CN106176667B - 一种用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊，包括芯材和包覆在芯材外的壁材，芯材含有如下成分：恩诺沙星、碳酸钙和丙烯酸树脂Ⅳ号；壁材含有丙烯酸树脂IV号。本发明克服现有恩诺沙星不能用于反刍动物口服给药的缺点，通过选择芯材的成分、制粒方法和pH敏感材料(瘤胃中稳定，真胃中易分解)IV号树脂对药物进行包被，使药物在瘤胃中避免降解，在真胃中释放进入小肠被吸收，从而发挥疗效。有效的解决了恩诺沙星不能用于反刍动物口服的难题。
Description
技术领域
本发明属于农业生产的养殖技术领域，兽药制剂领域，具体涉及一种用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊及其制备方法。
背景技术
恩诺沙星属于喹诺酮药物，广泛应用于呼吸道、消化道和泌尿生殖系统感染的治疗。1987年由德国拜耳公司首先研制成功，为我国第一个动物专用的氟喹诺酮类药物。恩诺沙星杀菌广谱，作用高效，口服生物利用度高，并且毒副作用小。
恩诺沙星应用于单胃动物(猪、禽)群体疾病的防控时，主要通过口服给药的方式，但是对于反刍动物，抗菌能力强的抗生素并不宜口服给药。因为口服给药时瘤胃微生物发酵可能降解抗生素，降低疗效，更主要的是抗生素对瘤胃微生物群落有抑制或者杀灭作用，影响瘤胃中饲料的发酵降解。表现为动物消化不良，反刍缓慢或者停止，瘤胃鼓胀，酸中毒等一系列症状。如果长期或者一次性较大剂量使用会导致反刍动物瘤胃功能衰退，甚至导致动物死亡。
因此在目前的反刍动物养殖实践中，抗生素药物大多只能注射给药，但是注射给药劳动强度大，对规模化养殖动物群发性疾病的治疗效率很低，在大规模集约化养殖中使用很不方便，注射给药对动物的刺激也大。
反刍动物具有独特的反刍作用，进食经过一段时间以后将在胃中半消化的食物返回嘴里再次咀嚼，咀嚼过程中可能会咬破在pH＞5条件下温度的壁材，芯材暴露于瘤胃环境，会被瘤胃液溶胀、降解，因此芯材的制备中应该考虑芯材中应该含有不溶解于瘤胃液的材料、不被瘤胃降解的材料、同时需要一定的硬度和抗溶胀作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有技术中没有能够用于反刍动物口服的抗生素。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种可用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊及其制备方法。
本发明公开了一种用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊，包括芯材和包覆在芯材外的壁材，其特征在于，芯材含有如下成分：恩诺沙星、碳酸钙和丙烯酸树脂Ⅳ号；壁材含有丙烯酸树脂IV号。
优选地，所述芯材中还含有微晶纤维素或者乙基纤维素的其中之一或其组合以及淀粉。
优选地，所述芯材含有如下重量份数的成分：
优选地，所述芯材含有如下重量份数的成分：
优选地，所述壁材的重量为芯材重量的15～35％，优选为25～30％。
其中，所述芯材含有的丙烯酸树脂Ⅳ号为水分散型的丙烯酸树脂Ⅳ号；所述壁材含有的丙烯酸树脂Ⅳ号为醇溶性的丙烯酸树脂Ⅳ号。
本发明还提供上述的用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊的制备方法，包括如下步骤：
(1)芯材的制备：取芯材的各成分，加入水，制备成软材，制成微丸，干燥；
(2)壁材的包覆：将丙烯酸IV号树脂溶于乙醇中，制得包衣液；以包衣液对步骤(1)得到的微丸粒进行包衣，干燥，即得用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊。
优选地，步骤(1)的干燥温度为40～60℃。
优选地，包衣液中丙烯酸树脂IV号的浓度为5～15％。
优选地，步骤(2)中包衣的步骤为：将步骤(1)得到的微丸置于流化床中，进风温度控制在50～60℃，物料温度上限45℃、下限43℃，流化转速1500～2000r/m，排风转速2000～3000r/m；蠕动泵转速15～20r/m，搅拌速度350～450r/m；当出风温度达到35～45℃时，开始加入包衣液包衣。
本发明能够达到如下技术效果：
本发明克服现有恩诺沙星不能用于反刍动物口服给药的缺点，通过选择芯材的成分、制粒方法和pH敏感材料(瘤胃中稳定，真胃中易分解)IV号树脂对药物进行包被，使药物在瘤胃中避免降解，在真胃中释放进入小肠被吸收，从而发挥疗效。有效的解决了恩诺沙星不能用于反刍动物口服的难题。
附图说明
图1是本发明的用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊的制备工艺图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明提供的用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊，包括芯材和包覆在芯材外的壁材，其特征在于，芯材含有如下成分：恩诺沙星、碳酸钙和水分散型丙烯酸树脂Ⅳ号；壁材含有醇溶性丙烯酸树脂IV号。本发明利用一定硬度的中性不溶物质碳酸钙、pH敏感材料水分散丙烯酸树脂IV号与恩诺沙星药物造粒(芯材)，防止动物反刍时咬破微囊外层的壁材后，暴露的壁材在瘤胃液中降解；然后利用瘤胃(pH 5.5-7)与真胃(pH 2-3)间pH值的差别，选择pH敏感材料醇溶性丙烯酸树脂4号(在瘤胃中稳定，而在真胃环境中易降解的材料)对药物进行包被(壁材)，使药物能够通过反刍动物的瘤胃，在真胃中释放进入小肠被吸收，利于反刍动物群体给药，提高畜牧业生产效率。
如图1所示，本发明的恩诺沙星微囊的制备方法包括如下步骤：
(1)芯材的制备：取芯材的各成分，加入水，制备成软材，制成微丸，干燥；
(2)壁材的包覆：将醇溶性丙烯酸树脂4号溶于乙醇中，制得包衣液；以包衣液对步骤(1)得到的微丸粒进行包衣，干燥，即得用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊。
以下列举具体实施例对本发明进行说明：
实施例1：
芯材的制作：恩诺沙星300g、淀粉500g、微晶纤维素200g，加水500mL搅拌15min，搅拌后放置10～15min，待水分被物料充分吸收方可开始制丸，摇摆式挤压制丸，筛网孔径0.7mm，制粒挤出来后进储备斗储存，然后启动滚圆转速机，抛丸速度控制在200转/min3min，抛丸过程中适时加水，抛丸机如有粘壁，立即用高压枪吹下，抛丸速度由200转/min慢慢加大到400转/min，直到颗粒圆整度较好。将滚圆丸子投进流化床，调节流化进风温度60℃，流化转速1500r/m，排风转速1800～2000r/m，达到物料温度后继续烘30min，用吸尘器吸出物料进行过60目筛。
包衣：将壁材200g醇溶性的丙烯酸树脂Ⅳ号溶于2000mL体积百分比浓度为90％乙醇水溶液中，使其充分溶解。将合格的微丸置于流化床中，进风温度控制在55℃，物料温度上限45℃、下限43℃，流化转速1800r/m，排风转速2500r/m；蠕动泵转速15～20r/m，搅拌速度400r/m；当出风温度达到38℃时，开始喷入包衣液，喷速30mL/min，至包衣液喷完为止，干燥,称重,增重近20％。
实施例2：
芯材的制作，恩诺沙星300g、淀粉500g、微晶纤维素100g、碳酸钙100g、浓度为30％的水分散丙烯酸树脂Ⅳ号330mL，加水280mL搅拌15min，搅拌后放置10～15min，待水分被物料充分吸收方可开始制丸，余下步骤同实施例1.
包衣：同实施例1
实施例3：
芯材制作：恩诺沙星200g、淀粉200g、微晶纤维素300g、碳酸钙150g、质量百分比浓度为30％水分散丙烯酸树脂Ⅳ号500mL，加水150mL搅拌15min，搅拌后放置10～15min，待水分被物料充分吸收方可开始制丸，余下步骤同实施例1。
包衣：同实施例1
实施例4：
芯材制作：恩诺沙星200g、淀粉300g、微晶纤维素200g、碳酸钙150g、30％水分散丙烯酸树脂Ⅳ号500mL，加水150mL搅拌15min，搅拌后放置10～15min，待水分被物料充分吸收方可开始制丸，余下步骤同实施例1。
包衣：将壁材150g丙烯酸树脂Ⅳ号溶于00mL 90％乙醇溶液中，使其充分溶解。将合格的微丸置于流化床中，进风温度控制在55℃，物料温度上限45℃、下限43℃，流化转速1800r/m，排风转速2500r/m；蠕动泵转速15～20r/m，搅拌速度400r/m；当出风温度达到38℃时，开始喷入包衣液，喷速30mL/min，至包衣液喷完为止，干燥,称重,增重近15％。
实施例5：
芯材制作：恩诺沙星200g、淀粉300g、微晶纤维素200g、碳酸钙150g、30％水分散丙烯酸树脂Ⅳ号500mL，加水150mL搅拌15min，搅拌后放置10～15min，待水分被物料充分吸收方可开始制丸，余下步骤同实施例1。
包衣：将壁材250g醇溶性的丙烯酸树脂Ⅳ号溶于2500mL 90％乙醇溶液中，使其充分溶解。将合格的微丸置于流化床中，进风温度控制在55℃，物料温度上限45℃、下限43℃，流化转速1800r/m，排风转速2500r/m；蠕动泵转速15～20r/m，搅拌速度400r/m；当出风温度达到38℃时，开始喷入包衣液，喷速30mL/min，至包衣液喷完为止，干燥,称重,增重近25％。
实施例6：
芯材制作：恩诺沙星200g、淀粉300g、微晶纤维素200g、碳酸钙150g、30％水分散丙烯酸树脂Ⅳ号500mL，加水150mL搅拌15min，搅拌后放置10～15min，待水分被物料充分吸收方可开始制丸，余下步骤同实施例1。
包衣：将壁材300g醇溶性的丙烯酸树脂Ⅳ号溶于3000mL 90％乙醇溶液中，使其充分溶解。将合格的微丸置于流化床中，进风温度控制在55℃，物料温度上限45℃、下限43℃，流化转速1800r/m，排风转速2500r/m；蠕动泵转速15～20r/m，搅拌速度400r/m；当出风温度达到38℃时，开始喷入包衣液，喷速30mL/min，至包衣液喷完为止，干燥,称重,增重近30％。
1过瘤胃恩诺沙星微囊含量、包封率的测定
测定药物含量的方法：将过瘤胃恩诺沙星颗粒在研钵充分研磨粉碎，取适量0.1mol/L盐酸溶液充分溶解，紫外分光光度计测定吸光值。与恩诺沙星标准品比较，得出过瘤胃恩诺沙星微囊的药物含量。
测定包封率的方法：先测定过瘤胃恩诺沙星微囊水洗溶液的含量，称100mg过瘤胃恩诺沙星微囊于200mL烧杯中，加入三蒸水(微丸材料不溶于水)100mL，振荡5min，过滤，回收滤液至200mL容量瓶中，用0.1mol/L HCL定容，紫外分光光度计测定吸光值，进而计算其包封率。根据已经测得的过瘤胃恩诺沙星微囊的总药物含量。计算其包封率：
包封率＝(1－微囊表面药物含量/微囊内外总药物含量)×100％
以下为样品实施例的结果：
各增重恩诺沙星微囊剂药物含量及包封率(％)
2过瘤胃恩诺沙星半体内尼龙袋试验
材料和方法
制备好尼龙袋，选择孔径为35-50μm的尼龙袋，裁成长17cm，宽13cm的长方形，对折，然后用尼龙线或涤纶线缝双道，制成12*8cm尼龙袋。袋的边缘用烙铁烫或在酒精灯上烫，以免脱丝。进行编号，再用自来水冲洗，浸泡50分钟，然后烘干至恒重，备用。
选择体况相近、健康状况良好的水牛三头，安装永久性瘤胃瘘管。准确称取5.0g过瘤胃恩诺沙星微囊装入尼龙袋投入瘤胃中。放置24、36、48、60h后取出,每个时间点两个重复。取出尼龙袋后冲洗、烘干、回潮24h称重，测定恩诺沙星总含量。
过瘤胃恩诺沙星微囊瘤胃降解率(％)
实施例1中，芯材中不含碳酸钙和丙烯酸树脂Ⅳ号，其瘤胃降解率明显高于实施例2～6。
与实施例3相比，实施例1和实施例2各个时间点瘤胃降解率相比均差异显著(p<0.05)，说明芯材的配方组成是影响过瘤胃恩诺沙星微囊瘤胃降解率的重要因素之一，后续试验考虑增加不同增重对降解率的影响。制作实施例4、实施例5、实施例6。
从上表可以看出实施例5在36h的降解率显著低于实施例1、2、3、4，与实施例6无显著性差异，60h的降解率是最低的。根据结果分析，从降解率的差异和包被的成本考虑，选择实施例5的制作工艺制作的25％增重的恩诺沙星微囊进行后续试验。
3过瘤胃恩诺沙星微囊药代动力学
试验方法：
实验动物：成年健康牛3头。平均体重500kg，无疾病和用药史。适应期一周,在适应期内自由采食，不用任何药物。
饲料：试验期间常规饲养，自由饮水与采食，饲料不含抗生素，试验前预饲期7天。
给药方式：口服给药，所选药物为实施例5制得的恩诺沙星微囊，给药剂量为：10mg/kg(以恩诺沙星计)
血样采集：给药前采血记为0h，分别在给药后4、8、11、13、15、18、24、30、36、48h各采血一次，每次采血5mL。采集完毕后立即移入抗凝离心管中，3000r/min离心15min，分离血浆。血浆样品置于-20℃冰箱保存。高效液相色谱法测定血浆中恩诺沙星含量。
过瘤胃恩诺沙星微囊的药代动力学参数为：Tmax 16.881h、Cmax0.574μg/mL、AUC7.41μg/ml*h，说明包被药物可以通过瘤胃在真胃中稀释被机体吸收进入血液。
4过瘤胃恩诺沙星对瘤胃饲料降解率的影响
材料与方法
选择成年的健康水牛3头，安装永久性瘤胃瘘管，使用前没有给药史。采用交叉试验设计的方法，一头牛做对照组，两头牛做试验组。试验结束后，休息7天，试验组和对照组交换，相当于一个处理三个重复。瘘管牛单独饲喂，与其他牛隔离。连续给药三天。所选药物为实施例5制得的恩诺沙星微囊，给药剂量：10mg/kg(以恩诺沙星计)，给药时间：每天上午8时。
在给药前，第二天给药后4h、8h、12h、24h后取瘤胃液，测定瘤胃液的pH数值。
在给药后的第二天上午8时通过尼龙带将全混合饲料放入动物瘤胃中，在8h、12h、24h、48h后取出，测量尼龙袋饲料干物质和粗纤维，计算降解率。每个时间点设立两个重复，试验期间动物全混合饲料正常采食。粗蛋白和粗纤维的测定按照国标方法测定。
以下为样品实施例的结果：
动物给药后瘤胃pH值
给药后试验组pH有下降的趋势，但各时间点无显著性差异(p>0.05)。
动物给药后饲粮干物质降解率(％)
各个时间点给药后DM降解率与对照组(无给药)相比，8h和48h试验组与对照组干物质降解率相比差异不显著(p>0.05)，12h和24h试验组与对照组干物质降解率相比差异显著(p<0.05)。
动物给药后饲粮粗纤维降解率(％)
各个时间点给药后CF降解率与对照组(无给药)相比，试验组与对照组各个时间点差异均不显著(p>0.05)；说明给药后药物在瘤胃降解部分对饲粮CF消化降解无显著性影响。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (10)
1.一种用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊，包括芯材和包覆在芯材外的壁材，其特征在于，芯材含有如下成分：恩诺沙星、碳酸钙和丙烯酸树脂Ⅳ号；壁材含有丙烯酸树脂IV号；所述芯材中的丙烯酸树脂Ⅳ号为水分散型的丙烯酸树脂Ⅳ号。
2.根据权利要求1所述的用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊，其特征在于，所述芯材中还含有微晶纤维素或者乙基纤维素的其中之一或其组合以及淀粉。
3.根据权利要求2所述的用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊，其特征在于，所述芯材含有如下重量份数的成分：
4.根据权利要求2所述的用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊，其特征在于，所述芯材含有如下重量份数的成分：
5.根据权利要求1～4任一项所述的用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊，其特征在于，所述壁材的重量为芯材重量的15～35％。
6.根据权利要求1～4任一项所述的用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊，其特征在于，所述壁材含有的丙烯酸树脂Ⅳ号为醇溶性的丙烯酸树脂Ⅳ号。
7.权利要求1～6任一项所述的用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)芯材的制备：取芯材的各成分，加入水，制备成软材，制成微丸，干燥；
(2)壁材的包覆：将丙烯酸IV号树脂溶于乙醇中，制得包衣液；以包衣液对步骤(1)得到的微丸粒进行包衣，干燥，即得用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的干燥温度为40～60℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包衣液中丙烯酸树脂IV号的浓度为5～15％。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中包衣的步骤为：将步骤(1)得到的微丸置于流化床中，进风温度控制在50～60℃，物料温度上限45℃、下限43℃，流化转速1500～2000r/m，排风转速2000～3000r/m；蠕动泵转速15～20r/m，搅拌速度350～450r/m；当出风温度达到35～45℃时，开始加入包衣液包衣。
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