EA019865B1 - Лекарственная форма, содержащая 1{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его соль и стабилизатор, который уменьшает его деградацию - Google Patents

Лекарственная форма, содержащая 1{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его соль и стабилизатор, который уменьшает его деградацию Download PDF

Info

Publication number
EA019865B1
EA019865B1 EA200970817A EA200970817A EA019865B1 EA 019865 B1 EA019865 B1 EA 019865B1 EA 200970817 A EA200970817 A EA 200970817A EA 200970817 A EA200970817 A EA 200970817A EA 019865 B1 EA019865 B1 EA 019865B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dosage form
cyclobutyl
tetrahydro
pyridinyl
oxy
Prior art date
Application number
EA200970817A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970817A1 (ru
Inventor
Аллан Джеймс Кларк
Дэвид Джеффри Каллингфорд
Юй Ли
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of EA200970817A1 publication Critical patent/EA200970817A1/ru
Publication of EA019865B1 publication Critical patent/EA019865B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к твердой оральной лекарственной форме, которая включает таблетку-носитель, по меньшей мере, частично покрытую оболочкой, и включает a) 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его фармацевтически приемлемую соль и b) стабилизатор, который уменьшает деградацию 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона в лекарственной форме, где указанный стабилизатор выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты и их солей, бикарбоната натрия, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола, а также к способу получения указанной твердой оральной лекарственной формы и к применению лекарственной формы для лечения неврологических заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новой лекарственной форме, к способу получения лекарственной формы и к применению лекарственной формы в лекарственном средстве.
В международной патентной заявке УО 2004/056369 описаны определенные производные бензазепина, включающие 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинон.
В заявке УО 2004/056369 указано, что производные бензазепина могут быть получены с использованием стандартных методов. Однако в явной форме не было описано лекарственной формы, содержащей 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон.
В первом аспекте в настоящем изобретении предлагается лекарственная форма, включающая:
a) 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинон или его фармацевтически приемлемую соль;
b) стабилизатор, который уменьшает деградацию 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона в лекарственной форме по сравнению с лекарственной формой, лишенной указанного стабилизатора; и
c) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Лекарственная форма может быть адоптирована для введения пациенту с помощью любого желаемого пути введения. Например, лекарственные формы включают адоптированные лекарственные формы для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, пакетики и крахмальные капсулы; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии, имплантаты и порошки для восстановления; (3) трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального и вагинального введения, такие как суппозитории, пессарии и пенки; (5) ингаляции и интраназального введения, такие как сухие порошки, аэрозоли, суспензии и растворы (жидкости для пульверизации и капли); (6) местного введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, капли, жидкости для распыления, пенки и гели; (7) окулярного введения, такие как капли, мази, жидкости для пульверизации, суспензии и вставки и (8) буккального и подъязычного введения, такие как пастилки, пластыри, жидкости для пульверизации, капли, жевательные резинки и таблетки.
В контексте данного изобретения термин фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество обозначает любое фармацевтически приемлемое вещество, присутствующее в лекарственной форме, отличной от 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора. Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества будут варьироваться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы и включают разбавители, связующие вещества, разрыхлители и суперразрыхлители, скользящие вещества, вещества, способствующие скольжению, агенты оболочки, увлажняющие агенты, растворители, корастворители, эмульгаторы, подсластители, ароматизирующие агенты, агенты, маскирующие аромат, агенты-красители, агенты, предотвращающие слипание, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, агенты, увеличивающие вязкость, агенты, модифицирующие интенсивность, консерванты, поверхностно-активные вещества. Специалисту будет понятно, что определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут выполнять более чем одну функцию и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, насколько много вспомогательного вещества присутствует в композиции, и от того, какие еще ингредиенты присутствуют в композиции. Указание по выбору подходящих фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ доступно в публикации Кешшдои'к Рйагтасеибса1 Заеисек (Компания Маск РиЫщЫид).
Лекарственные формы по изобретению могут быть получены с использованием методов и способов, известных специалистам в данной области. Некоторые из способов, используемых в данной области, описаны в публикации РеттдШп'х Рйагтасеибса1 Зс1епсе5 (Компания Маск РиЫЫшщ).
В одном воплощении изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, включающей 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его фармацевтически приемлемую соль, стабилизатор и разбавитель. Подходящие разбавители включают сахариды (например, лактозу, сахарозу, декстрозу), сахарные спирты (например, маннит, сорбит), крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двуосновный фосфат кальция. Лекарственная форма может дополнительно включать другие стандартные вспомогательные вещества, такие как связующие вещества, разрыхлители, скользящие вещества и вещества, способствующие скольжению. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагант, гуаровую камедь, поливинилпирролидон и целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу).
Подходящие разрыхлители включают крахмалы, поперечно сшитый поливинилпирролидон, натрий крахмал глюколат, кроскармеллозу, альгиновую кислоту и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Стандартные скользящие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния и стеарат кальция. Стандарт
- 1 019865 ные вещества, способствующие скольжению, включают тальк или коллоидный диоксид кремния. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно включать внешнюю оболочку, которая может обладать косметическими или функциональными свойствами.
В более конкретном аспекте в настоящем изобретении предлагается лекарственная форма, предназначенная для перорального введения, включающая таблетку-носитель, которая, по меньшей мере, частично покрыта оболочкой, включающей:
a) 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинон или его фармацевтически приемлемую соль и
b) стабилизатор, который уменьшает деградацию 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона в лекарственной форме по сравнению с лекарственной формой, лишенной указанного стабилизатора.
В контексте настоящего описания термин таблетка-носитель обозначает таблетку, которая, по существу, свободна от 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемых солей. Типично, когда таблетка не содержит терапевтического агента, хотя изобретением охвачены воплощения, в которых таблетканоситель содержит один или более терапевтических агентов.
Состав таблетки-носителя не является важным при условии, что он является фармацевтически приемлемым. Однако таблетка-носитель должна иметь подходящий размер и форму для функционирования в качестве таблетки, предназначенной для перорального введения. Может использоваться любой тип таблетки, например такие типы, как описано в публикации Кешшдоп, ТНе БОепсе апб Ртасбсе οί Рйатшасу, 21-е изд., 2005 (под ред. Ό.Β. Тгоу). В одном воплощении таблетка-носитель образуется с помощью стандартного метода спрессовывания и включает до 100% мас./мас. разбавителя или смеси разбавителей. Стандартные разбавители включают сахариды (например, лактозу, сахарозу, декстрозу), сахарные спирты (например, маннит, сорбит), крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двуосновный фосфат кальция. Таблетка может дополнительно включать связующее вещество или смесь связующих веществ в количестве до 100% мас./мас. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагант, гуаровую камедь, поливинилпирролидон и целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу).
Таблетки-носители также могут содержать другие стандартные вспомогательные вещества, такие как скользящие вещества (например, стеариновая кислота, стеарат магния и стеарат кальция) и вещества, способствующие скольжению (например, тальк или коллоидный диоксид кремния). В одном воплощении скользящие вещества и вещества, способствующие скольжению, каждое из них присутствуют в количестве до 10% мас./мас, более конкретно, в количестве до 5% мас./мас. В другом воплощении субстраты, образованные с помощью литьевого прессования, такие как формованные таблетки, или оболочек капсул могут быть использованы в качестве таблеток-носителей. Подходящие термопластические вещества, предназначенные для литьевого прессования, включают гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, метакрилаты и поливинилацетат.
В одном воплощении таблетка-носитель представляет собой таблетку, включающую микрокристаллическую целлюлозу (например, Луюе1 РН-102), прежелатинизированный крахмал (например, крахмал 1500) и стеарат магния. В более конкретном воплощении таблетка-носитель содержит следующую композицию.
Вспомогательное вещество %(мае./мае.)
Микрокристаллическая Целлюлоза (например, Ανίοβΐ РН-102) 90
Прежелатинизированный Крахмал (например, Крахмал 1500) 9
Стеарат Магния 1
В альтернативном воплощении субстрат-носитель может быть составлен так, чтобы он распадался во рту при пероральном введении, это так называемая перорально распадающаяся таблетка или субстрат ΘΌΤ. Альтернативно, субстрат-носитель может быть составлен так, чтобы он распадался в воде, это так называемая быстрорастворимая таблетка или субстрат ΡΌΤ.
Таблетка-носитель снабжена субстратом или подложкой для оболочки. В одном воплощении таблетки-носители покрыты оболочкой, чтобы, по существу, предотвратить абсорбцию 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли таблетками-носителями. Однако изобретением охвачены воплощения, в которых существует абсорбция 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли таблетками
- 2 019865 носителями.
Подходящие оболочки для таблеток-носителей включают водные пленочные оболочки, такие как коммерчески доступные от фирмы Со1огсоп, например оболочки Орабгу® (Орабгу белый 00Р18484 или Орабгу белый Υ8-1-7003). Другие подходящие оболочки включают 8иге1еа§е® (этилцеллюлозу). Лекарственная форма может быть альтернативно покрыта оболочкой из устойчивого в желудочной среде и растворимого в кишечнике полимерного вещества. Подходящие полимерные вещества включают ацетофталат целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, тримеллитат целлюлозы и сополимеры акрила и метакрила. Могут быть добавлены красящие вещества.
В одном воплощении таблетка-носитель покрыта пленочной оболочкой с увеличением массы на 2-6%.
Понятно, что в воплощениях, где таблетка-носитель покрыта оболочкой для того, чтобы, по существу, предотвратить абсорбцию 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли, выбранная пленочная оболочка должна быть нерастворима в растворителе, используемом в процессе получения лекарственной формы. Например, в случае, где используется система водного растворителя, водная пленочная оболочка (подобная Орабгу®) немедленно распадется и является предпочтительной нерастворимая в воде оболочка (например, 8ите1еа5е® или Еибтадй®).
В одном воплощении оболочка, содержащая 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его фармацевтически приемлемая соль, только частично покрывает таблетку-носитель. В более конкретном воплощении таблетки-носители сформованы так, чтобы содержать одну или более рисок или углублений. Таким образом, в таких воплощениях оболочка, содержащая 1-{6-[(3 -циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепин-7-ил)окси] -3 пиридинил}-2-пирролидинон или его фармацевтически приемлемую соль, может, по существу, присутствовать в полости таблетки-носителя.
Лекарственная форма и/или оболочка, которая, по меньшей мере, частично покрывает таблеткуноситель, включает 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинон (свободное основание) или его фармацевтически приемлемую соль. В контексте данного изобретения ссылка на свободное основание или фармацевтически приемлемую соль охватывает сольваты и гидраты свободного основания или фармацевтически приемлемой соли.
-{6-[(3 -Циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепин-7-ил)окси] -3 -пиридинил}-2-пирролидинон может быть получен согласно известным методам, таким как те, что описаны в ШО 2004/056369. Описание ШО 2004/056369 введено сюда с помощью ссылки.
Фармацевтически приемлемые соли 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона при добавлении кислот включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат) или соли капроевой кислоты. Такие соли могут быть образованы с помощью реакции с подходящей кислотой, необязательно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которая может быть выделена, например, с помощью кристаллизации и фильтрации.
Лекарственная форма и/или оболочка могут содержать свободное основание, фармацевтически приемлемую соль (в стехиометрическом соотношении или нет) или их смесь. В одном воплощении лекарственная форма содержит свободное основание. В одном воплощении оболочка содержит свободное основание. В одном воплощении лекарственная форма и/или оболочка содержит 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон в количестве от 1 мкг до 1 мг, по измерениям его в виде количества присутствующего основания (которое, за исключением любого количества добавленной кислоты, образует соли). В более конкретном воплощении лекарственная форма и/или оболочка содержит 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон в количестве от 1 до 200 мкг, более конкретно в количестве от 2 до 100 мкг по измерениям его в виде количества присутствующего основания.
Лекарственная форма и/или оболочка дополнительно содержит фармацевтически приемлемый стабилизатор, который уменьшает деградацию 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона (или его фармацевтически приемлемой соли) в лекарственной форме, содержащей стабилизатор, по сравнению с лекарственной формой, лишенной стабилизатора. Деградация 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинона (или его фармацевтически приемлемой соли) в лекарственной форме может быть проанализирована с помощью измерения общего содержания примеси/продукта деградации в лекарственной форме с использованием градиентной НРЬС, используя метод, описанный ниже. Специалисту будет понятно, что, за исключением присутствия или отсутствия стабилизатора, лекарственные формы должны быть сравнимы по остальным признакам и должны храниться при одинаковых условиях в течение одинаковых интервалов времени.
- 3 019865
В одном воплощении среднее общее содержание примеси/продукта деградации, при хранении в течение 1 месяца при относительной влажности 75%, рассчитанное на основе по меньшей мере 3 образцов лекарственной формы, содержащей стабилизатор, составило по меньшей мере на 50% меньше, чем среднее общее содержание примеси/продукта деградации, при хранении при сравнимых условиях, рассчитанное на основе по меньшей мере 3 образцов сравнимой лекарственной формы, лишенной указанного стабилизатора.
В другом воплощении среднее общее содержание примеси/продукта деградации по меньшей мере 3 образцов лекарственной формы, содержащей стабилизатор, которую хранили при температуре 30°С, относительной влажности 65%, не должно превышать 10%, более конкретно 5%.
Определенные фармацевтически приемлемые антиоксиданты могут функционировать в качестве стабилизаторов в контексте настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые антиоксиданты включают те, что описаны в публикации ТНе НапбЬоок о£ Рйагтасеи11са1 ΕχοίρίοηΚ ТЫгб Εάίΐίοη, 2000 (Εά. А.Н. К1ЬЬе). В одном воплощении стабилизатор выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты и ее солей, бикарбоната натрия, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола. Комбинации стабилизаторов также могут использоваться в настоящем изобретении.
В одном воплощении стабилизатор представляет собой лимонную кислоту и необязательно бутилированный гидроксианизол. В одном воплощении оболочка содержит лимонную кислоту и необязательно бутилированный гидроксианизол.
Стабилизатор или стабилизаторы должны присутствовать в лекарственной форме и/или в оболочке в достаточном количестве для уменьшения деградации 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных воплощениях, включающих лимонную кислоту, молярное соотношение свободного основания к лимонной кислоте находится в интервале от 1,5:1 до 1:500.
Оболочка может дополнительно содержать пленкообразующее вещество, такое как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, каррагенан (каппа, йота или лямбда), желатин, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, пуллулан или акриловый полимер (например, ΕϋϋΚΑΟΙΤ классов КЬ, К8, Ε, Ь, 8, Ε830Ό) или любую их комбинацию. В одном воплощении пленкообразующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу. Специалисту в данной области будет очевидно, что любое пленкообразующее вещество, включенное в лекарственную форму, должно быть растворимо в растворителе, используемом при ее получении.
Оболочка может дополнительно содержать другие вспомогательные вещества. Например, было обнаружено, что определенные системы растворителей, такие как водные системы, требуют добавления поверхностно-активных веществ (например, полисорбатов 20, 40, 80, Тритона 100, натрий лаурил сульфата или тилоксопола) и/или предупреждающих вспенивание агентов (полидиметилсилоксана или диметикона).
Таким образом, в следующем воплощении оболочка дополнительно содержит одно или более поверхностно-активных веществ и/или один или более предупреждающих вспенивание агентов.
Лекарственная форма может быть дополнительно покрыта оболочкой. Подходящие оболочки включают те, что перечислены выше в качестве подходящих оболочек таблетки-носителя. В одном воплощении лекарственная форма покрывается оболочкой с прибавлением массы на 2-6%.
Лекарственная форма необязательно может быть упакована в среде с низким содержанием кислорода. Этого можно достичь путем включения поглотителя растворенного в воде кислорода в упаковку лекарственной формы. Подходящие поглотители растворенного в воде кислорода включают РйагтаКеер® КН и КО (коммерчески доступные от компании 8иб Сйет1е) и специальный поглотитель растворенного в воде кислорода 81аЫ10х™ (коммерчески доступные от компании МиШкогЬ Тес11по1още5). Альтернативно, лекарственные формы могут упакованы во флаконы, которые непроницаемы для кислорода. Алюминиево-алюминиевые блистеры также могут использоваться для упаковки лекарственных форм в среде с низким содержанием кислорода.
В другом аспекте в изобретении предлагается способ получения лекарственной формы по изобретению. Способ включает распределение раствора или суспензии 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора на таблетку-носитель. Может использоваться любой растворитель при условии, что стабилизатор и любые другие вспомогательные вещества, присутствующие в оболочке, растворимы в растворителе. Растворитель обычно является летучим и должен быть фармацевтически приемлемым в количествах (остаточных), в которых он присутствует в использованной лекарственной форме.
Подходящие растворители включают воду, органические растворители, пропелленты, сжиженные газы и летучие силиконы. В одном воплощении раствор или суспензию 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора получают с использованием органического растворителя, такого как ме
- 4 019865 танол, этанол, ацетон, уксусная кислота или метиленхлорид. Также могут использоваться смеси растворителей (например, вода-этанол). В одном воплощении растворителем является метанол.
В следующем аспекте в изобретении предлагается раствор или суспензия 1-{6-[(3-циклобутил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора в системе растворителей. В одном воплощении раствор или суспензия дополнительно включают одно или более пленкообразующих веществ и/или поверхностноактивных веществ и/или предупреждающих вспенивание агентов. В другом воплощении растворителем является органический растворитель, такой как метанол, этанол, ацетон, уксусная кислота или метиленхлорид, более конкретно, метанол.
В определенных воплощениях, в которых стабилизатором является лимонная кислота, она присутствует в растворе или в суспензии в количестве, составляющем 2-3% мас./об., конкретно 3% мас./об. В определенных воплощениях, в которых стабилизатором является бутилированный гидроксианизол, он присутствует в растворе или в суспензии в количестве, составляющем 0,01-0,1% мас./об., конкретно 0,02% мас./об.
В определенных воплощениях, в которых пленкообразующим веществом является гидроксипропилцеллюлоза, она присутствует в растворе или в суспензии в количестве, составляющем интервал 4-6% мас./об., конкретно 4% мас./об.
Таблетка-носитель и распределенный раствор/суспензия могут быть нагреты (например, в сушильной установке с принудительным потоком воздуха) для испарения избыточной жидкости и в результате образуется оболочка по меньшей мере на части поверхности таблетки-носителя. Лекарственная форма необязательно может быть затем покрыта оболочкой согласно методам, известным из уровня техники.
Таблетка-носитель, используемая в способе получения лекарственной формы, может иметь полость или углубление, которое обеспечивает наличие лунки для раствора или суспензии 1-{6-[(3-циклобутил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора для помещения его туда после распределения. Обычно применяются двояковогнутые таблетки, имеющие полости с обеих сторон. Могут использоваться две полости для принятия раствора или суспензии 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора. Альтернативно, одна из полостей может использоваться для принятия раствора или суспензии 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора, и оставшаяся полость может использоваться для принятия другого терапевтического агента с получением лекарственной формы, содержащей два различных терапевтических агента. В следующем воплощении растворы различных терапевтических агентов могут располагаться один поверх другого.
Лекарственная форма по настоящему изобретению может быть получена с использованием устройства, описанного в публикации νΟ 2005/123569, которая введена сюда с помощью ссылки. Более конкретно, лекарственная форма по настоящему изобретению может быть получена с помощью устройства, содержащего распределительный модуль для точного распределения определенного количества раствора или суспензии 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора на таблетки-носители. Устройство также может иметь поддерживающее приспособление для поддержки таблеток-носителей, которое может непрерывно передвигаться вдоль устройства, пока распределительный модуль распределяет раствор/суспензию на каждую из таблеток-носителей.
Устройство может также иметь систему сушки, которая высушивает или выпаривает растворитель из раствора/суспензии, помещенного на каждую из таблеток-носителей. Поддерживающее приспособление может передвигаться непрерывно вдоль устройства, пока система сушки высушивает лекарственную форму на каждой из таблеток-носителей. Система сушки может высушивать лекарственную форму с использованием нагретого воздуха, инфракрасного или микроволнового нагревания.
Устройство также может иметь систему покрытия оболочкой, с помощью которой наносится покрытие в виде оболочки на лекарственную форму. Система покрытия оболочкой может иметь тампонное печатающее устройство или распылитель, который наносит покрытие в виде оболочки на каждый из субстратов-носителей. Поддерживающее приспособление может непрерывно передвигаться, пока система нанесения покрытия в виде оболочки наносит покрытие на каждую из таблеток-носителей. Устройство может также иметь систему сушки для покрытия в виде оболочки, которая высушивает покрытие на каждой из таблеток-носителей.
Очевидно, что устройство, описанное выше, может вторично вырабатывать таблетки-носители любое количество раз для того, чтобы добавлять растворы или суспензии различных терапевтических агентов. Альтернативно, устройство может иметь дополнительные последовательно расположенные системы распределения для добавления каждого из растворов/суспензий в таблетки-носители.
1-{6-[(3-Циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон и его фармацевтически приемлемые соли представляют собой Н3-антагонисты, обладающие полезными терапевтическими свойствами. Более конкретно, считается, что 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро
- 5 019865
1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон и его фармацевтически приемлемые соли имеют потенциальное применение в лечении заболеваний, включающих болезнь Альцгеймера, деменцию (включая деменцию с тельцами Леви и сосудистую деменцию), возрастную дисфункцию памяти, умеренные когнитивные расстройства, когнитивные расстройства, эпилепсию, мигрень, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз (включая утомляемость), инсульт, боль невропатического происхождения (включая невралгию, неврит и позвоночную боль), воспалительную боль (включая остеоартрит, ревматоидный артрит, острую воспалительную боль и позвоночную боль) и заболевания расстройства сна (включая гиперсомнолентное расстройство, избыточную дневную сонливость, нарколепсию, расстройство сна, связанное с болезнью Паркинсона и утомляемостью, особенно при рассеянном склерозе); психиатрические заболевания (такие как шизофрения (конкретно, когнитивное расстройство шизофрении) и биполярное расстройство), расстройство внимания, синдром гиперактивности, депрессия (включая большое депрессивное расстройство), тревожность и зависимость; другие заболевания, включающие ожирение и желудочно-кишечные расстройства.
Соответственно, в следующем аспекте в настоящем изобретении предлагается лекарственная форма, предназначенная для применения в терапии. Более конкретно, в изобретении предлагается лекарственная форма, предназначенная для применения в лечении или профилактике вышеописанных расстройств, конкретно неврологических и психиатрических расстройств.
В изобретении дополнительно предлагается способ лечения или профилактики вышеописанных расстройств у млекопитающих, включая людей, способ включает введение больному лекарственной формы по настоящему изобретению.
В другом аспекте в изобретении предлагается применение 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственной формы по изобретению, предназначенной для применения в лечении вышеописанных расстройств. 1 -{6-[(3 -Циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепин-7 -ил)окси] -3 пиридинил}-2-пирролидинон или его фармацевтически приемлемые соли могут применяться в комбинации с другими терапевтическими агентами. Когда 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его фармацевтически приемлемая соль предназначены для применения в лечении болезни Альцгеймера, то они могут применяться в комбинации с лекарственными средствами, о которых заявлено, что они являются полезными в качестве лечения, смягчающего заболевание, или применяются для симптоматического лечения болезни Альцгеймера. Подходящие примеры таких других терапевтических агентов могут представлять собой симптоматические агенты, например, такие как известные агенты для смягчения холинергической передачи, такие агенты, как агонисты или аллостерические модуляторы М1 мускаринового рецептора, антагонисты М2 мускаринового рецептора, ацетилхолинэстеразные ингибиторы (такие как тетрагидроаминоакридин, донепезил гидрохлорид и ривастигмин), агонисты или аллостерические модуляторы никотинового рецептора (такие как агонисты или аллостерические модуляторы α7 или агонисты или аллостерические модуляторы α4β2), агонисты РРАК (такие как агонисты ΡΡΑΚγ), частичные агонисты рецептора 5-НТ4, агонисты рецептора 5-НТ6 или агонисты рецептора 5НТ1А и агонисты или модуляторы рецептора ΝΜΌΑ или агенты, смягчающие заболевание, такие как ингибиторы β- или γ-секретазы.
Когда 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинон или его фармацевтически приемлемая соль предназначены для применения в лечении нарколепсии, то они могут применяться в комбинации с лекарственными средствами, о которых заявлено, что они являются полезными в качестве лечения нарколепсии. Подходящие примеры таких других терапевтических агентов включают модафинил, армодафинил и блокаторы усвоения моноамина.
Когда 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинон или его фармацевтически приемлемая соль предназначены для применения в лечении шизофрении, то они могут применяться в комбинации с лекарственными средствами, о которых заявлено, что они являются полезными в качестве лечения шизофрении, включающими:
ί) нейролептики, включающие типичные нейролептики (например, хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиотиксин, галоперидол, молиндон и локсапин), атипичные нейролептики (например, клозапин, оланзапин, рисперидон, кетиапин, арипиразол, зипрасидон, амисулприд и арипипразол), ингибиторы переносчика 1 глицина и лиганды метаботропного рецептора;
ίί) лекарственные средства, предназначенные для лечения экстрапирамидных побочных эффектов, например антихолинергики (такие как бензтропин, бипериден, проциклидин и тригексифенидил) и допаминергики (такие как амантадин);
ίίί) антидепрессанты, включающие ингибиторы усвоения серотонина (такие как циталопрам, эскиталопрам, флуоксетин, пароксетин, дапоксетин и сертралин), ингибиторы повторного усвоения двойного действия для серотонина/норадреналина (такие как венлафаксин, дулоксетин и милнасипран), ингибиторы повторного усвоения норадреналина (такие как ребоксетин), трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин и тримипрамин), ингибиторы
- 6 019865 моноамин оксидазы (такие как изокарбоксазид, моклобемид, фенелзин и транилципромин) и другие (такие как бупроприон, миансерин, миртазепин, нафазодон и тразодон);
ίν) анксиолитики, включающие бензодиазепины, такие как алпразолам и лоразепам; и
ν) когнитивные усилители, например ингибиторы холинэстеразы (такие как такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин).
Таким образом, в следующем аспекте в изобретении предлагается лекарственная форма, включающая таблетку-носитель, которая, по меньшей мере, частично покрыта оболочкой, включающей 1-{6-[(3циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его фармацевтически приемлемую соль и стабилизатор, причем лекарственная форма дополнительно включает дополнительный терапевтический агент или агенты.
Очевидно, что дополнительный терапевтический агент может присутствовать в таблетке-носителе. Альтернативно, как обсуждалось выше, оболочка, содержащая дополнительные терапевтические агенты, может располагаться на таблетке-носителе. Там, где таблетка-носитель имеет две полости, одна полость может содержать оболочку, содержащую 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его фармацевтически приемлемую соль и стабилизатор, и вторая полость может содержать оболочку, содержащую дополнительный терапевтический агент или агенты. Альтернативно, оболочки, содержащие 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его фармацевтически приемлемую соль и стабилизатор, и дополнительный терапевтический агент могут располагаться один поверх другого.
Когда 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинон или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным против такого же болезненного состояния, доза 1-{6-[(3-циклобутил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон (или его фармацевтически приемлемой соли) может отличаться от дозы, когда 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон (или его фармацевтически приемлемая соль) применяется индивидуально. Подходящие дозы легко определяются специалистами в данной области.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Примеры
Пример 1. Получение ряда таблеток, содержащих 0,05 мг 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3 -бензазепин-7-ил)окси] -3 -пиридинил} -2-пирролидинона.
Компоненты сердцевины пропускали сквозь фильтр 30 меш и затем смешивали вместе в подходящем смесителе и спрессовывали на роторном таблеточном прессе с получением круглых двояковогнутых таблеток с диаметром 9,525 мм и с углублениями порядка 0,8 мм на обеих сторонах таблетки. За прессованием следовало отсасывание пыли и контроль содержания металлов. Таблетки переносили в дражировочный котел и покрывали оболочкой с заданной прибавкой массы 4% (мас./мас.).
Композиция таблеток-носителей приведена ниже.
*Удаляется во время процессирования.
Раствор-носитель получали с помощью растворения в метаноле 4 г гидроксипропилцеллюлозы (Класса ЕР; НРС), 2 г безводной лимонной кислоты и 0,02 г бутилированного гидроксианизола (ВНА), фильтрации через фильтр 10 мкм и затем с помощью доведения конечного объема до 100 мл с помощью метанола.
-{6-[(3 -Циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепин-7-ил)окси] -3 -пиридинил}-2-пирролидинон растворяли в растворе-носителе с помощью ультразвукового аппарата до получения однородного раствора с конечной концентрацией 5 мг/г (мас./мас.).
мг дозированного раствора распределяли на каждую таблетку в ряду таблеток-носителей. Таблетки высушивали в сушильной установке с принудительным потоком воздуха при ~40°С в течение 10-20 мин.
- 7 019865
Композиция готовых таблеток указана ниже.
Компонент Масса (мг)
1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бенэазепин-7-ил)окси] -3·пиридинил)-2пирролидинон 0,05
Носитель (4% НРС/2% Лимонная кислота/0,02% ΒΗΆ в метаноле*) 0, 6
Таблетка-носитель 242,6
Всего 243,3
*Удаляется в процессе производства.
Примеры 2-4. Получение ряда таблеток, содержащих 0,002, 0,01 или 0,2 мг 1-{6-[(3-циклобутил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона.
Таблетки, содержащие 0,002, 0,01 или 0,2 мг 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона получали способом, описанным в примере 1, за исключением вариации концентрации 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона в дозированном растворе.
Пример 5. Получение овальных таблеток, содержащих 1 мг 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3 -бензазепин-7-ил)окси] -3 -пиридинил} -2-пирролидинона.
Компоненты сердцевины пропускали через номинальный фильтр 30 меш и затем смешивали вместе в подходящем смесителе и спрессовывали на роторном таблеточном прессе с получением овальных двояковогнутых таблеток с размерами 15,9x8x3,4 мм и с углублениями порядка 0,9 мм на обеих сторонах таблетки. За прессованием следовало отсасывание пыли и контроль содержания металлов. Таблетки переносили в дражировочный котел и покрывали оболочкой с заданной прибавкой массы 4% (мас./мас.).
Композиция таблеток-носителей приведена ниже.
Сердцевина.
Компонент Масса (мг)
Микрокристаллическая Целлюлоза (Ανιοθΐ РН-102) 286, 2
Прежелатинизированный Крахмал (Крахмал 1500) 28,6
Стеарат Магния 3, 2
Всего 318,0
Пленочная оболочка.
Компонент Масса (мг)
Орабгу Белый ΟΟΕΊ8484 12,7
Очищенная вода 43 *
Всего 330,7
*Удаляется во время процессирования.
Раствор-носитель получали с помощью растворения в метаноле 4 г гидроксипропилцеллюлозы (Класса ЕР; НРС), 2 г безводной лимонной кислоты и 0,02 г бутилированного гидроксианизола (ВНА), фильтрации через фильтр 10 мкм и затем с помощью доведения конечного объема до 100 мл с помощью метанола.
-{6-[(3 -Циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепин-7-ил)окси] -3 -пиридинил}-2-пирролидинон растворяли в растворе-носителе с помощью ультразвукового аппарата до получения однородного раствора с конечной концентрацией 35 мг/г (мас./мас.).
28,5 мг дозированного раствора распределяли на каждую таблетку в ряду таблеток-носителей. Таблетки высушивали в сушильной установке с принудительным потоком воздуха при ~50°С в течение 1020 мин. Если необходимо или желательно, температура высушивания может быть повышена, например, до ~60°С и/или может быть увеличена продолжительность высушивания для того, чтобы гарантировать адекватное выпаривание растворителя.
Композиция готовых таблеток указана ниже.
- 8 019865
Компонент Масса (мг)
1-{6-[(З-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- З-бензазепин-7-ил)окси]-3-пирицинил}-2- пирролидинон 1
Носитель (4% НРС/2% Лимонная кислота/0,02% ВНА в метаноле*) 1,72
Таблетка-носитель 330, 7
Всего 333,42
*Удаляется в процессе производства.
Пример 6. Получение ряда таблеток, содержащих 0,01 мг 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3 -бензазепин-7-ил)окси] -3 -пиридинил} -2-пирролидинона.
Компоненты сердцевины пропускали сквозь фильтр 30 меш и затем смешивали вместе в подходящем смесителе и спрессовывали на роторном таблеточном прессе с получением круглых двояковогнутых таблеток с диаметром 7,9 мм и с углублениями порядка 0,8 мм на обеих сторонах таблетки. За прессованием следовало отсасывание пыли и контроль содержания металлов. Таблетки переносили в дражировочный котел и покрывали оболочкой с заданной прибавкой массы 4% (мас./мас.).
Композиция таблеток-носителей приведена ниже.
Сердцевина.
Компонент Масса (мг)
Микрокристаллическая Целлюлоза Ανισθί РН-102) 162
Прежелатинизированный Крахмал (Крахмал 1500) 16,2
Стеарат Магния 1,8
Всего 180
Пленочная оболочка.
Компонент Масса (мг)
ОраЭгу Белый Υ3-1-7003 7,2
Очищенная вода η3*
Всего 187, 2
*Удаляется во время процессирования.
Раствор-носитель получали с помощью растворения в метаноле 5 г гидроксипропилцеллюлозы (класса ЕТ; НРС) и 3 г безводной лимонной кислоты в метаноле, с помощью фильтрации через фильтр 10 мкм и затем с помощью доведения конечного объема до 100 мл с помощью метанола.
-{6-[(3 -Циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепин-7-ил)окси] -3 -пиридинил}-2-пирролидинон растворяли в растворе-носителе с помощью ультразвукового аппарата (а также с использованием магнитной мешалки) до получения однородного раствора с конечной концентрацией 12,5 мг/г (мас./мас.).
мг дозированного раствора распределяли на каждую таблетку в ряду таблеток-носителей. Таблетки высушивали в сушильной установке с принудительным потоком воздуха при ~50°С в течение 10-20 мин.
Композиция готовых таблеток указана ниже.
Компонент Масса (мг)
1-(6-[(З-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил)-2-пирролидинон 0, 01
Носитель (5% НРС/3% Лимонная кислота в метаноле*) 0,4
Таблетка-носитель 187, 2
Всего 187,6
*Удаляется в процессе производства.
Примеры 7-11. Получение ряда таблеток, содержащих 0,002, 0,005, 0,02, 0,05 или 0,1 мг 1-{6-[(3циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепин-7 -ил)окси] -3 -пиридинил} -2-пирролидинона.
Таблетки, содержащие 0,002, 0,005, 0,02, 0,05 или 0,1 мг 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона получали способом, описанным в примере 6, за исключением вариации концентрации 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона в дозированном растворе.
- 9 019865
Следующие примеры (пример 12 и пример 13) представляют собой пример таблетки, которая может быть получена согласно изобретению.
Пример 12. Получение субстрата таблетки-носителя с пероральным распадом (ΘΌΤ).
а) Получение субстрата ΘΌΤ-носителя.
81агЬае и Ыео1ате пропускают через номинальный фильтр 20 меш. Смесь и непросеянный мятный ароматизатор переносят в подходящий смеситель и перемешивают в течение приблизительно 10 мин. Стеарат магния пропускают через номинальный фильтр 30 меш, переносят в смеситель и всю смесь перемешивают в течение приблизительно 2 мин. Массы используемых веществ рассчитывают исходя из процентного содержания массовых долей, приведенных в табл. А. Смесь спрессовывают в соответствии с заданными спецификациями (например, круглые, двояковогнутые таблетки с размером диаметра ~(8-9,5) мм на подходящем роторном прессе с применением подходящего оборудования для производства таблеток. Таблетки пропускали через пылеуловитель и контрольное устройство содержания металлов.
Таблица А
композиция СПЕЦИФИКАЦИЯ %(мае./мае.) ФУНКЦИЯ
СтарЛак (ЗСагЬас)* Не нормативная 98,5% Разбавитель
Мятный ароматизатор Не нормативная 0,9% Ароматизатор
Неотам (ИеоСагпе) 0,1% Подсластитель
Стеарат Магния рн. Еиг/изр-ык/ар 0,5% Скользящее вещество
*СтарЛак: смесь 85% моногидрата альфа-лактозы (Р11. Еиг./υδΡ-ΝΕ) и 15% крахмала кукурузы (РЬ. Еиг./υδΡ-ΝΕ).
Ь) Получение этилцеллюлозной оболочки для применения к таблетке с помощью тампонной печати.
Этилцеллюлозу растворяют в метаноле с перемешиванием и добавляют триэтилцитрат.
Массы используемых веществ рассчитывают исходя из процентного содержания массовых долей, приведенных в табл. В. Достаточное количество метанола добавляют с приведением к целевой концентрации на основе соотношения мас./мас. Раствор переносят в емкость для чернил тампонного печатающего устройства, оборудованного подходящим трафаретом изображения с круглым изображением, имеющим чуть меньший диаметр, чем фактический диаметр таблетки. Устанавливают подходящую полимерную пластинку для соответствия с пластинкой трафарета изображения. Таблетки подаются на тампонное печатающее устройство в определенном порядке соответственно трафарету. Тампонное печатающее устройство может наносить 2-4 слоя на таблетку-носитель для нанесения покрытия, которое обеспечивает защитный слой для ослабления инфильтрации растворителя в субстрат-носитель без покрытия во время процесса распределения жидкости.
Таблица В
КОМПОЗИЦИЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ ’% { мае. /мае.\ ФУНКЦИЯ
Этилцеллюлоза 30 Защитное барьерное покрытие
Триэтилцитрат РН. Еиг/иЗР-ΝΕ· 1,67 Пластификатор
Метанол ₽Ь. Еиг/игр-ыр да*** до 100 Носитель
*** Метанол удаляется путем выпаривания.
Пример 13. Альтернативное получение субстрата таблетки-носителя с пероральным распадом (ΘΌΤ).
Маннит, кросповидон ХЬ, ксилит и Неотам пропускают сквозь номинальный фильтр 20 меш, смесь и непросеянный мятный ароматизатор переносят в подходящий смеситель и перемешивают в течение приблизительно 10 мин. Стеарат магния и коллоидный диоксид кремния пропускают сквозь номинальный фильтр 30 меш, переносят в подходящий смеситель и перемешивают всю смесь в течение приблизительно 2 мин. Массы используемых веществ рассчитывают исходя из процентного содержания массовых долей, приведенных в табл. С. Смесь спрессовывают в соответствии с заданными спецификациями (например, круглые, двояковогнутые таблетки диаметром ~(8-9,5 мм) на подходящем роторном прессе с применением подходящего оборудования для производства таблеток. Таблетки пропускали через пылеуловитель и контрольное устройство содержания металлов.
Этилцеллюлозное покрытие может быть получено и нанесено, как описано в примере 12.
- 10 019865
Таблица С
композиция СПЕЦИФИКАЦИЯ %(мае./мае.) ФУНКЦИЯ
Маннит (Класс 300 Прямее спрессовывание) РН. Еиг/иЗР- МЕ/ДР 73,15% Разбавитель/ подсластитель
Кросповидон ХЬ РН. Еиг/иЗР-ΝΓ 20,00% Разрыхлитель
Ксилит (Класс 300 для Прямого спрессовывания) РН. Еиг/ЦЗР- НЕ/ДР 5, 00% Разбавитель/ подсластитель
Мятный ароматизатор Не нормативная 0,90% Ароматизатор
Неотам ΝΕ 0,10% Подсластитель
Стеарат магния РН. Еиг/изр- ΝΓ/ДР 0, 75% Сколь зящее вещество
Коллоидный диоксид кремния РН. Еиг/изр- ΝΕ/ДР 0, 10% Скользящее вещество
Свойства.
Стабильность вещества лекарственного средства в таблетках может быть протестирована, как представлено ниже.
Растворяют 5 таблеток в разбавителе (1:9 ацетонитрил: 50 мМ дигидроортофосфат калия, доводят рН до 3 с помощью ортофосфорной кислоты) с получением конечной концентрации активного агента в интервале 1-10 мкг/мл и, если необходимо, дополнительно обрабатывают ультразвуком. Дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем центрифугируют аликвоту образца при 14000 об/мин. Получают образцы с использованием таблеток плацебо, которые функционируют в качестве контрольных образцов.
Используя следующие инструментальные условия, уравновешивают хроматографическую систему с помощью 95% А, 5% В. Записывают хроматограммы для препаратов образца и плацебо.
Колонка: ХВпбде С18 3 мкМ 15 смх4,6 мм внутр. размер.
Температура колонки: 40°С.
Подвижная фаза А: 10 мМ бикарбоната аммония, рН 10 в присутствии аммиака.
Подвижная фаза В: ацетонитрил.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Детекторная длина волны: 250 нм.
Объем инъекции: 100 мкл.
Градиентный профиль.
После сравнения хроматограмм для идентификации примесей/продуктов деградации процентное содержание каждой примеси/продукта деградации в инъекциях контроля и образца может быть рассчитано путем деления площади пика примеси/продукта деградации на суммарный общий пик для 1-{6-[(3циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона и всех примесей/продуктов деградации и умножением на 100.
Общее содержание примеси/продукта деградации может быть рассчитано путем суммирования процентного содержания каждой присутствующей примеси/продукта деградации. Обычно в расчет общего содержания примеси/продукта деградации включают только примеси/продукт деградации в количестве, равном 0,05 или 0,03% или составляющем более чем 0,05 или 0,03%.
- 11 019865

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лекарственная форма для орального введения, которая содержит таблетку-носитель, по меньшей мере, частично покрытую оболочкой, включающая:
    a) 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинон или его фармацевтически приемлемую соль и
    b) стабилизатор, который уменьшает деградацию 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона в лекарственной форме, где указанный стабилизатор выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты и их солей, бикарбоната натрия, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола.
  2. 2. Лекарственная форма для орального введения по п.1, где оболочка дополнительно содержит пленкообразующее вещество.
  3. 3. Лекарственная форма для орального введения по п.2, где пленкообразующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.
  4. 4. Лекарственная форма для орального введения по любому из предшествующих пунктов, где указанная таблетка-носитель имеет по меньшей мере одну полость.
  5. 5. Лекарственная форма для орального введения по п.4, где указанная оболочка находится в полости на указанной таблетке-носителе.
  6. 6. Лекарственная форма для орального введения по любому из пп.2-5, где, по существу, отсутствует абсорбция 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли таблеткой-носителем.
  7. 7. Лекарственная форма для орального введения по п.6, где на указанную таблетку-носитель нанесено покрытие.
  8. 8. Лекарственная форма для орального введения по любому из предшествующих пунктов, которая содержит от 1 мкг до 1 мг 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3пиридинил}-2-пирролидинона в расчете его как количество свободного основания.
  9. 9. Лекарственная форма для орального введения по любому из предшествующих пунктов, которая включает 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2пирролидинон в виде свободного основания.
  10. 10. Лекарственная форма для орального введения по любому из пп.1-7, где указанный стабилизатор представляет собой лимонную кислоту и где молярное соотношение свободного основания 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона и лимонной кислоты находится в интервале между 1,5:1 и 1:500.
  11. 11. Лекарственная форма для орального введения по любому из предшествующих пунктов, где лекарственная форма и/или оболочка содержит от 2 до 100 мкг 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона в расчете его как количество свободного основания.
  12. 12. Лекарственная форма для орального введения, определенная по любому из пп.1-11, для применения в лечении неврологических заболеваний.
  13. 13. Способ получения лекарственной формы для орального введения, определенной в п.1, включающий распределение раствора или суспензии 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора на таблетке-носителе, где указанный стабилизатор выбран из группы, состоящей из лимонной, яблочной, аскорбиновой кислот и их солей, бикарбоната натрия, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола.
  14. 14. Способ по п.13, где раствор или суспензию 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора получают с использованием органического растворителя, представляющего собой метанол, этанол, ацетон, уксусную кислоту или метиленхлорид.
  15. 15. Способ по п.13 или 14, где стабилизатор представляет собой лимонную кислоту и присутствует в растворе или суспензии в количестве 2-3% мас./об.
  16. 16. Способ по пп.13, 14 или 15, где в лекарственной форме таблетка-носитель, по меньшей мере, частично покрыта оболочкой, как определено по п.1, и где оболочка дополнительно содержит пленкообразующее вещество по п.2, которое представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, и где в способе гидроксипропилцеллюлоза присутствует в растворе или суспензии в количестве 4-6% мас./об.
  17. 17. Способ по пп.13-15 или 16, где таблетку-носитель и распределенные раствор/суспензию нагревают для выпаривания избытка жидкости, в результате образуется оболочка по меньшей мере на части поверхности таблетки-носителя.
  18. 18. Способ по любому из пп.13-17, где таблетка-носитель, получаемая в способе, имеет полость или углубление, которое обеспечивает наличие лунки для раствора или суспензии 1-{6-[(3-циклобутил-
    2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинона или его фармацевтиче
    - 12 019865 ски приемлемой соли и стабилизатора для помещения их в лунки после распределения.
  19. 19. Способ по п.18, в котором получают двояковогнутые таблетки, имеющие полости с обеих сторон.
  20. 20. Применение 1-{6-[(3 -циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепин-7-ил)окси] -3 -пиридинил} -
    2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственной формы для орального введения, определенной в любом из пп.1-11, для лечения неврологических заболеваний.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970817A 2007-03-01 2008-02-28 Лекарственная форма, содержащая 1{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его соль и стабилизатор, который уменьшает его деградацию EA019865B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89226707P 2007-03-01 2007-03-01
PCT/EP2008/052430 WO2008104590A2 (en) 2007-03-01 2008-02-28 Novel dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970817A1 EA200970817A1 (ru) 2010-06-30
EA019865B1 true EA019865B1 (ru) 2014-06-30

Family

ID=39248198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970817A EA019865B1 (ru) 2007-03-01 2008-02-28 Лекарственная форма, содержащая 1{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его соль и стабилизатор, который уменьшает его деградацию

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20110014283A1 (ru)
EP (1) EP2131818B1 (ru)
JP (2) JP5743177B2 (ru)
KR (1) KR101504371B1 (ru)
CN (1) CN101674806B (ru)
AR (1) AR065529A1 (ru)
AU (1) AU2008220795B2 (ru)
BR (1) BRPI0807882A2 (ru)
CA (1) CA2679529A1 (ru)
CL (1) CL2008000596A1 (ru)
CO (1) CO6220900A2 (ru)
CR (1) CR11013A (ru)
DK (1) DK2131818T3 (ru)
DO (1) DOP2009000207A (ru)
EA (1) EA019865B1 (ru)
ES (1) ES2463468T3 (ru)
HK (1) HK1137363A1 (ru)
HR (1) HRP20140390T1 (ru)
IL (1) IL200619A (ru)
MA (1) MA31198B1 (ru)
MX (1) MX2009009362A (ru)
NZ (1) NZ579374A (ru)
PE (1) PE20090114A1 (ru)
PL (1) PL2131818T3 (ru)
PT (1) PT2131818E (ru)
SI (1) SI2131818T1 (ru)
TW (1) TWI424856B (ru)
UA (1) UA102515C2 (ru)
WO (1) WO2008104590A2 (ru)
ZA (1) ZA200905866B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0712823A2 (pt) 2006-06-23 2012-07-24 Abbott Lab derivados de ciclopropil amina como moduladores de receptor de histamina h3
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
JP2012500823A (ja) * 2008-08-29 2012-01-12 グラクソ グループ リミテッド １−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその塩を含んでなる剤形
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
WO2011051423A1 (en) 2009-11-02 2011-05-05 Glaxo Group Limited Treatment or prophylaxis of dementia, neurodegenerative disorders, schizophrenia, adhd, somnolence or epilepsy
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
JP6612874B2 (ja) 2014-12-16 2019-11-27 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物
RU2017145964A (ru) 2015-06-10 2019-07-10 Аксовант Сайенсиз Гмбх Аминобензизоксазольные соединения в качестве агонистов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
JP2018523707A (ja) 2015-08-12 2018-08-23 アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056369A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Glaxo Group Limited Benzo ‘ d!azepine derivatives for the treatment of neurological disorders
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005123723A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Glaxo Group Limited 3-cycloalkylbenzazepines as histamine h3 antagonists
WO2006018260A1 (en) * 2004-08-16 2006-02-23 Glaxo Group Limited Tetrahydrobenzazepines as antagonists and/or reverse agonists of the histamine h 3 receptor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2170892A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Patrick Gerard Faulkner Stabilized tablet formulation
CZ300543B6 (cs) * 1998-12-01 2009-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Farmaceutický prípravek a zpusob jeho prípravy
US20040037869A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US7704993B2 (en) * 2003-06-17 2010-04-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
CA2531019A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventive/remedy for urinary disturbance
US20060002986A1 (en) * 2004-06-09 2006-01-05 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical product
JP2006022039A (ja) * 2004-07-08 2006-01-26 Towa Yakuhin Kk 高い安定性を有するシンバスタチン固形製剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056369A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Glaxo Group Limited Benzo ‘ d!azepine derivatives for the treatment of neurological disorders
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005123723A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Glaxo Group Limited 3-cycloalkylbenzazepines as histamine h3 antagonists
WO2006018260A1 (en) * 2004-08-16 2006-02-23 Glaxo Group Limited Tetrahydrobenzazepines as antagonists and/or reverse agonists of the histamine h 3 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
KR101504371B1 (ko) 2015-03-19
JP5743177B2 (ja) 2015-07-01
CA2679529A1 (en) 2008-09-04
HRP20140390T1 (hr) 2014-06-06
US20110014283A1 (en) 2011-01-20
BRPI0807882A2 (pt) 2014-06-17
AR065529A1 (es) 2009-06-10
PE20090114A1 (es) 2009-04-13
CO6220900A2 (es) 2010-11-19
EP2131818B1 (en) 2014-04-09
IL200619A0 (en) 2010-05-17
CR11013A (es) 2009-12-15
JP2015038098A (ja) 2015-02-26
MX2009009362A (es) 2009-09-14
EA200970817A1 (ru) 2010-06-30
AU2008220795A1 (en) 2008-09-04
AU2008220795B2 (en) 2013-06-06
DK2131818T3 (da) 2014-05-26
UA102515C2 (ru) 2013-07-25
PL2131818T3 (pl) 2014-08-29
TWI424856B (zh) 2014-02-01
NZ579374A (en) 2012-01-12
IL200619A (en) 2014-09-30
KR20090127311A (ko) 2009-12-10
CL2008000596A1 (es) 2008-09-05
TW200900093A (en) 2009-01-01
DOP2009000207A (es) 2009-10-31
MA31198B1 (fr) 2010-02-01
WO2008104590A2 (en) 2008-09-04
WO2008104590A3 (en) 2009-07-02
PT2131818E (pt) 2014-06-05
HK1137363A1 (en) 2010-07-30
CN101674806B (zh) 2013-03-13
SI2131818T1 (sl) 2014-06-30
JP2010520174A (ja) 2010-06-10
ZA200905866B (en) 2010-05-26
EP2131818A2 (en) 2009-12-16
CN101674806A (zh) 2010-03-17
ES2463468T3 (es) 2014-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019865B1 (ru) Лекарственная форма, содержащая 1{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепин-7-ил)окси]-3-пиридинил}-2-пирролидинон или его соль и стабилизатор, который уменьшает его деградацию
KR101290925B1 (ko) 코팅된 정제 제형 및 방법
US20110020447A1 (en) Novel dosage form
EP3354283B1 (en) Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin
KR20050009983A (ko) 트라마돌의 서방성 제제
ES2402206T3 (es) Formulación de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol de efecto retardado
ES2402865T3 (es) Formulación farmacéutica que contiene fluvastatina
KR102206104B1 (ko) 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형
JP7051046B2 (ja) 光安定性の向上した固形製剤
CN110494139B (zh) 含有纳呋拉啡的经片剂化的药物组合物
JP2024007837A (ja) ラコサミドを含む医薬組成物及びその利用
CA3199523A1 (en) Oral solid preparation
TR2022013352A2 (tr) Oral farmasöti̇k formülasyonlar
CN107998135A (zh) 一种雷诺嗪制剂及其应用
JP2018016609A (ja) バゼドキシフェン酢酸塩を含む固形製剤及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU