CN103333064B - 洛索洛芬钠化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种洛索洛芬钠化合物。所述洛索洛芬钠化合物的结构式为:
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种洛索洛芬钠化合物、该洛索洛芬钠化合物的制备方法以及含有该洛索洛芬钠化合物的药物组合物。
背景技术
洛索洛芬钠:中文别名为2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物,英文名称:Loxoprofen Sodium,分子式为C15H17O3Na·2H2O,分子量为304.32,CAS号为80382-23-6。
洛索洛芬钠属于苯丙酸类非甾体消炎药,与临床上同类药物相比,其特点主要体现在:更强(临床效果好)、更快(口服30分钟血浆浓度即达峰值)、更安全(副作用小);另一类特点是适应症广,临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。洛索洛芬钠是日本三共株式会社首先研制,于1999年专利保护到期。该品已列入国家九五和2010年新品开发推荐试制品种之一。
洛索洛芬钠为前体药物,其作用机理为抑制前列腺素合成作用,其作用点为环氧合酶。口服洛索洛芬钠时,以胃粘膜刺激作用较弱的未变化体状态,由消化道吸收,其后迅速变换成强力抑制前列腺素生物合成作用的活性代谢产物trans-OH体(SRS配位)而发挥镇痛、抗炎及解热作用。
洛索洛芬钠口服后,在胃肠道很快被吸收,以洛索洛芬钠及反-OH代谢物(活性代谢物)两种形式出现于血液,并以较高浓度分布于肝、肾、血浆中。健康成人口服本品60mg后达峰时间原形物为30分钟,活性代谢物为50分钟左右,原形物的蛋白结合率为97.0%,活性代谢物的蛋白结合率为92.8%,其后大部分变成原形物的葡萄糖醛酸结合物或羟基化物的葡萄糖醛酸结合物,主要经尿迅速排泄,口服后8小时内约排出50%,连续口服5天,没有蓄积性。原形物的半衰期为1.2小时,活性代谢物的半衰期为1.3小时。
目前临床上使用的有片剂,颗粒剂,胶囊剂,原研厂家生产的是片剂,国内进口的有新丰制药株式会社和三共株式会社生产的片剂。胶囊剂可掩盖片剂和颗粒剂可能存在的异味,方便服用。
CN101412670A公开了一种洛索洛芬钠的合成方法,以对甲基苯乙酮为起始原料,经还原、酰化或卤代、氰化、水解、溴化、缩合、脱羧、成盐得到洛索洛芬钠。本发明方法原料易得,工艺独特、操作简便、稳定,每一步反应的产率高;在合成过程中使用的所有溶剂均能回收套用,大大降低了生产成本。经测试,所获得的产品质量可靠,性能稳定,可进一步用于非甾体消炎药洛索洛芬钠的制剂制备。
为了获得一种综合性能更好的洛索洛芬钠化合物,特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种洛索洛芬钠化合物,该洛索洛芬钠化合物不易吸湿,具有非常优异的流动性,有利于提高分装的准确性,并且与其它成分混合时易于混合均匀。
本发明第二目的在于提供一种上述洛索洛芬钠化合物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种含有上述洛索洛芬钠化合物的药物组合物。
为了实现上述发明目的,本发明采取如下技术方案:
一种洛索洛芬钠化合物,所述洛索洛芬钠化合物的结构式为:
所述洛索洛芬钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
同一种原料药,不同的固态内部分子排列结构导致其晶格能不同,晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同,这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同,如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度、吸湿性、流动性也各有差异,这对提高化合物在特定方面的理化性能有重大的意义。
现有技术中的洛索洛芬钠易吸湿,其粘性较大,导致其流动性差,长时间储存容易结团,直接压片粘冲。本发明提供了一种全新的洛索洛芬钠化合物,该洛索洛芬钠化合物具有全新的固体内部分子排列结构,与现有技术的洛索洛芬钠相比,本发明提供的洛索洛芬钠分子不易吸湿,粘性小不易结团,具有非常好的流动性,易于分装和储存,极大地提高了患者的用药安全。
一种所述的洛索洛芬钠化合物的制备方法,所述制备方法包括:取洛索洛芬钠原料药,加入DMF/异丙醇的混合溶剂,所述的洛索洛芬钠原料药的用量为每1g洛索洛芬钠原料药溶于5-8ml混合溶剂中,所述混合溶剂中DMF与异丙醇的体积比为3-4:1,加热至50-55℃,搅拌溶解后,再加入活性炭,搅拌吸附,过滤脱碳除菌,得到澄清溶液,将澄清溶液置于50-80KHz超声波场中,保持澄清溶液的温度为50-55℃,搅拌并缓慢加入丙酮,所述的丙酮与混合溶剂的体积比为5-8:1,滴加完丙酮后,降温至0-5℃,过滤,洗涤,干燥,即得白色微晶粉末。
发明人做了大量的实验,包括不断改变结晶方法以及包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等结晶条件,最终得到了一种具有全新晶型的洛索洛芬钠化合物,其X-RD谱图表明,本发明提供的洛索洛芬钠化合物的固体内部分子结构与现有技术中的洛索洛芬钠不同。
上述洛索洛芬钠化合物的制备方法中,滴加丙酮时的搅拌的速率为15-25rpm。
所述的加入活性炭脱色为本领域常用技术手段,可以参见任何的脱色处理,本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动,即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择,并实现本发明目的。
上述洛索洛芬钠化合物的制备方法中,优选的,加入活性炭的量为药液总体积的0.02-0.03%g/ml。
本发明还提供了一种含有所述的洛索洛芬钠的药物组合物。
本发明通过改变洛索洛芬钠化合物的固体内部结构,得到的洛索洛芬钠化合物不易吸湿,粘性小不易结团,具有非常好的流动性,所述的洛索洛芬钠化合物易于和其它活性成分或药学上可接受的载体一起进行混合制成药物组合物,并且制得的药用组合物易于分装和储存,该药用组合物也不易吸湿和结团,克服了现有技术中其直接压片粘冲的缺陷,药用组合物的质量得到了明显地提高,极大地提高了患者的用药安全。
本发明的药物组合物可以制备成各种剂型,如液体制剂、固体制剂。
优选的,所述药物组合物为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
更优选的,所述药物组合物为胶囊剂,按重量份计,所述胶囊剂的内容物包括洛索洛芬钠50-70份、乳糖25-35份、淀粉30-40份、二氧化硅12-18份、硬脂酸镁1-2份。
优选的,按重量份计,所述胶囊剂的内容物包括洛索洛芬钠60份、乳糖30份、淀粉35份、二氧化硅15份、硬脂酸镁1.4份。
一种所述的药物组合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取处方量的洛索洛芬钠、乳糖、淀粉、二氧化硅以及硬脂酸镁,分别过80目筛;
(2)称取1%-2%处方量的淀粉,配制成质量百分浓度为2.8%-3.2%的淀粉浆作为粘合剂,将处方量的洛索洛芬钠、乳糖、二氧化硅以及剩余的淀粉混合均匀后,在搅拌下加入淀粉浆,再打开制粒刀,以转速520~530转/分的制粒速度搅拌制粒,再转入热风循环烘箱内干燥5~6小时,干燥温度为50±3℃;
(3)整粒,加入硬脂酸镁混合15-25min,进行胶囊充填。
与现有技术相比,本发明提供的洛索洛芬钠化合物及其药物组合物具有如下优点:
(1)本发明的洛索洛芬钠化合物不易吸湿,粘性小不易结团,具有非常好的流动性,易于分装和储存;
(2)本发明的洛索洛芬钠组合物具有不易吸湿不易结团,易于分装和存储,安全性能更高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的洛索洛芬钠化合物的X-粉末衍射谱图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明,将有助于对本发明的技术方案的优点,效果有更进一步的了解,实施例不限定本发明的保护范围,本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
洛索洛芬钠化合物的制备:
取洛索洛芬钠原料药50g,加入DMF/异丙醇的混合溶剂,洛索洛芬钠原料药的用量为每1g洛索洛芬钠原料药溶于8ml混合溶剂中,所述混合溶剂中DMF与异丙醇的体积比为3-4:1,加热至55℃,搅拌溶解后,再加入活性炭,加入活性炭的量为药液总体积的0.03%g/ml,搅拌吸附25min,过滤脱碳除菌,得到澄清溶液,将澄清溶液置于50KHz超声波场中,保持澄清溶液的温度为55℃,以25rpm的搅拌的速率搅拌并缓慢加入丙酮,所述的丙酮与混合溶剂的体积比为8:1,滴加完丙酮后,降温至0℃,过滤,用DMF/异丙醇的混合溶剂洗涤3次,减压干燥4h,即得白色微晶粉末。收率72.3%,HPLC含量99.87%。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。
实施例2
洛索洛芬钠化合物的制备:
取洛索洛芬钠原料药50g,加入DMF/异丙醇的混合溶剂,洛索洛芬钠原料药的用量为每1g洛索洛芬钠原料药溶于5ml混合溶剂中,所述混合溶剂中DMF与异丙醇的体积比为3-4:1,加热至50℃,搅拌溶解后,再加入活性炭,加入活性炭的量为药液总体积的0.02%g/ml,搅拌吸附30min,过滤脱碳除菌,得到澄清溶液,将澄清溶液置于80KHz超声波场中,保持澄清溶液的温度为50℃,以15rpm的搅拌的速率搅拌并缓慢加入丙酮,所述的丙酮与混合溶剂的体积比为5:1,滴加完丙酮后,降温至5℃,过滤,用DMF/异丙醇的混合溶剂洗涤3次,减压干燥4h,即得白色微晶粉末。收率73.2%,HPLC含量99.93%。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。
实施例3
洛索洛芬钠胶囊的制备
称取处方量的实施例1制备的洛索洛芬钠、乳糖、淀粉、二氧化硅以及硬脂酸镁,分别过80目筛。称取2%处方量的淀粉,配制成质量百分浓度为3.2%的淀粉浆作为粘合剂,将处方量的洛索洛芬钠、乳糖、二氧化硅以及剩余的淀粉混合均匀后,在搅拌下加入淀粉浆,再打开制粒刀,以转速530转/分的制粒速度搅拌制粒,再转入热风循环烘箱内干燥5小时,干燥温度为53℃。整粒,加入处方量的硬脂酸镁混合15min,进行胶囊充填。
实施例4
洛索洛芬钠胶囊的制备
称取处方量的实施例1制备的洛索洛芬钠、乳糖、淀粉、二氧化硅以及硬脂酸镁,分别过80目筛。称取1%处方量的淀粉,配制成质量百分浓度为2.8%的淀粉浆作为粘合剂,将处方量的洛索洛芬钠、乳糖、二氧化硅以及剩余的淀粉混合均匀后,在搅拌下加入淀粉浆,再打开制粒刀,以转速520转/分的制粒速度搅拌制粒,再转入热风循环烘箱内干燥6小时,干燥温度为47℃。整粒,加入处方量的硬脂酸镁混合25min,进行胶囊充填。
实施例5
洛索洛芬钠胶囊的制备
称取处方量的实施例1制备的洛索洛芬钠、乳糖、淀粉、二氧化硅以及硬脂酸镁,分别过80目筛。称取1.5%处方量的淀粉,配制成质量百分浓度为3.0%的淀粉浆作为粘合剂,将处方量的洛索洛芬钠、乳糖、二氧化硅以及剩余的淀粉混合均匀后,在搅拌下加入淀粉浆,再打开制粒刀,以转速520转/分的制粒速度搅拌制粒,再转入热风循环烘箱内干燥5小时,干燥温度为50℃。整粒,加入处方量的硬脂酸镁混合20min,进行胶囊充填。
实施例6
洛索洛芬钠片剂的制备
将实施例1制备的洛索洛芬钠及辅料分别粉碎过80目筛,取洛索洛芬钠60g、乳糖30g、淀粉32g、交联聚乙烯吡咯烷酮25g、硬脂酸镁1g,混合均匀,中间体检验,直接压片,每片含洛索洛芬钠60mg,薄膜包衣即得。
实施例7
洛索洛芬钠颗粒剂的制备
将实施例1制备的洛索洛芬钠及辅料分别粉碎过80目筛,取洛索洛芬钠60g、乳糖30g、淀粉35g、二氧化硅15g、混匀,取PVP K3010g溶于65ml乙醇,以该溶液制软材,制粒,干燥并整粒,加入硬脂酸镁1g,混匀,装袋,制成颗粒剂。
实验例1
本试验例对实施例1~2所制备的洛索洛芬钠中有关物质进行了检测,本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行,其结果见表1:
表1有关物质的检验结果
制剂 | DMF | 异丙醇 | 丙酮 | 其它有关物质 |
实施例1产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
实施例2产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
实验例2
吸湿性考察
本实验例将本发明制备的洛索洛芬钠化合物与现有技术中的洛索洛芬钠置于温度25℃、相对湿度60%的环境中,分别于0h、0.5h、1h、2h观察各个样品的外观。
表2洛索洛芬钠化合物的外观考察
其中样品1为实施例1产品;
样品2为实施例2产品;
样品3为参照CN101412670A实施例1制备的洛索洛芬钠,HPLC为99.84%;
样品4为市售的洛索洛芬钠,产自湖北康宝泰精细化工有限公司;
从表2可知,与现有技术中的洛索洛芬钠相比,本发明所制备的洛索洛芬钠化合物不易吸湿结团,粘性减小,稳定性好,安全性能高。
实验例2
流动性研究
本试验例考察了本发明提供的洛索洛芬钠化合物的流动性。
本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性,具体方法如下:取样品颗粒,从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中,直到得到最高的圆锥体,量取圆锥体高度H和半径R,按tanα==H/R计算休止角α,结果见表3,休止角越大,流动性越差。
表3
样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | |
H | 2.26cm | 2.34cm | 3.00cm | 3.33cm |
R | 3cm | 3cm | 3cm | 3cm |
α | 37° | 38° | 45° | 48° |
其中样品1为实施例1产品;
样品2为实施例2产品;
样品3为参照CN101412670A实施例1制备的洛索洛芬钠,HPLC为99.84%;
样品4为市售的洛索洛芬钠,产自湖北康宝泰精细化工有限公司;
从表3可知,与现有技术中的洛索洛芬钠相比,本发明所制备的洛索洛芬钠化合物具有非常优异的流动性,不易吸湿结团,有利于与其它组分进行混合,便于制成制剂,制剂的安全性能高。
Claims (7)
1.一种洛索洛芬钠化合物,其特征在于,所述洛索洛芬钠化合物的结构式为:
所述洛索洛芬钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2.一种权利要求1所述的洛索洛芬钠化合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:取洛索洛芬钠原料药,加入DMF/异丙醇的混合溶剂,所述的洛索洛芬钠原料药的用量为每1g洛索洛芬钠原料药溶于5-8ml混合溶剂中,所述混合溶剂中DMF与异丙醇的体积比为3-4:1,加热至50-55℃,搅拌溶解后,再加入活性炭,搅拌吸附,过滤脱碳除菌,得到澄清溶液,将澄清溶液置于50-80KHz超声波场中,保持澄清溶液的温度为50-55℃,搅拌并缓慢加入丙酮,滴加丙酮时的搅拌的速率为15-25rpm,所述的丙酮与混合溶剂的体积比为5-8:1,滴加完丙酮后,降温至0-5℃,过滤,洗涤,干燥,即得白色微晶粉末。
3.一种含有权利要求1所述的洛索洛芬钠的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为片剂,颗粒剂,胶囊剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为胶囊剂,按重量份计,所述胶囊剂的内容物包括洛索洛芬钠50-70份、乳糖25-35份、淀粉30-40份、二氧化硅12-18份、硬脂酸镁1-2份。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,按重量份计,所述胶囊剂的内容物包括洛索洛芬钠60份、乳糖30份、淀粉35份、二氧化硅15份、硬脂酸镁1.4份。
7.一种权利要求3所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)称取处方量的权利要求1所述的洛索洛芬钠、乳糖、淀粉、二氧化硅以及硬脂酸镁,分别过80目筛;
(2)称取1%-2%处方量的淀粉,配制成质量百分浓度为2.8-3.2%的淀粉浆作为粘合剂,将处方量的洛索洛芬钠、乳糖、二氧化硅以及剩余的淀粉混合均匀后,在搅拌下加入淀粉浆,再打开制粒刀,以转速520~530转/分的制粒速度搅拌制粒,再转入热风循环烘箱内干燥5~6小时,干燥温度为50±3℃;
(3)整粒,加入硬脂酸镁混合15-25min,进行胶囊充填。
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