ES2207907T3 - Sintesis de derivados de guanidina partiendo de sales de oalquilisourea con empleo de cristales inoculacion. - Google Patents
Sintesis de derivados de guanidina partiendo de sales de oalquilisourea con empleo de cristales inoculacion.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de derivados de guanidina de la fórmula I en la que R1 significa alquileno con 1 a 8 átomos de carbono y un resto cicloalifático divalente con 5 a 10 átomos de carbono, pudiendo estar substituido el resto R1 con uno o varios substituyentes, escogidos entre un grupo amino, hidroxi o ciano, en caso dado protegido, R2 significa hidrógeno y alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, o R1y R2 significan conjuntamente con el átomo de nitrógeno, con el cual están enlazados, un anillo de 5 o 6 miembros substituido con Z, Z significa COOR3, SO2OR3 o PO(OR3)(OR4), R3 significa respectivamente de forma independiente hidrógeno, un metal alcalino o un equivalente de un metal alcalinotérreo, y R4 significa respectivamente de forma independiente hidrógeno, un metal alcalino, un equivalente de un metal alcalinotérreo o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, mediante reacción de una sal de O-alquilisourea de la fórmula II, en la que significan R5alquilo con 1 a 8 átomos de carbono yX- un equivalente de un anión, con una amina de la fórmula III, en la que R1, R2 y Z tienen el significado indicado, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de cristales de inoculación del derivado de guanidina de la fórmula I.
Description
Síntesis de derivados de guanidina partiendo de
sales de O-alquilisourea con empleo de cristales de
inoculación.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de derivados de guanidina de la
fórmula I
en la
que
R^{1} significa alquileno con 1 a 8 átomos de
carbono y un resto cicloalifático divalente con 5 a 10 átomos de
carbono,
R^{2} significa hidrógeno y alquilo con 1 a 8
átomos de carbono, o
R^{1} y R^{2} significan conjuntamente con el
átomo de nitrógeno, con el cual están enlazados, un anillo de 5 ó 6
miembros substituido con Z,
Z significa COOR^{3}, SO_{2}OR^{3} o
PO(OR^{3})(OR^{4}),
R^{3} significa respectivamente de forma
independiente hidrógeno, un metal alcalino o un equivalente de un
metal alcalinotérreo, y
R^{4} significa respectivamente de forma
independiente hidrógeno, un metal alcalino, un equivalente de un
metal alcalinotérreo o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
mediante reacción de una sal de
O-alquilisourea de la fórmula
II,
en la que
significan
R^{5} alquilo con 1 a 8 átomos de carbono y
X^{-} un equivalente de un anión,
con una amina de la fórmula
III,
(III)H
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{2} }}---R^{1}---Z
en la que R^{1}, R^{2} y Z tienen el
significado
indicado.
La invención se refiere particularmente a un
procedimiento para la obtención de creatina a partir de una sal de
O-alquilisourea y sarcosinato.
Los compuestos de guanidina de la fórmula I están
ampliamente extendidos en la naturaleza. Los representantes
importantes de esta clase de substancias son, por ejemplo,
compuestos, como arginina y creatina. La creatina existe en el
tejido muscular de los animales vertebrados particularmente como
fosfato de creatina y juega un papel importante como portador de
energía de la célula. La creatina encuentra un creciente empleo
como agente complementario en la alimentación para el refuerzo de la
capacidad corporal de potencia. La creatina encuentra empleo para
el tratamiento de perturbaciones en la función muscular, que se
caracterizan por una eliminación creciente de creatina en la
orina.
La EP-A-0754679
describe un procedimiento para la obtención de creatina o
monohidrato de cretina a partir de cianamida y sarcosinato sódico o
potásico en agua o una mezcla, constituida por agua y un disolvente
orgánico. Un inconveniente de este procedimiento es el empleo de
soluciones acuosas de cianamida pura. Estas soluciones son muy
caras y por la inestabilidad de la cianamida generalmente no
disponibles de forma generalizada.
Se conoce por la
DE-A-38 12 208 un procedimiento para
la obtención de ácido
4-guanidinometilciclohexanocarboxílico, en el cual
se hace reaccionar ácido
4-aminometilciclohexano-carboxílico
con un derivado de O-alquilisourea en un disolvente
prótico polar.
La JP-A-53/077364
describe un procedimiento para la obtención de creatina, en el cual
se agrega poco a poco una sal de O-alquilisourea a
una solución acuosa de sarcosina, que se mantiene constantemente en
el intervalo de pH de 10 a 12. Este procedimiento muestra, sin
embargo, determinados inconvenientes, que lo dejan aparecer como
inadecuado para una obtención a gran escala técnica de creatina. Así
se apreció, que la mezcla de creatina se convierte con una
creciente conversión crecientemente más viscosa y difícilmente de
agitar. El monohidrato de creatina obtenido muestra en este caso
una pureza de tan solo un 97%. El producto obtenido muestra además
una distribución del tamaño de partículas muy ancha con un tamaño
de partículas medio muy bajo. Esto conduce a una aptitud de
filtración insuficiente del producto. El elevado porcentaje de
producto fina obtenido después del secado es indeseado por la
formación de polvo del producto en el envase o bien en el trasvase.
Ciertamente puede purificarse el producto, por ejemplo mediante
recristalización, y ajustarse el tamaño de partículas, pero la
etapa del procedimiento adicional es extremadamente laboriosa por la
reducida solubilidad de creatina y va unida con elevadas pérdidas
de producto por la reducida dependencia de la temperatura de la
solubilidad de creatina.
El objeto de la presenta invención consistía, por
consiguiente, en desarrollar adicionalmente el procedimiento
inicialmente citado de tal manera, que se obtienen de manera
sencilla derivados de guanidina cristalinos de la fórmula I en
elevada pureza, alto rendimiento y con una distribución estrecha
del tamaño de partículas; el tamaño de partículas tiene que poder
ajustarse de tal manera, que se obtienen suspensiones cristalinas
con una buena aptitud de filtración.
Según la invención se resuelve la tarea de tal
manera, que se lleva a cabo la reacción de sal de
O-alquilisourea de la fórmula II con la amina de la
fórmula III en presencia de cristales de inoculación del derivado
de guanidina de la fórmula I. Existen durante toda la duración de
la reacción cristales de inoculación. Preferentemente se lleva a
cabo la reacción en presencia de un 1 hasta un 40% en peso,
particularmente de un 2 hasta un 35% en peso y sobre todo de un 5
hasta un 20% en peso, referido a la mezcla de reacción, de
cristales de inyección. Los valores indicados valen para el control
del procedimiento discontinuo o bien el control del procedimiento
continuo después de alcanzar el estado estacionario. Para el inicio
son suficiente en el último caso también cantidades menores de
cristales de inyección, por ejemplo aproximadamente un 0,1% en
peso.
La solicitante ha determinado en amplios ensayos,
que en el procedimiento según la
JP-A-53/077364 la concentración de
creatina en la mezcla de reacción sobrepasa temporalmente la
concentración de saturación en 5 veces, ya que el sistema muestra
una tendencia a la formación de una fase sobresaturada metaestable y
la cristalización esta retrasada de forma cinética. Esto tiene como
consecuencia, que se produce en muy elevadas sobresaturaciones una
formación de gérmenes cristalinos espontánea. En este caso se
forman muchos gérmenes cristalinos al mismo tiempo, de modo que se
obtiene un producto con un elevado porcentaje de partículas
pequeñas. En la cristalización espontánea de una solución
sobresaturada se conllevan arrastrando además impurificaciones del
medio de reacción.
El procedimiento según la invención rodea estos
inconvenientes de manera tal, que se llevan a cabo la puesta en
contacto y la conversión de O-alquilisourea de la
fórmula II de amina de la fórmula III en presencia de cristales de
inoculación predispuestos de derivado de guanidina de la fórmula I,
que sirven como cristales de inoculación para la separación de
producto. De esta manera puede mantenerse la sobresaturación de la
mezcla de reacción de derivado de guanidina de la fórmula I por
debajo de un valor, en el cual empieza la formación espontánea de
gérmenes de cristales. Además se suprime por el pequeño porcentaje
condicionado por la presencia de los cristales de inoculación de
derivado de guanidina de la fórmula I, que se encuentra en solución,
su hidrólisis por el medio de reacción de forma generalizada
fuertemente básico.
El procedimiento según la invención se sirve del
empleo de una sal de O-alquilisourea de la fórmula
II. Una posibilidad preferente para la obtención de sales de
O-alquilisoureas consiste en la conversión de urea
con agentes de alquilación, como dialquilsulfatos.
Convenientemente se obtiene la sal de
O-alquilisourea según un procedimiento, en el cual
se hacen reaccionar urea y un reactivo, que traspasa grupos alquilo,
en un reactor accionado de forma continua a una temperatura desde
40 hasta 200ºC. En este caso puede reconducirse con ventaja una
corriente parcial de la sal de O-alquilisourea, que
se produce en forma aceitosa, a la solución de la urea empleada. La
sal de O-alquilisourea reconducida actúa además como
catalizador de la reacción de alquilación y como diluyente, que
limita el aumento de la temperatura en la reacción exotérmica y que
evita una descomposición térmica de la sal de
O-alquilisourea termolábil formada. Como reactor
accionado de forma continua para la reacción de urea y reactivo, que
traspasa grupos alquilo, por ejemplo dimetilsulfato, sirve
particularmente un reactor tubular.
Pueden obtenerse de forma alternativa
O-alquilisoureas mediante conversión de cianamida
anhidra con alcoholes en presencia de ácidos.
R^{5} en la fórmula II significa alquilo con 1
a 8 átomos de carbono ramificado o no ramificado, particularmente
metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo, n-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo,
1-etilpro-pilo,
n-hexilo, 1,1-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetil-butilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
n-heptilo, n-octilo. Se prefieren
alquilos con 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo,
iso-propilo, butilo, siendo particularmente
preferente metilo.
En la fórmula II significa X un equivalente de un
anión, como un halogenuro, por ejemplo Cl^{-}, Br^{-}, I^{-},
o un alquilsulfato con 1 a 8 átomos de carbono, como, por ejemplo,
metilsulfato, o etilsulfato, sulfato, hidrogensulfato,
O-metilisourea-metilsulfato es lo
más preferente.
Como demás producto de partida se emplea una
amina de la fórmula III. R^{1} significa un resto alquileno con 1
a 8 átomos de carbono ramificado o no ramificado, preferentemente
metileno, etileno, n-propileno,
1-metiletileno, n-butileno,
2-metilpropileno, 2-metilpropileno,
1,1-dimetileti-leno,
n-pentileno, 1-metilbutileno,
2-metilbutileno, 3-metilbutileno,
2,2-dimetilpropileno,
1-etilpro-pileno,
n-hexileno, 1,1-dimetilpropileno,
2,2-dimetilpropileno,1-metilpentileno,
2-metilpentileno, 3-metilpentileno,
4-metilpentileno,
1,1-dimetilbutileno,
1,2-dimetilbutileno,
1,3-dimetilbutileno,
2,2-dimetilbutileno,
2,3-dimetilbutileno,
3,3-dimetilbutileno, 1-etilbutileno,
2-etilbutileno,
1,1,2-trime-tilpropileno,
1,2,2-trimetilpropileno,
1-etil-1-metilpropileno,
1-etil-2-metilpropileno,
n-heptileno, n-octileno; o un resto
cicloalifático divalente con 5 a 10 átomos de carbono, como 1,2-,
1,3-y 1,4-ciclohexileno, 1,2- o
1,3-ciclopentileno o restos de la siguiente
estructura:
en la que n y m pueden tomar los valores 0, 1 ó 2
con la condición, que n y/o m sean diferentes de 0. En los restos
cicloalifáticos pueden estar presentes configuraciones de cis como
también de
trans.
Preferentes son alquileno con 1 a 4 átomos de
carbono, como metileno y etileno.
El resto R^{1} puede estar substituido con una
o varios substituyentes, por ejemplo 1 a 3, escogidos entre un
grupo amino, hidroxi o ciano, en caso dado, protegido.
R^{2} significa hidrógeno o alquilo con 1 a 8
átomos de carbono, preferentemente hidrógeno, metilo o etilo.
Alternativamente pueden significar R^{1} y
R^{2} conjuntamente con el átomo de nitrógeno, con el cual están
enlazados, un anillo substituido con Z con 5 ó 6 miembros, por
ejemplo un anillo de piperidina o de pirrolidina.
Z significa COOR^{3}, SO_{2}OR^{3}, o
PO(OR^{3})(OR^{4}), donde significa R^{3}
respectivamente de forma independiente hidrógeno, un metal alcalino,
como sodio o potasio, o un equivalente de un metal alcalinotérreo,
como calcio, y R^{4} significa respectivamente de forma
independiente hidrógeno, un metal alcalino, un equivalente de un
metal alcalinotérreo o un alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
En el caso de la amina de la fórmula III se trata
preferentemente de un ácido aminocarboxílico, ácido aminosulfónico
o ácido aminofosfónico o una sal de los mismos. Se prefieren
particularmente sarcosina, particularmente en forma de sarcosinato
sódico o potásico, así como glicina, taurina o ácido
4-aminometilciclohexanocarboxílico.
Según la invención se ponen en contacto entre sí
la sal de O-alquilisourea de la fórmula II y la
amina de la fórmula III en presencia de cristales de inoculación
del derivado de guanidina de la fórmula I. Así puede mezclarse, por
ejemplo, la sal de O-alquilisourea, preferentemente
en forma de una solución acuosa, con los cristales de inoculación y
hacerse reaccionar la suspensión, obtenida con la amina de la
fórmula III, preferentemente en forma de una solución acuosa. Por
otra parte puede mezclarse la amina de la fórmula III con los
cristales de inoculación y mezclarse a continuación con la sal de
O-alquilisourea. En otra alternativa pueden
disponerse los cristales de inoculación como polvo o en forma de
una suspensión, y la sal de O-alquilisourea de la
fórmula II y la amina de la fórmula III se agregan a los cristales
de inoculación dispuestos. En cuanto no se indica por el contexto
otra cosa, es el sentido o el orden de la adición de una solución o
de una suspensión a una otra solución o suspensión voluntario.
La sal de O-alquilisourea de la
fórmula II y la amina de la fórmula III se emplean preferentemente
en una proporción molecular de 2:1 hasta 1:2, particularmente de
1,5:1 hasta 0,9:1.
La reacción según la invención tiene lugar
generalmente en un medio acuoso, como, por ejemplo, agua misma o en
una mezcla, constituida por agua con disolventes orgánicos
miscibles con agua, como alcoholes, por ejemplo, metanol o etanol;
acetona o THF. El medio de reacción contiene generalmente el alcohol
R^{5}OH librado en la reacción; en caso dado pueden agregarse
cantidades adicionales del alcohol R^{5}OH.
La reacción según la invención tiene lugar
preferentemente a un valor de pH de 6 a 14, particularmente de 8,5
hasta 12,5 y particularmente preferente de 9,5 hasta 12. Para el
mantenimiento de un valor de pH en el intervalo indicado es
generalmente necesario de introducir en el medio de reacción una
base. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos de metal
alcalino, como NaOH, particularmente como solución aproximadamente
al 50%; KOH, particularmente como solución al aproximadamente un
50%; y LiOH, particularmente como solución al aproximadamente un
10%, así como hidróxidos de metal alcalinotérreo, como
Ca(OH)_{2}. La base a emplear se elige con ventaja
de tal manera, que la sal del catión introducido con la base muestra
con el anión X^{-} de la sal de O-alquilisourea
de la fórmula II muestra una solubilidad lo más elevadamente
posible en el medio de reacción. Así se prefiere, por ejemplo, en
casos, en los cuales significa X^{-} un alquilsulfato, un
hidrogensulfato o un equivalente de sulfato, el empleo de
hidróxidos de metal alcalino frente al empleo de hidróxidos de metal
alcalinotérreo.
Pueden emplearse también, en su caso, mezclas,
constituidas por hidróxidos de metal alcalino, cuyas sales
mezcladas muestran con el anión de X^{-} una mayor solubilidad
que las sales puras.
La introducción de la base se lleva a cabo
preferentemente controlada por la necesidad. En este caso se
determina el valor actual de pH del medio de reacción mediante una
medición del valor de pH en funcionamiento continuo, se compara con
un valor de pH previamente fijado y se agrega la cantidad de base
necesaria para la corrección del valor de pH. El valor de pH
determinado puede ponerse a disposición, por ejemplo, en forma de
una señal electrónica, que se compara de un procesador de datos
electrónico con un volar previamente fijado, que calcula
automáticamente la cantidad de base necesaria y que controla una
planta dosificadora de base.
El procedimiento según la invención se lleva a
cabo, preferentemente a una temperatura desde -20 hasta 100ºC,
particularmente desde 0 hasta 80ºC y sobre todo desde 5 hasta 35ºC.
La reacción entre la sal de O-alquilisourea de la
fórmula II y la amina de la fórmula III transcurre de forma
exotérmica. Para el mantenimiento de la temperatura indicada es,
por consiguiente, generalmente necesario, de refrigerar el medio de
reacción. Esto se lleva a cabo convenientemente a través de un
dispositivo adecuado de intercambio térmico. De forma alternativa
puede transbombearse de forma continua una cantidad parcial del
medio de reacción sobre una distancia de temperado. Los tiempos de
residencia en el reactor en el procedimiento según la invención
ascienden generalmente a 0,5 hasta 120, preferentemente a 5 hasta
72 y muy particularmente preferente a 12 hasta 48 horas.
El procedimiento según la invención puede
llevarse a cabo a sobrepresión, presión normal o en vacío, por
ejemplo a una presión absoluta hasta bajando a 10 mbar. Generalmente
se prefiere el trabajo bajo presión normal. El trabajo en vacío
puede traer ventajas de manera tal, que pueden eliminarse el alcohol
R^{5}OH formado como producto de copulación de reacción o bien el
amoniaco también formado por reacciones secundarias de forma
continua de la mezcla de reacción, por lo cual puede evitarse un
consumo adicional indeseado de sal de
O-alquilisourea. Puede conseguirse por el trabajo en
vacío un efecto de refrigeración por ebullición.
El procedimiento según la invención puede
llevarse a cabo de forma escalonada, semicontinua o continua, pero
se lleva a cabo preferentemente de forma continua. Para la
realización continua del procedimiento según la invención sirven
reactores corrientes, como particularmente un reactor de cuba de
agitación continua o una cascada de cuba de agitación.
Convenientemente se busca una buena mezcla de los reactivos en el
recinto de reacción.
El control continuo del procedimiento muestra la
ventaja, que están presentes en el medio de reacción básicamente
concentraciones constantes de los reactivos y una cantidad
básicamente constante de derivado de guanidina de la fórmula I
disuelto y no disuelto en el medio de reacción. De esta manera
puede mantenerse un grado controlable y básicamente constante de
sobresaturación y por consiguiente una velocidad controlada de la
cristalización del derivado de guanidina de la fórmula I. Por el
control de la velocidad de cristalización del derivado de guanidina
de la fórmula I pueden obtenerse productos con una elevada pureza
con una distribución del tamaño de partículas ampliamente uniforma
así como tamaños medios de partículas de más de, por ejemplo, 100
\mum. En este caso puede reducirse la resistencia del filtro de
la suspensión, por ejemplo, a valores de menos de 10 x 10^{12}
mPasm^{-2} y se consiguen tiempos de filtración practicables.
Generalmente muestran los cristales obtenidos una pureza
suficientemente elevada, de modo que pueden emplearse después de un
sencillo lavado sin más etapas de purificación, por ejemplo como
producto complementario para la alimentación.
En una forma de ejecución particularmente
preferente se lleva a cabo la conversión en un recinto de
reacción, en el cual se alimentan de forma continua sal de O-
alquilisourea de la fórmula II y amina de la fórmula III y del cual
se sacan de forma continua cristales del derivado de guanidina de
la fórmula I, preferentemente en forma de una suspensión de
cristales. Convenientemente se introducen la sal de
O-alquilisourea de la fórmula II y/o la amina de la
fórmula III en forma de soluciones acuosas. En el recinto de
reacción tienen que estar presentes siempre cristales del derivado
de guanidina de la fórmula I, que sirven como cristales de
inoculación para el producto, formado en la reacción de la sal de
O-alquilisourea nuevamente alimentado con la amina.
Esto puede conseguirse, por ejemplo, de manera tal, que se controla
la salida de la suspensión de cristales del derivado de guanidina
de la fórmula I de tal manera, que permanece una parte de los
cristales en el recinto de reacción, que sirve como germen des
cristal inyectado para la siguiente cristalización.
Para la obtención de un producto con una
distribución del tamaño previamente determinable e uniforme es
preferente, alimentar en el recinto de reacción de forma continua
cristales de inoculación del derivado de guanidina de la fórmula I,
Preferentemente en forma de una suspensión. Los cristales de
inoculación pueden mostrar en este caso un tamaño de cristales y/o
una distribución del tamaño de cristales diferentes de los
cristales sacados del derivado de guanidina de la fórmula I.
En una forma de ejecución particularmente
preferente de este aspecto de la invención se obtienen los cristales
de inoculación y alimentados en el recinto de reacción de tal
manera, que se someten los cristales sacados del recinto de reacción
del derivado de guanidina de la fórmula I a una clasificación de
tamaño, obteniéndose un porcentaje de producto fino y un porcentaje
de producto grueso y se reconduce el porcentaje de producto fino
como cristales de inoculación al recinto de reacción y se descarga
el porcentaje de producto grueso como producto del procedimiento.
El porcentaje de producto fino, que sirve como cristales de
inoculación, muestra, por ejemplo, un intervalo de tamaño de
partículas de 1 hasta < 100 \mum. El porcentaje de producto
grueso muestra, por ejemplo, un intervalo de tamaño de partículas
de 100 \mum hasta 500 \mum.
La clasificación del tamaño de los cristales
puede llevarse a cabo en estado bien suspendido, como también en
estado seco. Para la clasificación en estado seco se separan antes
los cristales de la lejía madre y se secan. El porcentaje de
producto fino obtenido, por ejemplo, mediante criba, puede
suspenderse para la reconducción al recinto de reacción en un medio
acuoso. Los dispositivos adecuados para la clasificación del tamaño
son, por ejemplo, hidrociclones y cribas mojadas para la
clasificación de cristales suspendidos y ciclones, cribas o
clasificadores para la clasificación de cristales secados.
La sal de O-alquilisourea está
presente habitualmente en forma sólida o en forma de un aceite
altamente viscoso. Se ha mostrado, que se produce en la
incorporación de la sal de O-alquilisourea en la
solución de reacción alcalina en substancia en la superficie
interfacial de fases entre la sal de O-alquilisourea
y de la mezcla de reacción un sobrecalentamiento local. El
sobrecalentamiento local favorece reacciones secundarias frente a
la formación del derivado de guanidina deseado. En el caso de que se
empleen como sales de O-alquilisourea
alquilsulfatos, entonces favorece el sobrecalentamiento local
además la hidrólisis del anión de alquilsulfato para dar sulfato,
que provoca un consumo adicional indeseado de base. Los sulfatos
alcalinos o alcalinotérreos son además peor solubles que los
alquilsulfatos correspondientes. La sal de
O-alquilisourea sólida o altamente viscosa es
además difícilmente de incorporar por mezcla en la solución de
reacción, incluso con mezcladoras altamente eficaces. La energía de
mezcla incorporada será entonces tan grande, que se destruyen
cristales mayores del derivado de guanidina de la fórmula I por la
influencia de fuerzas de cizallado. Es, por consiguiente,
preferente, emplear la sal de O-alquilisourea
empleada en forma de una solución acuosa con un contenido de
generalmente un 85 hasta un 15, particularmente de un 70 hasta un
30% en peso.
La solución acuosa muestra en este caso
generalmente una viscosidad de 500 hasta 1 mPas, particularmente de
100 hasta 1 mPas y particularmente preferente de 10 hasta 1 mPas.
Para la preparación de esta solución de la sal de
O-alquilisourea puede emplearse un medio acuoso,
como agua misma. Según un aspecto preferente de la invención se
emplea para la preparación de la solución acuosa de la sal de
O-alquilisourea un medio de lavado, que se produce
en el lavado de los cristales obtenidos del derivado de guanidina
de la fórmula I con un medio acuoso. De esta manera se minimiza el
consumo de agua de todo el procedimiento, por otro lado se
reconduce el porcentaje de derivado de guanidina de la fórmula I,
que se disuelve en el lavado del producto obtenido en el medio de
lavado, en forma de la solución de la sal de
O-alquilisourea al recinto de reacción y se
mantiene conservado en la totalidad del sistema.
La amina de la fórmula III puede emplearse con
ventaja en forma de una solución acuosa, por ejemplo, con una
concentración de un 85 hasta un 15, particularmente de un 70 hasta
un 30% en peso. Una solución adecuada es, por ejemplo, una solución
acuosa corriente en el comercio de sarcosinato sódico con un
contenido de un 40% y una pureza de un 85 hasta un 90%.
La incorporación de la sal de
O-alquilisourea de la fórmula II y/o de la amina de
la fórmula III o de las soluciones acuosas de los mismos así como de
una base, en caso dado, necesaria, al medio de reacción puede
llevarse convenientemente a cabo de tal manera que se saca del
recinto de reacción una cantidad parcial del medio de reacción, se
mezcla con la sal de O-alquilisourea y/o de la amina
y/o de la base y se reconduce al recinto de reacción. La descarga,
la mezcla y la reconducción se llevan a cabo preferentemente de
forma continua, por ejemplo mediante transbombeo del medio de
reacción a través de una distancia de dosificación o de mezcla en
la que se incorporan la sal de O-alquilisourea y/o
la amina o soluciones acuosas de las mismas y/o de la base. De esta
manera pueden ajustarse convenientemente las concentraciones
deseadas. Pueden evitarse las puntas locales de concentración y las
oscilaciones de los valores de pH.
De la corriente de producto sacada como
suspensión de cristales del derivado de guanidina de la fórmula I
se separa el producto según procedimientos habituales, por ejemplo,
mediante filtración o centrifugación. El experto conoce los
dispositivos adecuados, como filtros en vacío a presión, filtros de
cinta en vacío, filtros de tambores giratorios y centrífugas.
Mediante descarga de la lejía madre residual pueden evitarse en el
sistema acumulaciones de impurificaciones, que se contienen en la
sal de O-alquilisourea de la fórmula II y/o de la
amina de la fórmula III. La lejía madre sacada del sistema sirve,
por consiguiente, particularmente como corriente de descarga para
los productos de copulación que se forman en el procedimiento según
la invención en forma de alcohol R_{5}OH y de la sal del catión
de la base empleada con el anión X^{-}.
Los cristales separados de la lejía madre pueden
lavarse, por ejemplo, con agua fría o caliente. Para este caso
pueden suspenderse los cristales en el medio de lavado y separarse
a continuación. El medio de lavado puede, como anteriormente
mencionado, emplearse para la preparación de la solución de la sal
de O-alquilisourea y reconducirse de esta manera al
procedimiento.
Los cristales del derivado de guanidina de la
fórmula I separados de la lejía madre, en caso dado lavados, pueden
secarse entonces según procedimientos habituales. Para esto sirven,
por ejemplo, un transporte neumático, secadores de corriente o
lechos fluidificados. Convenientemente se secan los cristales hasta
un contenido de humedad no enlazado en el cristal de un 5 hasta un
0% en peso, preferentemente de un 2,5 hasta un 0% en peso.
En el caso individual puede ser ventajoso,
mezclar la torta de cristal húmeda y obtenida después de la
separación de la lejía madre de derivado de guanidina de la fórmula
I con material ya secado y de someter la mezcla a un secado
adicional, para evitar de esta manera una formación de costra
durante el secado. En el caso de un control del procedimiento
continuo puede conseguir esto por la reconducción de una parte del
material secado.
En función de la temperatura y de la humedad del
ambiente es bien la forma anhidra un hidrato del derivado de
guanidina de la fórmula I la forma termodinámicamente más estable;
en caso dado se obtienen hidratos adicionales con composiciones
alteradas como estructuras metaestables. En el caso de la queratina
es el monohidrato la forma comercial más habitual. en el secado
tiene que ocuparse, en caso dado, según un procedimiento conocido
por el experto, que no se produce ningún sobresecado.
La invención se explicará por los siguientes
ejemplos con más detalle.
En un reactor de vidrio de doble pared se
disponía una suspensión, formada por 150 g de monohidrato de
creatina en 150 ml de agua saturada por creatina, a 15ºC. en el
transcurso de 4 horas se agregaron 1,02 Kg (3,3 mol) de fusión de
OMI (O-metilisourea)-metilsulfato
técnico al 60%, que se ha diluido previamente con 500 ml de agua
saturada por creatina a 15ºC para dar una solución acuosa de la
viscosidad de 3 mPas. Agitando se mantenía el valor de pH
constantemente en 11,0 donde se incorporó por bombeo según la
necesidad una solución de NaOH acuosa al 50% y caliente de 15ºC
(aproximadamente 0,24 kg). De forma sincronizada a la dosificación
del reactivo de guanidina se agregaron 0,825 kg (3 mol) de una
solución acuosa al 40% de sal sódica de sarcosina de 15ºC; la
temperatura interior se mantenía mediante un termostato menor que
20ºC. La suspensión ha podido agitarse en cada momento sin
problemas. Se seguía agitando durante la noche a un total de 20ºC y
se aplastó la suspensión a continuación con una sobre presión de
1,5 bar a través de una placa compuesta de tejido de malla metálica
sinterizada; la resistencia del filtrado en el filtro de vacío por
presión ascendía a 3 x 10^{12} mPasm^{-2}. El reactor se lavó
con 200 ml de agua potable y se recubrió con esto la torta de
filtro. Con 0,5 bar de sobre presión se dejó salir ampliamente el
agua adherente en los cristales. El producto residual se suspendió
respectivamente con 300 ml de agua potable 2 veces, se agitó
respectivamente durante 30 minutos de forma intensa y se extrajo
por succión hasta aproximadamente un 3% de humedad residual.
Finalmente se extrajo por succión a través de la torta de filtro
por la noche aire saturado por agua a temperatura ambiente,
permaneciendo la creatina en forma de su monohidrato.
Después de la extracción por succión de los
cristales de inoculación permanecen 299 g (2 mol) de
H_{2}N-C(=NH)-NMe-CH_{2}-COOHxH_{2}O,
lo que corresponde a un rendimiento de un 65% referente a sarcosina
sódica y a un 72% referente a OMI-metilsulfato. El
contenido de producto valioso determinado mediante HPLC y
titulación era mayor que un 99,5% y el contenido en ceniza de
sulfato se sitúa por debajo del 0,1%; un bloque o del producto con
un tamaño de partículas medio (DP_{50}) de aproximadamente 150
\mum no se produjeron durante el secado. Mediante análisis de
criba de una muestra se determinó la siguiente distribución del
tamaño de partículas
| > 400 \mum | 0,1 g |
| > 200 \mum | 11,4 g |
| > 160 \mum | 11,0 g |
| > 125 \mum | 8,8 g |
| > 90 \mum | 7,9 g |
| > 50 \mum | 9,2 g |
| > 50 \mum | 1,0 g |
En un reactor de vidrio de doble pared se
disponía una suspensión de monohidrato de creatina en 150 ml de
agua saturada por creatina a 15ºC. A continuación se incorporaron
por dosificación de forma continua las dos siguientes corrientes de
educto (I) (II), de forma sincronizada, (i) 1,5 ml/minutos de una
solución acuosa de la viscosidad 3 mPas, que se ha obtenido
mediante mezcla de 730 ml de una fusión de
OMI-metilsulfato técnica al 60% con 650 ml de agua
saturada por creatina a 15ºC. Esto corresponde dentro de un tiempo
de residencia medio de 20 horas a 3,3 mol de educto, 0,56 ml de una
solución acuosa de agua caliente de 15ºC de sal sódica de sarcosina,
lo que corresponde dentro de un tiempo de residencia medio de 20
horas a 3,0 mol de educto. Se agitó enérgicamente y se mantenía el
valor de pH constantemente en 11, de manera tal, que se incorporó
por bombeo según la necesidad una solución acuosa al 50% en peso de
NaOH caliente a 15ºC (aproximadamente 0,14 ml/min). La temperatura
interna del reactor se mantenía con un termostato a 15ºC. En cuanto
alcanzó el contenido del matraz un volumen de 2100 ml se descargó a
través de una válvula respectivamente 100 ml de la suspensión de
producto. Después de 100 horas, correspondiente a 5 veces del
tiempo de residencia medio, puede partirse del hacho, que se alcanzó
en el reactor un estado estacionario. Por consiguiente se aplastó
la solución residual en el reactor de 2100 ml de volumen con una
sobre presión de 1,5 bar a través de una placa compuesta de tejido
de malla metálica sinterizada; la resistencia del filtrado en el
filtro en vacío a presión ascendió a 3x10^{12} mPasm^{-2}. Se
lavó el reactor con 200 ml de agua potable y se recubrió con esto
la torta de filtro; con una sobre presión de 0,5 bar se descargó
ampliamente el agua adherente sobre los cristales. El producto
residual se suspendió dos veces en respectivamente 325 ml de agua
potable y se agitó respectivamente durante 30 min de forma intensa y
se extrajo por succión en seco hasta aproximadamente un 10% de
humedad residual. Finalmente se extrajo por succión a través de la
torta de filtro por la noche aire saturado por agua a temperatura
ambiente, permaneciendo creatina en forma de su monohidrato.
Permanecen 246 g (1,65 mol) de
H_{2}N-C(=NH)-NMe-VH_{2}-COOHxH_{2}O,
lo que corresponde a un rendimiento de un 55% referente a sarcosina
sódica y a un 50% referente a OMI-metilsulfato. El
contenido de producto valioso determinable mediante HPLC y
titulación era mayor que un 99,5% en peso y la ceniza de sulfato se
sitúa menor que un 0,1%; no se producen formaciones de costra del
producto con un tamaño medio de partículas de 115 \mum durante el
secado.
En un reactor de vidrio con una capacidad para 2
litros de doble pared, dotado de agitador de hélice y perturbadores
de corriente se disponían, 1 g de monohidrato de creatina así como
300 ml de agua saturada por creatina a una temperatura de 15ºC. A
través de una válvula en el fondo se bombea constantemente
suspensión con una cuota de transporte de aproximadamente 15
litros/h a través de un circuito de transbombeo con una capacidad
para 50 ml y que muestra una distancia dosificadora y de mezcla, y
que está dotado de una camisa de refrigeración. En el transcurso de
20 horas se incorporan por dosificación en la distancia de
dosificación en dirección del flujo 1,3 ml/min de una solución que
se ha mezclado previamente de 1530 g (4,95 mol) de
OMI-metilsulfato (al 60%) y 490 ml de agua saturada
por creatina a una temperatura de 5ºC. A una mezcla intensa baja el
valor de pH en la distancia de mezcla en aproximadamente 2 a 3
escalones de pH. De forma sincronizada se agregan por dosificación
en la distancia de dosificación corriente abajo del lugar de
dosificación del OMI-metilsulfato 1,4 ml por minuto
de una solución a temperatura ambiente que se ha mezclado
previamente de 1240 g (4,5 mol) de sal sódica de sarcosina (40% en
agua; valor de pH 0,14), 200 ml de lejía se sosa (al 40%) y 490 ml
de agua saturada por creatina. En la mezcla intensa aumenta el valor
de pH en la distancia de mezcla en aproximadamente 2 a 3 escalones
de pH.
En el reactor de vidrio se mantenía mediante
incorporación por dosificación según la necesidad de NaOH al 50% a
través de una bomba de microdosificación un valor de pH de 11,0. La
temperatura del reactor se limita con un termostato hasta 15ºC; el
número de revoluciones del agitador asciende a aproximadamente a 300
revoluciones por minuto. La refrigeración del circuito de
transbombeo se ajusta de manera tal, que la suspensión
transbombeada sale al final de la distancia de dosificación con una
temperatura de 15ºC.
En cuanto alcance el volumen de líquido en el
reactor los 1050 ml, se descarga antes de la entrada a la distancia
de dosificación a través de una válvula controlada neumáticamente
suspensión del producto del circuito de transbombeo a un reactor de
vidrio con una capacidad de 2 litros de doble pared, dotado de
agitador de hélice, en el cual se disponían 250 ml de agua saturada
por creatina de una temperatura de 15ºC. También en este reactor se
mantenía el valor de pH mediante dosificación según la necesidad de
NaOH al 50% en un valor de 11. En cuanto el volumen de líquido
alcance en el segundo reactor los 1050 ml, se descarga a través de
una válvula en el fondo controlada neumáticamente suspensión del
producto a una reactor de vidrio con una capacidad de 2 litros de
pared doble, dotado de agitador de hélice que se encuentra por
debajo, en el cual se disponían 100 ml de agua saturada por
creatina de una temperatura de 15ºC. Al alcanzar un volumen de 1050
ml se deja salir la suspensión de producto a través de un
rebosadero.
La totalidad del tiempo de residencia en los 3
reactores asciende en esta disposición a 20 horas. Las anteriores
dosificaciones se continúan a través de 9 tiempos de residencia
adicionales (180 horas) por tiempo de residencia se producen 150 ml
de suspensión de producto libremente fluyente con un contenido de
producto sólido de aproximadamente un 15%, que se extraen por
succión a 25ºC de forma continua a través de un filtro en vacío de
sinterizado de vidrio.
Inmediatamente después de finalizar la
dosificación se aplasta el contenido del tercer reactor a través de
un filtro en vacío de presión con un fondo metálico sinterizado. Se
lava el reactor con 100 ml de agua potable a una temperatura de 20ºC
y recubre con ello el producto de filtro de vacío. A continuación
se sopla en seco durante 10 minutos con aire hasta una humedad
residual de un 20%. El producto residual se suspende entonces en el
filtro de vacío a presión 2 veces con respectivamente una porción de
160 ml de agua potable de una temperatura de 20ºC, se agita durante
30 minutos de forma intensa y se extrae mediante succión hasta el
secado. Sobre el producto bruto húmedo de succión obtenido se
extrae por succión a temperatura ambiente por la noche aire húmedo
de ambiente. Permanecen 150,5 g de cristales puramente blancos de
monohidrato de creatina, correspondientemente a un rendimiento de
un 70% en peso referente a la sal sódica de sarcosinato.
El rendimiento puede optimarse adicionalmente
mediante variación de los parámetros del procedimiento, como
particularmente el tiempo de residencia.
Ejemplo
comparativo
En un reactor de vidrio de doble pared se
disponían 0,3 kg (1 mol) de una solución acuosa y técnica al 37% de
sarcosinato sódico. Se agitó de forma enérgica y se mantenía el
valor de pH en 11 de tal manera, que se agregó según la necesidad
una solución de NaOH acuosa al 37%. A continuación se agregaron
0,465 kg (1,5 mol) de metilsulfato de
O-metilisourea al 60% (viscosidad 3000 mPas)
empezando a 15ºC tan rápidamente (aproximadamente en el transcurso
de 4 horas) que la temperatura interna determinable
microscópicamente no sobrepase los 20ºC. Como resultado de la mala
miscibilidad se aprecia una formación considerable de estrías (el
metilsulfato de O-metilisourea muestra en una
dilución de 1:1 con agua un valor de pH menor que 1) y con una
formación creciente del producto pudo agitarse el contenido de la
carga crecientemente más difícil. Después de aproximadamente 1 hora
empezó la cristalización de la creatina. La cantidad de creatina en
solución determinable mediante HPLC sobre paso en este caso la
concentración de saturación temporalmente en 5 veces. Se siguió
agitando por la noche a temperatura ambiente y se aplastó la
suspensión con una sobre presión de 1,5 bar a través de una placa
compuesta sinterizada de malla metálica; la resistencia del filtro
ascendió a 8x10^{15} mPasm^{-2}. Por el lavado adicional con 12
litros de agua y 0,1 litro de metanol pudo eliminarse el
NaOSO_{2}OMe en parte precipitado concomitantemente y el
Na_{2}SO_{4}x10H_{2}O formado por la hidrólisis tan solo
incompletamente. A temperatura ambiente y humedad del aire normal
se seca el producto residual para dar un monohidrato bruto de
creatina que pesó 0,1 kg (un 65% de rendimiento referente a
sarcosinato sódico, un 43% referente a OMI) y que mostró un resto
de ceniza de un 3%. El producto formó costra en el secado para dar
agregados duros; el tamaño medio de partículas de los cristalitas
apreciado en una distribución muy amplia ascendía a 30 \mum, lo
que conducía en el trabajo adicional con el producto a una
formación inmensa de polvo.
Claims (10)
1. Procedimiento para la obtención de derivados
de guanidina de la fórmula I
en la
que
R^{1} significa alquileno con 1 a 8 átomos de
carbono y un resto cicloalifático divalente con 5 a 10 átomos de
carbono, pudiendo estar substituido el resto R^{1} con uno o
varios substituyentes, escogidos entre un grupo amino, hidroxi o
ciano, en caso dado protegido,
R^{2} significa hidrógeno y alquilo con 1 a 8
átomos de carbono, o
R^{1} y R^{2} significan conjuntamente con el
átomo de nitrógeno, con el cual están enlazados, un anillo de 5 ó 6
miembros substituido con Z,
Z significa COOR^{3}, SO_{2}OR^{3} o
PO(OR^{3})(OR^{4}),
R^{3} significa respectivamente de forma
independiente hidrógeno, un metal alcalino o un equivalente de un
metal alcalinotérreo, y
R^{4} significa respectivamente de forma
independiente hidrógeno, un metal alcalino, un equivalente de un
metal alcalinotérreo o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
mediante reacción de una sal de
O-alquilisourea de la fórmula
II,
en la que
significan
R^{5} alquilo con 1 a 8 átomos de carbono y
X^{-} un equivalente de un anión,
con una amina de la fórmula
III,
(III)H
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{2} }}---R^{1}---Zen la que R^{1}, R^{2} y Z tienen el
significado indicado, caracterizado porque se lleva a cabo
la reacción en presencia de cristales de inoculación del derivado
de guanidina de la fórmula
I.
2. Procedimientos según la reivindicación 1,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un
recinto de reacción en el cual se alimentan continuamente sal de
O-alquilisourea de la fórmula II y amina de la
fórmula III, y del cual se sacan continuamente cristales del
derivado de guanidina de la fórmula I.
3. Procedimiento según la reivindicación II,
caracterizado porque se introducen al recinto de reacción de
forma continua cristales de inoculación de derivados de guanidina
de la fórmula I.
4. Procedimiento según la reivindicación
3,caracterizado porque se someten los cristales sacados a
una clasificación de tamaño obteniéndose un porcentaje de producto
fino y un porcentaje de producto grueso y se reconduce el porcentaje
de producto fino como cristales de inoculación al recinto de
reacción y se descarga el porcentaje de producto grueso como
producto del procedimiento.
\newpage
5. Procedimiento según una de las anteriores
reivindicaciones, caracterizado porque la sal de
O-alquilisourea empleada se emplea en forma de una
solución acuosa con una viscosidad de 1 hasta 500 mPas.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 5,
caracterizado porque se lavan los cristales obtenidos del
derivado de guanidina de la fórmula I con un medio acuoso y se
emplea el medio acuoso total o parcialmente para la preparación de
la solución acuosa de la sal de
O-alquilisourea.
7. Procedimiento según una de las anteriores
reivindicaciones, caracterizado porque se lleva a cabo la
reacción a un valor de pH de 6 hasta 14.
8. Procedimiento según una de las anteriores
reivindicaciones, caracterizado porque se lleva a cabo la
reacción a una temperatura de -20 hasta 100ºC.
9. Procedimiento según una de las anteriores
reivindicaciones, caracterizado porque se lleva a cabo la
reacción en presencia de un 1 hasta un 40% en peso de cristales de
inoculación, referente a la mezcla de reacción.
10. Procedimiento según una de las anteriores
reivindicaciones para la obtención de creatina,
caracterizado porque se trata en el caso de la amina de la
fórmula 3 de sarcosinato sódico o potásico.
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