas úteis. Mais particularmente, 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7- iloxi)-N-metil-nicotinamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são acreditados serem de uso potencial no tratamento de doenças neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência, (incluindo demência do corpo de Lewy e demência vascular), disfunção da me35 mória relacionada à idade, deficiência cognitiva suave, déficit cognitivo, epilepsia, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla (incluindo fatiga), derrame, dor de origem neuropática (incluindo neuralgia, neurites e dor lombar), dor inflamatória (incluindo osteoartrites, artrites reumatóides, dor inflamatória aguda e dor lombar) e perturbações do sono (incluindo hipersonolência, sonolência excessiva durante o dia, narcolepsia, déficits do sono associados à doença de Parkinson e fatiga, especialmente em esclerose múltipla); perturbações psiquiátricas incluindo perturbações psicóticas (tais como esquizofrenia (particularmente 5 déficit cognitivo da esquizofrenia) e perturbação bipolar), perturbação de hiperatividade e déficit de atenção, depressão (incluindo perturbação depressiva principal), ansiedade e adição; e outras doenças incluindo obesidade e doenças gastrointestinal. Do mesmo modo, em um aspecto adicional, a presente invenção provê a forma de dosagem para uso em terapia. Mais particularmente, a invenção provê a forma de dosagem para uso no tratamento ou pro10 filaxias das perturbações acima, em particular perturbações neurológicas e psiquiátricas.
A invenção ainda provê um método de tratamento ou profilaxia das perturbações acima, em mamíferos incluindo humanos, que compreende administrar ao doente a forma de dosagem da presente invenção.
Em outro aspecto, a invenção provê o uso de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação da forma de dosagem da invenção para uso no tratamento das perturbações acima.
6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado na combinação com ou20 tros agentes terapêuticos. Quando 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7- iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é destinado para uso no tratamento da doença de Alzheimer, ele pode ser utilizado na combinação com medicamentos reivindicados para serem úteis tanto como modificantes de doenças ou tratamentos sintomáticos da doença de Alzheimer. Exemplos apropriados de tais outros agen25 tes terapêuticos podem ser agentes sintomáticos, por exemplo aqueles conhecidos para modificar transmissão colinérgica tal como agonistas receptores muscarínicos M1 ou moduIadores alostéricos, antagonistas muscarinicos M2, inibidores de acetilcolinesterase (tais como tetrahidroaminoacridina, cloridrato de donepezil e rivastigmina), agonistas receptores nicotínicos ou moduladores alostéricos (tais como agonistas al ou moduladores alostéricos 30 ou agonistas σ4/?2 ou moduladores alostéricos) agonistas PPAR (tais como agonistas PPARy), agonistas parciais receptores de 5-HT4, antagonistas receptores de 5-HT6 ou antagonistas receptores de 5HT1A e antagonistas receptores de NMDA, ou agentes modificantes de doença tais como inibidores de secretase γ ou β.
Quando 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil
nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é destinado para uso no tratamento de narcolepsia, o mesmo deve ser utilizado em combinação com medicamentos reivindicados para serem úteis como tratamentos para narcolepsia. Exemplos apropriados de tais outros agentes terapêuticos incluem bloqueadores de percepção de modafinil, armodafinil e monoamina.
Quando 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metiI
nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é destinado para uso no tratamento de esquizofrenia, o mesmo pode ser utilizado em combinação com medicamentos reivindicados para serem úteis como tratamentos de esquizofrenia incluindo i) antipsicóticos incluindo antipsicóticos típicos (por exemplo, cloropromazine, tioridazine, mesoridazine, flufenazine, perfenazine, procloroperazine, trifluoperazine, tiotixine, haperidol, molindona e loxapine), antipsicóticos atípicos (por exemplo, clozapine, olanzapine, risperidona, quetiapine, aripirazol, ziprasidone, amisulpride e aripiprazol), inibidores 1 transportadores de glicina e Iigandos receptores de metabotrópico; ii) fármacos para efeitos laterais extrapiramidais, por exemplo, anticolinérgicos (tais como benztropine, biperideno, prociclidine, e trihexifenidil) e dopaminérgico (tal como amantadine); iii) antidepressivos incluindo inibidores de repercepção de serotonina (tais como citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, dapoxetina e sertralina), inibidores de re-percepção dupla de serotonina / noradrenalina (tais como venlafaxina, duloxetina e milnacipran), inibidores de re-percepção de noradrenalina (tal como reboxetina), antidepressivos tricíclicos (tais como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina e trimipramina), inibidores de oxidase de monoamina (tais como isocarboxazide, moclobemide, fenelzine e tranilcipromina), e outros (tais como buproprion, mianserin, mirtazepine, nefazodone e trazodone); iv) ansiolítico incluindo benzodiazepines tais como alprazolam e lorazepam; e v) estimuladores cognitivos por exemplo inibidores de colinesterase (tais como tacrine, donepezil, rivastigmine e galantamine).
A invenção desse modo provê, em um aspecto adicional, uma forma de dosagem compreendendo um comprimido veículo cujo comprimido veículo é pelo menos parcialmente 25 revestido por uma película compreendendo 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um estabilizador, cuja forma de dosagem ainda compreende um agente ou agentes terapêutico(s) adicional(is).
Será aparente que o agente terapêutico adicional pode estar presente no comprimi30 do veículo. Alternativamente, como discutido acima, uma película contendo agentes terapêuticos adicionais podem ser depositados no comprimido veículo. Onde o comprimido veículo tiver dois recessos, um recesso pode conter a película contendo 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um estabilizador, e o segundo recesso pode conter a película conten35 do o agente ou agentes terapêutico(s) adicional(is). Alternativamente, as películas contendo 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um estabilizador, e o agente terapêutico adicional podem estar em camadas um em cima do outro.
Quando 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil
nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra o mesmo estado da doença a dose de 6- 5 (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode diferir daquela quando o 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é formulado sozinho. Doses apropriadas serão prontamente aparentes por aqueles versados na técnica.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção, mas não a limitam de qualquer modo.
Exemplos
Exemplo 1: Preparação de cloridrato de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida
6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida (4,0 kg) e metanol (7,9 kg) são carregados a um reator com agitação a 20 a 25°C por pelo menos 30 minutos. Cloreto de acetila (1,0 kg) é adicionado em metanol (7,9 kg) a 0 a 10° C e então lentamente carregado na solução acima a 15 a 25° C. A reação é então agitada a 45 a 55° C até que a mistura de reação se torne solução limpa de marrom. A solução de reação é filtrada a quente e então concentrada a vácuo a não mais que 50° C a cerca de 1/2 volume para dar mistura de pasta fluida branca. Etil acetato (18,0 kg) é lentamente carregado na solução de reação a 45 a 55° C e então agitada a esta temperatura por pelo menos 1 hora. A mistura de pasta fluida branca é resfriada a 15 a 25° C a uma taxa de evolução de 10° C / hora e então agitada a esta temperatura por não mais que 24 horas. A mistura de pasta fluida é filtrada, e a massa é lavada por etil acetato (3,6 kg x 2) duas vezes para dar a “massa úmida” de cloridrato de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metilnicotinamida como um sólido branco (6.203 Kg).
A grade intermediária de cloridrato de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida (6,203 kg) e metanol (7,2 kg) são carregados em um reator e então aquecidos a 45 a 55° C. Etil acetato (17,7 kg) é lentamente carregado 30 a 45 a 55° C, e então a solução é agitada a esta temperatura por pelo menos 1 hora. A mistura de pasta fluida branca é resfriada a 15 a 25° C por uma taxa de crescimento de 10o C / hora e então agitada a esta temperatura por não mais que 24 horas. A mistura de pasta fluida é filtrada, e a massa úmida é lavada com etil acetato (3,6 kg x 2). O produto é seco a vácuo a não mais que 50° C para dar cloridrato 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H35 benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida como um sólido branco (3,034 kg, 77% th).
Exemplo 2: Preparação de comprimidos redondos contendo 0,002 mg de 6-(3- ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida Os componentes de núcleo foram passados através de uma tela de malha 30 e então misturados juntos em um misturador apropriado e comprimidos em uma prensa de comprimido rotatória para produzir comprimidos bicôncavos com um diâmetro de 7,94 mm. A compressão foi seguida por verificação de de-despoeiramento e metal. Os comprimidos fo5 ram então transferidos a um cadinho de revestimento e revestido a um alvo de ganho de 4 % (peso / peso).
A composição dos comprimidos veículos é dada abaixo:
Núcleo
Componente Peso (mg) Celulose microcristalina (Avicel PH-102) 158,4 Amido pregelatinizado (Amido 1500) 15,84 Estearato de Magnésio 1,76 Total 176 Revestimento de Película
Componente Peso (mg) Opadry Branco 00F18484 7,04 Água Purificada qs* Total (núcleo + revestimento de película) 183 *Removido durante o processamento
Cloridrato de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metilnicotinamida foi dissolvido em solução veículo (5% em peso / volume de hidroxipropilcelulose, 3% em peso / volumede ácido cítrico em metanol) para uma concentração final de 0,58 mg / g (peso/peso).
Aproximadamente 3,9 mg da solução de dosagem foi dispensado em cada compri
mido em um arranjo de comprimidos veículos. Os comprimidos foram secos em uma estufa de ar forçada a ~ 50° C.
Exemplo 3: Preparação de comprimidos redondos contendo 0,01 mg de 6-(3- ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida
Comprimidos contendo 0,01 mg de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida foram preparados na maneira descrita no Exemplo 2 exceto que a concentração de cloridrato de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida na solução de dosagem foi 2,83 mg/g (peso/peso) e a quantidade dispensada foi de aproximadamente 4 mg.
Exemplos 4 a 7: Preparação de comprimidos redondos contendo 0,002 mg, 0,05
mg e 0,025 mg de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metilnicotinamida
Comprimidos contendo 0,002 mg, 0,01 mg, 0,05 mg e 0,025 mg de 6-(3-ciclobutil2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida foram preparados na maneira descrita no Exemplo 2 exceto que a solução veículo contida de 2% em peso / volume de ácido cítrico e a concentração de cloridrato de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida na solução de dosagem e a quantidade da solução de dosagem dispensada foi variada como segue:
Dose Concentração peso/peso (mg/g) Quantidade dispensada (mg) 0,002 0,45 5,04 0,01 2,25 5,06 0,05 10,55 5,39 0,25 59,36 4,78 Exemplos 8 a 11: Preparação de comprimidos redondos contendo 0,002 mg, 0,01 mg, 0,05 mg e 0,25 mg de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-Nmetil-nicotinamida
Comprimidos contendo 0,002 mg, 0,01 mg, 0,05 mg, e 0,25 mg de 6-(3-ciclobutil10 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida foram preparados da maneira como descrita no Exemplo 2 excesso que a solução veículo contida de 12% em peso / volume de ácido cítrico e 4 % em peso / volume de hidroxipropilcelulose, e a concentração de cloridrato de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metilnicotinamida na solução de dosagem e a quantidade da solução de dosagem dispensada foi 15 variada como segue:
Dose Concentração peso/peso (mg/g) Quantidade dispensada (mg) 0,002 0,57 3,97 0,01 2,86 3,96 0,05 14,32 3,97 0,25 71,43 3,98 Os exemplos seguintes (Exemplo 12 e Exemplo 12 i) são representativos de um exemplo de comprimido que pode ser preparado de acordo com a invenção:
Exemplo 12: Preparação de um Substrato Veículo de Comprimido Oralmente Desintegrante (ODT)
a) Preparação de Substrato Veículo ODT
StarLac e Neotame são passados através de uma tela de malha 20. A mistura e aromatizando de menta não-peneirado são transferidos a um misturador apropriado e misturados por aproximadamente 10 minutos. Estearato de magnésio é passado através de uma tela de malha 30, transferido para o misturador e a mistura inteira misturada por aproxima25 damente 2 minutos. Os pesos do material utilizado são calculados a partir dos pesos em porcentagem dados na Tabela A. A mistura é comprimida para encontrar as especificações desejadas (por exemplo, arredondadas, comprimidos bicôncavos, faixas em diâmetro de ~ 8 mm a ~ 9,5 mm) em uma prensa rotatória apropriadas utilizando ferramenta de comprimido apropriada. Os comprimidos podem ser passados através de um verificador de dedespoeiramento e metal.
Tabela A
COMPOSIÇÃO ESPECIFICAÇAO % (peso / peso) FUNÇAO StarLac* Não-compendial 98,5% Diluente Aromatizante de menta Não-compendial 0,9% Aromatizante Neotame NF 0,1% Adoçante Estearato de Magnésio Ph. Eur./USP-NF/JP 0,5% lubrificante *StarLac: mistura d e 85% de monohidrato d e Iactose alfa (Ph. Eur./USP-NF) e 15% de amido de milho (Ph. Eur./USP-NF)
b) Preparação de revestimento de etilcelulose para aplicação ao comprimido por impressão em bloco
Etilcelulose é dissolvido em metanol com agitação, e adicionado trietil citrato. Os 10 pesos de material utilizado são calculados a partir de pesos em porcentagem dados na Tabela B. Metanol suficiente é adicionado para trazer ao alvo na bacia de peso / peso. A solução é transferida para a xícara de tinta de uma máquina de impressão de bloco equipada com um clichê de imagem apropriada com uma imagem arredondada, diâmetro levemente menor que o diâmetro do comprimido atual. Um polímero apropriado é instalado para com15 parar o prato da imagem de clichê. Os comprimidos são apresentados ao impressor em bloco em um arranjo definido, comparando o clichê. O impressor em bloco pode aplicar 2 a 4 obstruções ao comprimido veículo para aplicar um revestimento que irá prover uma camada protetora para suavizar a infiltração de solvente no substrato veículo não-revestido durante o processo de distribuição do líquido.
Tabela B
COMPOSIÇÃO ESPECIFICAÇÃO % (peso / peso) FUNÇAO Etilcelulose NF 30 Revestimento de barreira proteto¬ ra Trietil Citrato Ph. Eur./USP-NF 1,67 Plastificante Metanol Ph. Eur./USP-NF qs***a 100 Veículo ***Metanol eliminado por evaporação
Exemplo 13: Preparação alternativa de um substrato veículo Oralmente Desintegrante (ODT)
Manitol, crospovidona XL, xilitol e Neotame são passados através de uma tela de malha nominal 20, a mistura e o Aromatizante de Menta não peneirado transferido para um misturador apropriado e misturado por aproximadamente 10 minutos. Estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal são passados através de uma tela de malha nominal 30, transferida ao misturador e a mistura total misturada por aproximadamente 2 minutos. Os pesos de material utilizado são calculados a partir dos pesos de porcentagem dados na Tabela C. A mistura é comprimida para encontrar as especificações desejadas (por exemplo, arredondada, comprimidos bicôncavos, faixa de diâmetro de ~ 8 mm a ~ 9,5 mm) em uma 5 prensa rotatória apropriada utilizando uma ferramenta de comprimido apropriada. Os tabletes são passados através de um verificador de de-despoeiramento e metal.
Um revestimento de metilcelulose pode ser preparado e aplicado como descrito para o Exemplo 12 Tabela C
COMPOSIÇÃO ESPECIFICAÇÃO % (peso / peso) FUNÇAO Manitol (grade de compres¬ Ph. Eur./USP- 73,15% Diluente / adoçante são direta 300) NF/JP Crospovidona Ph. Eur./USP-NF 20,00% Desintegrante Xilitol (grade 300 para com¬ Ph. Eur./USP- 5,00% Diluente / adoçante pressão direta) NF/J P Aromatizante de Menta Não-compendial 0,90% Aromatizante Neotame NF 0,10% Adoçante Estearato de Magnésio Ph. Eur./USP- 0,75% Lubrificante NF/J P Dióxido de Silício Coloidal Ph. Eur./USP- 0,10% Lubrificante NF/JP PROPRIEDADES: A estabilidade da subsl ância de fármaco nos comprimidos pode ser testada como apresentado abaixo:
Dissolver 5 a 10 comprimidos prensados em diluente (ácido clorídrico 0,1 M) para produzir uma concentração final de agente ativo de 0,025 mg/ml e sonicato por aproximadamente 15 minutos com chacoalhamento ocasional. Centrifugar uma alíquota da amostra a 15 10,000 rpm por 5 min (para comprimidos de dose baixa, uma centrifugação de duas etapas na recomendação, centrifugar primeiro a 3,500 rpm por 15 min, e então centrifugar o sobrenadante a 10,000 rpm por 5 min) para dar uma solução limpa para injeção no HPLC. Preparar amostras utilizando comprimidos de placebos para agirem como amostras de controle.
Utilizando as seguintes condições de instruções, equilibrar o sistema cromatográfi
co com A. Registrar os cromatogramas para a preparação de amostra e placebo.
Coluna: Phenomenex Luna C18(2), 3 μη\, 150 x 4,6 mm.
Temperatura da Coluna: 40°C
Fase Móvel A: água + 0.05% (v/v) ácido trifluoroacético Fase Móvel B: acetonitrila + 0.05% (v/v) ácido trifluoroacético Taxa de Fluxo: 1.0 ml/min Detector de comprimento de onda: 240 nm Volume de injeção: 100 μ\
Perfil gradual:
Tempo (min) % A % B O 100 0 70 30 40 0 100 40,1 100 0 50 100 0 A comparação a seguir dos cromatogramas para identificar impurezas e produtos
de degradação, o conteúdo de porcentagem de cada produto de degradação / impureza nas injeções de controle e amostras podem ser calculados dividindo a área do pico de produto de degradação / impureza pela soma total do pico para 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida e todos os produtos de degradação / impureza, e multiplicar por 100.
O conteúdo total de impureza pode ser calculado somando o conteúdo percentual
de cada produto de degradação I impureza presente. Tipicamente, somente produtos de degradação / impureza presentes em uma quantidade de mais que ou igual a 0,05 ou 0,03% são incluído no cálculo de conteúdo de produto de degradação / impureza total.

Claims (18)

1. Forma de dosagem, CARACTERIZADA por compreender: a) 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) um estabilizador, que reduz a degradação de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida na forma de dosagem quando comparado a uma forma de dosagem desprovida do referido estabilizador; e c) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
2. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um comprimido veículo, cujo comprimido veículo é pelo menos parcialmente revestido por uma película compreendendo: a) 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e b) um estabilizador, que reduz a degradação de6-(3-ciclobutil2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida na forma de dosagem quando comparado a uma forma de dosagem desprovida do referido estabilizador.
3. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação2, CARACTERIZADA pelo fato de que contém entre 1 Mg e 1 mg de6-(3-ciclobutil2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida, quando medido como a quantidade de base livre presente.
4. Forma de dosagem, de acordo com qualquer reivindicação precedente, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende cloridrato de 6-(3-ciclobutil2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida.
5. Forma de dosagem, de acordo com qualquer reivindicação precedente, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido estabilizador é selecionado do grupo consistindo em ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico e seus sais, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado.
6. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido estabilizador é ácido cítrico, e em que a razão molar de ácido cítrico para base livre está na faixa de 0.5:1 a 550:1.
7. Forma de dosagem, de acordo com qualquer reivindicação precedente, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido comprimido veículo possui pelo menos um recesso.
8. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a película está presente em um recesso no referido comprimido veículo.
9. Forma de dosagem, de acordo com qualquer reivindicação precedente, CARACTERIZADA pelo fato de que não existe substancialmente nenhuma absorção de6- (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pelo comprimido veículo.
10. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido veículo é revestido.
11. Forma de dosagem, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida forma de dosagem é adicionalmente revestida.
12. Forma de dosagem, CARACTERIZADA pelo fato de ser substancialmente como descrita nos exemplos.
13. Forma de dosagem, CARACTERIZADA pelo fato de ser descrita nos exemplos 2 a11.
14. Método para produzir uma forma de dosagem, como definido na reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende dispensar uma solução ou suspensão de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um estabilizador sobre um comprimido veículo.
15. Método de tratamento de doenças neurológicas, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade do mesmo uma forma de dosagem como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
16. Uso de 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metilnicotinamida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de uma forma de dosagem, CARACTERIZADO pelo fato de ser do tipo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para o tratamento de doenças neurológicas.
17. Forma de dosagem, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de ser para uso no tratamento de doenças neurológicas.
18. Solução ou suspensão CARACTERIZADA pelo fato de ser de 6-(3-ciclobutil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-N-metil-nicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um estabilizador em um sistema de solvente.
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