CN101674806B - 一种固体口服剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的剂型，制备该剂型的方法和该剂型在治疗神经和精神病症中的用途。
Description
本发明涉及新颖的剂型，制备该剂型的方法和该剂型在医药中的用途。
国际专利申请，公开号WO2004/056369公开了一些苯并氮杂 
衍生物，包括1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
WO2004/056369教导苯并氮杂 衍生物可使用标准技术配制。然而，没有明确公开包含1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的剂型。
在第一方面，本发明提供了剂型，其包含：
a)1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐；
b)稳定剂，与不含所述稳定剂的剂型相比，该稳定剂降低该剂型中1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的降解；和
c)可药用的赋形剂。
该剂型适合用于通过任何所需给药途径向患者给药。例如，该剂型包括适合用于下述途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液、乳剂、小药囊和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液、混悬液、植入剂和用于重构的粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片；(4)直肠和阴道给药，例如栓剂、阴道栓剂和泡沫剂；(5)吸入和鼻内给药，例如干粉、气雾剂、混悬剂和溶液(喷雾剂和滴剂)；(6)局部给药，例如乳膏、软膏、洗剂、溶液、糊剂、滴剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂；(7)眼用，例如滴剂、软膏、喷雾剂、混悬剂和插入剂；和(8)含服和舌下给药，例如锭剂、贴片、喷雾剂、滴剂、口香糖和片剂。
在本发明的上下文中，术语“可药用的赋形剂”是指除1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂外，在剂型中存在的其他任何可药用的材料。适合的可药用的 赋形剂将根据具体选择的剂型而变化，包括稀释剂、粘合剂、崩解剂和超崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、速率调节剂、防腐剂、表面活性剂。技术人员将理解一些可药用的赋形剂可产生多种功能，且可根据制剂中存在的赋形剂的多少和制剂中存在其它成分产生其他功能。对于选择适合的可药用的赋形剂的指南可得自Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
本发明的剂型可以使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。一些在本领域中常用的方法描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Company)中。
在一个实施方案中，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊，其包含1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐、稳定剂和稀释剂。适合的稀释剂包括糖类(如乳糖、蔗糖、葡萄糖)，糖醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素)，硫酸钙和磷酸氢钙。该剂型可还包含其它常规赋形剂，例如粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。适合的粘合剂包括淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)，明胶，阿拉伯胶，海藻酸钠，海藻酸，西黄蓍胶，瓜尔胶，聚乙烯吡咯烷酮和纤维素及其衍生物(如乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)。适合的崩解剂包括淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，淀粉羟基乙酸酸钠，交联羧甲纤维素，海藻酸和羧甲基纤维素钠。适合的润滑剂包括硬脂酸，硬脂酸镁和硬脂酸钙。适合的助流剂包括滑石或胶体二氧化硅。该口服固体剂型可还包含可具有装饰或功能特性的外包衣。
在更具体的方面中，本发明提供了用于口服给药的剂型，其包含载体片，该载体片至少部分被膜覆盖，该膜包含：
a)1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐，和
b)稳定剂，与不含所述稳定剂的剂型相比，该稳定剂降低该剂型中1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的降解。
在本发明的上下文中，术语“载体片(carrier tablet)”是指基本上不含 1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐的片。虽然载体片中包含一种或多种治疗剂的实施方案包括在本发明中，但是通常该载体片不含任何治疗剂。
载体片的组成不是重要的，只要其是可药用的。然而，该载体片必须有适合的大小和形状以起口服给药片的作用。可以使用任何类型的片，例如描述于Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005(Ed.D.B.Troy)中的那些。在一个实施方案中，载体片通过常规压片技术形成，且包含最多至100％w/w的稀释剂，或稀释剂的混合物。常规的稀释剂包括糖类(如乳糖、蔗糖、葡萄糖)，糖醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)，纤维素及其衍生物(如微晶纤维素)，硫酸钙和磷酸氢钙。该片可还包含最多至100％w/w的粘合剂，或粘合剂的混合物。适合的粘合剂包括淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)，明胶，阿拉伯胶，海藻酸钠，海藻酸，西黄蓍胶，瓜尔胶，聚乙烯吡咯烷酮和纤维素及其衍生物(如乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)。载体片也可含有其它常规赋形剂，例如润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸钙)和助流剂(如滑石或胶体二氧化硅)。在一个实施方案中，润滑剂和助流剂均存在，其各自的量为最多10％w/w，更特别的是最多5％w/w。在另一个实施方案中，由注射成型形成的基质，例如模压片或胶囊壳可以用作载体片。适合于注射成型的热塑性材料包括羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸酯和聚乙酸乙烯酯。
在一个实施方案中，载体片为包含微晶纤维素(如Avicel PH-102)、预胶化淀粉(如Starch 1500)和硬脂酸镁的片。在更特别的实施方案中，载体片具有下述组成：
| 赋形剂 | ％w/w |
| 微晶纤维素(如Avicel PH-102) 预胶化淀粉(如Starch 1500) 硬脂酸镁 | 90 9 1 |
在另一个实施方案中，可以将载体基质配制成当口服给药时在口中崩解，因此称为“口腔崩解片”或“ODT”基质。或者，载体基质可以配制成在水中崩解，因此称为“快速溶解片”或“FDT”基质。
载体片提供了膜的基质或支持物。在一个实施方案中，该载体片被包衣以基本上防止1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐被载体片吸收。然而，1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐被载体片吸收的实施方案包括在本发明中。
载体片适合的包衣包括水性膜包衣，例如Colorcon出售的那些，例如 
包衣(“OPADRY WHITE 00F18484”或“OPADRY WHITEYS-1-7003”)。其它适合的包衣包括 (乙基纤维素)。该剂型也可用胃中不溶而肠溶的聚合物材料的膜进行包衣。适合的聚合物材料包括乙酰酞酸纤维素、乙酰丙酸纤维素、偏苯三酸纤维素，和丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物。可以加入颜料。
在一个实施方案中，载体片被膜包衣，该包衣使重量增加2-6％。
将理解，在基本上防止吸收1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐的载体片被包衣的实施方案中，所选的膜包衣不必溶于在制备剂型的过程中所用的溶剂中。例如，当使用含水溶剂体系时，水性膜包衣(如 
)迅速崩解，不溶于水中的包衣(如 
或 
)是适合的。
在一个实施方案中，包含1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐的膜仅部分包覆载体片。在更特别的实施方案中，将载体片成型为含有一个或多个凹槽或凹窝。在这些实施方案中，包含1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐的膜可基本上存在于载体片的凹槽内。
剂型和/或至少部分覆盖载体片的膜包含1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮(“游离碱”)或其可药用的盐。在本发明的上下文中，当涉及游离碱或可药用的盐时，也包括该游离碱或可药用的盐的溶剂合物和水合物。
1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮可以根据已知方法，例如描述于WO2004/056369的方法制备。将WO2004/056369的公开内容引入本文作为参考。
1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2- 吡咯烷酮的可药用的酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(如2-萘磺酸盐)或己酸盐。这些盐可通过与适合的酸，任选在适合的溶剂，例如有机溶剂中反应而形成，得到能通过例如结晶和过滤分离的盐。
所述剂型和/或膜可包含游离碱、可药用的盐(化学计量的或非化学计量的)，或其任何混合物。在一个实施方案中，所述剂型包含游离碱。在一个实施方案中，所述膜包含游离碱。
在本发明的一个实施方案中，当以存在的碱量检测时(即排除任何为形成盐而加入的酸的量)，所述剂型和/或膜包含1μg至1mg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。在更特别的实施方案中，当以存在的游离碱的量检测时，所述剂型和/或膜包含1μg至200μg，更特别的包含2μg至100μg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
所述剂型和/或膜还包含可药用的稳定剂，与不含稳定剂的剂型相比，其降低了含稳定剂的剂型中1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮(或其可药用的盐)的降解。所述剂型中1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮(或其可药用的盐)的降解可通过使用梯度HPLC，使用下述方法检测剂型中总杂质/降解产物的含量进行分析。技术人员将会理解，除存在或不存在稳定剂外，所述剂型应该是可比较的，在相似条件下应该存储相似时间。
在一个实施方案中，从在40℃，75％相对湿度下存储1个月的含稳定剂的剂型的至少3个样品来计算平均总杂质/降解产物含量，该含量比从不含所述稳定剂的相比剂型的至少3个样品(在类似的条件下存储)计算的平均总杂质/降解产物含量至少低50％。
在另一个实施方案中，当含有稳定剂的剂型的至少3个样品在30℃，65％相对湿度下存储3个月后，平均总杂质/降解产物含量应该不超过10％，更特别的不超过5％。
一些可药用的抗氧化剂可作为本发明上下文中的稳定剂。可药用的抗氧化剂包括描述于The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，2000(Ed. A.H.Kibbe)中的那些。在一个实施方案中，所述稳定剂选自柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸及其盐、碳酸氢钠、丁羟茴醚和丁羟甲苯。稳定剂的组合也可用于本发明中。
在一个实施方案中，所述稳定剂为柠檬酸、以及任选地丁羟茴醚。在一个实施方案中，该膜含有柠檬酸、以及任选地丁羟茴醚。
所述一种或多种稳定剂必须以足以减少1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐降解的量存在于所述剂型和/或膜中。在一些包含柠檬酸的实施方案中，游离碱与柠檬酸的摩尔比为1.5∶1至1∶500。
所述膜可还含有成膜剂，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜聚糖(κ、ι或λ)、明胶、聚乙二醇、聚氧化乙烯、支链淀粉(pullulan)或丙烯酸聚合物(如EUDRAGIT RL，RS，E，L，S，FS30D级)或其任何组合。在一个实施方案中，成膜剂为羟丙基纤维素。对于本领域技术人员明显的是，在剂型中包含的任何成膜剂应该溶于制备过程中所用的溶剂。
所述膜还可含有其它赋形剂。例如，已发现一些溶剂体系，例如水性体系，需要加入表面活性剂(如聚山梨酯(20，40，80)，Triton 100，十二烷基硫酸钠或四丁酚醛(tyloxopol))和/或消泡剂(聚二甲基硅氧烷或二甲硅油)。因此，在另一个实施方案中，该膜还含有一种或多种表面活性剂和/或一种或多种消泡剂。
所述剂型可还被包衣。适合的包衣包括上述适合用于载体片包衣所列的那些。在一个实施方案中，该剂型被包衣至增重2-6％。
所述剂型可任选被包装在低氧环境中。这可以通过在该剂型的包装中包含氧清除剂而实现。适合的氧清除剂包括 
KH或KD(商购自Sud Chemie)和StabilOxTM专业氧清除剂(商购自Multisorb Technologies)。或者，该剂型可包装在不渗透氧气的瓶子里。铝-铝泡罩也可用于将该剂型包装在低氧环境中。
在另一个方面，本发明提供了制备本发明剂型的方法。该方法包括使1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液分布(dispense)到载体片上。可以使用任何溶剂，条件是膜中存在的稳定剂和任何其它赋形剂可溶在该溶剂 中。该溶剂通常是挥发性的，且在最终剂型中的(残余)量必须是可药用的。
适合的溶剂包括水、有机溶剂、推进剂、液化气体和挥发性硅酮。在一个实施方案中，1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液使用有机溶剂制备，所述有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸或二氯甲烷。也可使用溶剂的混合物(如水-乙醇)。在一个实施方案中，溶剂为甲醇。
在另一方面，本发明提供了1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂在溶剂体系中的溶液或混悬液。在一个实施方案中，该溶液或混悬液还包含一种或多种成膜剂和/或表面活性剂和/或消泡剂。在另一个实施方案中，所述溶剂为有机溶剂，例如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸或二氯甲烷，更特别地为甲醇。
在稳定剂为柠檬酸的一些实施方案中，柠檬酸在溶液或混悬液中存在的量为2-3％w/v，特别是3％w/v。
在稳定剂为丁羟茴醚的一些实施方案中，丁羟茴醚在溶液或混悬液中存在的量为0.01-0.1％w/v，特别是0.02％w/v。
在成膜剂为羟丙基纤维素的一些实施方案中，羟丙基纤维素在溶液或混悬液中存在的量为4-6％w/v，特别是4％w/v。
载体片和被分布的溶液/混悬液可被加热(如在强力空气干燥箱中)以蒸发过量的液体并导致在载体片的至少部分表面上形成膜。然后该剂型可任选根据本领域已知的方法被膜包衣。
在制备该剂型的方法中所用的载体片可具有凹槽或凹窝，其提供了1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液在分布后到达的凹形部分(basin)。通常，使用在片的两面具有凹槽的双面凹的片剂。两个凹槽可用于容纳1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液。另一方面，其中一个凹槽可用于容纳1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液，且剩余的凹槽可用于容纳另一种治疗剂的溶液或混悬液以制备含有两种不同治疗剂的剂型。在另一实施方案中，不同治疗剂的溶液可分层，其中一层在另一层之上。
本发明的剂型可使用WO2005/123569中描述的装置制备，其全部内容在此引入作为参考。更特别地，本发明的剂型可使用包括分布组件(dispensingmodule)的装置制备，所述分布组件用于精确地将预定量的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液分布到载体片上。该装置也可具有用于保持载体片的保持组件(holding member)，随着分布组件将溶液/混悬液分布到每个载体片上，该保持组件可沿着该装置连续移动。
该装置也可具有干燥体系，其从置于每个载体片上的溶液/混悬液中干燥或蒸发溶剂。随着干燥体系干燥每个载体片上的药物(dosage)，保持组件可沿着该装置连续移动。该干燥体系可通过使用热空气、红外线或微波加热来干燥该剂型。
该装置也可具有包衣体系，其将包衣施加到该剂型上。该包衣体系可具有移印设备(pad printing device)或喷雾器，其将包衣施加到每个载体基质上。随着该包衣体系将包衣施加到每个载体片，该保持组件可沿着该装置连续移动。该装置也可具有包衣干燥器，其干燥每个载体片上的包衣。
明显的是上述装置可再加工载体片任何次数以加入不同治疗剂的溶液或混悬液。另一方面，该装置可具有按顺序排列的另外的分布体系以将每种溶液/混悬液加到载体片上。
1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮及其可药用的盐为具有有用治疗性质的H3拮抗剂。更特别地，认为1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮及其可药用的盐可用于治疗神经疾病，包括阿耳茨海默病、痴呆(包括路易小体痴呆和脉管痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、认知缺陷、癫痫、偏头痛、帕金森病、多发性硬化(包括疲劳)、中风、神经病来源的疼痛(包括神经痛、神经炎和背痛)、炎性痛(包括骨关节炎、类风湿性关节炎、急性炎性痛和背痛)和睡眠病症(包括嗜睡病、白天睡眠过多、发作性睡眠、与帕金森病和疲劳，尤其是多发性硬化中的疲劳相关的睡眠缺乏)；精神疾病，包括精神障碍(例如精神分裂症(尤其是精神分裂症的认知缺陷)和双相性精神障碍)、注意力不集中的过度反应症、抑郁(包括严重抑郁性障碍)、焦虑和成瘾；和其它疾病，包括肥胖和胃肠病症。
因此，在另一方面中，本发明提供了用于治疗的剂型。更特别地，本发 明提供了用于治疗或预防上述病症，尤其是神经和精神病症的剂型。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物(包括人)中上述病症的方法，包括向患者给药本发明的剂型。
在另一方面中，本发明提供了1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐在制备用于治疗上述病症的本发明的剂型中的用途。
1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐可与其它治疗剂组合使用。当打算将1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐用于治疗阿耳茨海默病时，其可以与声称用于阿耳茨海默病的疾病缓解或症状治疗的药物组合使用。所述其它治疗剂的适合实例可以为对症药物(symptomatic agents)，例如已知调节胆碱能传递的药物，例如M1毒蕈碱受体激动剂或变构调节剂、M2毒蕈碱拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如四氢氨基吖啶、多奈哌齐盐酸盐和利凡斯的明)、烟碱受体激动剂或变构调节剂(例如α7激动剂或变构调节剂或α4β2激动剂或变构调节剂)、PPAR激动剂(例如PPARγ激动剂)、5-HT4受体部分激动剂、5-HT6受体拮抗剂或5HT1A受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂或调节剂，或疾病调养剂例如β或γ-分泌酶抑制剂。
当打算将1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐用于治疗发作性睡眠时，其可与声称用于治疗发作性睡眠的药物组合使用。所述其它治疗剂的适合的实例包括莫达非尼、armodafinil和单胺吸收阻断剂。
当打算将1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐用于治疗精神分裂症时，其可以与声称用于治疗精神分裂症的药物组合使用，所述药物包括i)抗精神病药，包括典型的抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氨砜噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮和洛沙平)、非典型的抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripirazole)、齐拉西酮、氨磺必利(amisulpride)和阿立哌唑)、甘氨酸转运蛋白1抑制剂和代谢型受体配体；ii)用于锥体束外副作用的药物，例如抗胆碱能药(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)和多巴胺能药(例如金刚 烷胺)；iii)抗抑郁药，包括5-羟色胺重吸收抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀、达泊西汀和舍曲林)，5-羟色胺/去甲肾上腺素二重吸收抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑)。去甲肾上腺素重吸收抑制剂(例如瑞波西汀)、三环抗抑郁剂(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明)、单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)、和其它药物(例如丁氨苯丙酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)；iv)抗焦虑剂包括苯并二氮杂 
类，例如阿普唑仑和劳拉西泮；和v)认知增强剂，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)。
在另一方面，本发明提供了包含载体片的剂型，该载体片至少部分被含有1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的膜包覆，该剂型还包含其它治疗剂。
明显的是其它治疗剂可存在于载体片中。或者，如上所述，包含其它治疗剂的膜可置于载体片上。当载体片具有2个凹槽时，1个凹槽可以含有包含1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的膜，且第二个凹槽可含有包含其它治疗剂的膜。或者，包含1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的膜，和其它治疗剂可分层，其中一层在另一层之上。
当1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐与第二治疗剂(其有效抵抗相同的疾病状态)组合使用时，1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐的剂量可以与单独配制1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐的剂量不同。本领域技术人员容易估计适合的剂量。
下述实施例说明本发明，但无论如何不限制本发明。
实施例
实施例1：含0.05mg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的圆片剂的制备
使片芯成分通过标称30目的筛网，然后混合在适合的混合器中，然后在旋转压片机上压制以制备圆形双面凹的片剂，直径为9.525mm，并且在 片剂的两侧具有大约0.8mm深的槽。压片后进行除尘和金属检测。将片剂转移到包衣锅中，并包衣至增重4％(w/w)。
载体片的组成如下所示：
片芯
| 成分 | 重量(mg) |
| 微晶纤维素(Avicel PH-102) 预胶化淀粉(Starch 1500) 硬脂酸镁 | 210 21 2.3 |
| 总计 | 233.3 |
膜包衣
| 成分 | 重量(mg) |
| Opadry White YS-1-7003 纯化水 | 9.3 适量* |
| 总计 | 242.6 |
*加工过程中被除去
按照如下制备载体溶液：将4g羟丙基纤维素(级别EF；HPC)、2g无水柠檬酸和0.02g丁羟茴醚(BHA)溶于甲醇中，通过10微米的过滤器过滤，并然后用甲醇使最终体积为100ml。
使用超声波处理器，将1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮溶于载体溶液中直至获得均匀的溶液，最终浓度为5mg/g(w/w)。
将10mg药物溶液(dosing solution)分布到一系列载体片的每片上。将这些载体片在强力空气干燥箱中于～40℃干燥10-20分钟。
成品片剂的组成如下所示：
*加工过程中被除去
实施例2-4：含0.002mg、0.01mg或0.2mg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的圆片剂的制备
含0.002mg、0.01mg或0.2mg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的片剂根据实施例1中所述的方法制备，除了在药物溶液(dosing solution)中1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的浓度是不同的。
实施例5：含有1mg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的椭圆形片剂的制备
使片芯成分通过标称30目的筛网，然后混合在适合的混合器中，并在旋转压片机上压制以制备椭圆形双面凹的片剂，尺寸为15.9mm×8mm×3.4mm，并且在两侧具有大约0.9mm的槽。压片后进行除尘和金属检测。将片剂转移到包衣锅中，并包衣至增重4％(w/w)。
载体片的组成如下所示：
片芯
| 成分 | 重量(mg) |
| 微晶纤维素(Avicel PH-102) 预胶化淀粉(Starch 1500) 硬脂酸镁 | 286.2 28.6 3.2 |
| 总计 | 318.0 |
膜包衣
| 成分 | 重量(mg) |
| Opadry White 00F 18484 纯化水 | 12.7 适量* |
| 总计 | 330.7 |
*加工过程中被除去
按照如下制备载体溶液：将4g羟丙基纤维素(级别EF；HPC)、2g无水柠檬酸和0.02g丁羟茴醚(BHA)溶于甲醇中，通过10微米的过滤器过滤，并 然后用甲醇使最终体积为100ml。
使用超声波处理器，将1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮溶于载体溶液中直至获得均匀的溶液，最终浓度为35mg/g(w/w)。
将28.5mg药物溶液(dosing solution)分布到一系列载体片的每片上。将这些载体片在强力空气干燥箱中于～50℃干燥10-20分钟。为了确保溶剂充分蒸发，如果必要或合适的话，可将干燥温度升至例如～60℃，和/或可延长干燥的持续时间。
成品片剂的组成如下所示：
*加工过程中被除去
实施例6：含有0.01mg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的圆形片剂的制备
使片芯成分通过标称30目的筛网，然后混合在适合的混合器中，并在旋转压片机上压制以制备圆形双面凹的片剂，直径为9.525mm，并且在片剂的两侧具有大约0.8mm深的槽。压片后进行除尘和金属检测。将片剂转移到包衣锅中，并包衣至增重4％(w/w)。
载体片的组成如下所示：
片芯
| 成分 | 重量(mg) |
| 微晶纤维素(Avicel PH-102) 预胶化淀粉(Starch 1500) 硬脂酸镁 | 162 16.2 1.8 |
| 总计 | 180 |
[0098] 膜包衣
| 成分 | 重量(mg) |
| Opadry White YS-1-7003 纯化水 | 7.2 适量* |
| 总计 | 187.2 |
*加工过程中被除去
按照如下制备载体溶液：将5g羟丙基纤维素(级别EF；HPC)和3g无水柠檬酸溶于甲醇中，通过10微米的过滤器过滤，并然后用甲醇使最终体积为100ml。
使用超声波处理器(并还使用磁力搅拌器)，将1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮溶于载体溶液中直至获得均匀的溶液，最终浓度为12.5mg/g(w/w)。
将4mg药物溶液分布到一系列载体片的每片上。将这些载体片在强力空气干燥箱中于～50℃干燥10-20分钟。
成品片剂的组成如下所示：
*加工过程中被除去
实施例7-11：含0.002mg、0.005mg、0.02mg、0.05mg或0.1mg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的圆片剂的制备
含0.002mg、0.005mg、0.02mg、0.05mg或0.1mg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的片剂根据 实施例6中所述的方法制备，除了在载体溶液中1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的浓度是不同的。
下述实施例(实施例12和实施例13)是根据本发明制备的代表性的实施例片剂。
实施例12：口腔崩解片剂(ODT)载体基质的制备
a)ODT载体基质的制备
使StarLac和Neotame通过标称20目的筛网。将该混合物和未过筛的薄荷调味剂转移到适合的混合器中，并混合大约10分钟。使硬脂酸镁通过标称30目的筛网，转移到该混合器中并使全部混合物混合大约2分钟。所用材料的重量根据表A中给出的重量百分比来计算。在使用适合压片工具的适合的旋转压片机上压制混合物以符合所需的规格(例如圆的，双面凹的片剂，直径范围为～8mm至～9.5mm)。片剂可通过除尘器和金属检测器。
表A
| 组分 | 规格 | ％(w/w) | 功能 |
| StarLac* | 非药典(non compendial) | 98.5％ | 稀释剂 |
| 薄荷调味剂 | 非药典 | 0.9％ | 调味剂 |
| Neotame | NF | 0.1％ | 增甜剂 |
| 硬脂酸镁 | Ph.Eur/USP-NF/JP | 0.5％ | 润滑剂 |
*StarLac：85％α-乳糖单水合物(Ph.Eur./USP-NF)和15％玉米淀粉(Ph.Eur./USP-NF)的混合物
b)用于通过移印(Pad-Printing)施加到片上的乙基纤维素包衣的制备
在搅拌下将乙基纤维素溶于甲醇中，并加入柠檬酸三乙酯。所用材料的重量根据表B中给出的重量百分比计算。加入足量的甲醇达到以w/w为基础的目标。将溶液转移至配有适合的图像印版(image cliché)(具有圆形，比实际片剂直径稍小直径的图像)的移印机的油墨杯中。装入适合的聚合物印头(pad)以匹配图像印版。各片以匹配该印版的确定的排列对准移印机。移印机可对于载体片使用2-4次压实以施加提供保护层的包衣，使得在液体分布 过程中减少溶剂向未包衣的载体基质的渗透。
表B
| 组分 | 规格 | ％(w/w) | 功能 |
| 乙基纤维素 | NF | 30 | 保护性屏障包衣 |
| 柠檬酸三乙酯 | Ph.Eur./USP-NF | 1.67 | 增塑剂 |
| 甲醇 | Ph.Eur./USP-NF | 适量***至100 | 载体 |
***通过蒸发除去甲醇
实施例13：口腔崩解片剂(ODT)载体基质的另一种制备
使甘露糖醇、交聚维酮XL、木糖醇和Neotame通过标称20目的筛网，将该混合物和未过筛的薄荷调味剂转移至适合的混合器中，并混合大约10分钟。使硬脂酸镁和胶体二氧化硅通过标称30目的筛网，转移至混合器中，且使整个混合物混合大约2分钟。所用材料的重量根据表C中给出的重量百分比计算。在使用适合压片工具的适合的旋转压片机上压制混合物以符合所需的规格(例如圆的，双面凹的片剂，直径范围为～8mm至～9.5mm)。片剂通过除尘器和金属检测器。
乙基纤维素包衣可如实施例12所述制备和涂覆。
表C
| 组成 | 规格 | ％(w/w) | 功能 |
| 甘露糖醇(级别300，直接 压制用) | Ph.Eur/USP-NF/JP | 73.15％ | 稀释剂/增甜剂 |
| 交聚维酮XL | Ph.Eur/USP-NF | 20.00％ | 崩解剂 |
| 木糖醇(级别300，直接 压制用) | Ph.Eur/USP-NF/JP | 5.00％ | 稀释剂/增甜剂 |
| 薄荷调味剂 | 非药典 | 0.90％ | 调味剂 |
| Neotame | NF | 0.10％ | 增甜剂 |
| 硬脂酸镁 | Ph.Eur/USP-NF/JP | 0.75％ | 润滑剂 |
| 胶体二氧化硅 | Ph.Eur/USP-NF/JP | 0.10％ | 润滑剂 |
性质：片剂中的药物物质的稳定性可如下检测：
将5片的片剂溶于稀释剂(1∶9乙腈∶50mM磷酸二氢钾，使用磷酸调节pH至3)中使得活性药物的最终浓度为1-10μg/ml，并超声处理10分钟。检测是否完全崩解，如果需要再进行超声处理。将样品冷却至环境温度，并然后以14,000rpm离心样品。使用安慰剂片制备样品用作对照样品。
使用下述仪器条件，用95％A，5％B平衡色谱系统。记录样品和安慰剂的色谱图。
柱子：XBridge C183μM 15cm×4.6mm i.d.
柱温：40℃
流动相A：10mM碳酸氢铵，使用氨调节pH为10
流动相B：乙腈
流速：1ml/分钟
检测器波长：250nm
注射体积：100μl
梯度分布：
| 时间(分钟) | ％A | ％B |
| 0 5 30 30.1 | 95 95 30 95 | 5 5 70 5 |
比较色谱图以鉴定杂质/降解产物后，在对照组和样品组中的每种杂质/降解产物的百分含量可以通过将杂质/降解产物峰面积除以1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮和所有杂质/降解产物的峰的总面积，然后乘以100来计算。
总杂质/降解产物的含量可以通过将每种存在的杂质/降解产物的百分含量加和来计算。通常，只有存在量大于或等于0.05或0.03％的杂质/降解产物才被包括在总杂质/降解产物含量的计算中。
Claims (105)
1.固体口服剂型，其包含
a)1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐；
b)稳定剂，与不含所述稳定剂的剂型相比，该稳定剂降低该剂型中1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的降解，其中所述稳定剂选自柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸及其盐、碳酸氢钠、丁羟茴醚和丁羟甲苯；和
c)可药用的赋形剂，其是指除1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂外，在剂型中存在的其他任何可药用的材料。
2.固体口服剂型，其包含载体片，该载体片至少部分被膜覆盖，所述膜包含：
a)1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐，和
b)稳定剂，与不含所述稳定剂的剂型相比，该稳定剂降低该剂型中1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的降解，其中所述稳定剂选自柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸及其盐、碳酸氢钠、丁羟茴醚和丁羟甲苯。
3.根据权利要求2的固体口服剂型，其中所述膜还含有成膜剂。
4.根据权利要求3的固体口服剂型，其中所述成膜剂为羟丙基纤维素。
5.根据权利要求2的固体口服剂型，其中所述载体片具有至少一个凹槽。
6.根据权利要求3的固体口服剂型，其中所述载体片具有至少一个凹槽。
7.根据权利要求4的固体口服剂型，其中所述载体片具有至少一个凹槽。
8.根据权利要求5的固体口服剂型，其中所述膜存在于所述载体片上的凹槽中。
9.根据权利要求6的固体口服剂型，其中所述膜存在于所述载体片上的凹槽中。
10.根据权利要求7的固体口服剂型，其中所述膜存在于所述载体片上的凹槽中。
11.根据权利要求2-10中任一项的固体口服剂型，其中所述载体片被包衣。
12.根据权利要求1-10中任一项的固体口服剂型，当以存在的游离碱的量检测时，该剂型含有1μg至1mg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
13.根据权利要求11的固体口服剂型，当以存在的游离碱的量检测时，该剂型含有1μg至1mg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
14.根据权利要求1-10中任一项的固体口服剂型，其包含游离碱形式的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
15.根据权利要求11的固体口服剂型，其包含游离碱形式的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
16.根据权利要求12的固体口服剂型，其包含游离碱形式的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
17.根据权利要求13的固体口服剂型，其包含游离碱形式的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
18.根据权利要求2-10中任一项的固体口服剂型，其中所述稳定剂为柠檬酸，且其中游离碱1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮与柠檬酸的摩尔比范围为1.5∶1至1∶500。
19.根据权利要求11的固体口服剂型，其中所述稳定剂为柠檬酸，且其中游离碱1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮与柠檬酸的摩尔比范围为1.5∶1至1∶500。
20.根据权利要求1-10中任一项的固体口服剂型，其中当以存在的游离碱的量检测时，该剂型和/或膜含有2μg至100μg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
21.根据权利要求11的固体口服剂型，其中当以存在的游离碱的量检测时，该剂型和/或膜含有2μg至100μg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
22.根据权利要求12的固体口服剂型，其中当以存在的游离碱的量检测时，该剂型和/或膜含有2μg至100μg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
23.根据权利要求13的固体口服剂型，其中当以存在的游离碱的量检测时，该剂型和/或膜含有2μg至100μg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
24.根据权利要求14的固体口服剂型，其中当以存在的游离碱的量检测时，该剂型和/或膜含有2μg至100μg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
25.根据权利要求15的固体口服剂型，其中当以存在的游离碱的量检测时，该剂型和/或膜含有2μg至100μg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
26.根据权利要求16的固体口服剂型，其中当以存在的游离碱的量检测时，该剂型和/或膜含有2μg至100μg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
27.根据权利要求17的固体口服剂型，其中当以存在的游离碱的量检测时，该剂型和/或膜含有2μg至100μg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
28.根据权利要求18的固体口服剂型，其中当以存在的游离碱的量检测时，该剂型和/或膜含有2μg至100μg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
29.根据权利要求19的固体口服剂型，其中当以存在的游离碱的量检测时，该剂型和/或膜含有2μg至100μg的1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。
30.根据权利要求1-10中任一项的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
31.根据权利要求11的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
32.根据权利要求12的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
33.根据权利要求13的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
34.根据权利要求14的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
35.根据权利要求15的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
36.根据权利要求16的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
37.根据权利要求17的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
38.根据权利要求18的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
39.根据权利要求19的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
40.根据权利要求20的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
41.根据权利要求21的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
42.根据权利要求22的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
43.根据权利要求23的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
44.根据权利要求24的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
45.根据权利要求25的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
46.根据权利要求26的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
47.根据权利要求27的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
48.根据权利要求28的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
49.根据权利要求29的固体口服剂型，其中所述剂型还被包衣。
50.制备权利要求2中定义的固体口服剂型的方法，包括将1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液分布到载体片上。
51.根据权利要求50的方法，其中所述1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液使用有机溶剂制备，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸或二氯甲烷。
52.根据权利要求50的方法，其中所述稳定剂为柠檬酸，并且该柠檬酸在溶液或混悬液中存在的量为2-3％w/v。
53.根据权利要求51的方法，其中所述稳定剂为柠檬酸，并且该柠檬酸在溶液或混悬液中存在的量为2-3％w/v。
54.根据权利要求50-53中任一项的方法，
其中，在该剂型中，所述载体片至少部分被权利要求2中定义的膜覆盖，并且其中该膜还含有为羟丙基纤维素的成膜剂，和
其中，在该方法中，羟丙基纤维素在溶液或混悬液中存在的量为4-6％w/v。
55.根据权利要求50-53中任一项的方法，其中该载体片和被分布的溶液/混悬液被加热以蒸发过量的液体并导致在载体片的至少部分表面上形成膜。
56.根据权利要求54的方法，其中该载体片和被分布的溶液/混悬液被加热以蒸发过量的液体并导致在载体片的至少部分表面上形成膜。
57.根据权利要求50-53中任一项的方法，其中在该方法中所用的载体片具有凹槽或凹窝，其提供了1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液在分布后到达的凹形部分。
58.根据权利要求54的方法，其中在该方法中所用的载体片具有凹槽或凹窝，其提供了1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液在分布后到达的凹形部分。
59.根据权利要求55的方法，其中在该方法中所用的载体片具有凹槽或凹窝，其提供了1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液在分布后到达的凹形部分。
60.根据权利要求56的方法，其中在该方法中所用的载体片具有凹槽或凹窝，其提供了1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐和稳定剂的溶液或混悬液在分布后到达的凹形部分。
61.根据权利要求57的方法，其中使用在片的两面具有凹槽的双面凹的片。
62.根据权利要求58的方法，其中使用在片的两面具有凹槽的双面凹的片。
63.根据权利要求59的方法，其中使用在片的两面具有凹槽的双面凹的片。
64.根据权利要求60的方法，其中使用在片的两面具有凹槽的双面凹的片。
65.1-{6-[(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可药用的盐在制备用于治疗神经疾病的权利要求1-49中任一项所定义的固体口服剂型中的用途。
66.权利要求1-10中任一项所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
67.权利要求11所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
68.权利要求12所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
69.权利要求13所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
70.权利要求14所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
71.权利要求15所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
72.权利要求16所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
73.权利要求17所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
74.权利要求18所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
75.权利要求19所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
76.权利要求20所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
77.权利要求21所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
78.权利要求22所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
79.权利要求23所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
80.权利要求24所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
81.权利要求25所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
82.权利要求26所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
83.权利要求27所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
84.权利要求28所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
85.权利要求29所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
86.权利要求30所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
87.权利要求31所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
88.权利要求32所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
89.权利要求33所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
90.权利要求34所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
91.权利要求35所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
92.权利要求36所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
93.权利要求37所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
94.权利要求38所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
95.权利要求39所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
96.权利要求40所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
97.权利要求41所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
98.权利要求42所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
99.权利要求43所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
100.权利要求44所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
101.权利要求45所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
102.权利要求46所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
103.权利要求47所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
104.权利要求48所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
105.权利要求49所定义的固体口服剂型，其用于治疗神经疾病。
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