JP2000191625A

JP2000191625A - グアニジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2000191625A
Application number: JP11362474A
Authority: JP
Inventors: Knut Kessel; ケッセルクヌート; Michael Dr Kluge; クルーゲミヒャエル; Thomas Dr Greindl; グラインドルトーマス; Thomas Dr Bogenstaetter; ボーゲンシュテッタートーマス; Guenter Dr Scherr; シェルギュンター; Matthias Dr Rauls; ラウルスマティアス; Gelder Richard Van; ヴァンゲルダーリヒャルト
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2000-07-11
Also published as: EP1013640B1; US6143929A; EP1013640A1; DE19860048A1; ES2207907T3; CN1263886A; CN1140506C; ATE249426T1; DE59906941D1

Abstract

(57)【要約】【課題】Ｏ−アルキルイソ尿素塩と第一または第二ア
ミンとの反応によるグアニジン誘導体、殊にクレアチン
の製造方法を提供する。【解決手段】反応を装入されたグアニジン誘導体の種
結晶の存在において行う。【効果】結晶性グアニジン誘導体を高い純度、高い収
率および狭い粒度分布で簡単に得ることができ、さらに
粒度は良濾過性の結晶懸濁液が得られるように調節する
ことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式Ｉ

【０００２】

【化４】

【０００３】［式中Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₈アルキレン基または
５〜１０個の炭素原子を有する二価の脂環式基を表し、
Ｒ²はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基を表わすか、またはＲ¹お
よびＲ²は、それらの結合しているＮ原子と一緒にｚで
置換された５員環または６員環を表し、ｚはＣＯＯ
Ｒ³、ＳＯ₂ＯＲ³またはＰＯ（ＯＲ³）（ＯＲ⁴）を表
し、Ｒ³はその都度独立にＨ、アルカリ金属または１当
量のアルカリ土類金属を表し、およびＲ⁴はその都度独
立にＨ、アルカリ金属または１当量のアルカリ土類金属
またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表す］のグアニジン誘導体
を、式ＩＩ

【０００４】

【化５】

【０００５】［式中Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基を表しお
よびＸ⁽⁻⁾は１当量のアニオンを表す］のＯ−アルキル
イソ尿素塩と式ＩＩＩ

【０００６】

【化６】

【０００７】［式中Ｒ¹、Ｒ²およびＺは記載の意味を有
する］のアミンとの反応により製造する方法に関する。

【０００８】本発明は、殊にＯ−アルキルイソ尿素塩お
よびサルコシネートからのクレアチンの製造方法に関す
る。

【０００９】式Ｉのグアニジン化合物は、自然界に広く
分布されている。この物質部類の重要な代表者は、たと
えばアルギニンおよびクレアチンのような化合物であ
る。クレアチンは脊椎動物の筋肉組織中に殊にクレアチ
ンリン酸として出現し、細胞のエネルギー担体として重
要な役割を演じる。クレアチンは、身体動作を強化する
ための栄養補充剤として次第に多く使用される。さら
に、クレアチンは、尿中のクレアチンの増加排泄を特徴
とする筋肉機能障害を治療するために使用される。

【００１０】ＥＰ−Ａ−０７５４６７９号は、水または
水および有機溶剤からなる混合物中で、シアナミドおよ
びナトリウムまたはカリウムサルコシネートからクレア
チンまたはクレアチン一水和物を製造する方法を記載す
る。この方法の１つの欠点は、シアナミドの水溶液を使
用することである。これらの溶液は、非常に高価であ
り、シアナミドの不安定性に基づき一般に広く利用でき
ない。

【００１１】ＤＥ−Ａ−３８１２２０８号から、４−ア
ミノメチルシクロヘキサンカルボン酸をＯ−アルキルイ
ソ尿素誘導体と極性プロトン性溶媒中で反応させる、４
−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸の製造方
法が公知である。

【００１２】特開昭５３−０７７３６４号は、Ｏ−アル
キルイソ尿素塩を少しずつサルコシン水溶液に加え、該
溶液を不断に１０〜１２のｐＨ範囲に保持つ、クレアチ
ンの製造方法を記載する。しかしこの方法は、クレアチ
ンの大工業的製造には不適当と思わせる特定の欠点を示
す。それで、反応混合物は変換率の増加と共に次第に粘
稠になり、撹拌が困難になることが確認された。その
際、得られるクレアチン一水和物はたんに９７％の純度
を有するにすぎない。さらに、得られた生成物は非常に
低い平均粒度を有する非常に広い粒度分布を示す。これ
は生成物の不十分な濾過性を生じる。乾燥した後に得ら
れる高い微粒分量は、生成物の飛散に基づき包装ないし
は被包する際に望ましくない。実際に、生成物はたとえ
ば再結晶により精製し、粒度は調節することはできる
が、付加的工程はクレアチンの低い溶解度のために極め
て費用が掛かり、クレアチンの溶解度の小さい温度依存
性のため生成物の高い損失と結合している。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、冒頭に記述した方法を、式Ｉの結晶性グアニジン誘
導体が高い純度、高い収率および狭い粒度分布で簡単に
得られるようにさらに発展させることであり；さらに粒
度は、良濾過性の結晶懸濁液が得られるように調節する
ことができるべきである。

【００１４】

【課題を解決するための手段】この課題は本発明によれ
ば、式ＩＩのＯ−アルキルイソ尿素塩と式ＩＩＩのアミ
ンとの反応を式Ｉのグアニジン誘導体の種結晶の存在に
おいて行うことにより解決される。種結晶は全反応時間
にわたり存在する。とくに反応は、反応混合物に対し
て、種結晶１〜４０重量％、殊に２〜３５重量％、とく
に好ましくは５〜２０重量％の存在において行われる。
記載の数値は、方法の不連続的実施ないしは定常状態に
到達した後の方法の連続的実施に対してあてはまる。後
者の場合開始のために、より少量、たとえば約０．１重
量％の種結晶も十分である。

【００１５】出願人は広範な実験で、特開昭５３−０７
７３６４号による方法は反応混合物中のクレアチン濃度
が時々飽和濃度を５倍上回ることを確認した、それとい
うのも系は準安定の過飽和相を形成する傾向があり、結
晶化が速度論的に遅延されているからである。これは、
非常に高い過飽和において自発結晶種形成が開始する結
果を生じる。その際、多数の結晶種が同時に形成するの
で、小さい粒子の高い分量を有する生成物が得られる。
更に、過飽和溶液からの自発結晶化においては反応媒体
からの不純物が包含される。

【００１６】本発明による方法は、式ＩＩのＯ−アルキ
ルイソ尿素および式ＩＩＩのアミンを、生成物析出のた
めの種結晶として使用される装入された式Ｉのグアニジ
ン誘導体の結晶の存在において接触させて反応させるこ
とにより、これらの欠点を回避する。このようにして、
反応混合物の式Ｉのグアニジン誘導体過飽和を、自発結
晶種形成が開始する値以下に保つことができる。さら
に、種結晶の存在により制約される、溶液中に存在する
式Ｉのグアニジン誘導体の僅かな分量に基づきそれの加
水分解は通例強塩基性の反応媒体により抑圧される。

【００１７】本発明による方法は、式ＩＩのＯ−アルキ
ルイソ尿素塩を使用する。Ｏ−アルキルイソ尿素塩を製
造するための好ましい１可能性は、尿素をジアルキル硫
酸のようなアルキル化剤と反応させることである。

【００１８】合目的的に、Ｏ−アルキルイソ尿素塩は、
尿素とアルキル基伝達試薬とを連続運転の反応器中で４
０〜２００℃の温度で反応させる方法によって得られ
る。その際有利に、油状で生じるＯ−アルキルイソ尿素
塩の一部分流を、使用した尿素を溶解するために戻すこ
とができる。更に、戻されたＯ−アルキルイソ尿素塩
は、アルキル化反応の触媒としておよび発熱反応におけ
る温度上昇を制限し、形成した熱不安定のＯ−アルキル
イソ尿素塩の熱分解を阻止する希釈剤として働く。尿素
およびアルキル基伝達試薬、たとえばジメチル硫酸を反
応させるための連続運転の反応器としては、管型反応器
がとくに適当である。

【００１９】選択的に、Ｏ−アルキルイソ尿素は無水の
シアナミドとアルコールとを酸の存在で反応させること
によって得ることができる。

【００２０】式ＩＩ中のＲ⁵は枝分かれまたは非枝分か
れＣ₁〜Ｃ₈アルキル、殊にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ
−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３
−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチ
ルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピ
ル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、
２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチル
ペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチル
ブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブ
チル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチ
ル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２
−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピ
ル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２
−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルを表
す。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
のようなＣ₁〜Ｃ₄アルキルが好ましく、その際メチルが
とくに好ましい。

【００２１】式ＩＩ中Ｘは、ハロゲン化物、たとえばＣ
ｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｉ⁻、またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル硫酸、た
とえばメチル硫酸またはエチル硫酸、硫酸塩、硫酸水素
塩のような１当量のアニオンを表す。Ｏ−メチルイソ尿
素−メチル硫酸が最も好ましい。

【００２２】他の出発物質としては、式ＩＩＩのアミン
が使用される。Ｒ¹は枝分かれまたは非枝分かれＣ₁〜Ｃ
₈アルキレン基、とくにメチレン、エチレン、ｎ−プロ
ピレン、１−メチルエチレン、ｎ−ブチレン、１−メチ
ルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチ
ルエチレン、ｎ−ペンチレン、１−メチルブチレン、２
−メチルブチレン、３−メチルブチレン、２，２−ジメ
チルプロピレン、１−エチルプロピレン、ｎ−ヘキシレ
ン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプ
ロピレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレ
ン、３−メチルペンチレン、４−メチルペンチレン、
１，１−ジメチルブチレン、１，２−ジメチルブチレ
ン、１，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチ
レン、２，３−ジメチルブチレン、３，３−ジメチルブ
チレン、１−エチルブチレン、２−エチルブチレン、
１，１，２−トリメチルプロピレン、１，２，２−トリ
メチルプロピレン、１−エチル−１−メチルプロピレ
ン、１−エチル−２−メチルプロピレン、ｎ−ヘプチレ
ン、ｎ−オクチレン；または５〜１０個の炭素原子を有
する二価の脂環式基、たとえば１，２−、１，３−、
１，４−シクロヘキシレン、１，２−または１，３−シ
クロペンチレンまたは次の構造：

【００２３】

【化７】

【００２４】［式中ｎおよびｍは０、１または２の値を
とることができる、ただしｎおよび／またはｍは０とは
異なるものとする］の基を表す。脂環式基中には、シス
−ならびにトランス立体配置が存在しうる。

【００２５】メチレンおよびエチレンのようなＣ₁〜Ｃ₄
アルキレンが好ましい。

【００２６】基Ｒ¹は１個以上、たとえば１〜３個の、
場合により保護されたアミノ基、ヒドロキシ基またはシ
アノ基から選択された置換基で置換されていてもよい。

【００２７】Ｒ²はＨまたはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、とくに
Ｈ、メチルまたはエチルを表す。

【００２８】選択的に、Ｒ¹およびＲ²はそれの結合して
いるＮ原子と一緒に、ｚで置換された５員環または６員
環、たとえばピペリジン環またはピロリジン環を表すこ
とができる。

【００２９】ｚはＣＯＯＲ³、ＳＯ₂ＯＲ³またはＰＯ
（ＯＲ³）（ＯＲ⁴）を表し、ここでＲ³はその都度独立
にＨ、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属
を表すか、またはカルシウムのような１当量のアルカリ
土類金属を表し、Ｒ⁴はその都度独立にＨ、アルカリ金
属、１当量のアルカリ土類金属またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル
を表す。

【００３０】式ＩＩＩのアミンは、とくにアミノカルボ
ン酸、アミノスルホン酸またはアミノホスホン酸または
その塩である。殊にナトリウムサルコシネートまたはカ
リウムサルコシネートの形のサルコシン、ならびにグリ
シン、タウリンまたは４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸がとくに好ましい。

【００３１】本発明によれば、式ＩＩのＯ−アルキルイ
ソ尿素塩および式ＩＩＩのアミンを式Ｉのグアニジン誘
導体の種結晶の存在で互いに接触させる。それで、たと
えばとくに水溶液の形のＯ−アルキルイソ尿素塩を種結
晶と混合し、得られる懸濁液をとくに水溶液の形の式Ｉ
ＩＩのアミンと反応させる。他方において、式ＩＩＩの
アミンを種結晶と混合し、引き続きＯ−アルキルイソ尿
素塩と混合する。もう１つの別法においては、種結晶を
粉末としてまたは懸濁液の形で装入し、装入された種結
晶に式ＩＩのＯ−アルキルイソ尿素塩および式ＩＩＩの
アミンを加えることができる。文脈により相違しない限
り、溶液または懸濁液を他の溶液または懸濁液に添加す
る方向または順序は任意である。

【００３２】式ＩＩのＯ−アルキルイソ尿素塩および式
ＩＩＩのアミンは、とくに２：１〜１：２、殊に１．
５：１〜０．９：１のモル比で使用される。

【００３３】本発明による反応は、通例たとえば水自体
のような水性媒体または水とアルコール、たとえばメタ
ノールまたはエタノール；アセトンまたはＴＨＦのよう
な水と混ざる有機溶剤との混合物中で行われる。反応媒
体は、通例反応において遊離するアルコールＲ⁵ＯＨを
含有し；場合により付加的量のアルコールＲ⁵ＯＨを添
加することができる。

【００３４】本発明による反応は、とくに６〜１４、殊
に８．５〜１２．５、とくに好ましくは９．５〜１２の
ｐＨ値で行われる。記載の範囲内のｐＨ値を維持するた
めには、通例反応媒体中に塩基を導入することが必要で
ある。適当な塩基は、たとえばＮａＯＨの様なアルカリ
金属水酸化物（殊に約５０％溶液として）；ＫＯＨ（殊
に約５０％溶液として）；およびＬｉＯＨ（殊に約１０
％溶液として）、ならびにＣａ（ＯＨ）₂の様なアルカ
リ土類金属水酸化物である。使用すべき塩基は有利に、
塩基で導入されるカチオンと式ＩＩのＯ−アルキルイソ
尿素塩からのアニオンｘ⁽⁻⁾との塩が反応媒体中ででき
るだけ高い溶解度を示すように選択される。それでたと
えばｘ⁽⁻⁾がアルキル硫酸塩、硫酸水素塩または１当量
の硫酸塩を表す場合には、アルカリ土類金属水酸化物の
使用に比べてアルカリ金属水酸化物の使用が好ましい。
時折、ｘ⁽⁻⁾アニオンとの混合塩が純塩よりも高い溶解
度を示すアルカリ金属水酸化物の混合物を使用すること
ができる。

【００３５】塩基の導入は、とくに必要に応じて行われ
る。このために、連続作業のｐＨ値測定により反応媒体
の実際のｐＨ値を測定し、ｐＨ設定値と比較し、ｐＨ値
補正に必要な塩基量がそれに加えられる。測定されたｐ
Ｈ値はたとえば電子信号の形で供給することができ、該
信号は電子データ処理装置により設定値と比較され、該
処理装置が自動的に必要な塩基量を計算し、塩基配量装
置を制御する。

【００３６】本発明による方法は、とくに−２０〜１０
０℃、殊に０〜８０℃、とくに好ましくは５〜３５℃の
温度で行われる。式ＩＩのＯ−アルキルイソ尿素塩およ
び式ＩＩＩのアミン間の反応は発熱反応である。従っ
て、記載された温度を維持するためには、通例反応媒体
を冷却することが必要である。これは有利には適当な熱
交換装置を介して行われる。選択的に、反応媒体の部分
量を連続的に温度調節区間を経てポンプ循環させること
ができる。本発明による方法における反応器滞留時間
は、一般に０．５〜１２０時間、好ましくは５〜７２時
間、全くとくに好ましくは１２〜４８時間である。

【００３７】本発明による方法は、過圧、常圧または真
空下で、たとえば１０ｍｂａｒ迄の絶対圧で実施するこ
とができる。一般に、常圧下で作業するのが好ましい。
真空下で作業するのは、反応連結生成物（Ｒｅａｋｔｉ
ｏｎｓｋｏｐｐｅｌｐｒｏｄｕｋｔ）として形成したア
ルコールＲ⁵ＯＨないしは場合により副反応により形成
したアンモニアを連続的に反応混合物から除去すること
ができ、これによりＯ−アルキルイソ尿素塩の不所望の
過剰消費を避けることができるので有利でありうる。さ
らに、真空下で作業することにより蒸発冷却効果を達成
することができる。

【００３８】本発明による方法は、回分式、半連続的ま
たは連続的に実施することができるが、とくに連続的に
実施される。本発明による方法には、殊に連続的撹拌釜
反応器または撹拌釜カスケードのような慣用の反応器が
適当である。合目的的に、反応室中での反応物の良好な
徹底的混合が配慮される。

【００３９】連続的な方法実施は、反応媒体中に大体に
おいて一定の反応物濃度および反応媒体中に大体におい
て一定量の溶解および不溶解の式Ｉのグアニジン誘導体
が存在するという利点を有する。このようにして、式Ｉ
のグアニジン誘導体の大体において一定の制御可能な過
飽和度およびそれと共に制御された結晶化速度を維持す
ることができる。式Ｉのグアニジン誘導体の結晶化速度
の制御により、十分に単一な粒度分布ならびにたとえば
１００μｍ以上の平均粒度を有する高純度の生成物を得
ることができる。これにより、濾過器における懸濁液の
抵抗を１０×１０¹²ｍＰａｓ・ｍ⁻²以下の値に下げる
ことができおよび実際的な濾過時間が達成される。通
例、得られる結晶は十分に高い純度を有するので、簡単
に洗浄した後更なる精製工程なしにたとえば栄養補充剤
として使用することができる。

【００４０】とくに好ましい実施形において、反応は式
ＩＩのＯ−アルキルイソ尿素塩および式ＩＩＩのアミン
が連続的に導入され、式Ｉのグアニジン誘導体の結晶
が、とくに結晶懸濁液の形で連続的に取り出される反応
室中で行われる。合目的的に、式ＩＩのＯ−アルキルイ
ソ尿素塩および／または式ＩＩＩのアミンは水溶液の形
で導入される。反応室中に、新たに供給されるＯ−アル
キルイソ尿素塩およびアミンの反応において形成した生
成物に対する種結晶として使用される式Ｉのグアニジン
誘導体の結晶は不断に存在しなければならない。これは
たとえば、式Ｉのグアニジン誘導体の結晶の懸濁液の取
り出しを、結晶の一部が反応室中に残留し、更なる結晶
化のための種結晶として使用されるように制御すること
により達成することができる。

【００４１】予め決定できる単一な粒度分布を有する生
成物を得るためには、反応室中に式Ｉのグアニジン誘導
体の種結晶を、とくに懸濁液の形で連続的に導入するの
が好ましい。その際、導入された種結晶は、取り出され
る式Ｉのグアニジン誘導体の結晶とは異なる平均の結晶
粒度および／または結晶粒度分布を有することができ
る。

【００４２】本発明のこの面の殊に好ましい実施形にお
いて、反応室に供給される種結晶は、反応室から取り出
される式Ｉのグアニジン誘導体の結晶を粒度分級にか
け、その際微粒分量および粗粒分量を得、微粒分量を種
結晶として反応室中に戻し、粗粒分量を生成物として方
法から排出することにより得られる。種結晶として適当
な微粒分量は、たとえば１〜＜１００μｍの粒度範囲を
有する。粗粒分量は、たとえば１００μｍ〜５００μの
粒度範囲を有する。

【００４３】結晶の粒度分級は、懸濁状態ならびに乾燥
状態で行うことができる。乾燥状態での分級のために
は、結晶を予め母液から分離し、乾燥する。たとえば篩
分けにより得られた微粒分量は、反応室中に戻すために
水性媒体に懸濁させることができる。粒度分級のために
適当な装置はたとえば懸濁した結晶を分級するための液
体サイクロンおよび湿式篩および乾燥した結晶を分級す
るためのサイクロン、篩またはシフターである。

【００４４】使用されるＯ−アルキルイソ尿素塩は、通
常固形または高粘性油の形で存在する。Ｏ−アルキルイ
ソ尿素塩をアルカリ性反応溶液中に導入する場合、実質
的にＯ−アルキルイソ尿素塩と反応媒体との間の相界面
に局部的過熱の生じることが判明した。この局部的過熱
は、所望のグアニジン誘導体の形成に対する副反応を助
長する。Ｏ−アルキルイソ尿素塩としてアルキル硫酸塩
を使用する場合、局部的過熱はさらにアルキル硫酸塩ア
ニオンの硫酸塩への加水分解を助長し、これが不所望の
塩基の過剰消費を生じる。さらに、アルカリまたはアル
カリ土類硫酸塩は、高性能のミキサーを用いても相応す
るアルキル硫酸塩よりも難溶性である。更に、固体また
は高粘性のＯ−アルキルイソ尿素塩は反応溶液中に殆ど
混入できない。その際入力される混合エネルギーは時
折、式Ｉのグアニジン誘導体の大きい結晶が剪断力の作
用のため破壊される程度に大きい。従って、使用される
Ｏ−アルキルイソ尿素塩は通例８５〜１５重量％、殊に
７０〜３０重量％の含量を有する水溶液の形で使用する
のが好ましい。

【００４５】その際、水溶液は通例５００〜１ｍＰａ
ｓ、殊に１００〜１ｍＰａｓおよびとくに好ましくは１
０〜１ｍＰａｓの粘度を有する。Ｏ−アルキルイソ尿素
塩のこの溶液を使用するためには、水自体のような水性
媒体を使用することができる。本発明の好ましい観点に
よれば、Ｏ−アルキルイソ尿素塩の水溶液の調製のため
に、得られる式Ｉのグアニジン誘導体の結晶を水性媒体
で洗浄する際に生じる洗浄媒体が使用される。このよう
にして、第一に方法全体の水消費量が減少し、第二に得
られた生成物を洗浄する際に洗浄媒体中に溶解する式Ｉ
のグアニジン誘導体の分量はＯ−アルキルイソ尿素塩の
溶液の形で反応室中に戻され、系全体中に維持される。

【００４６】式ＩＩＩのアミンは、有利にたとえば８５
〜１５重量％、殊に７０〜３０重量％の濃度を有する水
溶液の形で使用することができる。適当な溶液は、たと
えば４０％の含量および８５〜９０％の純度を有するナ
トリウムサルコシネートの商慣習の水溶液である。

【００４７】式ＩＩのＯ−アルキルイソ尿素塩および／
または式ＩＩＩのアミンまたはその水溶液ならびに場合
により必要な塩基を反応媒体中に導入するのは、合目的
的に反応室から反応媒体の１部分量を取り出し、Ｏ−ア
ルキルイソ尿素塩および／またはアミンおよび／または
塩基と混合し、反応室に戻すように行うことができる。
取り出し、混合および戻しは、とくに連続的に、たとえ
ば反応媒体を、Ｏ−アルキルイソ尿素塩および／または
アミンまたはその水溶液および／または塩基が供給され
る配量および混合区間を経てポンプ循環することにより
行われる。このようにして、所望の濃度を適切に調節す
ることができる。局部的濃度ピークおよびｐＨ変動は避
けることができる。

【００４８】生成物流として取り出される式Ｉのグアニ
ジン誘導体の結晶の懸濁液から、生成物は通常の方法に
より、たとえば濾過または遠心分離によって分離され
る。加圧ヌッチエ、真空ベルトフィルターまたは遠心機
のような適当な装置は当業者に公知である。残留する母
液を排出することにより、使用された式ＩＩのＯ−アル
キルイソ尿素および／または式ＩＩＩのアミン中に含有
されている不純物が系中に蓄積するのを阻止することが
できる。それで、系から取り出された母液は、殊に本発
明による方法において生じる、アルコールＲ⁵ＯＨおよ
び使用した塩基のカチオンとアニオンｘ⁽⁻⁾からなる塩
の形の連結生成物の排出流として使用される。

【００４９】母液から分離した結晶は、たとえば冷水ま
たは温水で洗浄することができる。このために、結晶を
洗浄媒体で懸濁させ、引き続き分離することができる。
洗浄媒体は、上記に論議したように、Ｏ−アルキルイソ
尿素塩の溶液を調製するために使用し、こうして方法に
戻すことができる。

【００５０】母液から分離し、場合により洗浄された式
Ｉのグアニジン誘導体の結晶は、通常の方法により乾燥
することができる。このため、たとえば空気コンベヤ
ー、気流乾燥器または流動層が適当である。合目的的
に、結晶は結晶中に結合されていない水分含量５〜０重
量％、とくに２．５〜０重量％に乾燥される。

【００５１】個々の場合に、母液から分離した後に得ら
れる式Ｉのグアニジン誘導体の湿った結晶ケークを既に
乾燥した物質と混合し、混合物を更に乾燥し、このよう
にして乾燥する際のケーキング（Ｖｅｒｂａｃｋｅｎ）
を阻止するのが有利である。方法の連続的実施の場合、
これは乾燥した物質の一部を戻すによって達成すること
ができる。

【００５２】温度および環境湿度次第で、式Ｉのグアニ
ジン誘導体の水和物または無水形は熱力学的に最も安定
な形であり；場合により異なる組成を有する水和物が準
安定な構造物として得られる。クレアチンの場合には、
一水和物が通常の商取引形であり、乾燥の際には場合に
より当業者に公知の方法により、不所望の乾燥過度が起
きないように配慮しなければならない。

【００５３】本発明を次の例により詳述する。

【００５４】

【実施例】例１−装入されたクレアチン結晶の存在にお
ける不連続的クレアチン合成二重壁のガラス反応器中に、１５℃のクレアチン飽和水
１５０ｍｌ中のクレアチン一水和物１５０ｇの懸濁液を
装入した。４時間内に、１５℃のクレアチン飽和水５０
０ｍｌで粘度３ｍＰａｓの水溶液に予備希釈した６０％
の工業用ＯＭＩ−（Ｏ−メチルイソ尿素）−メチル硫酸
塩融成物１．０２ｋｇ（３．３モル）を配量した。攪拌
しながらｐＨ値を、必要な場合ＮａＯＨ（約０．２４ｋ
ｇ）の１５℃の温５０％水溶液をポンプ送入したことに
より不断に１１．０に保った。グアニジン化試薬の配量
と同時に、１５℃のサルコシンナトリウム塩の４０％水
溶液０．８２５ｋｇ（３モル）を添加し；内温をサーモ
スタットを用い２０℃以下に保った。懸濁液は何時でも
問題なく撹拌できた。夜通し合計２０時間１５℃で更に
撹拌し、懸濁液を引き続き１．５ｂａｒの過圧で焼結金
網複合板上へ押圧した；加圧ヌッチエ中の濾過抵抗は３
×１０¹²ｍＰａｓｍ⁻²であった。反応器を飲料水２０
０ｍｌで洗浄し、濾過ケークをこれで覆い；結晶に付着
する水を０．５ｂａｒの過圧で十分にブローした。残留
物を飲料水３２５ｍｌずつで２回懸濁させ、その都度３
０分激しく撹拌し、残留水分約１０％に乾式吸引した。
引き続き、濾過ケークを通して夜通し室温で水飽和空気
を吸引した、その際ケラチンはその一水和物の形で残留
した。

【００５５】種結晶の控除後、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−
ＮＭｅ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨｘＨ₂Ｏ２９９ｇ（２モル）が
残留し、これはサルコシンナトリウムに対して６７％の
収率およびＯＭＩ−メチル硫酸塩に対して６２％の収率
に相当する。ＨＰＬＣおよび滴定により確認しうる所望
生成物の含量は９９．５％よりも大きく、硫酸塩灰分は
０．１％以下であり；乾燥する間約１５０μｍの平均粒
度（ＤＰ₅₀）を有する生成物のケーキングは生じなかっ
た。

【００５６】試料の篩分析により、次の粒度分布が確か
められた：＞４００μｍ０．１ｇ＞２００μｍ１１．４ｇ＞１６０μｍ１１．０ｇ＞１２５μｍ８．８ｇ＞９０μｍ７．９ｇ＞５０μｍ９．２ｇ＜５０μｍ１．０ｇ例２−装入されたクレアチン結晶の存在における連続的
クレアチン合成二重壁ガラス反応器中に、１５℃のクレアチン飽和水１
５０ｍｌ中のクレアチン一水和物１ｇの懸濁液を装入し
た。それから、次の両出発物質流（ｉ）および（ｉｉ）
を同時に連続的に計量導入した：（ｉ）６０％の工業用
ＯＭＩ−メチル硫酸塩融成物７３０ｍｌを１５℃のクレ
アチン飽和水６５０ｍｌと混合することによって製造さ
れた粘度３ｍＰａｓの水溶液１．１５ｍｌ／ｍｉｎ。こ
れは、２０時間の平均滞留時間内に出発物質３．３モル
に相当する。（ｉｉ）サルコシンナトリウム塩の１５℃
の温４０％水溶液０．５６ｍｌ／ｍｉｎ、これは２０時
間の平均滞留時間内に出発物質３．０モルに相当する。
激しく撹拌し、必要に応じＮａＯＨの１５℃の温５０％
水溶液（約０．１４ｍｌ／ｍｉｎ）をポンプ導入したこ
とにより、ｐＨ値を不断に１１．０に保った。反応器の
内温は、サーモスタットを用い１５℃に保った。フラス
コ内容物が２１００ｍｌの体積に達したら直ちに、弁に
より生成物懸濁液をその都度１００ｍｌ排出した。１０
０時間（平均滞留時間の５倍に相当）後、反応器中に定
常状態が達成されたと仮定することができる。従って、
反応器中に残留する体積２１００ｍｌの懸濁液を１．５
ｂａｒの過圧で焼結金網複合板上に押圧した；加圧ヌッ
チエ中での濾過抵抗は３×１０ ¹²ｍＰａｓｍ⁻²であっ
た。反応器を飲料水２００ｍｌで洗浄し、濾過ケークを
これで覆った；０．５ｂａｒの過圧で結晶に付着する水
を十分にブローした。残留物を飲料水その都度３２５ｍ
ｌで２回懸濁させ、その都度３０分激しく撹拌し、残留
水分約１０％に乾式吸引した。引き続き、濾過ケークを
通して夜通し水飽和空気を室温で吸引した、その際クレ
アチンはその一水和物の形で残留した。

【００５７】Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ)−ＮＭｅ−ＣＨ₂−Ｃ
ＯＯＨｘＨ₂Ｏ２４６ｇ（１．６５モル）が残留し、こ
れはサルコシンナトリウムに対して５５％、ＯＭＩメチ
ルスルフェートに対して５０％の収率に相当する。ＨＰ
ＬＣおよび滴定により確認できる所要生成物の含量は９
９．５％より大きく、硫酸塩灰分は０．１％以下であっ
た；乾燥する間に平均粒度１１５μｍを有する生成物の
ケーキングは生じなかった。

【００５８】例３−反応器カスケード中での装入された
クレアチン結晶の存在における連続的クレアチン合成プロペラ撹拌機および邪魔板を有する二重壁の２ｌのガ
ラス反応器中に、クレアチン一水和物ならびに温度１５
℃のクレアチン飽和水３００ｍｌを装入する。底部弁に
より懸濁液を連続的に約１５ｌ／ｈの送出速度で、配量
および混合区間を有し、冷却ジャケットを備えている内
容約５０ｍｌの循環路を経てポンプ輸送する。２０時間
内に、配量区間中へ流れ方向に、ＯＭＩ−メチル硫酸塩
（６０％）１５３０ｇ（４．９５モル）および温度５℃
のクレアチン飽和水から予備混合された溶液１．３ｍｌ
／ｍｉｎを配量する。激しい混合の際に、混合区間中の
ｐＨ値は約２〜３ｐＨ段階だけ低下する。同時に配量区
間中へ、ＯＭＩ−メチル硫酸塩の配量個所に対し下流
に、サルコシンＮａ塩（水中４０％）１２４０ｇ（４．
５モル）、カセイソーダ溶液（５０％）２００ｍｌおよ
びクレアチン飽和水４９０ｍｌから予備混合された、室
温を有する溶液１．４ｍｌ／ｍｉｎを配量する。激しい
混合の際に、混合区間中のｐＨ値は約１〜２ｐＨ段階だ
け上昇する。

【００５９】ガラス反応器中に、必要に応じ５０％Ｎａ
ＯＨをマイクロ計量吐出ポンプにより配量することによ
り１１．０のｐＨ値を維持した。反応器の温度はサーモ
スタットを用い１５℃の制限する；撹拌機回転数は約３
００ｒｐｍである。循環路の冷却は、循環懸濁液が配量
区間の末端で１５℃の温度で流出するように調節する。

【００６０】反応器中の液体体積が１０５０ｍｌに達し
たら直ちに、配量区間中への入口の前で空気圧制御弁に
より循環路からの生成物懸濁液を、温度１５℃のクレア
チン飽和水２５０ｍｌが装入されている、プロペラ撹拌
機を有する二重壁の２ｌ−ガラス反応器中へ排出する。
この反応器中でも、ｐＨ値は必要に応じ５０％のＮａＯ
Ｈを配量することにより１１に保たれる。第二反応器中
の液体体積が１０５０ｍｌに達したら直ちに、空気力制
御の底部弁により生成物懸濁液をその下方に存在する、
温度１５℃のクレアチン飽和水１００ｍｌが装入されて
いるプロペラ撹拌機を有する二重壁の２ｌ−ガラス反応
器中へ排出する。１０５０ｍｌの体積に達したら直ち
に、生成物懸濁液はオーバーフローにより排出される。

【００６１】この配置における３つの反応器を経由する
全滞留時間は、２０時間である。上記の配量は、更なる
９つの滞留時間（１８０ｈ）滞留時間にわたり続行す
る。

【００６２】滞留時間につき、約１５％の固形分を有す
る自由流動の生成物懸濁液３１５０ｍｌが生じ、該懸濁
液は２５℃で連続的にガラス焼結ヌッチエを介して抽出
される。

【００６３】配量の終了後直ちに、第三反応器の内容物
を焼結金属底板を有する加圧ヌッチエ上に押圧する。反
応器を温度２０℃の飲料水１００ｍｌで洗浄し、該飲料
水層でヌッチエを覆う。引き続き、１０分間空気で残留
水分２０％に乾式ブローする。次に、残留物を加圧ヌッ
チエ中で２回、温度２０℃の飲料水１６０ｍｌずつで懸
濁させ、３０分間激しく撹拌し、乾式吸引する。クレア
チン一水和物の純白結晶１５６．５ｇ（これはサルコシ
ンＮａ塩に対して７０％の収率に相当）が残留する。

【００６４】収率は、殊に滞留時間の様な方法パラメー
ターを変えることによりさらに最適化することができ
る。

【００６５】比較例二重壁ガラス反応器中に、ナトリウムサルコシネートの
３７％工業用水溶液０．３ｋｇ（１モル）を装入した。
激しく撹拌し、必要に応じてＮａＯＨの３７％水溶液を
添加することによりｐＨ値を不断に１１．０に保った。
次いで、６０％のＯ−メチルイソ尿素メチルスルフェー
ト（粘度３０００ｍＰａｓ）０．４６５ｋｇ（１．５モ
ル）を１５℃で開始して、肉眼測定可能な内温２０℃を
上回らないように迅速に（約４時間内）添加した。不良
混和性の結果として、著しいシュリーレン形成が認めら
れ（Ｏ−メチルイソ尿素メチルスルフェートは水で１：
１に希釈した場合１以下のｐＨ値を有する）、生成物形
成が増加するにつれてバッチの内容物は次第に撹拌困難
になった。約１時間後、クレアチンの結晶化が開始し
た。その際、ＨＰＬＣにつき確認しうる溶液中のケラチ
ン量は、飽和濃度を時々５倍上回った。室温で夜通しさ
らに撹拌し、懸濁液を１．５ｂａｒの過圧で焼結金網複
合板上に押圧した；濾過抵抗は８×１０¹⁵ｍＰａｓｍ
⁻²であった。水０．１２ｌおよびメタノール０．１
ｌで後洗浄することにより、部分的に一緒に生じたＮ
ａＯＳＯ₂ＯＭｅおよび加水分解により生じたＮａ₂ＳＯ
₄×１０Ｈ₂Ｏは不完全にしか除去することができない。
残留物を室温および標準空気湿度において粗製クレアチ
ン一水和物に乾燥し、このものは秤量０．１ｋｇ（収率
ナトリウムサルコシネートに対して６５％、ＯＭＩに対
して４３％）および硫酸塩灰分３％を有していた。精製
物は、乾燥する際に堅い凝結体にケーキングし、観察さ
れた結晶の平均粒度は−非常に広い分布で−３０μｍで
あり、これは生成物を用いてさらに作業する場合甚だし
いダスト発生を生じた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ミヒャエルクルーゲドイツ連邦共和国ルートヴィッヒスハーフェンエアフルターリング 52 (72)発明者トーマスグラインドルドイツ連邦共和国バートデュルクハイムカイザーラウテラーシュトラーセ 202 (72)発明者トーマスボーゲンシュテッタードイツ連邦共和国バートデュルクハイムノルツェルーエ８ベー (72)発明者ギュンターシェルドイツ連邦共和国ルートヴィッヒスハーフェンアンデアミッタークスヴァイデ 17 (72)発明者マティアスラウルスドイツ連邦共和国リムブルガーホーフフロスバッハシュトラーセ２ (72)発明者リヒャルトヴァンゲルダードイツ連邦共和国ルートヴィッヒスハーフェンバイエルンシュトラーセ 61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】［式中Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₈アルキレン基または５〜１０個の
炭素原子を有する二価の脂環式基を表し、Ｒ²はＨ、Ｃ₁
〜Ｃ₈アルキル基を表すか、またはＲ¹およびＲ²は、そ
れの結合しているＮ原子と一緒にｚで置換された５員環
または６員環を表し、ｚはＣＯＯＲ³、ＳＯ₂ＯＲ³また
はＰＯ（ＯＲ³）（ＯＲ⁴）を表し、Ｒ³はその都度独立
にＨ、アルカリ金属または１当量のアルカリ土類金属を
表し、およびＲ⁴はその都度独立にＨ、アルカリ金属、
１当量のアルカリ土類金属またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を
表す］のグアニジン誘導体を、式ＩＩ【化２】［式中Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基を表しおよびＸ⁽⁻⁾は
１当量のアニオンを表す］のＯ−アルキルイソ尿素塩と
式ＩＩＩ【化３】［式中Ｒ¹、Ｒ²およびｚは記載の意味を有する］のアミ
ンとの反応により製造する方法において、反応を式Ｉの
グアニジン誘導体の種結晶の存在において行うことを特
徴とするグアニジン誘導体の製造方法。
【請求項２】反応を、式ＩＩのＯ−アルキルイソ尿素
塩および式ＩＩＩのアミンが連続的に導入され、式Ｉの
グアニジン誘導体の結晶が連続的に取り出される反応室
中で行うことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】反応室中に式Ｉのグアニジン誘導体の種
結晶を連続的に導入することを特徴とする請求項２記載
の方法。
【請求項４】取り出した結晶を粒度分級し、その際微
粒分量および粗粒分量を得、微粒分量を種結晶として反
応室中に戻し、粗粒分量を生成物として方法から排出す
ることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】使用されるＯ−アルキルイソ尿素塩を、
１〜５００ｍＰａ・ｓの粘度を有する水溶液の形で使用
することを特徴とする請求項１から４までのいずれか１
項記載の方法。
【請求項６】得られた式Ｉのグアニジン誘導体の結晶
を水性媒体で洗浄し、洗浄媒体を全部または部分的にＯ
−アルキルイソ尿素塩の水溶液の調製のために使用する
ことを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】反応を６〜１４のｐＨ値で行うことを特
徴とする請求項１から６までのいずれか１項記載の方
法。
【請求項８】反応を−２０〜１００℃の温度で行うこ
とを特徴とする請求項１から７までのいずれか１項記載
の方法。
【請求項９】反応を、反応混合物に対して１〜４０重
量％の種結晶の存在において行うことを特徴とする請求
項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】式ＩＩＩのアミンがナトリウムまたは
カリウムサルコシネートであることを特徴とする請求項
１から９までのいずれか１項記載の方法。